Machine Translated by Google

CAPÍTULO  10

Péptidos  cíclicos  en  trastornos  neurológicos:
El  Caso  de  Cyclo(His­Pro)
Ilaria  Bellezza,  Matthew  J.  Peirce,  Alba  Minelli  Departamento  
de  Medicina  Experimental,  Universidad  de  Perugia,  Perugia,  Italia

1.  Introducción

La  detección  de  quórum  bacteriano  (QS)  es  un  sistema  de  comunicación  de  célula  a  célula  basado  en  la  
producción,  secreción  y  detección  de  señales,  denominadas  autoinductores.  Estas  señales  se  generan  en  
respuesta  a  variaciones  en  las  variables  del  nivel  de  población,  como  la  densidad  de  la  población  
bacteriana  y  los  cambios  en  la  composición  de  sus  especies  constituyentes,  y  simultáneamente  regulan  la  
expresión  génica  y  coordinan  los  comportamientos  colectivos.  De  esta  forma,  diversas  comunidades  
bacterianas  adquieren  la  capacidad  de  actuar  en  grupo  y  activar  la  producción  de  factores  de  virulencia,  la  
formación  de  biopelículas  y  el  desarrollo  de  resistencias.  De  hecho,  muchos  procesos  microbianos  serían  
ineficaces  si  los  realizara  una  única  célula  bacteriana  actuando  sola  (Ng  y  Bassler,  2009;  Bassler  y  
Vogel,  2013;  Cornforth  et  al.,  2014;  Schluter  et  al.,  2016).  Se  han  encontrado  procesos  QS  en  especies  de  
bacterias  Gram  negativas  y  Gram  positivas,  pero,  curiosamente,  también  se  han  identificado  numerosos  
ejemplos  de  señales  "entre  reinos" (es  decir,  señales  que  cruzan  fronteras  taxonómicas,  por  ejemplo,  
entre  células  procariotas  y  eucariotas).  Desde  el  principio,  procariotas  y  eucariotas  sobreviven  y  coexisten  
al  sentir  y  responder  a  las  señales  producidas  y  emitidas  por  el  otro  (Rosier  et  al.,  2016).  Una  vez  
sintetizada,  se  secreta  la  señal,  cuya  concentración  es  proporcional  a  la  densidad  de  población.  Cuando  
los  niveles  de  la  señal  exceden  un  valor  de  umbral,  la  señal  es  detectada  por  un  receptor  QS  que  activa  
una  cascada  de  transducción  aguas  abajo  para  iniciar  un  programa  de  expresión  génica  de  alta  densidad  
celular.

En  las  bacterias  Gram  negativas,  las  moléculas  de  AI  se  extraen  de  varias  clases  químicas,  como  acil  
homoserina  lactonas  (AHL),  alquilquinolonas,  α­hidroxicetonas  y  factores  de  señal  difusibles  (compuestos  
similares  a  ácidos  grasos),  sintetizados  a  partir  de  metabolitos  comunes  a  través  de  una  sola  sintasa  o  una  
serie  de  reacciones  enzimáticas  (Hawver  et  al.,  2016;  Ryan  et  al.,  2015).  Los  AI  pueden  atravesar  
libremente  las  membranas  celulares  y,  cuando  su  concentración  extracelular  es  lo  suficientemente  alta,  
pueden  difundirse  de  nuevo  para  actuar  de  manera  autocrina  en  la  célula  productora  al  unirse  a  los  
receptores  citosólicos.  Estos  últimos  actúan  como  factores  de  transcripción  y,  al  unirse  al  AI,  regulan  la  expresión  de  los  ge

La  detección  de  quórum.  https://doi.org/10.1016/B978­0­12­814905­8.00010­1  Derechos  de  
autor  #  2019  Giuseppina  Tommonaro.
Publicado  por  Elsevier  Inc.  Todos  los  derechos  reservados. 257
Machine Translated by Google

258  Capítulo  10

Por  lo  general,  las  bacterias  Gram  negativas  utilizan  sistemas  QS  homólogos  al  operón  de  control  de  
la  luminiscencia  (Lux)  (sistema  LuxI/LuxR)  identificado  originalmente  en  la  bacteria  marina  
luminiscente  Vibrio  fischeri.  El  homólogo  de  LuxI  actúa  como  una  sintasa  de  IA,  mientras  que  el  homólogo  
de  LuxR  es  un  receptor  de  IA  del  factor  de  transcripción  citosólico  que,  al  unirse  a  IA,  adquiere  capacidad  
de  transactivación  y  media  en  la  transcripción  de  genes  diana  (Hawver  et  al.,  2016;  Ryan  et  al.,  2015 ) .

El  sistema  homólogo  en  bacterias  Gram  positivas  es  un  poco  más  complejo  y  está  mediado  por  
oligopéptidos  cortos.  Los  péptidos  autoinductores  (AIP)  son  producidos  por  la  AIP  sintasa  y,  después  del  
procesamiento  proteolítico,  se  secretan  activamente  a  través  de  un  transportador,  generalmente  un  
transportador  de  cassette  de  unión  a  ATP.  Cuando  su  concentración  extracelular  alcanza  un  nivel  de  
umbral,  pueden  ser  transportados  de  regreso  al  citoplasma,  donde  son  detectados  por  un  factor  de  
transcripción  QS.  A  una  alta  densidad  celular,  los  AIP,  una  vez  liberados  en  el  espacio  extracelular  a  
través  de  un  transportador,  sufren  modificaciones  postraduccionales  y  se  unen  a  los  receptores  
transmembrana,  lo  que  desencadena  una  cascada  de  fosforilación  que  controla  la  respuesta  QS  aguas  
abajo  (Cook  y  Federle,  2014;  Hawver  et  al . ,  2016;  Monnet  et  al.,  2016).  Los  receptores  para  QS  
grampositivos  comprenden  una  familia  con  cuatro  miembros:  Rap,  NprR,  PlcR  y  PrgX  (Rocha­
Estrada  et  al.,  2010),  denominados  colectivamente  RNPP.  Rap  es  una  aspartil  fosfato  fosfatasa  y  
una  proteína  activadora  transcripcional,  mientras  que  NprR,  PlcR  y  PrgX  son  factores  de  transcripción  
que  se  unen  al  ADN.  Además,  NprR  es  un  regulador  de  proteasa  neutral,  PlcR  es  un  regulador  de  
fosfolipasa  C  y  PrgX  regula  la  transferencia  conjugativa  de  plásmidos  (Rocha­Estrada  et  al.,  2010;  
Zouhir  et  al.,  2013;  Cook  y  Federle  2014).  Un  tercer  tipo  de  molécula,  un  diéster  de  borato  de  
furanosilo,  también  llamado  autoinductor­2  (AI­2),  representa  una  señal  universal  para  la  comunicación  
entre  especies  (Hense  y  Schuster,  2015).

Por  lo  tanto,  aunque  los  detalles  específicos  varían,  genéricamente,  los  sistemas  QS  conectan  la  
liberación  de  una  molécula  mensajera  difusible  con  la  regulación  específica  de  un  programa  de  expresión  
génica  específico  y  apropiado  para  el  contexto.  QS  permite  un  comportamiento  cooperativo  distinto  
de  la  señalización  paracrina  tradicional,  donde  las  células  emisoras  y  receptoras  son  diferentes;  en  
QS,  el  emisor  y  el  receptor  son  frecuentemente  uno  y  el  mismo.  Además,  estos  comportamientos  QS  
tienen  funcionalidades  ecológicas  características  y  propiedades  evolutivas  (Diggle  et  al.,  2007).  Los  
sistemas  QS  integran  y  procesan  información  del  entorno  físico  para  optimizar  sus  actividades  a  nivel  
comunitario,  permitiendo  el  comportamiento  cooperativo  y  coordinado  de  una  población  celular  diversa.  
Por  lo  tanto,  los  sistemas  QS  se  distribuyen  en  un  amplio  rango  taxonómico,  como  hongos,  plantas  
(algas),  animales  y  posiblemente  incluso  virus,  donde  la  lisis  de  la  célula  huésped  puede  depender  de  la  
concentración  del  virus  (Hallmann,  2011;  Hogan,  2006;  Moussa  et  al . ,  2012;  Sprague  y  Winans,  2006;  Weitz  et  al.,  2008).

2  péptidos  cíclicos

Muchos  péptidos  biológicamente  activos,  que  consisten  en  los  20  aminoácidos  canónicos  o  
aminoácidos  no  proteogénicos,  se  han  descubierto  en  bacterias  (Clardy  y  Walsh,  2004).
Estos  péptidos  lineales  o  cíclicos  pueden  sintetizarse  en  los  ribosomas  y  luego  procesarse  o
Machine Translated by Google

Péptidos  cíclicos  en  trastornos  neurológicos:  el  caso  de  Cyclo(His­Pro)  259

producido  independientemente  de  los  ribosomas  por  péptido  sintetasas  (Clardy  et  al.,  2006).  Los  
péptidos,  al  igual  que  las  proteínas,  son  moléculas  bioactivas  que  constituyen  pistas  iniciales  atractivas  
para  el  diseño  racional  de  fármacos  (Tapeinou  et  al.,  2015).  Los  péptidos  lineales,  debido  a  su  
susceptibilidad  a  la  degradación  proteolítica,  históricamente  no  han  sido  moléculas  de  
elección  para  la  industria  farmacéutica.  Sin  embargo,  la  introducción  de  modificaciones  puede  
hacer  que  estas  moléculas  sean  más  atractivas.  De  hecho,  la  ciclación  conduce  a  una  mayor  
estabilidad,  la  N­metilación  puede  aumentar  la  permeabilidad  y  la  estabilidad  de  la  membrana,  la  
incorporación  de  aminoácidos  no  naturales  aumenta  la  especificidad  y  la  estabilidad,  la  PEGilación  
(es  decir,  la  unión  o  fusión  de  cadenas  poliméricas  de  polietilenglicol  (PEG))  es  capaz  de  reducir  
aclaramiento  y  diversas  restricciones  estructurales  (p.  ej.,  enlaces  disulfuro),  así  como  avances  
recientes  en  péptidos  "grapados",  potencia  y  especificidad  mejoradas.  Estas  modificaciones  
se  emplean  actualmente  como  nuevas  modalidades  prometedoras  para  futuras  terapias  
(Tapeinou  et  al.,  2015;  Verdine  and  Hilinski,  2012).  En  particular,  los  péptidos,  una  vez  ciclados,  tienen  
afinidades  de  unión  superiores  y  un  costo  entrópico  reducido  asociado  con  la  unión  al  receptor.  De  
hecho,  confinar  un  péptido  en  una  estructura  cíclica  reduce  la  libertad  conformacional  de  su  
estructura  lineal  original  y  mejora  su  estabilidad  metabólica,  biodisponibilidad  y  especificidad.  Los  
péptidos  cíclicos  de  origen  natural  tienen  una  amplia  variedad  de  actividades  biológicas  potentes  
e  inusuales:  muchos  de  estos  compuestos  controlan  la  virulencia  bacteriana  intra  e  interespecies  y  
las  interacciones  bacteria­huésped,  penetran  las  células  por  difusión  pasiva  y  algunos,  
como  el  fármaco  clínicamente  importante  ciclosporina  A,  son  oralmente  biodisponible  (Bockus  et  al.,  
2013).  Los  patógenos  de  las  plantas  pueden  producir  dipéptidos  cíclicos  (CDP),  como  las  eniatinas,  
que  actúan  como  micotoxinas  al  alterar  el  comportamiento  fisiológico  de  las  células  huésped.  
Además,  muestran  varios  otros  efectos  biológicos,  como  actividades  insecticidas,  antifúngicas  y  
antibacterianas.  De  hecho,  al  ejercer  un  potente  efecto  citotóxico  en  las  líneas  celulares  humanas  
y  animales,  se  consideran  fármacos  anticancerígenos  potenciales  (Prosperini  et  al.,  2017).  Por  
lo  tanto,  los  péptidos  cíclicos  son  compuestos  líderes  prometedores  para  el  desarrollo  de  fármacos  en  
una  amplia  gama  de  entornos  clínicos  y  representan  objetivos  biosintéticos  atractivos.

Los  péptidos  QS  descritos  en  la  literatura  se  almacenan  en  la  base  de  datos  seleccionada  de  
Quorumpeps  (http://quorumpeps.ugent.be),  dando  detalles  de  los  péptidos  y  procesos  QS  
(receptor,  actividad,  especies)  en  los  que  están  implicados  (Wynendaele  et  al.,  2015).  El  análisis  de  
los  231  péptidos  QS,  enumerados  en  Quorumpeps,  muestra  que  los  péptidos  cíclicos  ocupan  una  
porción  distinta  del  espacio  del  péptido  QS  según  su  distribución  de  tamaño,  compacidad,  lipofilia/
hidrofobicidad,  presencia  de  aminoácidos  aromáticos  y  átomos  de  azufre.  Por  otro  lado,  los  resultados  
de  la  distribución  de  especies  indican  que  la  mayoría  de  las  bacterias  Gram  positivas  sintetizan  
péptidos  químicamente  similares.  En  particular,  los  péptidos  cíclicos,  llamados  θ­defensinas,  
también  se  han  encontrado  en  leucocitos  de  macacos  rhesus  y  babuinos  (Lehrer  et  al.,  2012),  
donde  están  involucrados  en  la  defensa  de  una  variedad  de  virus  (VIH­1,  HSV  y  virus  de  la  influenza  
A,  síndrome  respiratorio  agudo  severo  por  coronavirus)  y  patógenos  bacterianos  (esporas  de  
Bacillus  anthracis),  por  lo  que  representan  interesantes  agentes  terapéuticos  potenciales.
Machine Translated by Google

260  Capítulo  10

2.1  Dipéptidos  cíclicos

Las  CDP,  también  conocidas  como  2,5­dicetopiperazinas,  son  una  familia  de  moléculas  pequeñas  y  
biológicamente  activas,  que  en  su  mayoría  actúan  como  efectores  QS,  que  contienen  una  estructura  
central/andamio  de  CDP  que  define  a  la  familia  (Fig.  1),  y  son  producidas  por  especies  proteobacterianas  
así  como  por  humanos  (Bellezza  et  al.,  2014a,b;  Borthwick,  2012;  Cornacchia  et  al.,  2012;  Minelli  et  al.,  
2008;  Mishra  et  al.,  2017;  Prasad,  1995).  Los  CDP  son  una  clase  de  compuestos  orgánicos  cíclicos  en  
los  que  los  dos  átomos  de  nitrógeno  de  un  anillo  de  piperazina  de  6  miembros  forman  enlaces  amida.  
La  nomenclatura  de  las  CDP  se  indica  mediante  el  código  de  tres  letras  para  cada  uno  de  los  dos  
aminoácidos,  más  un  prefijo  para  designar  la  configuración  absoluta  (p.  ej.,  ciclo(L­Xaa­L­Yaa)).  Las  
CDP  pueden  configurarse  como  isoformas  cis  y  trans,  pero  predominan  las  configuraciones  cis  (Eguchi  
y  Kakuta,  1974).  Varias  modificaciones  de  aminoácidos  confieren  funciones  químicas  y  biológicas  
diversificadas.  Las  CDP  exhiben  una  mejor  actividad  biológica  que  sus  contrapartes  lineales  debido  a  
su  mayor  estabilidad,  resistencia  a  las  proteasas  y  rigidez  conformacional,  todos  factores  que  aumentan  
su  capacidad  para  interactuar  específicamente  con  objetivos  biológicos  (Liskamp  et  al.,  2011;  Menegatti  
et  al.,  2013).  Constituyen  una  gran  clase  de  metabolitos  secundarios  producidos  por  bacterias,  
hongos,  plantas  y  animales  (Borthwick,  2012;  Giessen  y  Marahiel,  2014;  Huang  et  al.,  2010;  Mishra  et  
al.,  2017;  Prasad,  1995).  De  hecho,  aproximadamente  el  90  %  de  los  productores  de  CDP  son  
bacterias  (Giessen  y  Marahiel,  2014).  El  andamiaje  de  CDP  se  puede  sintetizar  ya  sea  por  medios  
puramente  químicos  utilizando  diferentes  fases  sólidas  o  en  condiciones  de  reflujo  en  solución  (Borthwick,  
2012;  Gonzalez  et  al.,  2012)  o,  más  naturalmente,  mediante  enzimas  biosintéticas  llamadas  péptidos  
sintetasas  no  ribosomales  (NRPS)  y  CDP.  sintasas  (CDPS;  Belin  et  al.,  2012;  Giessen  y  Marahiel,  2014).  
La  síntesis  química  común  de  CDP  incluye  la  condensación  de  aminoácidos  individuales  a  alta  temperatura.
Los  dipéptidos  sustituidos  con  una  amina  en  un  extremo  y  un  éster  en  el  otro  también  pueden  
ciclarse  espontáneamente  para  formar  una  CDP.  Sin  embargo,  las  condiciones  deben  optimizarse  
para  forzar  una  reacción  de  ciclación  y  limitar  la  racemización.  Este  es  el  procedimiento  más  
comúnmente  utilizado  para  la  síntesis  química  de  CDP.  La  ciclación  de  ésteres  de  aminodipéptidos  
también  se  puede  llevar  a  cabo  en  condiciones  térmicas,  normalmente  sometiéndolos  a  reflujo  en  
disolventes  de  alto  punto  de  ebullición,  como  tolueno  o  xileno,  durante  24  h  (Borthwick,  2012).  Además,  
las  CDP  a  menudo  son  productos  de  reacciones  secundarias  no  deseadas  o  productos  de  degradación  
de  oligopéptidos  y  polipéptidos  en  alimentos  y  bebidas  procesados  (Borthwick  y  Da  Costa,  2017;  
Prasad,  1995).  Se  forman  frecuentemente  durante  la  degradación  química  de  los  productos  del  café  tostado,  cocido

Fig.  1  
Estructura  de  núcleo/armazón  que  define  a  la  familia  de  dipéptidos  cíclicos  que  contienen  histidina.
Machine Translated by Google

Péptidos  cíclicos  en  trastornos  neurológicos:  el  caso  de  Cyclo(His­Pro)  261

carne  de  res  y  cerveza  (Chen  et  al.,  2009;  Gautschi  et  al.,  1997;  Ginz  y  Engelhardt,  2000).
Los  procesos  no  enzimáticos  también  pueden  conducir  a  la  formación  de  CDP  funcionales  en  
varios  organismos,  como  se  describe  para  cyclo(L­His­L­Pro)  (Bellezza  et  al.,  2014a,b;  Minelli  et  al.,  
2008).  En  los  mamíferos,  la  ciclo(His­Pro)  (CHP)  se  obtiene  de  la  acción  de  la  piroglutamato  
aminopeptidasa  sobre  la  hormona  liberadora  de  tirotropina  (TRH,  pGlu­His­Pro).  A  continuación,  el  
dipéptido  resultante  se  cicla  de  forma  no  enzimática  a  CHP.  La  prolina  induce  restricciones  que  
promueven  la  conformación  cis  del  enlace  peptídico  entre  la  histidina  y  la  prolina,  lo  que  facilita  la  
ciclación,  que  genera  el  andamiaje  de  CDP.

En  cuanto  a  las  vías  enzimáticas  de  formación  de  CDP,  dos  familias  de  enzimas  biosintéticas  no  
relacionadas  catalizan  la  formación  de  CDP:  NRPS  y  CDPS.  Se  ha  demostrado  que  los  andamios  de  
CDP  pueden  sintetizarse  mediante  uno  o  más  NRPS  especializados,  ya  sea  a  través  de  rutas  
biosintéticas  específicas  o  mediante  la  liberación  prematura  de  intermediarios  de  dipeptidilo  durante  
el  proceso  de  elongación  de  la  cadena.  Los  genes  NRPS  para  ciertos  péptidos  generalmente  se  
organizan  en  un  operón  en  procariotas  y  en  un  grupo  de  genes  en  eucariotas  (Schwarzer  et  al.,  2003).  
Los  NRPS  son  grandes  enzimas  modulares  que  actúan  simultáneamente  como  plantilla  y  como  maquinaria  biosintética.
Cada  módulo  es  responsable  de  la  incorporación  de  un  aminoácido  en  el  péptido  final  y  puede  subdividirse  
en  dominios  catalíticos  responsables  de  pasos  sintéticos  específicos  durante  la  síntesis  del  péptido  
(Felnagle  et  al.,  2008).  En  cada  módulo,  los  NRPS  constan  de  tres  dominios  necesarios:  un  dominio  
de  adenilación  (A);  un  dominio  de  tiolación  (T),  modificado  postraduccionalmente  con  un  brazo  de  40  
­fosfopanteteinilo  (40  ­Ppant),  también  denominado  dominio  de  proteína  transportadora  de  peptidilo  
(PCP);  y  un  dominio  de  condensación  (C),  separado  por  regiones  espaciadoras  cortas  de  
aproximadamente  15  aminoácidos.  El  dominio  A  selecciona,  activa  y  carga  el  monómero  en  el  dominio  
PCP.  Aquí,  el  grupo  tiol  del  40  ­  Ppantarm  del  dominio  T  media  el  ataque  nucleofílico  del  aminoácido  
adenilado.  La  formación  posterior  de  enlaces  peptídicos  entre  dos  intermedios  de  aminoacilo  unidos  a  T  
adyacentes  es  catalizada  por  los  dominios  C  (Belin  et  al.,  2012).  Otra  unidad  catalítica  esencial  de  
NRPS  es  el  dominio  tioesterasa  (TE),  que  se  encuentra  en  el  extremo  C­terminal  y  cataliza  la  
liberación  de  péptidos  por  hidrólisis  o  macrociclación.  Además,  los  dominios  de  
modificación  pueden  integrarse  en  módulos  NRPS  en  diferentes  ubicaciones  para  modificar  
los  aminoácidos  incorporados.  Los  dominios  de  epimerización  y  N­metiltransferasa  catalizan  la  
generación  de  aminoácidos  D  y  metilados,  respectivamente  (Koglin  y  Walsh,  2009;  Strieker  et  al.,  
2010).  Los  NRPS  se  basan  no  solo  en  los  20  aminoácidos  canónicos,  sino  que  también  utilizan  varios  
bloques  de  construcción  diferentes,  incluidos  los  aminoácidos  no  proteinogénicos,  y  esto  
contribuye  a  la  diversidad  estructural  de  los  péptidos  no  ribosómicos  y  sus  actividades  biológicas  
diferenciales  (Koglin  y  Walsh,  2009) .  Las  CDP,  una  vez  sintetizadas  por  NRPS,  pueden  modificarse  
aún  más  adaptando  enzimas,  generalmente  codificadas  por  genes  agrupados  con  los  genes  NRPS.  
La  mayoría  de  las  CDP  derivadas  de  NRPS  conocidas  son  producidas  por  hongos,  mientras  que  
pocas  bacterias  son  reconocidas  como  productoras  de  CDP  derivadas  de  NRPS.
Muchas  CDP  pueden  formarse  mediante  vías  NRPS  dedicadas,  como  brevianamida  F,  
eritroquelina,  ergotamina,  roquefortina  C,  acetilaszonalenina,  taxtomina  A,  gliotoxina  y
Machine Translated by Google

262  Capítulo  10

sirodesmina  PL  (Balibar  y  Walsh,  2006;  Correia  et  al.,  2003;  Garcı´a­Estrada  et  al.,  2011;  Gardiner  et  
al.,  2004;  Healy  et  al.,  2002;  Maiya  et  al.,  2006;  Lazos  et  al.  al.,  2010;  Yin  et  al.,  2009).
En  algunos  casos,  los  NRPS  pueden  formar  CDP  durante  la  síntesis  de  péptidos  más  largos,  como  
productos  secundarios  truncados,  como  en  la  biosíntesis  de  ciclo  (D­Phe­L­Pro)  y  ciclomarazina  A  
(Gruenewald  et  al.,  2004 ;  Schultz  et  al.,  2008).  La  biosíntesis  de  CDP  también  puede  estar  
mediada  por  CDPS:  las  CDPS  son  una  familia  de  enzimas  formadoras  de  enlaces  peptídicos  
dependientes  de  ARNt  que  no  requieren  carga  de  aminoácidos.  Las  CDPS  comparten  una  arquitectura  
común  que  recuerda  al  dominio  catalítico  de  las  sintetasas  de  ARNt  de  aminoácidos  de  clase  Ic  
(aaRS),  como  TyrRS  y  TrpRS  (Sauguet  et  al.,  2011).  Tanto  los  CDPS  como  los  aaRS  de  clase  Ic  
comprenden  dominios  de  plegamiento  de  Rossmann  bien  conservados,  características  estructurales  
asociadas  con  la  unión  de  nucleótidos  como  el  dinucleótido  de  flavina  y  adenina,  el  dinucleótido  de  
nicotinamida  y  adenina  (NAD+)  y  el  fosfato  de  dinucleótido  de  nicotinamida  y  adenina  (NADP+),  junto  con  
un  polipéptido  conectivo  helicoidal .  1  (CP1)  subdominio.  Sin  embargo,  los  IcaaRS  de  clase  poseen  
motivos  distintivos  involucrados  en  la  unión  de  ATP  (secuencias  HIGH  y  KMSKS)  que  no  están  
presentes  en  los  CDPS.  Además,  las  CDPS  no  poseen  un  dominio  de  unión  a  ARNt  distinto,  sino  que  
contienen  un  gran  parche  de  residuos  cargados  positivamente  ubicados  en  la  hélice  α4,  que  son  importantes  para  la  unión  de
Todas  estas  diferencias  observadas  entre  las  CDPS  y  sus  aaRS  ancestrales  dan  como  resultado  
enzimas  únicas  para  la  biosíntesis  de  CDP.  Las  CDPS  usan  ARNt  de  aminoácidos  como  sustratos  para  
catalizar  la  formación  de  enlaces  peptídicos  CDP  (Belin  et  al.,  2012;  Giessen  y  Marahiel,  2012;  Giessen  et  
al.,  2013;  Gondry  et  al.,  2009),  desviando  dos  ARNt  de  aminoacil  de  su  papel  esencial  en  la  síntesis  
de  proteínas  ribosómicas  para  usar  como  sustratos  y  catalizar  la  formación  de  los  dos  enlaces  peptídicos  
necesarios  para  la  formación  de  CDP  (Lahoud  y  Hou,  2010).  El  proceso  de  síntesis  se  inicia  con  la  unión  
del  primer  sustrato  de  aminoacilo,  lo  que  probablemente  involucre  interacciones  iónicas  entre  el  esqueleto  
de  ARNt  de  ribosa­fosfato  cargado  negativamente  y  las  cargas  positivas  en  la  hélice  α4  (Bonnefond  et  
al.,  2011;  Sauguet  et  al.,  2011 ) .  Por  lo  tanto,  mediante  el  uso  de  aminoacil­tRNA  como  sustratos,  los  
CDPS  representan  un  vínculo  directo  entre  el  metabolismo  primario  y  secundario.  El  mecanismo  
catalítico  de  los  CDPS  se  puede  describir  utilizando  un  modelo  de  ping­pong.  Todos  los  CDPS  poseen  
dos  bolsillos  accesibles  en  la  superficie  que  contienen  residuos  del  sitio  activo  importantes  para  la  
selección  y  catálisis  del  sustrato.  Los  diferentes  sitios  de  unión  de  aminoacilo  para  los  dos  sustratos  de  
aa­tRNA  se  denominan  bolsillo  1  (P1)  y  bolsillo  2  (P2).  Tras  el  reconocimiento  específico  del  primer  
sustrato,  el  primer  grupo  aminoacilo  se  transfiere  al  residuo  de  serina  conservado  de  P1.  Aquí,  la  
interacción  entre  la  fracción  de  ARNt  y  los  residuos  básicos  en  la  hélice  α4  genera  un  intermedio  
aminoacil­enzima  (Moutiez  et  al.,  2014).  Al  mismo  tiempo,  la  fracción  aminoacilo  del  segundo  aa­tRNA  
interactúa  con  P2  a  través  del  bucle  α6–α7.  Finalmente,  el  intermedio  de  aminoacil­enzima  
reacciona  con  el  segundo  aa­tRNA  para  generar  un  intermedio  de  dipeptidil­enzima,  que  sufre  una  
ciclación  intramolecular  mediante  la  participación  de  una  tirosina  conservada,  lo  que  conduce  al  andamiaje  
de  CDP  como  producto  final.  Estas  CDP  pueden  modificarse  mediante  enzimas  de  adaptación  
estrechamente  asociadas.  Hay  aproximadamente  163  genes  CDPS  putativos  identificados  hasta  el  
momento,  y  de  estos,  150  están  reportados  en  bacterias,  distribuidos  entre  seis  filos  (Actinobacteria,  
Bacteroidetes,  Chlamydiae,  Cyanobacteria,  Firmicutes  y  Proteobacteria).  La  mayoría  de  los  CDPS  
conocidos  se  encuentran  en  Actinobacteria,  con  77  CDPS  informados  hasta  la  fecha.  Doce  CDPS  son
Machine Translated by Google

Péptidos  cíclicos  en  trastornos  neurológicos:  el  caso  de  Cyclo(His­Pro)  263

distribuidos  entre  cuatro  filos  eucariotas  (Ascomycota,  Annelida,  Ciliophora  y  Cnidaria),  y  un  arqueón  (Haloterrigena  
hispanica)  CDPS  también  ha  sido  reportado  (Belin  et  al.,  2012;  Giessen  y  Marahiel,  2014;  Tommonaro  et  al.,  
2012).  Algunos  CDPS  bacterianos  se  han  caracterizado  por  completo,  como  la  albonoursina  en  Streptomyces  
noursei,  la  pulcherrimin  en  Bacillus  subtilis  y  la  micociclosina  en  Mycobacterium  tuberculosis  (Belin  et  al.,  2012;  
Giessen  et  al.,  2013).

Las  enzimas  biosintéticas  suelen  estar  asociadas  físicamente  y,  como  se  mencionó  anteriormente,  
transcripcionalmente  con  enzimas  de  adaptación  que  modifican  específicamente  los  productos  naturales  que  contienen  CDP.
Las  enzimas  de  adaptación  putativas  que  modifican  el  andamiaje  de  CDP  ensamblado  inicialmente  se  pueden  
encontrar  en  casi  todos  los  grupos  de  genes  NRPS  y  CDPS,  y  son  responsables  de  introducir  grupos  funcionales  
cruciales  para  las  actividades  biológicas  de  las  CDP.  En  las  vías  dependientes  de  CDPS,  se  encuentra  una  gran  
variedad  de  diferentes  enzimas  de  modificación  en  estrecha  asociación  con  los  respectivos  genes  de  CDPS  (Belin  
et  al.,  2012;  Giessen  y  Marahiel,  2014),  incluidos  diferentes  tipos  de  oxidorreductasas,  hidrolasas,  transferasas  y  
ligasas. .  Las  enzimas  de  adaptación  putativas  más  prevalentes  en  los  grupos  de  CDPS  son  las  dipéptido  oxidasas  
cíclicas  (CDO).  Los  CDO  están  compuestos  por  dos  pequeñas  subunidades  distintas  que  se  ensamblan  en  
un  aparente  complejo  proteico  de  megadalton.  Dependiendo  del  sustrato,  el  CDO  puede  realizar  
secuencialmente  una  o  dos  reacciones  de  deshidrogenación.  No  se  ha  dilucidado  el  mecanismo  de  reacción  
preciso  para  esto,  aunque  se  han  propuesto  tres  escenarios  diferentes:  deshidrogenación  directa,  α­hidroxilación  
seguida  de  pérdida  de  agua  y  formación  de  imina  con  posterior  reordenamiento  de  la  enamina  (Gondry  et  al.,  
2001) .  Los  CDO  conocidos  incluyen  al  menos  siete  enzimas  P450  distintas,  cinco  tipos  diferentes  de  oxigenasas  
dependientes  de  α­cetoglutarato/FeII  y  tres  monooxigenasas  distintas  que  contienen  flavina.  Además  de  las  
oxidorreductasas,  se  ha  encontrado  una  gran  cantidad  de  diferentes  C­,  N­  y  O­metiltransferasas,  α/β­hidrolasas,  
péptido  ligasas  y  acil­CoA  transferasas  en  grupos  de  genes  CDPS  en  los  que  diferentes  factores  de  transcripción  
pertenecientes  a  la  Se  observan  las  familias  LuxR  y  MarR,  entre  otras.  Por  lo  general,  están  involucrados  en  la  
regulación  de  varios  procesos  en  respuesta  a  estímulos  ambientales  como  químicos  tóxicos  y  antibióticos,  lo  que  
puede  insinuar  las  funciones  biológicas  de  las  CDP  modificadas  dependientes  de  CDPS  (Ellison  y  
Miller,  2006).  Con  respecto  a  las  vías  dependientes  de  NRPS,  se  ha  informado  una  variedad  similar  de  enzimas  
de  modificación  y,  nuevamente,  las  enzimas  que  modulan  la  oxidación  del  andamio  y  las  cadenas  
laterales  de  CDP  son  las  más  numerosas  (Belin  et  al.,  2012).  Una  característica  distintiva  de  los  grupos  de  genes  
NRPS  fúngicos  es  la  prevalencia  de  diferentes  preniltransferasas,  que  realizan  prenilaciones  y  prenilaciones  
inversas  en  varias  posiciones  de  los  andamios  de  CDP  que  contienen  triptófano  (Yu  et  al.,  2012).

A  juzgar  por  el  conjunto  diverso  de  enzimas  de  modificación  putativas  que  se  encuentran  dentro  de  los  grupos  de  
genes  NRPS  y  CDPS,  se  supone  que  las  CDP  altamente  modificadas  representan  una  familia  diversa  de  productos  
naturales  microbianos  con  funciones  variadas.

Además,  cabe  señalar  que  el  núcleo  de  CDP,  además  de  hacer  que  estas  moléculas  sean  resistentes  a  la  
proteólisis,  también  permite  el  cruce  de  la  barrera  intestinal  y  la  barrera  hematoencefálica  (BBB;  Beck  et  al.,  2012;  
Teixido´  et  al.,  2009) .  Así,  la  combinación  de  flexibilidad  y  estabilidad  proporciona  a  las  moléculas  de  CDP  
propiedades  biológicas  y  una  amplia  gama  de  posibilidades  terapéuticas  (Bellezza  et  al.,  2014a,b).  La  
capacidad  de  inhibir  el  inhibidor­1  del  activador  del  plasminógeno
Machine Translated by Google

264  Capítulo  10

(PAI­1),  que  permite  la  intervención  en  enfermedades  cardiovasculares  y  funciones  de  coagulación  
sanguínea  (Einholm  et  al.,  2003),  fue  la  primera  acción  biológica  descubierta  de  las  CDP,  seguida  más  
tarde  por  el  descubrimiento  de  antibacteriano  (Rhee,  2004),  antitumoral  (Nicholson  et  al.  al.,  2006),  
actividades  antifúngicas  y  antivirales  (Kwak  et  al.,  2013;  Kwak  et  al.,  2014;  Mishra  et  al.,  2017).  El  
kimchi  vegetal  fermentado  coreano  es  una  fuente  rica  de  CDP  basados  en  Pro  que  tienen  actividades  
contra  bacterias  resistentes  a  múltiples  fármacos  (Liu  et  al.,  2017)  y  ciclo  (L­Val­L­Pro)  y  ciclo  (L­Phe­L­
Pro ),  producido  por  vegetales  fermentados  con  Lactobacillus  plantarum  LBP­K10,  puede  inhibir  el  
crecimiento  de  Candida  albicans  (Kwak  et  al.,  2014).  Cyclo(D­Tyr­D­Phe),  extraído  de  caldo  nutritivo  
modificado  fermentado  de  Bacillus  sp.  La  cepa  N  asociada  con  el  nematodo  entomopatógeno  
rabdítido  muestra  una  actividad  antitumoral  significativa  contra  las  células  A549  sin  citotoxicidad  para  
las  células  de  fibroblastos  normales  (Kumar  et  al.,  2013).  Las  acciones  pleiotrópicas  de  las  CDP  se  
reflejan  en  su  capacidad  para  unirse  a  una  variedad  de  objetivos:  al  unirse  con  alta  afinidad  a  los  
receptores  de  oxitocina,  actuando  así  como  antagonistas,  las  CDP  pueden  inhibir  la  eyaculación  
(Borthwick  et  al.,  2012;  Clement  et  al.,  2013 ) .  Los  CDP  liberados  por  la  esponja  marina  de  agua  fría  
Geodia  barretti  ejercen  una  defensa  química  sinérgica  (Sj€ogren  et  al.,  2011).  Además,  CHP,  
un  producto  catabólico  de  TRH  (hormona  liberadora  de  tirotropina),  puede  controlar  los  niveles  de  
glucosa  en  sangre  (Choi  et  al.,  2012;  Jung  et  al.,  2011,  2016;  Koo  et  al.,  2011;  Lee  et  al.,  2015). ,  2013;  
Park  et  al.,  2012)  y,  asociado  al  zinc,  ya  ha  sido  patentado  en  Estados  Unidos  como  fármaco  
antidiabético  sin  efectos  secundarios  en  humanos  (Uyemura  et  al.,  2010).

2.2  CDP  en  sistemas  QS

Se  han  aislado  CDP  de  esponjas  marinas  (Schmitz  et  al.,  1983),  bacterias  marinas  Gram  
negativas  (Jayatilake  et  al.,  1996)  y  Gram  positivas  (Stierle  et  al.,  1988).  Por  lo  tanto,  las  bacterias  
marinas  son  una  fuente  prometedora  de  esta  clase  de  compuestos  bioactivos.  Se  sabe  que  las  
esponjas  marinas  son  una  fuente  abundante  de  nuevos  microorganismos  que  producen  compuestos  
con  potencial  actividad  farmacológica  (Hentschel  et  al.,  2001).  Las  esponjas  marinas  con  sus  
superficies  y  espacios  internos  proporcionan  un  nicho  ambiental  altamente  especializado  que  
contiene  una  gran  cantidad  de  bacterias.  Superan  en  dos  o  tres  órdenes  de  magnitud  a  las  bacterias  
contenidas  en  el  agua  de  mar  (Engel  et  al.,  2002;  Friedrich  et  al.,  2001).  Las  asociaciones  esponja­
bacteria  están  ampliamente  distribuidas  y  son  evolutivamente  antiguas,  con  una  relación  directa  
entre  el  tamaño  y  la  densidad  de  las  esponjas  y  el  contenido  de  bacterias  asociadas.  Varios  
datos  sugieren  una  coexistencia  ventajosa  de  microorganismos  y  esponjas  (Proksch  et  al.,  2002).  La  
autotrofia  de  las  cianobacterias  puede  proporcionar  a  las  esponjas  huésped  fuentes  
adicionales  de  carbono  y  nitrógeno  fijo,  las  asociaciones  específicas  con  bacterias  heterótrofas  
facilitan  el  metabolismo  de  una  amplia  gama  de  compuestos  orgánicos,  y  las  comunidades  bacterianas  
y  cianobacterianas  asociadas  producen  metabolitos  secundarios  que  mejoran  la  defensa  química  del  
huésped  ( Abbamondi  et  al.,  2014;  De  Rosa  et  al.,  2003).  Existe  evidencia  experimental  de  que  la  
microflora  asociada  a  las  esponjas  es  específica  de  especie  (Friedrich  et  al.,  2001;  Schmidt  et  al.,  2000;  
Webster  and  Hill,  2001;  Webster  et  al.,  2001)  y  representa  una  población  estable  (Friedrich  et  al. .,  2001;
Machine Translated by Google

Péptidos  cíclicos  en  trastornos  neurológicos:  el  caso  de  Cyclo(His­Pro)  265

Webster  y  Hill,  2001;  Webster  et  al.,  2001)  capaz  de  comunicarse  con  la  propia  esponja.
Las  bacterias  asociadas  a  esponjas  marinas  secretan  señales  QS  como  N­acil  homoserina  lactonas  
(AHL;  Taylor  et  al.,  2004)  y  CDP  (Tommonaro  et  al.,  2012).  Holden  et  al.  (1999)  informaron  que  varias  
bacterias  Gram  negativas  produjeron  y  secretaron  CDP  que,  a  su  vez,  pueden  activar  y/o  
antagonizar  otros  sistemas  QS  basados  en  LuxR.  Pseudomonas  putida  WCS358  puede  producir  y  
secretar  cuatro  CDP,  algunas  capaces  de  interactuar  con  los  homólogos  QS  LuxI  y  LuxR  (Degrassi  
et  al.,  2002).  Se  aisló  un  conjunto  de  CDP  de  una  variedad  de  bacterias  Gram  negativas  y  se  informó  
que  modula  la  actividad  de  LuxR,  TraR  o  LasR  en  cepas  de  biosensores  AHL  sensibles  que  antes  se  
consideraban  específicas  para  AHL  (Degrassi  et  al.,  2002;  Holden  et  al.,  1999 ;  Park  et  al.,  2006).  Por  
tanto,  se  ha  demostrado  la  capacidad  de  las  señales  QS  generadas  en  un  organismo  para  regular  
el  comportamiento  de  un  segundo  organismo.  Por  lo  tanto,  las  CDP,  aisladas  individualmente  o  
como  mezclas  de  sobrenadantes  de  cultivo  de  Pseudomonas  aeruginosa,  Pseudomonas  
fluorescens,  P.  putida,  Pseudomonas  alcaligenes,  Proteus  mirabilis,  Enterobacter  
agglomerans,  Vibrio  vulnificus  y  Citrobacter  freundii,  representan  señales  entre  especies  y  entre  reinos  
(Campbell  et  al . .,  2009).  Cyclo(D­Ala­L­Val)  y  cyclo(L­Pro­L­Tyr)  inhiben  la  actividad  de  las  proteínas  
reguladoras  de  tipo  LuxR  que  están  implicadas  en  la  regulación  del  QS  dependiente  de  AHL  (Campbell  
et  al.,  2009;  Galloway  et  al. .,  2011).  Además,  el  sistema  QS  dependiente  de  lasI  reprime  la  
biosíntesis  de  CDP,  y  esto  es  un  factor  determinante  en  la  interacción  subyacente  con  las  plantas  de  
Arabidopsis  thaliana,  ya  que  cyclo(L­Pro­L­Tyr),  cyclo(L­Pro­L­Val )  y  ciclo(L­Pro­L­Phe)  parecen  imitar  
el  papel  biológico  de  la  auxina,  una  fitohormona  natural  (Ortiz­Castro  et  al.,  2011).

En  el  caso  de  asociaciones  específicas  de  bacterias  y  esponjas,  las  bacterias  asociadas  pueden  
prosperar  o  al  menos  sobrevivir  con  material  de  esponja.  Un  estudio  de  ARN  ribosomal  de  cultivos  de  
células  axénicas  de  Suberites  domuncula  mostró  una  banda  de  ARNr  16S  específica  para  bacterias  
(Thakur  et  al.,  2003).  La  presencia  de  D­aminoácidos  y  aminoácidos  inusuales  en  los  péptidos  esponjosos  
respalda  el  origen  microbiano  de  los  péptidos  esponjosos  (Fusetani  y  Matsunaga,  1993).  Las  CDP  
atribuidas  a  la  esponja  Tedania  ignis  (Schmitz  et  al.,  1983)  fueron  producidas  por  la  bacteria  asociada  
Micrococcus  sp.  (Stierle  et  al.,  1988),  y  la  teopalauamida,  un  glicopéptido  cíclico  aislado  de  la  esponja  
Theonella  swinhoei,  se  incluye  en  el  simbionte  no  cultivable  “Candidatus  Entotheonella  palauensis”
(Schmidt  et  al.,  2000).  Además,  se  han  aislado  varias  CDP  que  regulan  las  interacciones  bacteria­
esponja  de  una  proteobacteria  del  género  Ruegeria  asociada  con  la  esponja  marina  S.  domuncula,  de  
cepas  de  los  géneros  Staphylococcus  y  Bacillus  asociadas  con  Ircinia  variabilis,  y  de  la  bacteria  marina  
Vibrio  sp. .  asociado  con  la  esponja  marina  Dysidea  avara  (De  Rosa  et  al.,  2003;  Mitova  et  al.,  2004).

Se  sabe  que  las  bacterias  establecen  relaciones  patogénicas  o  simbióticas  con  sus  hospedadores  
eucariotas,  como  es  el  caso  de  P.  aeruginosa,  un  conocido  patógeno  humano  y  vegetal  que  prolifera  en  
la  rizósfera,  una  estrecha  zona  de  suelo  influenciada  por  exudados  de  raíces.  Para  superar  las  
defensas  del  huésped,  P.  aeruginosa  produce  toxinas,  adhesinas,  piocianina  y  otros  factores  de  
virulencia  (Battle  et  al.,  2008;  de  Abreu  et  al.,  2014)  mediante  un  mecanismo  QS  en  el  que  las  CDP  
juegan  un  papel  fundamental  (González  et  al.,  2017).  P.  aeruginosa  QS  es  bastante  complejo:  los  sistemas  las  y  rhl  son
Machine Translated by Google

266  Capítulo  10

dependiente  de  N­(3­oxododecanoil)­L­homoserina  lactona  y  N­butanoil­L­homoserina  lactona,  
respectivamente.  Estos  compuestos  son  sintetizados  por  las  acil­L­homoserina  lactona  sintasas,  
codificadas  por  los  genes  lasI  y  rhlI  (de  Kievit  e  Iglewski,  2000;  Fuqua  y  Greenberg,  2002;  Lee  y  
Zhang,  2015).  Un  tercer  sistema  QS  involucra  la  2­heptil­3­hidroxi­4­(1H)­
quinolona  y  la  2­heptil­4­hidroxiquinolona,  codificados  por  el  grupo  de  genes  pqs  ( Gallagher  et  al.,  
2002;  Lee  y  Zhang,  2015) .  Todos  estos  sistemas  conectan  la  transducción  de  señales  con  factores  
de  transcripción  del  tipo  LysR,  a  saber,  LasR,  RhlR  y  PqsR,  que  responden  específicamente  a  las  
moléculas  de  señal  afines  e  impulsan  la  expresión  de  cientos  de  genes  (Lee  y  Zhang,  2015) .  La  
jerarquía  de  señalización,  aguas  arriba  de  los  sistemas  pqs  y  rhl,  se  define  además  por  la  molécula  
de  señalización,  2­(2­hidroxifenil)­tiazol­4­carbaldehído  (IQS,  también  llamado  aeruginaldehído),  que  
es  sintetizada  por  el  grupo  de  genes  ambBCDE  y  juega  un  papel  importante  en  la  patogénesis  a  
través  de  la  producción  de  sideróforos  de  pioquelina  (Dandekar  y  Greenberg,  2013;  Lee  et  al.,  2013;  
Lee  y  Zhang,  2015).  El  grupo  ambBCDE  codifica  enzimas  para  la  biosíntesis  del  ácido  L­2­amino­4­
metoxi­trans­3­butenoico  (AMB),  que  ocurre  a  través  de  una  vía  de  péptido  sintasa  no  ribosomal  
(NRPS)  y  muestra  efectos  tóxicos  para  procariotas  y  eucariotas  (Rojas  Murcia  et  al .  al.,  2015).  
Mediante  el  empleo  de  bioinformática  y  enfoques  funcionales,  González  y  colaboradores  (2017)  
identificaron  recientemente  NRPS  de  la  cepa  de  tipo  salvaje  (WT)  de  P.  aeruginosa  PAO1  y  
estudiaron  el  papel  de  las  CDP  en  la  fisiología  bacteriana  y  su  interacción  con  las  plantas.  Los  
autores  demostraron  que  en  mutantes  defectuosos  en  el  supuesto  MM­NRPS,  la  producción  de  CDP  
estaba  alterada  y  que  estos  cambios,  aunque  ineficaces  sobre  la  virulencia,  interferían,  en  
concentraciones  muy  altas,  con  los  sistemas  QS  al  interactuar  con  el  sitio  de  unión  del  cognado  
AHL. .  Mediante  el  uso  de  un  sistema  de  interacción  bacteria­planta  (es  decir,  cocultivo  de  P.  
aeruginosa  A.  thaliana),  observaron  que  la  represión  del  crecimiento  de  la  raíz  o  la  promoción  de  
la  ramificación  de  la  raíz  ejercida  por  mutantes  seleccionados  de  WT  y  NRPS  estaba  relacionada  
con  QS  dependiente  de  AHL  estado  y  fue  modificado  por  los  niveles  de  CDP  in  vivo.  Los  CDP  
también  son  responsables  del  deterioro  de  los  alimentos,  ya  que  los  sistemas  QS  gobiernan  el  
comportamiento  bacteriano  en  los  ecosistemas  de  deterioro  de  los  alimentos  (Gu  et  al.,  2013;  
Skandamis  y  Nychas,  2012).  La  corvina  amarilla  grande  (Pseudosciaena  crocea),  una  de  las  
especies  de  peces  marinos  de  mayor  importancia  comercial  en  China,  es  muy  susceptible  al  
deterioro  como  resultado  de  las  enzimas  digestivas  y  la  actividad  microbiana  en  un  corto  período  
de  tiempo  post  mortem,  incluso  en  condiciones  de  refrigeración.  El  crecimiento  microbiano  y  los  
subproductos  de  su  metabolismo  conducen  a  la  producción  de  trimetilaminas,  ácidos  orgánicos,  
alcoholes,  sulfuros,  aminas  biogénicas,  aldehídos  y  cetonas  con  sabores  desagradables  e  
inaceptables  ( Gram  y  Dalgaard,  2002).  El  deterioro  microbiano  del  pescado  refrigerado  está  
relacionado  principalmente  con  la  presencia  de  bacterias  psicrotróficas  proteolíticas  Gram  negativas,  
principalmente  Shewanella  spp.,  Pseudomonas  spp.  y  géneros  de  la  familia  Enterobacteriaceae  
( Gram  y  Dalgaard,  2002;  Skandamis  y  Nychas,  2012),  cada  especie  regulando  la  comunicación  
célula­célula  al  producir,  secretar  y  responder  a  pequeñas  moléculas  difusibles  para  activar  o  reprimir  
la  expresión  de  un  gen  objetivo  específico.  Se  han  informado  varios  compuestos  de  señalización,  
incluidos  AHL  y  AI­2,  en  leche,  carne,  verduras  y  productos  acuáticos  en  mal  estado  (Blana  y  Nychas,  2014;  Liu  et  al., 
Machine Translated by Google

Péptidos  cíclicos  en  trastornos  neurológicos:  el  caso  de  Cyclo(His­Pro)  267

el  organismo  de  deterioro  específico  (SSO)  de  P.  crocea  investigando  el  papel  del  sistema  QS  de  
SSO  aislado  de  pescado  en  mal  estado.  Descubrieron  que  Shewanella,  principalmente  Shewanella  
baltica  y  Shewanella  putrefaciens,  eran  los  géneros  predominantes  al  final  de  la  vida  útil  de  P.  crocea.  
En  cultivo  de  S.  baltica  libre  de  células,  se  detectaron  AI­2  y  dos  CDP,  ciclo­(L­Pro­L­Leu)  y  ciclo­(L­
Pro­L­Phe) .  La  producción  de  biopelícula,  trimetilaminas  y  putrescina  en  estos  saboteadores  
aumentó  significativamente  en  presencia  de  ciclo­(L­Pro­L­Leu),  en  lugar  de  ciclo­(L­Pro­L­Phe)  y  4,5­
dihidroxi­  2,3­pentanodiona  (el  precursor  de  AI­2).  La  exposición  a  ciclo­(L­Pro­L­Leu)  
exógeno  aumentó  los  niveles  de  transcripción  de  luxR,  torA  y  ODC.  En  el  homogeneizado  de  
pescado,  bajo  almacenamiento  refrigerado,  el  ciclo­(L­Pro­L­Leu)  exógeno  mejoró  la  tasa  de  
crecimiento  de  las  bacterias  dominantes,  las  bacterias  productoras  de  H2S,  mientras  que  el  precursor  
exógeno  AI­2  retrasó  el  crecimiento  de  bacterias  competidoras,  como  como  Enterobacteriaceae.  
Cyclo­(L­Pro­L­Leu)  estimuló  la  acumulación  de  metabolitos  en  el  proceso  de  deterioro  del  
homogeneizado,  lo  que  confirma  que  el  potencial  de  deterioro  de  S.  baltica  en  P.  crocea  está  regulado  
por  QS  mediado  por  CDP.  Finalmente,  debido  a  la  creciente  importancia  del  microbioma/bacterioma  
bacteriano,  el  microbioma/micobioma  fúngico,  también  se  ha  investigado  el  papel  de  las  CDP  
como  mediadores  entre  las  bacterias  orales  y  el  género  fúngico  (Brown  et  al.,  2015).  La  candidiasis  
oral  es  una  complicación  importante  de  la  infección  por  VIH  (Shiboski  et  al.,  2001;  Shiboski,  2002;  
Thompson  et  al.,  2010).  Un  estudio  de  Brown  et  al.  (2015)  se  centró  en  la  interacción  de  
Candida  con  otros  taxones  en  el  metabioma  oral.  Los  metabolitos  orales  son  productos  del  
huésped,  el  microbioma  bacteriano  oral  (bacterioma)  y  el  microbioma  fúngico  oral  
(micobioma).  Los  cambios  funcionales  en  el  bacterioma  y  el  micobioma  contribuyen  a  la  diferencia  
entre  un  ambiente  oral  saludable  y  la  candidiasis  oral,  y  un  cambio  significativo  en  las  correlaciones  
entre  la  enfermedad  y  las  muestras  de  control  indica  un  cambio  metabólico  subyacente  en  el  
ecosistema.  Al  perfilar  todo  el  metabioma  oral  y  usar  el  análisis  de  red  de  probabilidad  de  
diferencia  de  correlación,  los  autores  demostraron  el  papel  significativo  de  los  monopéptidos  y  
dipéptidos  cíclicos  como  mediadores  de  QS  entre  las  bacterias  orales  y  el  género  fúngico,  y  plantearon  
la  hipótesis  de  una  posible  contribución  de  las  CDP  a  la  etiología  de  la  candidiasis  oral.  Marchesan  
et  al.  (2015),  al  analizar  la  composición  de  la  comunidad  microbiana  en  sujetos  afectados  de  
periodontitis,  descubrieron  la  presencia  de  varios  patógenos  periodontales  del  filo  Synergistetes.  
Los  autores  demostraron  que  el  filo  Synergistetes  estaba  fuertemente  asociado  con  dos  nuevos  
metabolitos,  ciclo  (Leu­Pro)  y  ciclo  (Phe­Pro),  que,  al  actuar  como  moléculas  QS,  pueden  causar  disbiosis  periodon

Se  ha  demostrado  que  las  cepas  endógenas  o  probióticas  atenúan  la  producción  de  factor  de  
virulencia  por  patógenos  bacterianos.  De  hecho,  Li  et  al.  (2011)  demostraron  que  el  
Lactobacillus  reuteri  RC­14  residente  en  la  vagina  produce  las  CDP  cyclo(L­Phe­L­Pro)  y  cyclo(L­
Tyr­L­Pro)  que  interfieren  con  el  sistema  QS  estafilocócico  agr,  un  regulador  clave  de  la  virulencia.  
genes  Esto  conduce  a  la  represión  de  la  expresión  de  la  toxina  1  del  síndrome  de  shock  tóxico  por  
parte  de  la  cepa  prototípica  de  Staphylococcus  aureus  menstrual  responsable  del  síndrome  de  
shock  tóxico  asociado  a  la  menstruación  (Li  et  al.,  2011).
Machine Translated by Google

268  Capítulo  10

3  CHP  en  Trastornos  Neurológicos

3.1  Antecedentes

La  hormona  liberadora  de  tirotropina  es  un  tripéptido  formado  por  pGlu­His­Pro­NH2,  que  se  genera  
en  el  hipotálamo  tras  la  acción  de  la  enzima  piroglutamil­peptidasa  antes  de  ser  transformado  en  un  
dipéptido  lineal  (His­Pro­NH2),  luego  ciclado  por  un  proceso  no  enzimático  a  37°C  para  producir  
CHP,  también  conocida  como  histidilprolina  dicetopiperazina  (Minelli  et  al.,  2008;  Prasad  y  
Peterkofsky,  1976).  En  la  década  de  1970,  los  estudios  de  distribución  mostraron  que  CHP  es  
ubicuo  en  el  sistema  nervioso  central,  un  hallazgo  que  impulsó  un  importante  esfuerzo  de  investigación  para  
definir  las  funciones  biológicas  de  la  CDP.  La  administración  de  CHP  exógena  a  animales  va  seguida  
de  una  variedad  de  actividades  biológicas,  como  la  atenuación  de  la  anestesia  con  ketamina,  la  extensión  
del  sueño  inducido  por  pentobarbital  y  el  alivio  de  algunos  efectos  farmacológicos  del  alcohol  (Prasad,  
2001) .  Además,  juega  un  papel  importante  en  la  modulación  de  la  ingesta  de  alimentos  y  la  temperatura  
central  del  cuerpo,  la  conciencia  del  dolor  y,  al  actuar  como  un  efector  endocrino,  inhibe  la  secreción  de  
prolactina  (Morley  et  al.,  1981;  Prasad,  1995,  2001).  Todos  estos  efectos  parecen  compartir  mecanismos  
dopaminérgicos  comunes.  Faden  et  al.  (1981)  informaron  que  la  TRH  y  los  compuestos  similares  a  la  TRH  
mejoran  la  recuperación  neurológica  después  de  un  traumatismo  espinal  y  mejoran  la  función  cognitiva,  
aunque  presentan  potentes  acciones  endocrinas,  analépticas  y  autonómicas  que  dificultan  el  uso  terapéutico  
de  la  TRH.  Sin  embargo,  sorprendentemente,  los  mismos  autores  también  demostraron  que  CHP,  el  
producto  metabólico  de  TRH,  retiene  todas  las  actividades  farmacológicas  sin  efectos  secundarios  
conocidos  (Faden  et  al.,  2004,  2005).  Más  apoyo  para  la  participación  de  CHP  en  la  función  cerebral  y  
las  posibles  implicaciones  para  las  enfermedades  neurológicas  surgió  en  2007  cuando  Taubert  et  al.  
(2007)  demostraron  que  la  CDP  es  un  sustrato  específico  para  el  Transportador  de  Catión  Orgánico  2,  
un  transportador  dependiente  de  sodio  altamente  expresado  en  las  estructuras  cerebrales  
dopaminérgicas  clásicamente  atacadas  en  la  enfermedad  de  Parkinson,  particularmente  la  sustancia  
negra  pars  compacta  (Taubert  et  al.,  2007) .  No  solo  se  descubrió  que  CHP  se  co­localiza  en  estas  regiones;  
además,  se  demostró  que  protege  a  las  neuronas  de  la  citotoxicidad  inducida  por  el  salsolinol,  un  
metabolito  de  la  L­DOPA  relacionado  con  el  Parkinson.

3.2  Comprensión  actual

Durante  más  de  una  década,  Minelli  y  sus  colaboradores  han  participado  activamente  en  la  definición  de  
los  efectos  de  CHP  en  el  cerebro.  De  hecho,  las  primeras  pistas  sobre  la  posible  aplicación  de  esta  molécula  
en  el  tratamiento  de  trastornos  neurológicos  llegaron  a  finales  de  2006,  cuando  descubrieron  que  CHP  
protege  a  las  células  dopaminérgicas  PC12  de  la  apoptosis  solo  en  presencia  de  condiciones  experimentales  
que  provocan  estrés  celular.  Además,  se  ha  demostrado  que  el  tratamiento  con  CDPs  activa  dos  proteínas  
de  choque  térmico  (Hsp),  hsp27  y  alfa­B­crystallin  (Minelli  et  al.,  2006),  proteínas  implicadas  en  el  
correcto  plegamiento  de  proteínas.  Además,  las  Hsp  al  mitigar  la  apoptosis  inducida  por  el  mal  plegamiento  
de  proteínas  están  profundamente  involucradas  en  enfermedades  neurodegenerativas.  Este  efecto  había  sido
Machine Translated by Google

Péptidos  cíclicos  en  trastornos  neurológicos:  el  caso  de  Cyclo(His­Pro)  269

prácticamente  desapercibido  en  ese  momento,  mientras  que  hoy  en  día  parece  probable  que  adquiera  
una  importancia  considerable  al  vincular  el  efecto  antiapoptótico  protector  de  las  células  del  compuesto  con  
una  mayor  capacidad  para  manejar  el  estrés  metabólico,  como  la  respuesta  de  plegamiento  incorrecto  de  
proteínas.  CHP  atenúa  la  producción  de  especies  reactivas  de  oxígeno  (ROS)  y  previene  el  agotamiento  del  
glutatión  (GSH)  causado  por  factores  estresantes  como  el  tratamiento  con  glutamato,  rotenona,  paraquat  y  
beta­amiloide,  al  desencadenar  la  acumulación  nuclear  del  factor  2  relacionado  con  NF­E2  (Nrf2),  un  factor  de  
transcripción  que  regula  al  alza  los  genes  relacionados  con  el  elemento  sensible  a  los  antioxidantes/
electrófilos  (ARE­EpRE)  (véanse  los  detalles  más  adelante).  Con  base  en  estos  hallazgos,  se  razonó  que  
CHP,  que  actúa  como  un  activador  selectivo  de  la  vía  Nrf2  modulable  del  cerebro,  puede  ser  un  
candidato  prometedor  como  agente  neuroprotector  que  actúa  a  través  de  la  inducción  de  genes  de  fase  II  (Minelli  et  al.  2009a,b
El  estrés  oxidativo  es  una  condición  en  la  que  la  producción  de  ROS  excede  la  capacidad  de  amortiguamiento  
celular.  Las  ROS  son  especies  extremadamente  reactivas  que  pueden  causar  daños  irreparables  a  
macromoléculas,  como  proteínas,  ácidos  nucleicos  y  lípidos,  lo  que  lleva  a  la  muerte  celular/mutaciones  
genéticas.  Las  neuronas  son  células  diferenciadas  terminalmente  y,  por  lo  tanto,  extremadamente  
susceptibles  al  estrés  oxidativo.  De  hecho,  dependen  en  gran  medida  de  las  células  gliales  circundantes  para  
la  disponibilidad  de  GSH  (Hsu  et  al.,  2005;  Reynolds  et  al.,  2007).  GSH  es  un  tripéptido  no  convencional  que  
experimenta  reacciones  redox  y  puede  amortiguar  los  niveles  elevados  de  ROS  y  reparar  las  macromoléculas  celulares  oxidada
Varias  enzimas  están  involucradas  en  la  acción  de  GSH  y  la  mayoría  están  bajo  el  control  transcripcional  de  
Nrf2  (ver  más  adelante;  Brigelius­Flohe  and  Flohe,  2011;  Minelli  et  al.,  2009a,b).  Además,  las  células  gliales,  al  
actuar  como  sistema  inmunitario  del  sistema  nervioso  central,  responden  a  estímulos  neuroinflamatorios  
aumentando  la  producción  de  especies  reactivas  de  nitrógeno  (RNS)  como  el  óxido  nítrico  (NO),  una  molécula  
muy  difusible  que  puede  reaccionar  con  ROS,  en  particular  con  el  anión  superóxido,  para  producir  el  peroxinitrito  
altamente  reactivo  y  tóxico.  Esta  condición  ha  sido  reconocida  como  estrés  nitrosativo.  Por  lo  tanto,  el  cerebro  
es  muy  sensible  a  los  cambios  en  el  estado  redox  y  mantener  la  homeostasis  redox  es  fundamental  para  
prevenir  el  daño  oxidativo.  Cuando  las  células  gliales  son  dominadas  por  niveles  muy  altos  de  ROS,  las  células  
cerebrales  experimentan  estrés  oxidativo  y  estrés  nitrosativo,  que  actúan  de  manera  sinérgica  para  interrumpir  
los  procesos  neuronales  normales.  De  hecho,  los  marcadores  de  estrés  oxidativo  y  estrés  nitrosativo  son  una  
característica  definitoria  de  todas  las  enfermedades  neurodegenerativas  y  corroboran  fuertemente  un  vínculo  
causal  entre  ROS/RNS  y  la  neurodegeneración  ( Gupta  et  al.,  2014;  Leszek  et  al.,  2016;  Tsang  y  Chung,  
2009). ;  Valko  et  al.,  2007).  En  condiciones  de  estrés  oxidativo,  las  mitocondrias  y  el  proceso  de  generación  de  
energía  por  fosforilación  oxidativa  se  vuelven  disfuncionales,  generando  así  mayores  niveles  de  ROS  y  
disminuyendo  la  síntesis  de  ATP.  Vale  la  pena  señalar  que  la  disfunción  mitocondrial  está  fuertemente  asociada  
con  enfermedades  neurodegenerativas.  De  hecho,  en  presencia  de  fallas  en  las  mitocondrias,  la  NADPH  
oxidasa  produce  aniones  superóxido,  que  combinados  con  NO,  producido  principalmente  por  la  óxido  nítrico  
sintasa  inducible,  generan  el  peroxinitrito  altamente  RNS  ( Contestabile  et  al.,  2003;  Dasuri  et  al.,  2013;  Grottelli  
et  al.  al.,  2016;  Valko  et  al.,  2007).  Dado  que  las  señales  de  estrés  oxidativo  mal  manejadas  conducen  a  la  
apoptosis  y  se  sabe  que  las  células  apoptóticas  liberan  ROS,  uno  puede  imaginar  un  ciclo  de  autoperpetuación  
de  apoptosis  inducida  por  ROS  que  impulsa  la  liberación  apoptótica  de  más  ROS,  lo  que  lleva  a  una  
apoptosis  adicional.
Machine Translated by Google

270  Capítulo  10

En  los  mamíferos,  el  daño  por  estrés  oxidativo  está  controlado  principalmente  por  el  factor  2  relacionado  con  NF­E2  (Nrf2)
Sistema  de  proteína  1  asociada  a  ECH  similar  a  Kelch  (Keap1),  heredado  de  los  ancestros  como  una  respuesta  antiestrés,  
destinada  a  preservar  la  homeostasis  celular.  En  condiciones  basales,  Nrf2  es  secuestrado  por  Keap1  citoplasmático  y  se  
dirige  a  la  degradación  proteasómica  (Bellezza  et  al.,  2010;  Brigelius­Flohe  y  Flohe,  2011;  Itoh  et  al.,  1999).  En  
condiciones  de  estrés  oxidativo,  la  interacción  Nrf2­Keap1  se  disuelve  de  manera  dependiente  de  la  dosis,  lo  que  permite  
que  Nrf2  se  traslade  al  núcleo  donde  se  heterodimeriza  con  una  de  las  pequeñas  proteínas  Maf.  Los  heterodímeros  
reconocen  los  elementos  de  respuesta  antioxidante  (ARE)  que  son  secuencias  potenciadoras  presentes  en  las  regiones  
reguladoras  de  los  genes  diana  de  Nrf2,  esenciales  para  el  reclutamiento  de  factores  clave  para  la  transcripción  ( Suzuki  
et  al.,  2013;  Suzuki  y  Yamamoto,  2015).  Nrf2  afecta  la  expresión  de  casi  500  genes  que  codifican  proteínas  que  
actúan  como  factores  de  equilibrio  redox,  enzimas  desintoxicantes,  proteínas  de  respuesta  al  estrés  y  enzimas  metabólicas  
( Fuse  y  Kobayashi,  2017;  Hahn  et  al.,  2015;  Yang  et  al.,  2016),  por  lo  tanto  Nrf2  puede  considerarse  como  un  regulador  
maestro  de  la  respuesta  al  estrés  oxidativo.  De  ello  se  deduce  que  CHP,  con  su  capacidad  para  activar  el  sistema  Nrf2,  
posiblemente  se  puede  considerar  como  un  compuesto  antioxidante.  Se  razonó  que  esta  capacidad  para  inducir  una  
respuesta  antioxidante  protectora  podría  hacer  de  la  CDP  un  tratamiento  valioso  para  la  enfermedad  neurológica  basada  
en  el  daño  oxidativo.  Sin  embargo,  dado  que  los  trastornos  neurológicos  son  patologías  multifactoriales  en  las  que  el  
estrés  del  retículo  endoplásmico  (ER),  la  carga  de  calcio,  la  excitotoxicidad  y  la  inflamación  también  desempeñan  papeles  
cruciales,  se  puede  plantear  la  hipótesis  de  que  los  efectos  beneficiosos  del  dipéptido  no  podrían  atribuirse  únicamente  a  
la  activación  de  Nrf2.

De  hecho,  las  condiciones  estresantes  conducen  a  la  activación  de  varias  vías,  incluida  la  respuesta  de  proteína  
desplegada  (UPR)  que  es  inducida  por  proteínas  mal  plegadas  que  se  acumulan  en  la  luz  del  RE,  una  condición  
reconocida  como  estrés  del  RE.  El  estrés  del  RE  conduce  a  la  activación  de  tres  proteínas  sensoras  de  estrés  ubicadas  
en  la  membrana  del  RE  PERK  (proteína  quinasa  R  (PKR),  como  la  quinasa  del  retículo  endoplásmico),  ATF6  (factor  
de  transcripción  activador  6)  e  IRE1  (enzima  1  que  requiere  inositol),  a  través  de  la  disociación  de  la  chaperona  
molecular  GRP78/Bip  (proteína  de  inmunoglobulina  de  unión/proteína  regulada  por  glucosa  de  78  kDa).  
Esto  da  como  resultado  la  inhibición  general  de  la  traducción  de  proteínas,  a  través  de  la  fosforilación  de  eif2α  
mediada  por  PERK,  para  aliviar  la  carga  de  proteínas  ER.  Además,  a  través  de  las  ramas  ATF6  e  IRE1α,  la  expresión  
de  chaperonas  moleculares  se  regula  positivamente  para  aumentar  la  capacidad  de  plegamiento  de  la  célula.  
Cuando  los  estímulos  estresantes  superan  la  capacidad  de  reparación  celular,  las  condiciones  homeostáticas  no  se  
pueden  restaurar  y  la  célula  sufre  apoptosis.  De  hecho,  una  condición  de  estrés  persistente  provoca  la  inducción  
del  factor  de  transcripción  CHOP  (proteína  homóloga  C/EBP),  que  induce  a  la  maquinaria  celular  a  iniciar  el  programa  
apoptótico.

Se  ha  demostrado  un  papel  de  CHP  en  la  regulación  de  UPR  al  descubrir  que  CDP  contrarresta  el  estrés  de  ER  
inducido  por  tunicamicina  en  células  microgliales  (Bellezza  et  al.,  2014a,b).
De  hecho,  CHP  induce  una  UPR  protectora  al  activar  eif2α  y  GRP78/Bip,  y  protege  a  las  células  de  la  apoptosis  al  reducir  
la  expresión  de  la  proteína  proapoptótica  CHOP.  Estos  eventos  moleculares  reducen  significativamente  la  disminución  de  
la  viabilidad  celular  inducida  por  la  tunicamicina  (Bellezza  et  al.,
Machine Translated by Google

Péptidos  cíclicos  en  trastornos  neurológicos:  el  caso  de  Cyclo(His­Pro)  271

2014a,b).  Cabe  señalar  que  el  brazo  PERK  de  UPR  activa  Nrf2  que,  a  su  vez,  al  reducir  el  estrés  
oxidativo,  puede  disminuir  la  cantidad  de  proteínas  oxidadas  y,  por  lo  tanto,  mal  plegadas.

Varios  estudios  han  propuesto  que  Nrf2  juega  un  papel  crítico  en  contrarrestar  la  respuesta  
inflamatoria  impulsada  por  NF­κB  en  una  variedad  de  modelos  experimentales  (Bellezza  et  al.,  2010,  
2014a,  b;  Brigelius­Flohe  and  Flohe,  2011;  Sandberg  et  al. ,  2014).  El  término  NF­κB  (factor  nuclear  
potenciador  de  la  cadena  ligera  kappa  de  las  células  B  activadas)  se  refiere  a  una  familia  de  factores  
de  transcripción  que  controla  las  respuestas  inflamatorias.  El  miembro  de  la  familia  NF­κB  más  
estudiado  es  el  heterodímero  p50­p65  que,  ante  estímulos  inflamatorios,  induce  la  expresión  de  
mediadores  proinflamatorios.  El  NF­κB  se  mantiene  en  un  estado  inactivo  en  el  citoplasma  mediante  
la  unión  a  su  inhibidor,  el  inhibidor  de  κB  (IκBα).  La  vía  de  activación  canónica  de  NF­κB  se  basa  en  la  
activación  de  las  proteínas  quinasas  IKK  (IκB  quinasa)  que  fosforilan  el  IκBα  que,  a  su  vez,  es  
degradado  por  el  proteasoma.  Este  evento  conduce  a  la  activación  de  NF­κB  y  la  translocación  
nuclear  con  la  consiguiente  regulación  positiva  de  los  genes  diana  de  NF­κB  (Bellezza  et  al.,  2010).

A  nivel  transcripcional,  NF­κB  compite  con  la  proteína  de  unión  CREB  coactivadora  de  la  
transcripción,  reprimiendo  así  la  señalización  de  Nrf2.  Además,  al  reclutar  la  histona  desacetilasa  
3  (HDAC3)  y  provocar  una  hipoacetilación  local,  NF­κB  reduce  la  señalización  de  Nrf2  (Wang  et  al.,  
2012).  En  presencia  de  aumentos  nucleares  simultáneos  en  estos  dos  factores  de  transcripción,  NF­
κB  antagoniza  la  transcripción  génica  inducida  por  Nrf2,  mientras  que  todos  los  compuestos  que  
reducen  la  respuesta  inflamatoria  mediante  la  supresión  de  la  señalización  de  NF­κB  activan  la  vía  
Nrf2  (Grottelli  et  al.,  2016 ;  Kim  et  al.,  2013;  Li  et  al.,  2008;  Minelli  et  al.,  2012).  Este  vínculo,  sugerido  
por  primera  vez  por  estudios  que  muestran  que  los  ratones  deficientes  en  Nrf2  presentan  un  fenotipo  
neurodegenerativo  (Burton  et  al.,  2006),  se  confirmó  por  el  hecho  de  que  la  falta  de  Nrf2  está  
asociada  con  un  aumento  en  la  producción  de  citoquinas  (Pan  et  al.,  2012).  En  el  promotor  proximal  
de  Nrf2,  hay  varios  sitios  κB  (es  decir,  secuencias  genómicas  reconocidas  y  unidas  por  NF­κB);  
por  lo  tanto,  en  presencia  de  un  estímulo  proinflamatorio  como  el  factor  de  necrosis  tumoral  α  
(TNFα),  algunas  células  responden  aumentando  el  Nrf2,  lo  que  lleva  a  la  supresión  de  
la  retroalimentación  de  la  expresión  del  gen  de  la  citocina  (Rushworth  et  al.,  2012).  Además,  la  
activación  de  NF­κB  puede  modular  la  actividad  de  Nrf2  como  un  mecanismo  antiinflamatorio  
protector  a  través  de  la  pequeña  GTPasa  RAC1  (sustrato  1  de  la  toxina  botulínica  C3  relacionada  
con  Ras).  Una  vez  activado  por  LPS  (lipopolisacárido),  RAC1,  a  través  de  la  activación  de  Nrf2,  
aumenta  la  expresión  de  HO­1  (heme­oxigenasa  1),  lo  que  cambia  las  células  a  un  entorno  más  
reductor,  esencial  para  terminar  la  activación  de  NF­κB  (Cuadrado  et  al. ,  2014).  El  mecanismo  
molecular  de  la  acción  de  CHP  en  el  sistema  NF­κB  se  investigó  utilizando  un  
modelo  de  inflamación  de  oreja  de  ratón.  Se  observó  que  CHP  reduce  el  edema  inducido  por  12­
otetradecanoilforbol­13­acetato.  Además,  CHP  interfiere  con  la  diafonía  entre  el  antioxidante  Nrf2/
HO­1  y  las  vías  proinflamatorias  NF­κB  en  células  BV2  microgliales  inmortalizadas  murinas  
desafiadas  con  la  molécula  proinflamatoria  LPS.  De  hecho,  la  ciclooxigenasa­2  y  la  metaloproteinasa  
de  matriz  3,  dos  productos  génicos  gobernados  por  NF­κB,  fueron  regulados  negativamente  por  
CHP  y  regulados  positivamente  en  las  células  de  eliminación  de  hemooxigenasa­1  (HO­1).  Sobre  la  base  de  estos  da
Machine Translated by Google

272  Capítulo  10

señalización  proinflamatoria  de  NF­κB  a  través  de  la  activación  de  HO­1  mediada  por  Nrf2,  se  ha  propuesto  
el  uso  de  CHP  como  un  compuesto  antiinflamatorio  in  vivo  (Minelli  et  al.,  2012).  Cada  vez  es  más  claro  
que  la  neuroinflamación  es  una  de  las  características  compartidas  por  todas  las  enfermedades  
neurodegenerativas  (Bellezza  et  al.,  2014a,b;  Dinkova­Kostova  et  al.,  2018;  Gonza´lez­Reyes  et  al.,  2017).
Generalmente  provocado  por  la  inflamación  periférica,  el  término  describe  una  amplia  gama  de  
respuestas  inmunitarias  de  las  células  del  sistema  nervioso  central,  como  la  microglía,  los  astrocitos  y  la  
barrera  hematoencefálica,  cada  una  vinculada  por  una  diafonía  dinámica.  En  presencia  de  inflamación  
prolongada  y  sostenida,  la  respuesta  neuroinflamatoria  da  como  resultado  deterioro  sináptico,  muerte  
neuronal  y,  finalmente,  neurodegeneración  (Boulamery  y  Desplat­Jego,  2017;  Lyman  et  al.,  2014;  
Rustenhoven  et  al.,  2017).  Como  se  describió  anteriormente,  los  efectos  de  CHP  podrían  contrarrestar  
este  estado  patogénico  de  dos  maneras:  al  activar  Nrf2  e  inducir  la  actividad  de  HO­1,  el  compuesto  podría  
impulsar  simultáneamente  una  respuesta  antioxidante  protectora,  mitigando  el  daño  por  estrés  
oxidativo,  mientras  inhibe  la  señalización  de  NF­κB,  reduciendo  daño  asociado  con  la  inflamación  (Minelli  
et  al.,  2012).  Sobre  la  base  de  estas  consideraciones,  se  planteó  la  hipótesis  de  la  inhibición  de  la  
inflamación  glial  por  parte  de  la  CDP.  La  administración  sistémica  de  CHP  ejerce  efectos  antiinflamatorios  
en  el  sistema  nervioso  central  al  regular  a  la  baja  la  expresión  de  TNFα  sistémica  (hepática)  y  local  
(cerebral),  lo  que  contrarresta  la  gliosis  inducida  por  LPS  (Bellezza  et  al.,  2014a,b).  Se  sabe  que  estos  
efectos  disminuyen  el  efecto  perjudicial  de  las  neurotoxinas  inflamatorias  en  las  neuronas  (Catorce  y  
Gevorkian,  2016).  Estos  datos  sugirieron  un  efecto  beneficioso  de  CHP  en  un  entorno  neuroinflamatorio  y  
su  posible  utilidad  terapéutica  en  enfermedades  neuroinflamatorias,  y  sugerimos  que  el  CDP  también  
podría  usarse  para  tratar  otras  afecciones  neuropatológicas.  Para  probar  esta  posibilidad  de  manera  
más  directa,  Minelli  y  sus  colaboradores  probaron  los  efectos  de  CHP  en  las  células  microgliales  de  ratones  
hSOD1G93A.  Estos  ratones  transgénicos,  que  expresan  el  gen  humano  que  codifica  (superóxido  
dismutasa  1)  SOD1  mutado  en  Gly93­Ala  (SOD1G93A),  recapitulan  varios  aspectos  de  la  esclerosis  
lateral  amiotrófica  (ELA)  y  proporcionan  un  poderoso  sistema  modelo  para  identificar  los  mecanismos  
fisiopatológicos  de  la  enfermedad  y  para  detectar  posibles  compuestos  terapéuticos  (Grottelli  et  al.,  2015,  
2016).  En  este  entorno,  CHP  actúa  como  un  agente  antioxidante  incluso  en  un  entorno  SOD1G93A  
y,  lo  que  es  más  importante,  sus  efectos  incluso  ofrecían  la  perspectiva  de  ir  más  allá  de  la  protección  
hacia  el  nuevo  crecimiento  neuronal  al  regular  al  alza  los  niveles  de  ARNm  del  factor  neurotrófico  
derivado  del  cerebro  del  factor  de  crecimiento  neuronal,  un  factor  neurotrófico  derivado  del  cerebro.  
molécula  vinculada  a  la  preservación  de  la  función  neuronal  existente  pero  también  al  crecimiento  y  
diferenciación  de  nuevas  neuronas.  Por  lo  tanto,  CHP  puede  inhibir  el  daño  neuronal  asociado  con  
el  estrés  oxidativo  y  las  respuestas  inflamatorias  microgliales  causadas  por  mutaciones  en  SOD1,  y  actuar  
directamente  sobre  las  propias  neuronas  para  preservar  y  quizás  restaurar  su  función,  lo  que  sugiere  su  
posible  utilidad  como  agente  terapéutico  para  prevenir  o  retrasar  la  progresión  de  la  enfermedad  en  ELA  (fig.  2).

3.3  Perspectivas  futuras

Las  enfermedades  neurodegenerativas  son  patologías  multifactoriales,  aunque  cada  enfermedad  
se  caracteriza  por  causas  etiopatogenéticas  distintas.  Sin  embargo,  los  mecanismos  patogénicos  comunes,  
como  la  neuroinflamación,  el  estrés  oxidativo  y  el  estrés  del  RE,  sustentan  la  neurodegeneración.  Tiene
Machine Translated by Google

Péptidos  cíclicos  en  trastornos  neurológicos:  el  caso  de  Cyclo(His­Pro)  273

Fig.  2  
Esquema  de  acción  de  ciclo(His­Pro).  Cyclo(His­Pro),  al  aumentar  la  respuesta  protectora  de  proteínas  
desplegadas  (UPR),  al  activar  la  respuesta  antioxidante  a  través  de  la  inducción  de  Nrf2  y  al  regular  a  la  
baja  la  respuesta  proinflamatoria  a  través  de  la  inhibición  de  NF­κB  en  las  células  microgliales,  protege  a  las  
células  neuronales  del  daño  neurotóxico.

Se  ha  demostrado  que  CHP  puede  contrarrestar  cada  una  de  estas  vías  patogénicas  en  varios  modelos  
celulares  expuestos  a  neurotoxinas.  Hasta  ahora,  solo  se  han  empleado  las  células  mutantes  SOD1,  el  modelo  
dorado  para  la  ELA.  Queda  por  probar  si  CHP  es  eficaz  en  otros  modelos  celulares  y  animales  específicos  de  
enfermedades  neurodegenerativas.

Muy  recientemente,  se  ha  sugerido  que  cualquier  desequilibrio  del  microbioma  intestinal  conduce  a  una  
señalización  patológica  en  el  cerebro  que  podría  provocar  reacciones  proinflamatorias,  estrés  oxidativo  y  un  
aumento  general  de  la  degeneración  celular,  lo  que  contribuye  a  múltiples  enfermedades  
neurodegenerativas  (Noble  et  al . ,  2017).  El  tracto  gastrointestinal  humano  alberga  una  cantidad  de  células  
bacterianas  que  superan  en  número  a  las  células  del  huésped  por  un  factor  de  10  y  codifican  una  cantidad  de  
genes  que  superan  en  número  a  los  genes  del  huésped  por  un  factor  de  100.  Estos  microbios  asociados  al  
tracto  digestivo  humano  ahora  se  conocen  como  microbioma/microbiota  intestinal.  Las  evaluaciones  de  la  
cantidad  de  especies  bacterianas  presentes  en  el  intestino  humano  varían  ampliamente  entre  los  estudios,  
pero  generalmente  se  acepta  que  los  individuos  albergan  más  de  1000  filotipos  microbianos  a  nivel  de  especie  
(Lozupone  et  al.,  2012)  que  pueden  comunicarse  a  través  de  un  mecanismo  QS  (Lozupone  et  al. ,  2012 )  Xavier  Bivar,  2018).
Machine Translated by Google

274  Capítulo  10

El  papel  del  microbioma  intestinal  humano  en  la  salud  y  la  enfermedad  ha  sido  el  tema  de  una  amplia  investigación,  
y  está  bien  aceptado  el  papel  de  las  bacterias  comensales  en  diversas  afecciones  neurológicas  (Byrd  et  al.,  2018;  
Caballero­Villarraso  et  al.,  2017;  Cox  y  Weiner,  2018;  Friedland  y  Chapman,  2017;  Ho  et  al.,  2018;  Kitai  y  Tang,  2018;  
Marietta  et  al.,  2018;  Perez­Pardo  et  al.,  2017;  Roszyk  y  Puszczewicz,  2017;  Sherwin  et  al. .,  2018;  Thion  et  al.,  2018;  
Yang  y  Duan,  2018).  De  hecho,  el  tracto  gastrointestinal  está  profundamente  conectado  con  el  sistema  nervioso  
central  a  través  del  eje  intestino­cerebro,  una  red  interconectada  y  bidireccional  de  señales  neuroendocrinas  y  factores  
inmunológicos.  Se  ha  demostrado  que  la  microbiota  intestinal  es  capaz  de  comunicar  información  
derivada  de  los  alimentos  ingeridos  al  sistema  nervioso  central  para  obtener  una  respuesta  sistémica  (Noble  et  
al.,  2017).  En  1995,  la  presencia  de  CHP  en  el  tracto  gastrointestinal  se  relacionó  con  un  papel  como  péptido  
intestinal  del  eje  enteroinsular  (Prasad,  1995).  Actualmente,  debido  al  papel  destacado  de  CHP  como  señal  QS,  
capaz  de  controlar  el  comportamiento  y  las  funciones  de  las  respuestas  a  nivel  de  población  bacteriana,  proponemos  
un  papel  novedoso  de  CHP  como  modulador  de  la  microbiota  intestinal.  Por  lo  tanto,  CHP,  al  actuar  directamente  
sobre  las  células  del  sistema  nervioso  central  y  potencialmente  sobre  la  microbiota  intestinal,  puede  
considerarse  un  nuevo  fármaco  potencial  para  las  enfermedades  neurodegenerativas.

Actualmente  no  hay  información  disponible  sobre  la  última  función  propuesta,  ya  que  podrían  validarse  solo  mediante  
ensayos  preclínicos.  En  este  contexto,  esperamos  estimular  el  interés  de  la  comunidad  científica  para  probar  
esta  hipótesis  y  producir  nuevas  modalidades  terapéuticas  para  la  plétora  de  enfermedades  relacionadas  con  la  
disfunción  del  microbioma  intestinal.

4.  Conclusión
Se  ha  demostrado  que  CHP  es  una  CDP  endógena  que  puede  reducir  el  estrés  oxidativo  y  del  RE,  así  como  la  
inflamación,  los  principales  culpables  de  varios  trastornos  neurológicos.  Así,  proponemos  que  esta  CDP,  incluso  
administrada  por  vía  oral,  puede  atravesar  la  barrera  hematoencefálica  y  ejercer  sus  efectos  beneficiosos  sobre  las  
células  gliales,  cuya  respuesta  descontrolada  se  reconoce  actualmente  como  una  de  las  varias  causas  de  muerte  
neuronal.  Además,  debido  a  que  CHP  puede  actuar  como  señal  QS,  es  plausible  sugerir  que  este  dipéptido  
puede  modular  el  microbioma  intestinal  para  beneficio  clínico  en  las  diversas  patologías  en  las  que  está  implicada  la  
desregulación  del  microbioma.

Por  lo  tanto,  al  actuar  directamente  para  detener  varias  causas  de  neurodegeneración  y  al  actuar  indirectamente  en  el  
microbioma  intestinal  relacionado  con  enfermedades  neurológicas,  podemos  aliviar  potencialmente  muchos  de  los  
diversos  contribuyentes  a  la  patogénesis  de  las  enfermedades  neurodegenerativas.

Glosario
Esclerosis  lateral  amiotrófica  (ELA)  Una  enfermedad  neurodegenerativa  caracterizada  por  espasticidad  muscular,  
debilidad  rápidamente  progresiva  debido  a  la  atrofia  muscular  y  dificultad  para  hablar  (disartria),  tragar  (disfagia)  
y  respirar  (disnea)  debido  a  la  degeneración  de  las  neuronas  motoras  superiores  e  inferiores. .  Las  personas  
afectadas  por  el  trastorno  pueden  finalmente  perder
Machine Translated by Google

Péptidos  cíclicos  en  trastornos  neurológicos:  el  caso  de  Cyclo(His­Pro)  275

la  capacidad  de  controlar  todos  los  movimientos  voluntarios,  aunque  la  función  de  la  vejiga  y  el  intestino  y  los  
músculos  responsables  del  movimiento  de  los  ojos  generalmente  se  conservan  hasta  las  etapas  finales  de  la  
enfermedad.  La  función  cognitiva  generalmente  se  conserva  en  la  mayoría  de  los  pacientes.
Biopelículas  Una  comunidad  estructurada  de  células  bacterianas  encerradas  en  una  capa  protectora  de  producción  propia.
matriz  polimérica  y  adherente  a  una  superficie  inerte  o  viva.
Barrera  hematoencefálica  (BBB)  Una  barrera  de  permeabilidad  altamente  selectiva  que  separa  la  sangre  circulante  del  
líquido  extracelular  cerebral  (BECF)  en  el  SNC.  Formado  por  células  endoteliales  que  están  conectadas  por  uniones  
estrechas,  permite  el  paso  de  moléculas  cruciales  para  la  función  neuronal  e  impide  la  entrada  de  posibles  
neurotoxinas.
Dipéptidos  cíclicos  (CDP)  o  2,5­dicetopiperazinas  Compuestos  relativamente  simples  que  resultan  de  la  ciclación  no  
enzimática  de  dipéptidos  y  sus  amidas.  Son  los  derivados  peptídicos  más  comunes  que  se  encuentran  en  la  
naturaleza  y  son  sintetizados  por  especies  de  proteobacterias  así  como  por  humanos.  Las  CDP  se  caracterizan  por  
su  estabilidad  frente  a  la  proteólisis  y  la  promoción  de  interacciones  con  dianas  biológicas.

Andamio  cíclico  Un  anillo  de  seis  miembros  que,  debido  a  sus  características  estructurales  estables,  representa
un  farmacóforo  importante  en  química  médica.
Microbioma  humano  El  cuerpo  humano  comprende  alrededor  de  10  billones  de  células,  pero  alberga  100  billones  de  
bacterias,  por  ejemplo,  en  la  piel  y  el  intestino.  Este  es  el  "microbioma"  humano  y  tiene  un  gran  impacto  en  la  salud  
humana.  Sin  embargo,  los  humanos,  a  su  vez,  pueden  afectar  su  microbioma  al  influir  en  las  especies  de  bacterias  
que  residen  dentro  y  sobre  sus  cuerpos.

Inflamación  Una  respuesta  del  sistema  inmunitario  innato  a  estímulos  nocivos  como  patógenos,  células  dañadas  o  
irritantes.  Es  un  intento  protector  del  organismo  para  eliminar  los  estímulos  nocivos  e  iniciar  el  proceso  de  curación.  
Los  signos  clásicos  son  dolor,  calor,  enrojecimiento,  hinchazón  y  pérdida  de  la  función.

Lipopolisacárido  (LPS)  Un  glicolípido  de  bacterias  Gram  negativas  de  la  membrana  externa.  Es  reconocido  por  el  receptor  
tipo  toll  4  (TLR4)  en  las  células  inmunitarias,  donde  induce  la  activación  de  una  respuesta  proinflamatoria.

Microglía  Un  tipo  de  célula  no  neural  que  constituye  los  macrófagos  residentes  del  cerebro  y  la  médula  espinal  y  actúa  
como  la  primera  y  principal  forma  de  defensa  inmunitaria  activa  en  el  SNC.
NF­κB  (factor  nuclear  potenciador  de  la  cadena  ligera  kappa  de  las  células  B  activadas)  Una  familia  de  factores  de  
transcripción  que  controla  las  respuestas  inflamatorias.  El  miembro  de  la  familia  NF­κB  más  estudiado  es  el  
heterodímero  p50­p65,  que  ante  estímulos  inflamatorios  induce  la  expresión  de  mediadores  proinflamatorios.

Detección  de  quórum  (QS)  Un  mecanismo  de  comunicación  célula­célula  a  través  de  moléculas  de  señalización  secretadas.  
Los  autoinductores  secretados  regulan  la  expresión  de  un  conjunto  particular  de  genes  una  vez  que  la  densidad  de  
población  celular  es  suficiente  para  producir  un  umbral  de  acumulación  del  autoinductor  secretado.

Especies  reactivas  de  oxígeno  (ROS)  Varias  moléculas  reactivas  y  radicales  libres  derivados  del  oxígeno  molecular,  como  
el  oxígeno  singulete,  los  superóxidos,  los  peróxidos,  el  radical  hidroxilo  y  el  ácido  hipocloroso.
Machine Translated by Google

276  Capítulo  10

Hormona  liberadora  de  tirotropina  (TRH)  Una  hormona  tripeptídica  producida  por  el  hipotálamo  que  estimula  la  
liberación  de  la  hormona  estimulante  de  la  tiroides  y  prolactina  de  la  hipófisis  anterior.

Respuesta  de  proteína  desplegada  (UPR)  Una  respuesta  conservada  evolutivamente  relacionada  con  la  respuesta  al  
estrés  del  RE.  La  intención  inicial  de  la  UPR  es  adaptarse  al  entorno  cambiante  y  restablecer  la  función  normal  
de  ER.  Cuando  falla  la  adaptación,  las  vías  iniciadas  por  el  ER  emiten  una  señal  de  alarma  al  inducir  la  expresión  
de  genes  que  codifican  mediadores  de  la  defensa  del  huésped.
El  estrés  excesivo  y  prolongado  del  RE  desencadena  el  suicidio  celular,  generalmente  en  forma  de  apoptosis,  lo  
que  representa  un  último  recurso  de  los  organismos  multicelulares  para  prescindir  de  las  células  disfuncionales.

Factores  de  virulencia  Moléculas  expresadas  y  secretadas  por  patógenos  (bacterias,  virus,  hongos  y  protozoos)  que  
les  permiten  replicarse  y  diseminarse  dentro  de  un  huésped,  en  parte,  subvirtiendo  o  eludiendo  las  defensas  del  
huésped.

abreviaturas
aaRS aminoácido  tRNA  sintetasa
AHSL  acil  homoserina  lactona

Péptidos  autoinductores  de  AIP
Esclerosis  lateral  amiotrófica  ELA
SON  elementos  de  respuesta  antioxidante
ATF6  activando  el  factor  de  transcripción  6
CDO  dipéptido  oxidasas  cíclicas

Dipéptidos  cíclicos  CDP
CDPS CDP  sintasa
CORTAR Proteína  homóloga  C/EBP
Ciclo  CHP  (His­Pro)

retículo  endoplasmático  del  RE
GRP78/proteína  de  inmunoglobulina  de  unión  a  Bip/proteína  regulada  por  glucosa  de  78  kDa
glutatión  GSH
HO­1  hemo  oxigenasa­1

Proteína  de  choque  térmico  Hsp
IKK quinasa  IκB
IRE1 inhibidor  de  la  enzima  1  que  
IκBα requiere  inositol  de  κB
NF­κB factor  nuclear  potenciador  de  cadena  ligera  kappa  de  células  B  activadas
Nrf2 factor­2  relacionado  con  NF­E2
NRPS Sintetasas  peptídicas  no  ribosómicas  
PCP Proteína  transportadora  de  
CLAVIJA péptidos  Polietilenglicol  
GAJE proteína  quinasa  R  (PKR)  retículo  endoplásmico  quinasa
Machine Translated by Google

Péptidos  cíclicos  en  trastornos  neurológicos:  el  caso  de  Cyclo(His­Pro)  277

QS la  detección  de  quórum
RAC1 Sustrato  1  de  toxina  botulínica  C3  relacionada  con  
RNS Ras  Especies  reactivas  de  
ROS nitrógeno  Especies  reactivas  
SOD1 de  oxígeno  Superóxido  
TNFa dismutasa  1  Factor  de  
TRH necrosis  tumoral  Hormona  liberadora  
UPR de  tirotropina  α  Respuesta  de  
peso proteína  desplegada  de  tipo  salvaje

Referencias
Abbamondi,  GR,  De  Rosa,  S.,  Iodice,  C.,  Tommonaro,  G.,  2014.  Dipéptidos  cíclicos  producidos  por  bacterias  asociadas  a  
esponjas  marinas  como  señales  de  detección  de  quórum.  Nat.  Pinchar.  común  9,  229–232.
Balibar,  CJ,  Walsh,  CT,  2006.  GliP,  una  péptido  sintetasa  multimodular  no  ribosómico  en  Aspergillus  fumigatus,  produce  el  
andamiaje  de  dicetopiperazina  de  gliotoxina.  Bioquímica  45,  15029–15038.
Bassler,  B.,  Vogel,  J.,  2013.  Mecanismos  reguladores  bacterianos:  el  gen  y  más  allá.  actual  Opinión  Microbiol.
16,  109–111.
Battle,  SE,  Meyer,  F.,  Rello,  J.,  Kung,  VL,  Hauser,  AR,  2008.  La  isla  de  patogenicidad  híbrida  PAGI­5  contribuye  al  fenotipo  
altamente  virulento  de  un  aislado  de  Pseudomonas  aeruginosa  en  mamíferos.  J.  Bacteriol.  190,  7130–7140.
Beck,  JG,  Chatterjee,  J.,  Laufer,  B.,  Kiran,  MU,  Frank,  AO,  Neubauer,  S.,  Ovadia,  O.,  Greenberg,  S.,  Gilon,  C.,  Hoffman,  A.,  
Kessler,  H .,  2012.  Permeabilidad  intestinal  de  péptidos  cíclicos:  se  identificaron  motivos  clave  comunes  de  la  columna  
vertebral.  Mermelada.  química  Soc.  134,  12125–12133.
Belin,  P.,  Moutiez,  M.,  Lautru,  S.,  Seguin,  J.,  Pernodet,  J.­L.,  Gondry,  M.,  2012.  La  síntesis  no  ribosomal  de  dicetopiperazinas  en  
las  vías  de  la  ciclodipéptido  sintasa  dependiente  de  ARNt.  Nat.  Pinchar.  Rep.  29,  961.
Bellezza,  I.,  Mierla,  AL,  Minelli,  A.,  2010.  Nrf2  y  NF­κB  y  su  modulación  concertada  en  la  patogénesis  y  progresión  del  cáncer.  
Cánceres  (Basilea)  2,  483–497.
Bellezza,  I.,  Grottelli,  S.,  Mierla,  AL,  Cacciatore,  I.,  Fornasari,  E.,  Roscini,  L.,  Cardinali,  G.,  Minelli,  A.,  2014a.
La  neuroinflamación  y  el  estrés  del  retículo  endoplásmico  están  corregulados  por  cyclo(His­Pro)  para  prevenir  la  
neurotoxicidad  por  LPS.  En  t.  J.  Bioquímica.  Biol  celular.  51,  159–169.
Bellezza,  I.,  Peirce,  MJ,  Minelli,  A.,  2014b.  Dipéptidos  cíclicos:  de  los  insectos  al  cerebro.  Tendencias  Mol.  Medicina.  20,  551–558.
Bivar  Xavier,  K.,  2018.  Detección  de  quórum  entre  especies  bacterianas  en  la  microbiota  intestinal  de  los  mamíferos.  CR  Biol.  341  (5),
300.  pii:  S1631­0691(18),  30051­9.
Blana,  VA,  Nychas,  GJ,  2014.  Presencia  de  moléculas  de  señal  de  detección  de  quórum  en  carne  de  res  picada  almacenada  en  varios
temperatura  y  condiciones  de  envasado.  En  t.  J.  Food  Microbiol.  173,  1–8.
Bockus,  AT,  McEwen,  CM,  Lokey,  RS,  2013.  Forma  y  función  en  productos  naturales  de  péptidos  cíclicos:  un
perspectiva  farmacocinética.  actual  Arriba.  Medicina.  química  13,  821–836.
Bonnefond,  L.,  Arai,  T.,  Sakaguchi,  Y.,  Suzuki,  T.,  Ishitani,  R.,  Nureki,  O.,  2011.  Base  estructural  para  la  síntesis  de  péptidos  no  
ribosómicos  por  un  parálogo  de  aminoacil­tRNAsintetasa.  proc.  nacional  Academia  ciencia  EE.  UU.  108,  3912–3917.
Borthwick,  AD,  2012.  2,5­Diketopiperazines:  síntesis,  reacciones,  química  médica  y  bioactivo  natural
productos  química  Rev.  112,  3641–3716.
Borthwick,  AD,  Da  Costa,  NC,  2017.  2,5­Diketopiperazines  en  alimentos  y  bebidas:  sabor  y  bioactividad.  crítico
Rev.  ciencia  de  los  alimentos.  Nutrición  57,  718–742.

Borthwick,  AD,  Liddle,  J.,  Davies,  DE,  Exall,  AM,  Hamlett,  C.,  Hickey,  DM,  Mason,  AM,  Smith,  IE,  Nerozzi,  F.,  Peace,  S.,  Pollard,  
D.,  Sollis ,  SL,  Allen,  MJ,  Woollard,  PM,  Pullen,  MA,  Westfall,  TD,  Stanislaus,  DJ,  2012.  Piridil­2,5­dicetopiperazinas  como  
antagonistas  de  oxitocina  potentes,  selectivos  y  biodisponibles  por  vía  oral :  síntesis,  farmacocinética  e  in  vivo  potencia.  
J.Med.  química  55,  783–796.
Machine Translated by Google

278  Capítulo  10

Boulamery,  A.,  Desplat­Jego,  S.,  2017.  Regulación  de  la  neuroinflamación:  qué  papel  para  el  factor  de  necrosis  tumoral
como  inductor  débil  de  la  vía  apoptosis/Fn14?  Frente.  inmunol.  8,  1534.
Brigelius­Flohe,  R.,  Flohe,  L.,  2011.  Principios  básicos  y  conceptos  emergentes  en  el  control  redox  de  factores  de  transcripción.  antioxidante  
Señal  redox.  15,  2335–2381.
Brown,  RE,  Ghannoum,  MA,  Mukherjee,  PK,  Gillevet,  PM,  Sikaroodi,  M.,  2015.  Cambios  disbióticos  de  detección  de  quórum  en  el  
metabioma  oral  infectado  por  el  VIH.  PLoS  One  10,  e0123880.
Burton,  NC,  Kensler,  TW,  Guilarte,  TR,  2006.  Modulación  in  vivo  del  fenotipo  parkinsoniano  por  Nrf2.
Neurotoxicología  27,  1094–1100.
Byrd,  AL,  Belkaid,  Y.,  Segre,  JA,  2018.  El  microbioma  de  la  piel  humana.  Nat.  Rev.  Microbiol.  16,  143–155.
Caballero­Villarraso,  J.,  Galvan,  A.,  Escribano,  BM,  Tu´nez,  I.,  2017.  Interrelaciones  entre  la  microbiota  intestinal  y  el  huésped:  paradigmas,  
papel  en  enfermedades  neurodegenerativas  y  perspectivas  de  futuro.  Neurol  del  SNC.  Desorden.  Objetivos  de  drogas  16,  945–
964.
Campbell,  J.,  Lin,  Q.,  Geske,  GD,  Blackwell,  HE,  2009.  Nuevos  e  inesperados  conocimientos  sobre  la  modulación  de  Lux
Detección  de  quórum  de  tipo  R  mediante  dipéptidos  cíclicos.  ACS  química.  Biol.  4,  1051–1059.
Catorce,  MN,  Gevorkian,  G.,  2016.  Modelo  de  neuroinflamación  murina  inducida  por  LPS:  características  principales  e  idoneidad
para  la  evaluación  preclínica  de  nutracéuticos.  actual  Neurofarmaco.  14,  155–164.
Chen,  MZ,  Dewis,  ML,  Kraut,  K.,  Merritt,  D.,  Reiber,  L.,  Trinnaman,  L.,  Da  Costa,  NC,  2009.  2,5
Dicetopiperazinas  (dipéptidos  cíclicos)  en  la  carne  de  res:  identificación,  síntesis  y  evaluación  sensorial.  J.  ciencia  de  los  alimentos.
74,  C100–C105.
Choi,  SA,  Suh,  HJ,  Yun,  JW,  Choi,  JW,  2012.  Expresión  génica  diferencial  en  tejidos  pancreáticos  de  ratas  diabéticas  inducidas  por  
estreptozocina  y  ratones  genéticamente  diabéticos  en  respuesta  al  tratamiento  con  dipéptido  hipoglucémico  ciclo  (His­Pro) .  
mol.  Biol.  Rep.  39,  8821–8835.
Clardy,  J.,  Walsh,  C.,  2004.  Lecciones  de  moléculas  naturales.  Naturaleza  432,  829–837.
Clardy,  J.,  Fischbach,  MA,  Walsh,  CT,  2006.  Nuevos  antibióticos  a  partir  de  productos  naturales  bacterianos.  Nat.  Biotecnología.
24,  1541­1550.
Clemente,  P.,  Bernabé,  J.,  Compagnie,  S.,  Alexandre,  L.,  McCallum,  S.,  Giuliano,  F.,  2013.  Inhibición  de  la  eyaculación  por  el  antagonista  
del  receptor  de  oxitocina  no  peptídico  GSK557296:  un  sitio  de  acción  multinivel.  Hermano  J.  Pharmacol.  169,  1477–1485.

Contestabile,  A.,  Monti,  B.,  Contestabile,  A.,  Ciani,  E.,  2003.  El  óxido  nítrico  cerebral  y  su  papel  dual  en
neurodegeneración/neuroprotección:  comprensión  de  los  mecanismos  moleculares  para  diseñar  enfoques  farmacológicos.  actual
Medicina.  química  10,  2147–2174.
Cook,  LC,  Federle,  MJ,  2014.  Señalización  de  feromonas  peptídicas  en  Streptococcus  y  Enterococcus.  FEMS  Microbiol.
Rev.  38,  473–492.
Cornacchia,  C.,  Cacciatore,  I.,  Baldassarre,  L.,  Mollica,  A.,  Feliciani,  F.,  Pinnen,  F.,  2012.  2,5­Diketopiperazines  as
agentes  neuroprotectores.  Mini  Rev.  Med.  química  12,  2–12.
Cornforth,  DM,  Popat,  R.,  McNally,  L.,  Gurney,  J.,  Scott­Phillips,  TC,  Ivens,  A.,  Diggle,  SP,  Brown,  SP,  2014.
La  detección  de  quórum  combinatoria  permite  que  las  bacterias  resuelvan  su  entorno  social  y  físico.  proc.  nacional
Academia  ciencia  EE.  UU.  111,  4280–4284.
Correia,  T.,  Grammel,  N.,  Ortel,  I.,  Keller,  U.,  Tudzynski,  P.,  2003.  Clonación  molecular  y  análisis  del  sistema  de  ensamblaje  de  
ergopeptina  en  el  hongo  ergot  Claviceps  purpurea.  química  Biol.  10,  1281–1292.
Cox,  LM,  Weiner,  HL,  2018.  Vías  de  señalización  de  la  microbiota  que  influyen  en  la  enfermedad  neurológica.  neuroterapéuticos
15,  135–145.
Cuadrado,  A.,  Martin­Moldes,  Z.,  Ye,  J.,  Lastres­Becker,  I.,  2014.  Los  factores  de  transcripción  NRF2  y  NF­kappaB  son  efectores  
coordinados  de  la  familia  Rho,  la  proteína  de  unión  a  GTP  RAC1  durante  la  inflamación.  J.  Biol.  química  289,  15244–15258.

Dandekar,  AA,  Greenberg,  EP,  2013.  Microbiología:  plan  B  para  la  detección  de  quórum.  Nat.  química  Biol.  9,  292–293.
Dasuri,  K.,  Zhang,  L.,  Keller,  JN,  2013.  Estrés  oxidativo,  neurodegeneración  y  equilibrio  de  la  degradación  de  proteínas
y  síntesis  de  proteínas.  Radico  libre.  Biol.  Medicina.  62,  170–185.
de  Abreu,  PM,  Farias,  PG,  Paiva,  GS,  Almeida,  AM,  Morais,  PV,  2014.  Persistencia  de  comunidades  microbianas  incluyendo  Pseudomonas  
aeruginosa  en  un  ambiente  hospitalario:  un  peligro  potencial  para  la  salud.  BMC  Microbiol.  14,  118.
Machine Translated by Google

Péptidos  cíclicos  en  trastornos  neurológicos:  el  caso  de  Cyclo(His­Pro)  279

de  Kievit,  TR,  Iglewski,  BH,  2000.  Detección  de  quórum  bacteriano  en  relaciones  patógenas.  Infectar.  inmune
68,  4839–4849.
De  Rosa,  S.,  Mitova,  M.,  Tommonaro,  G.,  2003.  Bacterias  marinas  asociadas  a  esponja  como  fuente  de  péptidos  cíclicos.
Biomol.  Ing.  20,  311–316.
Degrassi,  G.,  Aguilar,  C.,  Bosco,  M.,  Zahariev,  S.,  Pongor,  S.,  Venturi,  V.,  2002.  Promoción  del  crecimiento  vegetal
Pseudomonas  putida  WCS358  produce  y  secreta  cuatro  dipéptidos  cíclicos:  diafonía  con  sensores  bacterianos  de  detección  
de  quórum.  actual  Microbiol.  45,  250–254.
Diggle,  SP,  Gardner,  A.,  West,  S.,  Griffin,  AS,  2007.  Teoría  evolutiva  sobre  la  detección  de  quórum  bacteriano:  cuándo  es
una  señal  no  es  una  señal?  Filosofía  Trans.  R.  Soc.  largo  Ser.  B  Biol.  ciencia  362,  1241–1249.
Dinkova­Kostova,  AT,  Kostov,  RV,  Kazantsev,  AG,  2018.  El  papel  de  la  señalización  Nrf2  para  contrarrestar
enfermedades  neurodegenerativas.  FEBS  J.  https://doi.org/10.1111/febs.14379.
Eguchi,  C.,  Kakuta,  A.,  1974.  Dipéptidos  cíclicos,  I.  Termodinámica  de  la  isomerización  cis­trans  de  las  cadenas  laterales
en  dipéptidos  cíclicos.  Mermelada.  química  Soc.  96,  3985–3989.
Einholm,  AP,  Pedersen,  KE,  Wind,  T.,  Kulig,  P.,  Overgaard,  MT,  Jensen,  JK,  Bødker,  JS,  Christensen,  A.,  Charlton,  P.,  Andreasen,  
PA,  2003.  Mecanismo  de  acción  bioquímico  de  un  inactivador  dicetopiperazina  del  inhibidor­1  del  activador  del  plasminógeno.  
Bioquímica  J.  373,  723–732.
Ellison,  DW,  Miller,  VL,  2006.  Regulación  de  la  virulencia  por  miembros  de  la  familia  MarR/SlyA.  actual  Opinión
Microbiol.  9,  153–159.
Engel,  S.,  Jensen,  PR,  Fenical,  W.,  2002.  Ecología  química  de  la  defensa  microbiana  marina.  J.  Chem.  Ecol.
28,  1971–1985.
Faden,  AI,  Jacobs,  TP,  Holaday,  JW,  1981.  La  hormona  liberadora  de  tirotropina  mejora  la  recuperación  neurológica  después
Trauma  espinal  en  gatos.  N.  ingl.  J.Med.  305,  1063–1067.
Faden,  AI,  Knoblach,  SM,  Movsesyan,  VA,  Cernak,  I.,  2004.  Nuevos  péptidos  pequeños  con  propiedades  neuroprotectoras  y  
nootrópicas.  J.  Enfermedad  de  Alzheimer.  6,  S93–S97.
Faden,  AI,  Movsesyan,  VA,  Knoblach,  SM,  Ahmed,  F.,  Cernak,  I.,  2005.  Efectos  neuroprotectores  de  nuevos  pequeños
péptidos  in  vitro  y  después  de  una  lesión  cerebral.  Neurofarmacología  49,  410–424.
Felnagle,  EA,  Jackson,  EE,  Chan,  YA,  Podevels,  AM,  Berti,  AD,  McMahon,  MD,  Thomas,  MG,  2008.
Sintetasas  peptídicas  no  ribosómicas  involucradas  en  la  producción  de  productos  naturales  médicamente  relevantes.  mol.
Farmacia  5,  191–211.
Friedland,  RP,  Chapman,  MR,  2017.  El  papel  del  amiloide  microbiano  en  la  neurodegeneración.  Patog  de  PLoS.  13,
e1006654.
Friedrich,  AB,  Fischer,  I.,  Proksch,  P.,  Hacker,  J.,  Hentschel,  U.,  2001.  Variación  temporal  de  la  comunidad  microbiana  asociada  
con  la  esponja  mediterránea  Aplysina  aerophoba.  FEMS  Microbiol.  Ecol.  38,  105–113.

Fuqua,  C.,  Greenberg,  EP,  2002.  Escuchando  bacterias:  señalización  de  acilhomoserina  lactona.  Nat.  Rev  Mol.  Celúla
Biol.  3,  685–695.
Fuse,  Y.,  Kobayashi,  M.,  2017.  Conservación  del  sistema  Keap1­Nrf2:  un  viaje  evolutivo  a  través  de  situaciones  estresantes
espacio  y  tiempo.  Moléculas.  22,  pii:  E436.
Fusetani,  N.,  Matsunaga,  S.,  1993.  Péptidos  de  esponja  bioactivos.  química  Rev.  93,  1793–1806.
Gallagher,  LA,  McKnight,  SL,  Kuznetsova,  MS,  Pesci,  EC,  Manoil,  C.,  2002.  Funciones  necesarias  para
Señalización  extracelular  de  quinolonas  por  Pseudomonas  aeruginosa.  J.  Bacteriol.  184,  6472–6480.
Galloway,  WRJD,  Hodgkinson,  JT,  Bowden,  SD,  Welch,  M.,  Spring,  DR,  2011.  Detección  de  quórum  en  bacterias  gram  negativas:  
modulación  de  moléculas  pequeñas  de  las  vías  de  detección  de  quórum  AHL  y  AI­2.  química  Rev.  111,  28–67.

Garcı´a­Estrada,  C.,  Ulla´n,  RV,  Albillos,  SM,  Ferna´ndez­Bodega,  MA´ .,  Durek,  P.,  vonD€ohren,  H.,  Martı´n,  JF,  2011.  A  un  solo  
grupo  de  genes  corregulados  codifica  la  biosíntesis  de  las  micotoxinas  roquefortina  C  y  meleagrina  en  Penicillium  
chrysogenum.  química  Biol.  18,  1499–1512.
Gardiner,  DM,  Cozijnsen,  AJ,  Wilson,  LM,  Pedras,  MSC,  Howlett,  BJ,  2004.  El  grupo  de  genes  biosintéticos  de  sirodesmina  del  
hongo  patógeno  de  plantas  Leptosphaeria  maculans.  mol.  Microbiol.  53,  1307–1318.
Gautschi,  M.,  Schmid,  JP,  Peppard,  TL,  Ryan,  TP,  Tuorto,  RM,  Yang,  X.,  1997.  Caracterización  química  de
dicetopiperazinas  en  cerveza.  J.  Agric.  Química  alimentaria  45,  3183–3189.
Machine Translated by Google

280  Capítulo  10

Giessen,  TW,  Marahiel,  MA,  2012.  Biosíntesis  independiente  de  ribosomas  de  péptidos  biológicamente  activos:
aplicación  de  la  biología  sintética  para  generar  diversidad  estructural.  FEBS  Lett.  586,  2065–2075.
Giessen,  T.,  Marahiel,  M.,  2014.  La  biosíntesis  dependiente  de  ARNt  de  dipéptidos  cíclicos  modificados.  En  t.  J.  Mol.  ciencia
15,  14610–14631.
Giessen,  TW,  Von  Tesmar,  AM,  Marahiel,  MA,  2013.  Información  sobre  la  generación  de  diversidad  estructural  en  una  vía  dependiente  
de  ARNt  para  dipéptidos  cíclicos  bioactivos  altamente  modificados.  química  Biol.  20,  828–838.
Ginz,  M.,  Engelhardt,  UH,  2000.  Identificación  de  dicetopiperazinas  a  base  de  prolina  en  café  tostado.  J.  Agric.  Química  alimentaria  48,  
3528–3532.
Gondry,  M.,  Lautru,  S.,  Fusai,  G.,  Meunier,  G.,  Menez,  A.,  Genet,  R.,  2001.  Dipéptido  oxidasa  cíclica  de
Streptomyces  noursei.  EUR.  J.  Bioquímica.  268,  1712­1721.
Gondry,  M.,  Sauguet,  L.,  Belin,  P.,  Thai,  R.,  Amouroux,  R.,  Tellier,  C.,  Tphile,  K.,  Jacquet,  M.,  Braud,  S.,
Courcon,  M.,  Masson,  C.,  Dubois,  S.,  Lautru,  S.,  Lecoq,  A.,  Hashimoto,  S.,  Genet,  R.,  Pernodet,  JL,  2009.
Las  ciclodipéptido  sintasas  son  una  familia  de  enzimas  formadoras  de  enlaces  peptídicos  dependientes  de  ARNt.  Nat.  química  Biol.  
5,  414–420.
Gonzalez,  JF,  Ortin,  I.,  de  la  Cuesta,  E.,  Menendez,  JC,  2012.  Andamios  privilegiados  en  síntesis:  2,5­
piperazinedionas  como  moldes  para  la  preparación  de  heterociclos  estructuralmente  diversos.  química  Soc.  Rev.  41,  6902–
6915.
Gonza´lez,  O.,  Ortı´z­Castro,  R.,  Dı´az­Perez,  C.,  Díaz­Pérez,  AL,  Magan˜a­Duen˜as,  V.,  Lo´pez­Bucio,  J.,
Campos­Garcı´a,  J.,  2017.  Las  péptido  sintasas  no  ribosomales  de  Pseudomonas  aeruginosa  desempeñan  un  papel  en  la  
biosíntesis  de  ciclodipéptidos,  la  regulación  de  detección  de  quórum  y  el  desarrollo  de  raíces  en  una  planta  huésped.  Microbio.  Ecol.  
73,  616–629.
Gonza´lez­Reyes,  RE,  Nava­Mesa,  MO,  Vargas­Sa´nchez,  K.,  Ariza­Salamanca,  D.,  Mora­Mun˜oz,  L.,  2017.
Implicación  de  los  astrocitos  en  la  enfermedad  de  Alzheimer  desde  una  perspectiva  neuroinflamatoria  y  del  estrés  oxidativo.
Frente.  mol.  Neurosci.  10,  427.
Gram,  L.,  Dalgaard,  P.,  2002.  Bacterias  del  deterioro  del  pescado:  problemas  y  soluciones.  actual  Opinión  Biotecnología.  13,  262–266.
Grottelli,  S.,  Bellezza,  I.,  Morozzi,  G.,  Peirce,  MJ,  Marchetti,  C.,  Cacciatore,  I.,  Costanzi,  E.,  Minelli,  A.,  2015.
Cyclo(His­Pro)  protege  las  células  microgliales  SOD1G93A  de  la  toxicidad  inducida  por  paraquat.  J.  Clin.  Celúla.  inmunol.  6,  287.

Grottelli,  S.,  Ferrari,  I.,  Pietrini,  G.,  Peirce,  MJ,  Minelli,  A.,  Bellezza,  I.,  2016.  El  papel  de  cyclo(His­Pro)  en  la  neurodegeneración .  En  
t.  J.  Mol.  ciencia  17,  pii:  E1332.
Gruenewald,  S.,  Mootz,  HD,  Stehmeier,  P.,  Stachelhaus,  T.,  2004.  Producción  in  vivo  de  productos  peptídicos  no  ribosómicos  artificiales  
en  el  huésped  heterólogo  Escherichia  coli.  aplicación  Reinar.  Microbiol.  70,  3282–3291.
Gu,  Q.,  Fu,  L.,  Wang,  Y.,  Lin,  J.,  2013.  Identificación  y  caracterización  de  dipéptidos  cíclicos  extracelulares  como
Moléculas  de  señal  de  detección  de  quórum  de  Shewanella  baltica,  el  organismo  de  deterioro  específico  de  Pseudosciaena  crocea  
durante  el  almacenamiento  a  4  °C.  J.  Agric.  Química  alimentaria  61,  11645–11652.
Gupta,  SP,  Yadav,  S.,  Singhal,  NK,  Tiwari,  MN,  Mishra,  SK,  Singh,  MP,  2014.  ¿La  restricción  de  la  biosíntesis  de  óxido  nítrico  rescata  el  
parkinsonismo  inducido  por  toxinas  y  la  enfermedad  de  Parkinson  esporádica?  mol.  Neurobiol.  49,  262–275.

Hahn,  ME,  Timme­Laragy,  AR,  Karchner,  SI,  Stegeman,  JJ,  2015.  Proteínas  relacionadas  con  Nrf2  y  Nrf2  en
desarrollo  y  toxicidad  del  desarrollo:  conocimientos  de  estudios  en  pez  cebra  (Danio  rerio).  Radico  libre.  Biol.
Medicina.  88,  275–289.
Hallmann,  A.,  2011.  Evolución  del  desarrollo  reproductivo  en  las  algas  volvocine.  Sexo.  Planta  Reprod.  24,  97–112.
Hawver,  LA,  Jung,  SA,  Ng,  WL,  2016.  Especificidad  y  complejidad  en  sistemas  bacterianos  de  detección  de  quórum.  FEMA
Microbiol.  Rev.  40,  738–752.
Healy,  FG,  Krasnoff,  SB,  Wach,  M.,  Gibson,  DM,  Loria,  R.,  2002.  Participación  de  un  citocromo  P450
monooxigenasa  en  la  biosíntesis  de  taxtomina  A  por  Streptomyces  acidiscabies.  J.  Bacteriol.  184,  2019–2029.
Hense,  BA,  Schuster,  M.,  2015.  Principios  básicos  de  los  sistemas  autoinductores  bacterianos.  Microbiol.  mol.  Biol.  79  (1),
153–169.
Hentschel,  U.,  Schmid,  M.,  Wagner,  M.,  Fieseler,  L.,  Gernert,  C.,  Hacker,  J.,  2001.  Aislamiento  y  análisis  filogenético  de  bacterias  con  
actividades  antimicrobianas  de  las  esponjas  mediterráneas  Aplysina  aerophoba  y  Aplysina  cavernicola .  FEMS  Microbiol.  Ecol.  35,  
305–312.
Machine Translated by Google

Péptidos  cíclicos  en  trastornos  neurológicos:  el  caso  de  Cyclo(His­Pro)  281

Ho,  L.,  Ono,  K.,  Tsuji,  M.,  Mazzola,  P.,  Singh,  R.,  Pasinetti,  GM,  2018.  Funciones  protectoras  de  los  ácidos  grasos  de  cadena  corta  
derivados  de  la  microbiota  intestinal  en  la  enfermedad  de  Alzheimer  tipo  beta­amiloide  neuropatológico  mecanismos.
Experto.  Rev.  Neurother.  18,  83–90.
Hogan,  DA,  2006.  Hablando  consigo  mismos:  autorregulación  y  detección  de  quórum  en  hongos.  eucariota.  Celda  5,  613–619.
Holden,  MT,  Ram  Chhabra,  S.,  de  Nys,  R.,  Stead,  P.,  Bainton,  NJ,  Hill,  PJ,  Manefield,  M.,  Kumar,  N.,
Labatte,  M.,  England,  D.,  Rice,  S.,  Givskov,  M.,  Salmond,  GP,  Stewart,  GS,  Bycroft,  BW,  Kjelleberg,  S.,  Williams,  P.,  1999.  Diafonía  
cruzada  de  detección  de  quórum :  aislamiento  y  caracterización  química  de  dipéptidos  cíclicos  de  Pseudomonas  aeruginosa  y  otras  
bacterias  gramnegativas.  mol.  Microbiol.  33,  1254–1266.
Hsu,  M.,  Srinivas,  B.,  Kumar,  J.,  Subramanian,  R.,  Andersen,  J.,  2005.  El  agotamiento  del  glutatión  que  resulta  en  la  inhibición  selectiva  
del  complejo  mitocondrial  I  en  las  células  dopaminérgicas  es  a  través  de  una  vía  mediada  por  NO  que  no  involucra  peroxinitrito:  
Implicaciones  para  la  enfermedad  de  Parkinson.  J.  Neuroquímica.  92,  1091–1103.
Huang,  R.,  Zhou,  X.,  Xu,  T.,  Yang,  X.,  Liu,  Y.,  2010.  Dicetopiperazinas  de  organismos  marinos.  química  Biodiversos.
7,  2809–2829.
Itoh,  K.,  Ishii,  T.,  Wakabayashi,  N.,  Yamamoto,  M.,  1999.  Mecanismos  reguladores  de  la  respuesta  celular  a  la  oxidación
estrés.  Radico  libre.  Res.  31,  319–324.
Jayatilake,  GS,  Thornton,  MP,  Leonard,  AC,  Grimwade,  JE,  Baker,  BJ,  1996.  Metabolitos  de  una  región  antártica
bacteria  asociada  a  esponjas,  Pseudomonas  aeruginosa.  J.Nat.  Pinchar.  59,  293–296.
Jung,  EY,  Lee,  HS,  Choi,  JW,  Ra,  KS,  Kim,  MR,  Suh,  HJ,  2011.  Tolerancia  a  la  glucosa  y  actividad  antioxidante  del  hidrolizado  de  levadura  
de  cerveza  gastada  con  un  alto  contenido  de  ciclo­His­Pro  (CHP).  J.  ciencia  de  los  alimentos.  76,  C272–C278.
Jung,  EY,  Hong,  YH,  Park,  C.,  Suh,  HJ,  2016.  Efectos  del  hidrolizado  de  levadura  enriquecido  con  ciclo­His­Pro  sobre  los  niveles  de  
glucosa  en  sangre  y  el  metabolismo  de  los  lípidos  en  ratones  ob/ob  diabéticos  obesos.  Nutrición  Res.  Practica  10,  154–160.
Kim,  SW,  Lee,  HK,  Shin,  JH,  Lee,  JK,  2013.  Regulación  ascendente­descendente  de  las  expresiones  génicas  de  HO­1  e  iNOS  por  piruvato  
de  etilo  reclutando  p300  a  Nrf2  y  privándolo  de  p65.  Radico  libre.  Biol.  Medicina.  65,  468–476.
Kitai,  T.,  Tang,  WHW,  2018.  Microbiota  intestinal  en  enfermedades  cardiovasculares  e  insuficiencia  cardíaca.  clin.  ciencia  (Londres)
132,  85–91.
Koglin,  A.,  Walsh,  CT,  2009.  Información  estructural  sobre  las  líneas  de  ensamblaje  enzimáticas  de  péptidos  no  ribosómicos.  Nat.  Pinchar.
Rep.  26,  987–1000.
Koo,  KB,  Suh,  HJ,  Ra,  KS,  Choi,  JW,  2011.  Efecto  protector  de  cyclo(His­Pro)  sobre  la  estreptozotocina  inducida
citotoxicidad  y  apoptosis  in  vitro.  J.  Microbiol.  Biotecnología.  21,  218–227.
Kumar,  N.,  Gorantla,  JN,  Mohandas,  C.,  Nambisan,  B.,  Lankalapalli,  RS,  2013.  Aislamiento  y  propiedades  antifúngicas  de  la  ciclo(d­Tyr­l­
Leu)  dicetopiperazina  aislada  de  Bacillus  sp.  asociado  con  el  nematodo  entomopatógeno  rabdítido.  Nat.  Pinchar.  Res.  27,  2168–
2172.
Kwak,  MK,  Liu,  R.,  Kwon,  JO,  Kim,  MK,  Kim,  AH,  Kang,  SO,  2013.  Dipéptidos  cíclicos  del  ácido  láctico
Las  bacterias  inhiben  la  proliferación  del  virus  de  la  gripe  A.  J.  Microbiol.  51,  836–843.
Kwak,  MK,  Liu,  R.,  Kim,  MK,  Moon,  D.,  Kim,  AH,  Song,  SH,  Kang,  SO,  2014.  Dipéptidos  cíclicos  de  láctico
las  bacterias  ácidas  inhiben  la  proliferación  de  hongos  patógenos.  J.  Microbiol.  52,  64–70.
Lahoud,  G.,  Hou,  Y.­M.,  2010.  Biosíntesis:  una  nueva  (antigua)  forma  de  secuestrar  el  ARNt.  Nat.  química  Biol.  6,  795–796.
Lazos,  O.,  Tosin,  M.,  Slusarczyk,  AL,  Boakes,  S.,  Cortés,  J.,  Sidebottom,  PJ,  Leadlay,  PF,  2010.  La  biosíntesis  del  supuesto  sideróforo  
eritroquelina  requiere  una  diafonía  sin  precedentes  entre  grupos  de  genes  de  péptidos  no  ribosómicos  separados.  química  
Biol.  17,  160–173.
Lee,  J.,  Zhang,  L.,  2015.  La  red  de  detección  de  quórum  de  jerarquía  en  Pseudomonas  aeruginosa.  Célula  de  proteína  6,  26–41.
Lee,  J.,  Wu,  J.,  Deng,  Y.,  Wang,  J.,  Wang,  C.,  Wang,  J.,  Chang,  C.,  Dong,  Y.,  Williams,  P.,  Zhang,  L.­  H.,  2013.
Una  señal  de  comunicación  célula­célula  integra  la  detección  de  quórum  y  la  respuesta  al  estrés.  Nat.  química  Biol.  9,  339–343.
Lee,  HJ,  Son,  HS,  Park,  C.,  Suh,  HJ,  2015.  Preparación  de  hidrolizado  de  levadura  enriquecido  en  ciclo­His­Pro  (CHP)  por  hidrólisis  
enzimática  y  evaluación  de  su  funcionalidad.  Anterior  Nutrición  ciencia  de  la  comida  20,  284–291.
Lehrer,  RI,  Cole,  AM,  Selsted,  ME,  2012.  θ­Defensinas:  péptidos  cíclicos  con  un  potencial  infinito.  J.  Biol.  química
287,  27014–27019.
Leszek,  J.,  Barreto,  GE,  Ga˛siorowski,  K.,  Koutsouraki,  E.,  A´  vila­Rodrigues,  M.,  Aliev,  G.,  2016.  Mecanismos  inflamatorios  y  estrés  
oxidativo  como  factores  clave  responsables  de  la  progresión  de  la  neurodegeneración :  papel  del  sistema  inmune  innato  del  cerebro.  
Neurol  del  SNC.  Desorden.  Objetivos  farmacológicos  15,  1–8.
Machine Translated by Google

282  Capítulo  10

Li,  W.,  Khor,  TO,  Xu,  C.,  Shen,  G.,  Jeong,  WS,  Yu,  S.,  Kong,  AN,  2008.  La  activación  de  la  señalización  del  antioxidante  Nrf2  atenúa  la  
respuesta  inflamatoria  de  NFkappaB  y  provoca  la  apoptosis.  Bioquímica  Farmacol.  76,  1485–1489.

Li,  J.,  Wang,  W.,  Xu,  SX,  Magarvey,  NA,  McCormick,  JK,  2011.  Cíclico  producido  por  Lactobacillus  reuteri
los  dipéptidos  apagan  la  expresión  mediada  por  agr  de  la  toxina­1  del  síndrome  de  shock  tóxico  en  estafilococos.  proc.  nacional  Academia
ciencia  EE.  UU.  108  (8),  3360–3365.
Liskamp,  RMJ,  Rijkers,  DTS,  Kruijtzer,  JAW,  Kemmink,  J.,  2011.  Péptidos  y  proteínas  como  un
excitante  fuente  de  inspiración  para  los  peptidomiméticos.  ChemBioChem  12,  1626–1653.
Liu,  M.,  Gray,  JM,  Griffiths,  MW,  2006.  Ocurrencia  de  actividad  proteolítica  y  señales  de  lactona  N­acilhomoserina  en  el  deterioro  de  alimentos  
crudos  proteicos  almacenados  en  frío  aeróbicamente.  J.  Alimentos  Prot.  69,  2729–2737.
Liu,  R.,  Kim,  AH,  Kwak,  MK,  Kang,  SO,  2017.  Dipéptidos  cíclicos  a  base  de  prolina  de  fermentados  coreanos
el  kimchi  vegetal  y  de  Leuconostoc  mesenteroides  LBP­K06  tienen  actividad  contra  bacterias  multirresistentes .  Frente.  
Microbiol.  8,  761.
Lozupone,  CA,  Stombaugh,  JI,  Gordon,  JI,  Jansson,  JK,  Knight,  R.,  2012.  Diversidad,  estabilidad  y  resiliencia  de  la  microbiota  intestinal  humana.  
Naturaleza  489,  220–230.
Lyman,  M.,  Lloyd,  DG,  Ji,  X.,  Vizcaychipi,  MP,  Ma,  D.,  2014.  Neuroinflamación:  el  papel  y  las  consecuencias.
Neurosci.  Res.  79,  1–12.
Maiya,  S.,  Grundmann,  A.,  Li,  S.­M.,  Turner,  G.,  2006.  El  grupo  de  genes  fumitremorgin  de  Aspergillus  fumigatus:  identificación  de  un  gen  que  
codifica  la  brevianamida  F  sintetasa.  ChemBioChem  7,  1062–1069.
Marchesan,  JT,  Morelli,  T.,  Moss,  K.,  Barros,  SP,  Ward,  M.,  Jenkins,  W.,  Aspiras,  MB,  Offenbacher,  S.,  2015.
Asociación  de  sinergistetes  y  ciclodipéptidos  con  periodontitis.  J.  Dent.  Res.  94  (10),  1425–1431.
Marietta,  E.,  Horwath,  I.,  Taneja,  V.,  2018.  Microbioma,  inmunomodulación  y  sistema  neuronal.
Neuroterapéutica  15,  23–30.
Menegatti,  S.,  Hussain,  M.,  Naik,  AD,  Carbonell,  RG,  Rao,  BM,  2013.  Selección  de  visualización  de  ARNm  y  síntesis  en  fase  sólida  de  ligandos  
de  afinidad  de  péptidos  cíclicos  de  unión  a  Fc.  Biotecnología.  Bioing.  110,  857–870.
Minelli,  A.,  Bellezza,  I.,  Grottelli,  S.,  Pinnen,  F.,  Brunetti,  L.,  Vacca,  M.,  2006.  Análisis  fosfoproteómico  de  la
efecto  del  dipéptido  ciclo­[His­Pro]  en  células  PC12.  Péptidos  27,  105–113.
Minelli,  A.,  Bellezza,  I.,  Grottelli,  S.,  Galli,  F.,  2008.  Centrarse  en  cyclo(His­Pro):  historia  y  perspectivas  como  péptido  antioxidante.  
Aminoácidos  35,  283–289.
Minelli,  A.,  Conte,  C.,  Grottelli,  S.,  Bellezza,  I.,  Cacciatore,  I.,  Bolan˜os,  JP,  2009a.  Cyclo(His­Pro)  promueve  la  citoprotección  
al  activar  la  regulación  positiva  mediada  por  Nrf2  de  la  defensa  antioxidante.  J.  celular.  mol.  Medicina.  13,  1149–
1161.
Minelli,  A.,  Conte,  C.,  Grottelli,  S.,  Bellezza,  I.,  Emiliani,  C.,  Bolaños,  JP,  2009b.  Cyclo(His­Pro)  regula  al  alza  la  hemooxigenasa  1  a  través  de  la  
activación  de  la  señalización  Nrf2­ARE.  J.  Neuroquímica.  111,  956–966.
Minelli,  A.,  Grottelli,  S.,  Mierla,  A.,  Pinnen,  F.,  Cacciatore,  I.,  Bellezza,  I.,  2012.  Cyclo(His­Pro)  ejerce  efectos  
antiinflamatorios  al  modular  NF­κB  y  señalización  Nrf2.  En  t.  J.  Bioquímica.  Biol  celular.  44,  525–535.
Mishra,  AK,  Choi,  J.,  Choi,  SJ,  Baek,  KH,  2017.  Ciclodipéptidos:  descripción  general  de  su  biosíntesis  y  actividad  biológica.  Moléculas  22  
(10),  1796.
Mitova,  M.,  Tommonaro,  G.,  Hentschel,  U.,  Muller,  WEG,  De  Rosa,  S.,  2004.  Dipéptidos  cíclicos  exocelulares  de  una  cepa  de  
Ruegeria  asociada  con  cultivos  celulares  de  Suberites  domuncula.  Mar.  Biotecnología.  6,  95–103.
Monnet,  V.,  Juillard,  V.,  Gardan,  R.,  2016.  Conversaciones  de  péptidos  en  bacterias  grampositivas.  crítico  Rev.  Microbiol.
42,  339–351.
Morley,  JE,  Levine,  AS,  Prasad,  C.,  1981.  Histidil­prolina  dicetopiperazina  disminuye  la  ingesta  de  alimentos  en  ratas.  Cerebro
Res.  210,  475–478.
Moussa,  SH,  Kuznetsov,  V.,  Tran,  TA,  Sacchettini,  JC,  Young,  R.,  2012.  Determinantes  proteicos  de  la  lisis  del  fago  T4
inhibición.  Ciencia  de  las  proteínas  21,  571–582.
Moutiez,  M.,  Schmitt,  E.,  Seguin,  J.,  Thai,  R.,  Favry,  E.,  Belin,  P.,  Mechulam,  Y.,  Gondry,  M.,  2014.  Desentrañando  el  mecanismo  del  péptido  no  
ribosomal  síntesis  por  ciclodipéptido  sintasas.  Nat.  común  5,  5141.
Ng,  WL,  Bassler,  BL,  2009.  Arquitecturas  de  red  de  detección  de  quórum  bacteriano.  año  Rev.  Genet.  43,  197–222.
Nicholson,  B.,  Lloyd,  GK,  Miller,  BR,  Palladino,  MA,  Kiso,  Y.,  Hayashi,  Y.,  et  al.,  2006.  NPI­2358  es  un  agente  despolimerizante  
de  tubulina:  evidencia  in  vitro  de  actividad  como  tumor  agente  disruptor  vascular.  Medicamentos  contra  el  cáncer  17,  25–
31.
Machine Translated by Google

Péptidos  cíclicos  en  trastornos  neurológicos:  el  caso  de  Cyclo(His­Pro)  283

Noble,  EE,  Hsu,  TM,  Kanoski,  SE,  2017.  Disbiosis  del  intestino  al  cerebro:  mecanismos  que  vinculan  el  consumo  de  la  dieta  occidental,
el  microbioma  y  el  deterioro  cognitivo.  Frente.  Comportamiento  Neurosci.  11,  9.
Ortiz­Castro,  R.,  Dı´az­Perez,  C.,  Martı´nez­Trujillo,  M.,  del  Rı´o,  RE,  Campos­Garcı´a,  J.,  Lo´pez­Bucio,  J.,  2011.
Señalización  transkingdom  basada  en  ciclodipéptidos  bacterianos  con  actividad  de  auxina  en  plantas.  proc.  nacional  Academia  ciencia
EE.  UU.  108,  7253–7258.
Pan,  H.,  Wang,  H.,  Wang,  X.,  Zhu,  L.,  Mao,  L.,  2012.  La  ausencia  de  Nrf2  mejora  el  dependiente  de  NF­kappaB
Inflamación  después  de  una  lesión  por  rasguño  en  astrocitos  de  cultivo  primario  de  ratón.  mediat.  inflamacion  2012217580.
Park,  DK,  Lee,  KE,  Baek,  CH,  Kim,  IH,  Kwon,  JH,  Lee,  WK,  Lee,  KH,  Kim,  BS,  Choi,  SH,  Kim,  KS,  2006.  Cyclo(Phe­Pro)  modula  la  expresión  de  
ompU  en  Vibrio  spp.  J.  Bacteriol.  188,  2214–2221.
Park,  SW,  Choi,  SA,  Yun,  JW,  Choi,  JW,  2012.  Alteraciones  en  la  expresión  de  proteínas  pancreáticas  en  ratas  diabéticas  inducidas  por  STZ  y  
ratones  genéticamente  diabéticos  en  respuesta  al  tratamiento  con  ciclo  dipéptido  hipoglucémico  (His  Pro).  Celúla.  Fisiol.  Bioquímica  29,  
603–616.
Pérez­Pardo,  P.,  Hartog,  M.,  Garssen,  J.,  Kraneveld,  AD,  2017.  Microbios  haciéndole  cosquillas  en  la  barriga:  la  importancia  de
el  eje  intestino­cerebro  en  la  enfermedad  de  Parkinson.  actual  Comportamiento  Neurosci.  Rep.  4,  361–368.
Prasad,  C.,  1995.  Dipéptidos  cíclicos  bioactivos.  Péptidos  16,  1511–1564.
Prasad,  C.,  2001.  Rol  del  ciclo  endógeno  (His­Pro)  en  el  consumo  voluntario  de  alcohol  por  ratones  C57Bl  que  prefieren  el  alcohol.  Péptidos  22,  
2113–2118.
Prasad,  C.,  Peterkofsky,  A.,  1976.  Demostración  de  actividades  de  piroglutamil  peptidasa  y  amidasa  hacia  la  hormona  liberadora  de  
tirotropina  en  extractos  hipotalámicos  de  hámster.  J.  Biol.  química  251,  3229–3234.
Proksch,  P.,  Edrada,  RA,  Ebel,  R.,  2002.  Drogas  de  los  mares:  estado  actual  e  implicaciones  microbiológicas.
aplicación  Microbiol.  Biotecnología.  59  (2–3),  125–134.
Prosperini,  A.,  Berrada,  H.,  Ruiz,  MJ,  Caloni,  F.,  Coccini,  T.,  Spicer,  LJ,  Perego,  MC,  Lafranconi,  A.,  2017.
Una  revisión  de  la  micotoxina  enniatina  B.  Front.  Salud  Pública  5,  304.
Rash,  M.,  Andersen,  JB,  Nielsen,  KF,  Flodgaard,  LR,  Christensen,  H.,  Givskov,  M.,  Gram,  L.,  2005.
Participación  de  las  señales  bacterianas  de  detección  de  quórum  en  el  deterioro  de  los  brotes  de  soja.  aplicación  Reinar.  Microbiol.  71,  
3321–3330.
Reynolds,  A.,  Laurie,  C.,  Mosley,  RL,  Gendelman,  HE,  2007.  El  estrés  oxidativo  y  la  patogenia  de  los  trastornos  neurodegenerativos.  En  t.  
Rev.  Neurobiol.  82,  297–325.
Rhee,  KH,  2004.  Los  dipéptidos  cíclicos  exhiben  efectos  antimicrobianos  sinérgicos  de  amplio  espectro  y  tienen  propiedades  antimicrobianas.
propiedades  mutagénicas.  En  t.  J.  Antimicrobiano.  Agentes  24,  423–427.
Rocha­Estrada,  J.,  Aceves­Diez,  AE,  Guarneros,  G.,  de  la  Torre,  M.,  2010.  La  familia  RNPP  de  detección  de  quórum
Proteínas  en  bacterias  Gram  positivas.  aplicación  Microbiol.  Biotecnología.  87,  913–923.
Rojas  Murcia,  N.,  Lee,  X.,  Waridel,  P.,  Maspoli,  A.,  Imker,  HJ,  Chai,  T.,  Walsh,  CT,  Reimmann,  C.,  2015.  El  antimetabolito  L­2­amino  de  Pseudomonas  
aeruginosa  El  ácido  ­4­metoxi­trans­3­butenoico  (AMB)  se  elabora  a  partir  de  glutamato  y  dos  residuos  de  alanina  a  través  de  un  precursor  
de  tripéptido  unido  a  tioplantilla.  Frente.  Microbiol.  6,  170.
Rosier,  A.,  Bishnoi,  U.,  Lakshmanan,  V.,  Sherrier,  DJ,  Bais,  HP,  2016.  Una  perspectiva  sobre  la  señalización  entre  reinos  en  las  interacciones  entre  
plantas  y  microbios  beneficiosos.  Planta  Mol.  Biol.  90,  537–548.
Roszyk,  E.,  Puszczewicz,  M.,  2017.  Papel  del  microbioma  humano  e  infecciones  bacterianas  seleccionadas  en  la  patogenia  de  la  artritis  reumatoide.  
Reumatología  55,  242–250.
Rushworth,  SA,  Zaitseva,  L.,  Murray,  MY,  Shah,  NM,  Bowles,  KM,  Mac  Ewan,  DJ,  2012.  La  alta  expresión  de  Nrf2  en  la  leucemia  mieloide  aguda  
humana  está  impulsada  por  NF­kappaB  y  subyace  a  su  quimiorresistencia.
Sangre  120,  5188–5198.
Rustenhoven,  J.,  Jansson,  D.,  Smyth,  LC,  Dragunow,  M.,  2017.  Los  pericitos  cerebrales  como  mediadores  de  la  neuroinflamación.
Tendencias  Pharmacol.  ciencia  38,  291–304.
Ryan,  RP,  An,  SQ,  Allan,  JH,  McCarthy,  Y.,  Dow,  JM,  2015.  La  familia  DSF  de  señales  célula­célula:  una  clase  en  expansión  de  reguladores  de  la  
virulencia  bacteriana.  Patog  de  PLoS.  11,  e1004986.
Sandberg,  M.,  Patil,  J.,  D'Angelo,  B.,  Weber,  SG,  Mallard,  C.,  2014.  Regulación  de  NRF2  en  la  salud  y  la  enfermedad  del  cerebro:
Implicación  de  la  inflamación  cerebral.  Neurofarmacología  79,  298–306.
Sauguet,  L.,  Moutiez,  M.,  Li,  Y.,  Belin,  P.,  Seguin,  J.,  Le  Du,  MH,  Thai,  R.,  Masson,  C.,  Fonvielle,  M.,
Pernodet,  JL,  Charbonnier,  JB,  Gondry,  M.,  2011.  Ciclodipéptido  sintasas,  una  familia  de  enzimas  tipo  aminoacil  tRNA  sintetasa  de  clase  I  
involucradas  en  la  síntesis  de  péptidos  no  ribosomales.  Ácidos  Nucleicos  Res.  39,  4475–4489.
Machine Translated by Google

284  Capítulo  10

Schluter,  J.,  Schoech,  AP,  Foster,  KR,  Mitri,  S.,  2016.  La  evolución  de  la  detección  de  quórum  como  mecanismo  para  inferir
parentesco.  Cómputo  PLoS.  Biol.  12,  e1004848.
Schmidt,  EW,  Obraztsova,  AY,  Davidson,  SK,  Faulkner,  DJ,  Haygood,  MG,  2000.  Identificación  del
Simbionte  que  contiene  péptidos  antifúngicos  de  la  esponja  marina  Theonella  swinhoei  como  una  novela  δ­proteobacterium,  
“Candidatus  Entotheonella  palauensis”  Mar.  Biol.  136,  969–977.
Schmitz,  FJ,  Vanderah,  DJ,  Hollenbeak,  KH,  Enwall,  CEL,  Gopichand,  Y.,  SenGupta,  PK,  Hossain,  MB,  van  der  Helm,  D.,  1983.  
Metabolitos  de  la  esponja  marina  Tedania  ignis.  Un  nuevo  atisanediol  y  varias  dicetopiperazinas  conocidas.  J.  Org.  química  
48,  3941–3945.
Schultz,  AW,  Oh,  D.­C.,  Carney,  JR,  Williamson,  RT,  Udwary,  DW,  Jensen,  PR,  Gould,  SJ,  Fenical,  W.,  Moore,  BS,  2008.  Biosíntesis  
y  estructuras  de  ciclomarinas  y  ciclomarazinas ,  péptidos  cíclicos  prenilados  de  origen  actinobacteriano  marino.  Mermelada.  
química  Soc.  130,  4507–4516.
Schwarzer,  D.,  Finking,  R.,  Marahiel,  MA,  2003.  Péptidos  no  ribosómicos:  de  los  genes  a  los  productos.  Nat.  Pinchar.  Reps.
20,  275–287.
Sherwin,  E.,  Dinan,  TG,  Cryan,  JF,  2018.  Avances  recientes  en  la  comprensión  del  papel  de  la  microbiota  intestinal  en
salud  y  enfermedad  del  cerebro.  Ana.  Academia  de  Nueva  York.  ciencia  1420  (1),  5–25.
Shiboski,  CH,  2002.  Epidemiología  de  las  enfermedades  bucodentales  relacionadas  con  el  VIH  entre  las  mujeres:  actualización  del  año  2000.  Enfermedades  orales  8  (Suplemento

2),  44–48.
Shiboski,  CH,  Wilson,  CM,  Greenspan,  D.,  Hilton,  J.,  Greenspan,  JS,  Moscicki,  AB,  Adolescent  Medicine  HIV/  AIDS  Research  
Network,  2001.  Manifestaciones  orales  relacionadas  con  el  VIH  entre  adolescentes  en  un  estudio  de  cohorte  multicéntrico.  
J.  Adolescentes.  Salud  29,  109–114.
Sj€ogren,  M.,  Jonsson,  PR,  Dahlstr€om,  METRO.,  Lund€alv,  T.,  Burman,  R.,  G€oransson,  U.,  Bohlin,  L.,  2011.  Dos  
dipéptidos  cíclicos  bromados  liberados  por  la  esponja  marina  de  agua  fría  Geodia  barretti  actúan  en  sinergia  como  
defensa  química.  J.Nat.  Pinchar.  74,  449–454.
Skandamis,  PN,  Nychas,  GJ,  2012.  Detección  de  quórum  en  el  contexto  de  la  microbiología  alimentaria.  aplicación  Reinar.
Microbiol.  78,  5473–5482.
Sprague  Jr.,  GF,  Winans,  SC,  2006.  Los  eucariotas  aprenden  a  contar:  detección  de  quórum  por  levadura.  Genes  Dev.  20,
1045–1049.
Stierle,  AC,  Cardellina  IInd,  JH,  Singleton,  FL,  1988.  Un  Micrococcus  marino  produce  metabolitos  atribuidos  a  la  esponja  Tedania  
ignis.  Experiencia  44,  1021.
Strieker,  M.,  Tanovic,  A.,  Marahiel,  MA,  2010.  Sintetasas  peptídicas  no  ribosómicas:  estructuras  y  dinámica.  actual
Opinión  Estructura.  Biol.  20,  234–240.
Suzuki,  T.,  Yamamoto,  M.,  2015.  Base  molecular  del  sistema  Keap1­Nrf2.  Radico  libre.  Biol.  Medicina.  88,  93–100.
Suzuki,  T.,  Motohashi,  H.,  Yamamoto,  M.,  2013.  Hacia  la  aplicación  clínica  de  la  vía  Keap1­Nrf2.  Tendencias
Farmacol.  ciencia  34,  340–346.
Tapeinou,  A.,  Matsoukas,  MT,  Simal,  C.,  Tselios,  T.,  2015.  Péptidos  cíclicos  en  un  tiovivo;  hacia  la  droga
diseño.  Biopolímeros  104,  453–461.
Taubert,  D.,  Grimberg,  G.,  Stenzel,  W.,  Sch€mig,  E.,  2007.  Identificación  de  los  sustratos  clave  endógenos  del  transportador  de  
cationes  orgánicos  humanos  OCT2  y  su  implicación  en  la  función  de  las  neuronas  dopaminérgicas.  PLoS  One  2,  e385.

Taylor,  MW,  Schupp,  PJ,  Baillie,  HJ,  Charlton,  TS,  de  Nys,  R.,  Kjelleberg,  S.,  Steinberg,  PD,  2004.  Evidencia  de  producción  de  señales  
de  acil  homoserina  lactona  en  bacterias  asociadas  con  esponjas  marinas.  aplicación  Reinar.
Microbiol.  70,  4387–4389.
Teixido´,  M.,  Zurita,  E.,  Prades,  R.,  Tarragó,  T.,  Giralt,  E.,  2009.  Una  nueva  familia  de  dicetopiperazinas  como  herramienta  para  el  
estudio  del  transporte  a  través  de  la  barrera  hematoencefálica  (BBB)  y  su  uso  potencial  como  lanzaderas  BBB.  Adv.  Exp.  Medicina.
Biol.  611,  227–228.
Thakur,  NL,  Hentschel,  U.,  Krasko,  A.,  Pabel,  CT,  Anil,  AC,  Muller,  WEG,  2003.  Actividad  antibacteriana  de  la  esponja  Suberites  
domuncula  y  sus  primmorfos:  base  potencial  para  la  defensa  química  epibacteriana.  agua
Microbio.  Ecol.  31,  77–83.
Thion,  MS,  Low,  D.,  Silvin,  A.,  Chen,  J.,  Grisel,  P.,  Schulte­Schrepping,  J.,  Blecher,  R.,  Ulas,  T.,  Squarzoni,  P.,  Hoeffel,  G. ,  
Coulpier,  F.,  Siopi,  E.,  David,  FS,  Scholz,  C.,  Shihui,  F.,  Lum,  J.,  Amoyo,  AA,  Larbi,  A.,  Poidinger,  M.,  Buttgerei,  A.,  
Lledó ,  PM,  Greter,  M.,  Chan,  JKY,  Amit,  I.,  Beyer,  M.,  Schultze,  JL,
Machine Translated by Google

Péptidos  cíclicos  en  trastornos  neurológicos:  el  caso  de  Cyclo(His­Pro)  285

Schlitzer,  A.,  Pettersson,  S.,  Ginhoux,  F.,  Garel,  S.,  2018.  El  microbioma  influye  en  la  microglía  prenatal  y  adulta  de  manera  
específica  según  el  sexo.  Celda  172,  500–516e16.
Thompson  IIIrd,  GR,  Patel,  PK,  Kirkpatrick,  WR,  Westbrook,  SD,  Berg,  D.,  Erlandsen,  J.,  Redding,  SW,
Patterson,  TF,  2010.  Candidiasis  orofaríngea  en  la  era  de  la  terapia  antirretroviral.  Cirugía  Oral  Medicina  oral.  Patología  
Oral .  Radio  oral.  Endod.  109,  488–495.
Tommonaro,  G.,  Abbamondi,  GR,  Iodice,  C.,  Tait,  K.,  De  Rosa,  S.,  2012.  Las  dicetopiperazinas  producidas  por  la  arquea  
halófila,  Haloterrigena  hispanica,  activan  los  bioinformadores  AHL.  Microbio.  Ecol.  63,  490–495.
Tsang,  AH,  Chung,  KK,  2009.  Estrés  oxidativo  y  nitrosativo  en  la  enfermedad  de  Parkinson.  bioquimica  Biografía.  acta
1792,  643–650.
Uyemura,  K.,  Dhanani,  S.,  Yamaguchi,  DT,  Song,  MK,  2010.  Metabolismo  y  toxicidad  de  dosis  altas  de  ciclo(His
Pro)  más  zinc  en  sujetos  humanos  sanos.  J.  Fármaco  Metab.  Toxicol.  1,  105.
Valko,  M.,  Leibfritz,  D.,  Moncol,  J.,  Cronin,  MT,  Mazur,  M.,  Telser,  J.,  2007.  Radicales  libres  y  antioxidantes  en
funciones  fisiológicas  normales  y  enfermedades  humanas.  En  t.  J.  Bioquímica.  Biol  celular.  39,  44–84.
Verdine,  GL,  Hilinski,  GJ,  2012.  Péptidos  grapados  para  dianas  farmacológicas  intracelulares.  Métodos  Enzymol.  503,  3–33.
Wang,  B.,  Zhu,  XL,  Kim,  Y.,  Li,  J.,  Huang,  SY,  Saleem,  S.,  et  al.,  2012.  Inhibición  de  la  histona  desacetilasa
activa  el  factor  de  transcripción  Nrf2  y  protege  contra  el  daño  isquémico  cerebral.  Radico  libre.  Biol.  Medicina.  52,  928–936.

Webster,  NS,  Hill,  RT,  2001.  La  comunidad  microbiana  cultivable  de  la  gran  esponja  de  arrecife  de  barrera  Rhopaloeides
odorabile  está  dominado  por  un  α­proteobacteria.  Mar  Biol.  138,  843–851.
Webster,  NS,  Wilson,  KJ,  Blackall,  LL,  Hill,  RT,  2001.  Diversidad  filogenética  de  bacterias  asociadas  con  la  esponja  marina  
Rhopaloeides  odorabile.  aplicación  Reinar.  Microbiol.  67,  434–444.
Weitz,  JS,  Mileyko,  Y.,  Joh,  RI,  Voit,  EO,  2008.  Toma  de  decisiones  colectiva  en  virus  bacterianos.  Biografía.  j
95,  2673–2680.
Wynendaele,  E.,  Gevaert,  B.,  Stalmans,  S.,  Verbeke,  F.,  De  Spiegeleer,  B.,  2015.  Explorando  el  espacio  químico  de
péptidos  de  detección  de  quórum.  Biopolímeros  104,  544–551.
Yang,  H.,  Duan,  Z.,  2018.  El  defensor  local  y  mediador  funcional:  Microbioma  intestinal.  Digestión  97,  137–145.
Yang,  L.,  Palliyaguru,  DL,  Kensler,  TW,  2016.  Quimioprevención  frugal:  enfocarse  en  Nrf2  con  alimentos  ricos  en  sulforafano.  
Semin.  oncol.  43,  146–153.
Yin,  W.­B.,  Grundmann,  A.,  Cheng,  J.,  Li,  S.­M.,  2009.  Biosíntesis  de  acetilaszonalenina  en  Neosartorya  fischeri:  identificación  del  
grupo  de  genes  biosintéticos  mediante  minería  genómica  y  prueba  funcional  de  los  genes  mediante  investigación  
bioquímica.  J.  Biol.  química  284,  100–109.
Yu,  X.,  Liu,  Y.,  Xie,  X.,  Zheng,  X.­D.,  Li,  S.­M.,  2012.  Caracterización  bioquímica  de  indol  preniltransferasas:  llenando  el  último  
vacío  de  las  posiciones  de  prenilación  por  un  5­  dimetilaliltriptófano  sintasa  de  Aspergillus  clavatus.
J.  Biol.  química  287,  1371–1380.
Zhu,  J.,  Zhao,  A.,  Feng,  L.,  Gao,  H.,  2016.  Las  señales  de  detección  de  quórum  afectan  el  deterioro  de  la  corvina  amarilla  
grande  (Pseudosciaena  crocea)  refrigerada  por  Shewanella  baltica.  En  t.  J.  Food  Microbiol.  217,  146–155.
Zouhir,  S.,  Perchat,  S.,  Nicaise,  M.,  Perez,  J.,  Guimaraes,  B.,  Lereclus,  D.,  Nessler,  S.,  2013.  Unión  de  péptidos
los  cambios  conformacionales  dependientes  regulan  la  actividad  transcripcional  del  sensor  de  quórum  NprR.  Ácidos  Nucleicos  
Res.  41,  7920–7933.

Otras  lecturas
Chen,  J.­H.,  Lan,  X.­P.,  Liu,  Y.,  Jia,  A.­Q.,  2012.  Los  efectos  de  las  dicetopiperazinas  de  Callyspongia  sp.  sobre  la  liberación  
de  citocinas  y  quimiocinas  en  macrófagos  J774A.1  cultivados.  Bioorg.  Medicina.  química  Letón.  22,  3177–3180.

Choi,  SA,  Yun,  JW,  Park,  HS,  Choi,  JW,  2013.  El  dipéptido  hipoglucémico  ciclo(His­Pro)  alteró  significativamente  el  proteoma  
plasmático  en  ratas  diabéticas  inducidas  por  estreptozocina  y  ratones  genéticamente  diabéticos  (ob/ob).  mol.  Biol.  Rep.  40,  
1753–1765.
Giessen,  TW,  von  Tesmar,  AM,  Marahiel,  MA,  2010.  Una  vía  de  dos  enzimas  dependiente  de  ARNt  para  la
generación  de  ditriptófano  2,5­dicetopiperazinas  simple  y  doblemente  metiladas.  Bioquímica  52,  4274–4283.
Machine Translated by Google

286  Capítulo  10

Mander,  P.,  Brown,  GC,  2005.  La  activación  de  la  NADPH  oxidasa  microglial  es  sinérgica  con  la  expresión  de  iNOS  glial  
para  inducir  la  muerte  neuronal:  un  mecanismo  clave  dual  de  neurodegeneración  inflamatoria.  J.  Neuroinflamación  
2,  20.
Miller,  BR,  Gulick,  AM,  2016.  Biología  estructural  de  las  sintetasas  peptídicas  no  ribosómicas.  Métodos  Mol.  Biol.
1401,  3–29.
Reimer,  JM,  Aloise,  MN,  Harrison,  PM,  Schmeing,  TM,  2016.  Ciclo  sintético  del  módulo  de  iniciación  de  una  péptido  
sintetasa  no  ribosómico  en  formación.  Naturaleza  529,  239–242.
Schmitz,  FJ,  Schulz,  MM,  Siripitayananon,  J.,  Hossain,  MB,  van  der  Helm,  D.,  1993.  Nuevos  diterpenos  de  la
gorgonia  Solenopodium  excavatum.  J.Nat.  Pinchar.  56,  1339–1349.
Seguin,  J.,  Moutiez,  M.,  Li,  Y.,  Belin,  P.,  Lecoq,  A.,  Fonvielle,  M.,  Charbonnier,  JB,  Pernodet,  JL,  Gondry,  M.,  2011.  
Síntesis  de  péptidos  no  ribosómicos  en  animales :  la  ciclodipéptido  sintasa  de  Nematostella.  química  Biol.  18,  
1362–1368.