Chapter 9 - Pseudomonas Aeruginosa Quorum Sensing and Biofi - 2019 - Quorum Sens

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CAPÍTULO 9
Pseudomonas aeruginosa Quórum
Detección e inhibición de biopelículas
†,a
Barış Gokals € en un, Didem bereber†,a , Nuzhet Cenk Sesal
€
*Universidad de Marmara, Departamento de Biología, Instituto de Ciencias Puras y Aplicadas, Estambul, Turquía,
† Universidad de Marmara, Departamento de Biología, Facultad de Artes y Ciencias, Estambul, Turquía
1. Introducción
Los antibióticos se han utilizado ampliamente contra las infecciones desde su descubrimiento. Sin embargo, el mal
uso de estos fármacos resultó en la adaptación de los microorganismos al adquirir resistencia a los antibióticos.
Existe una gran preocupación de que los antibióticos se vuelvan disfuncionales en un corto período de tiempo,
que la prevención y el tratamiento de infecciones se vuelvan imposibles y que las infecciones clásicas resuciten
como una de las principales causas de mortalidad (Van Hecke et al., 2017) . La Organización Mundial de la Salud
informa que estamos en una escasez de opciones de tratamiento contra las bacterias resistentes a los antibióticos,
y un esfuerzo internacional coordinado es esencial para superar esta situación (OMS, 2017). Laxminarayan et al.
(2016) estima que un promedio de 214 000 muertes por sepsis neonatal son causadas por patógenos resistentes
a los antibióticos. También se informa que aproximadamente 23 000 personas mueren cada año en los
Estados Unidos debido a infecciones resistentes a los antibióticos (CDC, 2017).
Los pacientes hospitalizados sufren directamente las consecuencias de las bacterias resistentes a los
antibióticos, y entre estas bacterias, Pseudomonas aeruginosa puede ser difícil de tratar debido a la
multirresistencia.
P. aeruginosa es un patógeno oportunista Gram negativo responsable de aproximadamente el 10% de todas las
infecciones nosocomiales (Diekema et al., 1999). P. aeruginosa puede causar infecciones en los pulmones, el
torrente sanguíneo, las vías urinarias y los sitios quirúrgicos. Aunque provoca infecciones principalmente en
pacientes inmunocomprometidos, las personas sanas también pueden infectarse. La P. aeruginosa
multirresistente (MDR) se presenta como la principal causa de las altas tasas de mortalidad en pacientes con
fibrosis quística (FQ). La FQ es una enfermedad que se encuentra con frecuencia y afecta aproximadamente a
70.000 personas en el mundo, conocida por degradar las funciones pulmonares al afectar el sistema respiratorio
(Rivas Caldas y Boisrame, 2015). Con tratamientos concentrados, los pacientes con FQ pueden tener una vida
a
Todos los autores contribuyeron de igual forma en este trabajo.
La detección de quórum. https://doi.org/10.1016/B9780128149058.000095 Derechos de
autor # 2019 Giuseppina Tommonaro.
Publicado por Elsevier Inc. Todos los derechos reservados. 227
228 Capítulo 9
esperanza de vida de 35 a 50 años. Si no se tratan, muchos pacientes con FQ pueden morir a una edad temprana. Las
formas de biopelícula MDR hacen que la enfermedad sea muy difícil de tratar con antibióticos.
Se sabe que las colonias de P. aeruginosa producen una matriz de polisacáridos y se adhieren a las superficies cuando
alcanzan una cierta densidad de población, en una forma de biopelícula visible macroscópicamente y difícil de eliminar. Se
informa que esta forma de biopelícula es de 1000 a 3000 veces más resistente a los antibióticos en comparación con la
misma especie en forma planctónica (Olson et al., 2002). La forma de biopelícula brinda muchas ventajas, como acumular
nutrición y proteger a los microorganismos contra desinfectantes, antibióticos, luz ultravioleta, pH, humedad y fluctuaciones
de calor, organismos que se alimentan de bacterias y virus (HallStoodley et al., 2004) .
La respuesta evidente contra las infecciones por P. aeruginosa es desarrollar nuevos métodos de tratamiento además de los
esfuerzos para prevenir infecciones y reorganizar los usos de antibióticos. El enfoque antivirulencia es la principal
progresión hacia este objetivo. La antivirulencia no tiene como objetivo exterminar patógenos directamente, sino inhibir
alternativamente la virulencia (Fuqua y Greenberg, 2002). En consecuencia, se necesita información biológica específica
para los objetivos de los métodos antivirulentos. Hay muchos factores de virulencia reconocidos, como toxinas bacterianas,
proteínas de superficie, factores de inmunoevasión y adhesinas. Ahora se entiende que la mayoría de estos factores,
además de numerosos comportamientos, están controlados por sistemas de detección de quórum (QS), que incluyen
bioluminiscencia, enjambre, conjugación, actividad de proteasa y también formación de biopelículas.
2 Detección de quórum y extinción de quórum
Se ha establecido que las células planctónicas no pueden existir libremente en ambientes porque tienen que competir
con otros organismos coexistentes y sobrevivir en condiciones extremas.
Por lo tanto, se comunican a través de QS. Los niveles más altos de densidad de población bacteriana activan el sistema
QS para interacciones intraespecies, entre especies o entre reinos. Las moléculas de señalización química pequeñas y
difusibles llamadas autoinductores (IA) se secretan en el medio bacteriano local.
Se identificaron tres tipos de IA principales. Los AI1, también llamados AHL ( Lhomoserina lactonas Naciladas), son
utilizados por bacterias Gram negativas. Los péptidos autoinductores (AIP) son utilizados por las bacterias Gram positivas
y el autoinductor2 (AI2) por las bacterias Gram positivas y negativas para la interacción entre especies (Rutherford
y Bassler, 2012). El sistema QS consta de cinco elementos que son responsables de la regulación de QS: moléculas de IA,
enzimas señal sintasa, receptores, reguladores y genes. La mayoría de las bacterias patógenas orquestan sus
factores de virulencia, la formación de biopelículas y la resistencia a los antibióticos mediante sistemas QS (Li y Tian, 2012).
El término detección de quórum se introdujo por primera vez en 1970 en Vibrio fischeri y Vibrio harveyi, que son bacterias
marinas conocidas con un rasgo luminiscente característico. A través del estudio de la bioluminiscencia de estas bacterias,
se revelaron los detalles de los sistemas QS. QS se ha definido como un sistema sensorial de bacterias para detectar los
cambios ambientales con respecto a la densidad de población en su entorno circundante. Las características luminiscentes
de las bacterias antes mencionadas pueden controlarse fácilmente después de la fase de retraso del crecimiento
bacteriano. A
Pseudomonas aeruginosa Detección de quórum e inhibición de biopelículas 229
alcance la luminiscencia máxima en cultivos tempranos en fase logarítmica como en la fase estacionaria, se
puede agregar al medio sobrenadante libre de células de la fase estacionaria. Las moléculas de IA son pequeños
compuestos difusibles que se liberan al entorno circundante de las bacterias. La concentración de estas
moléculas de señalización permanece en niveles menores en densidades celulares bajas, mientras que se
acumula hasta un umbral de concentración en densidades celulares más altas.
El primer AI identificado de V. fischeri (VAI) fue la N3(oxohexanoil)homoserina lactona (3OC6HSL)
(Eberhard et al., 1981). Ha sido bien establecido que la biosíntesis de VAI está codificada por el gen luxI en un
mecanismo de retroalimentación positiva. El aumento de la densidad de población bacteriana conduce a la
acumulación de moléculas de VAI en concentraciones más altas en el medio circundante. La interacción entre
estas moléculas señalizadoras y el gen LuxR conduce a la transcripción del operón luxICDABE. Luego, la
luciferasa es codificada por el operón luxCDABE y la activación de QS se vuelve visible a través de la
luminiscencia. Por otro lado, concentraciones más bajas de VAI debido a densidades celulares bajas son
insuficientes para activar los genes luxR y luxI, y la luciferasa no está codificada. Esta información resulta
conveniente para varios estudios centrados en el mecanismo QS.
Se entiende que las moléculas AHL solo funcionan como señales QS cuando aumenta la densidad de
población de células bacterianas y se obtienen ciertos niveles de umbral de AHL. Para la regulación del
sistema QS, se necesita la síntesis de AHL a través de AHL sintasa y la acumulación de estas señales en
concentraciones más altas debido a la densidad de población. Por lo tanto, los sistemas QS pueden evaluarse
mediante la monitorización AHL. La acumulación de AHL depende de factores físicos y químicos en las
comunidades bacterianas. Por ejemplo, las moléculas de AHL pueden difundirse principalmente a través de las
membranas.
Varias bacterias patógenas como P. aeruginosa causan altas tasas de mortalidad y morbilidad a pesar de las
altas dosis de antibióticos, especialmente en pacientes inmunocomprometidos (Borges et al., 2016). Estas
bacterias patógenas desarrollan diversas formas de evitar los efectos bactericidas y bacteriostáticos de los
antibióticos, como la transferencia horizontal de genes y las mutaciones espontáneas (Kalia, 2013).
Además, el fracaso de los tratamientos con antibióticos ocurre debido a la transferencia de grupos, el mecanismo
redox o la hidrólisis enzimática (Hentzer y Givskov, 2003). Por lo tanto, estudios recientes se han centrado en
desarrollar estrategias alternativas para prevenir la resistencia bacteriana a los antibióticos mediante la
interrupción del QS bacteriano. Estos enfoques antiQS se denominan extinción de quórum (QQ; Hentzer y
Givskov, 2003). Se han descubierto y examinado varios compuestos inhibidores de QS (QSI) naturales o
sintéticos de plantas, animales, hongos, bacterias y algas para conocer sus potenciales de QSI. Además, los
avances tecnológicos en ciencias computacionales y métodos in silico permiten una detección rápida de estos
compuestos. Sus efectos biológicos y terapéuticos han sido informados por muchos estudios, como se explica en
este capítulo.
2.1 Sistemas de detección de quórum y biopelícula en P. aeruginosa
Los sistemas QS de P. aeruginosa regulan funciones cruciales como la virulencia, la motilidad, la formación
de biopelículas y la producción de metabolitos secundarios. Al igual que otras bacterias Gram negativas,
230 Capítulo 9
Fig. 1
Diagrama básico de la red de señalización de P. aeruginosa. El sistema las detecta 3oxoC12HSL producido
por la señal sintasa LasI, a través del regulador transcripcional LasR, y regula los factores de virulencia a
través del sistema de transducción de señales de dos componentes.
P. aeruginosa también utiliza AHL para sus principales sistemas QS. Se sabe que P. aeruginosa tiene
cuatro sistemas QS conectados jerárquicamente para la comunicación entre especies: las, rhl, pqs e
iqs (Daniels et al., 2004; Lee y Zhang, 2015).
El sistema las consiste en el regulador transcripcional LasR, la señal sintasa LasI y el autoinductor
N3oxododecanoilhomoserina lactona (3oxoC12HSL, OdDHL), como se muestra en la Fig. 1. El
sistema rhl también tiene RhlR , RhlI y el autoinductor Nbutanoilhomoserina lactona (C4HSL, BHL).
El sistema pqs tiene PqsR como su regulador, el operón pqsABCDEphnAB y PqsH para la síntesis de
señales, y 2alquil4quinolonas (AQs) como sus moléculas señal, incluyendo 2heptil4hidroxiquinolona
(HHQ) y la 2 heptil3hidroxi4(1H)quinolona denominada señal de quinolona de pseudomonas
(PQS). Finalmente, el sistema iqs recientemente descubierto utiliza 2(2hidroxifenil)tiazol4carbaldehído
como su señal y está relacionado con el estrés ambiental.
Los principales sistemas QS las, rhl y pqs regulan la producción de muchos factores de virulencia, como
elastasa, exotoxina A, ramnolípidos, piocianina, lipasa, pioverdina, lectinas, etc. También se cree que
el sistema de bomba de eflujo de las bacterias MDR está relacionado con un sistema pqs. Entre estos
tres sistemas, las gobierna otros sistemas jerárquicamente, mientras que pqs parece mediar entre
los sistemas las y rhl mientras regula algunos factores de virulencia (Lee y Zhang, 2015).
Sin embargo, la jerarquía de los sistemas QS en P. aeruginosa puede cambiar y adaptarse según el
estrés ambiental. Por ejemplo, un sistema iqs puede hacerse cargo de las funciones las en el caso de
estrés severo por agotamiento de fosfato, o el sistema pqs puede activarse sin el sistema las.
Por lo tanto, las vías de virulencia pueden cambiar según las condiciones ambientales y el estrés.
Otros reguladores como QscR y RsaL pueden inhibir la producción de señales, manteniendo un
equilibrio para estos complejos mecanismos de señales generales.
Se sabe que QS participa en la formación de biopelículas de P. aeruginosa. Las cepas mutantes QS forman
biopelículas planas y débiles en comparación con las cepas de tipo salvaje, aunque es importante tener en
cuenta las condiciones de cultivo. Se acepta que QS juega un papel en la formación de biopelículas, pero algunos
de los mecanismos propuestos siguen siendo discutibles.
El primer paso en la formación de biopelículas es la unión de bacterias a una superficie. La motilidad flagelar (pili
tipo IV) y las adhesinas son factores importantes en esta etapa. Después de la unión irreversible, se forman
microcolonias, lo que aumenta la comunicación QS. La maduración de la biopelícula comienza en
consecuencia. La estructura 3D del biofilm maduro varía según las condiciones ambientales, así como la cantidad
de factores producidos por las bacterias. Estos factores son los exopolisacáridos (EPS) como el alginato, el ADN
estructural, la pioverdina quelante de hierro y los tensioactivos como los ramnolípidos, la mayoría de los cuales
están directamente controlados por el metabolismo del QS. La cantidad correcta de secreción de ramnolípidos
es crucial para una biopelícula madura y el siguiente paso: la dispersión. La sobreexpresión de ramnolípidos
hace que la biopelícula se disperse, lo que permite que las bacterias colonicen otras superficies (Boyle et al.,
2013).
El papel de los sistemas QS de P. aeruginosa en la formación de biopelículas durante estas etapas
parece obvio. Sin embargo, ha habido resultados y opiniones contradictorias y diversas. La relación QS
biopelícula generalmente se estudia mediante el uso de sistemas de celdas de flujo. Estos sistemas tienen
pequeños canales a través de los cuales los medios circulan constantemente. Las cepas de bacterias
forman estructuras de biopelículas en estos canales y son monitoreadas por microscopios láser
confocales. Las cepas son mutantes deficientes en QS que se comparan con sus contrapartes de tipo
salvaje. Los diversos resultados de estos estudios sobre la relación QS con la formación de biopelículas conducen
a la opinión común de que las condiciones ambientales y de cultivo tienen un impacto significativo en las estructuras de biopelícu
Sin embargo, se sabe que los sistemas QS tienen efectos importantes en la formación de biopelículas,
como se explicó anteriormente, y su inhibición parece un enfoque razonable desde el punto de vista
terapéutico (Joo y Otto, 2012).
2.2 Detección de inhibidores de detección de quórum
Las moléculas de QSI tienen que ser compuestos eficientes, estables y practicables con bajo peso molecular
y alta especificidad para los reguladores de señal. Es importante no causar efectos adversos para las bacterias
y el huésped. Además, estos compuestos no deben verse afectados por las enzimas hidrolíticas del
huésped. Por otro lado, algunos compuestos se unen a los receptores y los activan actuando como agonistas y
provocando una regulación al alza en los genes relacionados con el QS. Se prefieren los QSI para mostrar
efectos antagónicos en sus objetivos de inhibición.
Extinción de quórum (QQ) es un término general que se utiliza para todos los procesos destinados a inhibir el
sistema QS. El propósito de los enfoques QQ es interrumpir la comunicación bacteriana sin matar las bacterias
ni prevenir su crecimiento. Hay varios objetivos para la inhibición de QS. En la figura 2 se muestra un resumen
de los enfoques QQ para P. aeruginosa .
232 Capítulo 9
Fig. 2
Enfoques QQ y QSI para el sistema P. aeruginosa las. Estos enfoques se centran principalmente en la inhibición
de la síntesis de señales de autoinductores, incluida la síntesis de sus precursores, la inhibición o degradación
de moléculas señal y el bloqueo de la detección de moléculas señal.
2.2.1 Inhibición de la biosíntesis de señales de detección de quórum
La inhibición de la biosíntesis de la señal QS es uno de los enfoques QQ utilizados contra P. aeruginosa. En las bacterias
Gram negativas, la enoilacilcarrierprotein (ACP) reductasa (ENR) y la Sadenoysl metionina (SAM) pueden ser el
objetivo de la síntesis de Nacil homoserina lactona (AHL) (Dong et al., 2007) . En la inhibición de AI2 QS, la síntesis
de 4,5dihidroxi 2,3 pentanodiona (DPD), que se forma a partir de la escisión de SribosilLhomocisteína SHR por la
enzima LuxS, también puede ser un objetivo de QQ (Galloway et al. al., 2011).
Dado que la resistencia bacteriana a los antibióticos es un importante problema mundial de atención de la salud, los
sistemas QS de P. aeruginosa se han estudiado en detalle. La mayoría de las bacterias patógenas, como P. aeruginosa,
coordinan su patogenia a través del sistema QS. Los genes responsables de la síntesis y acumulación de AHL se han
considerado un enfoque alternativo y se ha revelado el potencial de la AHL sintasa como diana antimicrobiana.
Para ello, se han utilizado genes represores para disminuir la transcripción de homólogos de luxI. dksA, un gen
supresor de rhlI de P. aeruginosa, ha sido aislado por Branny et al. (2001). El gen rhlI es responsable de la
transcripción de la C4HSL sintasa. Por otro lado, el gen represor qscR se dirige al gen lasI y modula la síntesis de
señales QS, junto con los factores de virulencia en P. aeruginosa. Se informó que el gen qscR mutante da como resultado
señales prematuras y también transcripciones prematuras en los siguientes pasos. Se conocen otros genes
represores de la síntesis de señales QS, como rsaL en P. aeruginosa.
El ENR dependiente de NADH (FabI) es responsable de la síntesis de acilACP y también de la formación de
cadenas de acilo para AHL. A pesar de que el triclosán, un agente antibacteriano, puede inhibir la producción de la
enzima Fabl y C4HSL, se informó que el triclosán no puede prevenir la resistencia de P. aeruginosa debido al
sistema de bomba de expulsión (LaSarre y Federle, 2013). La relación entre los sistemas de bombas de eflujo y QS
es un tema convincente en este sentido, y futuras investigaciones pueden revelar perspectivas intrigantes.
2.2.2 Degradación e inactivación de la señal QS
La degradación de las señales QS puede lograrse química, metabólica o enzimáticamente. En la degradación
química, los valores de pH alcalinos provocan la apertura del anillo de lactona, mientras que los valores de pH
ácidos provocan la recirculación (Rasmussen y Givskov, 2006). Sin embargo, la degradación de la señal de QS es
manejada principalmente por enzimas y la inactivación puede ocurrir usando anticuerpos.
2.2.3 Inhibición de la detección de señales
La inhibición de la detección de moléculas señal puede lograrse mediante moléculas antagonistas
competidoras uniéndose al receptor antes que las moléculas señal. La inactivación de los receptores de señal
proporciona una inhibición en la expresión del factor de virulencia. Se sabe que la mayoría de los QSI naturales
muestran actividad contra P. aeruginosa a través de la inhibición de LasR, RhlR y PqsR.
2.3 Inhibidores naturales de detección de quórum
Los QSI naturales son en su mayoría compuestos, extractos, enzimas y anticuerpos obtenidos a partir de
fuentes.
2.3.1 Enzimas de extinción de quórum
Se informa que las AHLlactonasas, acilasas, oxidorreductasas, paraxonasas y 2,4dioxigenasa (Hod) son
enzimas QQ.
AHLLactonasas
Las lactonasas AHL están involucradas en el grupo de las metaloproteínas y forman acil homoserina al hidrolizar el
enlace éster del anillo HSL. Este grupo de enzimas muestra una especificidad significativa para las moléculas AHL
debido a un anillo HSL altamente conservado (LaSarre y Federle, 2013). El gen de inactivación del
autoinductor (AiiA), la enzima lactonasa descrita por primera vez, se ha descubierto en el género Bacillus—B.
anthracis, B. cereus, B. mycoides, B. subtilis, B. thuringiensis, Arthrobacter spp., Acidobacteria,
Agrobacterium spp. y Klebsiella spp., y se demostró que degradan la AHL ( Kalia y Purohit, 2011).
También se informó que los alelos AiiA en P. aeruginosa y Bacillus thailandensis inhibían la agregación de AHL.
AttM, que se encuentra en el patógeno de plantas Agrobacterium tumefaciens, exhibe bajos niveles de similitud con
AiiA, a pesar del mismo motivo HXDH conservado. Además, AiiB, AhlD,
234 Capítulo 9
Se ha informado que AhlK, AidC, QlcA, BipB01, BipB04, BipB05, BipB07, QsdA, AiiM, AidH y QsdH
actúan como enzimas lactonasas. Difieren en su secuencia de ADN y dependencia de iones metálicos
(LaSarre y Federle, 2013).
Las enzimas de mamíferos, paraoxonasas 1, 2 y 3 (PON1, PON2, PON3), muestran actividad
lactonasa. Hraiech et al. (2014) descubrieron una nueva variante de molécula para
SsoPox (lactonasa hipertermoestable). Demostraron que SsoPoxI (lactonasa similar a la
fosfotriesterasa) tenía un potencial QQ en un modelo de neumonía aguda en ratas, y las tasas de
supervivencia aumentaron con la aplicación intratraqueal de SsoPoxI. Además, se redujeron la actividad
de lasB, la síntesis de piocianina, la actividad proteolítica, la formación de biopelículas y el daño al tejido pulmonar.
Recientemente, Tang et al. (2015) informaron que la producción de proteasa y piocianina por P. aeruginosa
fue inhibida por MomL, la lactonasa AHL recientemente identificada de Muricauda olearia. Los
investigadores evaluaron los efectos de MomL sobre la virulencia de P. aeruginosa en un modelo de
Caenorhabditis elegans y se observaron inhibiciones de la virulencia.
acilasas
El enlace amida entre HSL y la cadena lateral de acilo se escinde por este grupo de enzimas. Después de
esta escisión, se forman una cadena de ácido graso y un resto HSL. Se informa que la especificidad
de estas enzimas es la longitud de la cadena de acilo y la sustitución en la tercera posición de la cadena
(LaSarre y Federle, 2013).
Pseudomonas tiene una actividad de acilasa para su propia AHL (Grandclement et al., 2016). Los
genes que codifican la amidasa llamados pvdQ (PA2385), quiP (PA1032) y hacB (PA0305) se revelaron
en P. aeruginosa ( Huang et al., 2006; Wahjudi et al., 2011; Sio et al., 2006).
La enzima acilasa de Aspergillus melleus fue inmovilizada en recubrimientos de poliuretano por Grover et
al. (2016). Esta enzima inmovilizada inhibió la formación de biopelículas y también la producción de
piocianina de las cepas P. aeruginosa ATCC 10145 y PAO1. Sunder et al. (2017) investigaron los efectos
de las acilasas de penicilina V (PVA) contra Pectobacterium atrosepticum y A. tumefaciens. Los
investigadores transfirieron estas enzimas a P. aeruginosa y observaron una inhibición de los factores de
virulencia y la formación de biopelículas, así como un aumento de la tasa de supervivencia en un modelo
de insecto con infección aguda.
Paraxonasas
Las paraoxonasas son enzimas de mamíferos que actúan como enzimas QQ. Hay tres tipos de
paraoxonasas (PON1, PON2 y PON3). Las PON se han descrito como enzimas similares a la lactonasa
con respecto a la interrupción del sistema QS (Grandclement et al., 2016). Stoltz et al. (2007) informaron
que la sobreexpresión de PON2 provocó la degradación de 3OC12HSL en células epiteliales traqueales murinas.
Recientemente, SsoPoxW263I se probó en cepas de P. aeruginosa obtenidas de pacientes con
úlceras del pie diabético. Se reportó una inhibición en factores de virulencia (proteasas y piocianina
producción). Los investigadores indicaron que SsoPoxW263I fue más eficiente en comparación con 5fluorouracilo y
C30 (Guendouze et al., 2017). Además, la paraoxonasa 1 sérica humana (hPON1) mostró una reducción en las
actividades de piocianina, ramnolípido, elastasa, proteasa LasA estafilolítica y proteasa alcalina (Aybey y Demirkan,
2016).
Oxidorreductasas
Otro grupo de enzimas, las oxidorreductasas, oxidan o reducen la cadena lateral de acilo de AHL sin degradación. Estas
enzimas funcionan como QSI al modificar el grupo ceto C3 del lado del ácido graso de las moléculas AHL. También se
informa la inactivación de la formación de biopelículas mediada por AHL de P. aeruginosa por BpiB09,
oxidorreductasa dependiente de NADP de un clon derivado del metagenoma (WeilandBrauer et al., 2016).
2,4Dioxigenasa (Hod)
Hod, otra enzima QQ, hace que se forme ácido noctanoilantranílico y monóxido de carbono a partir de PQS. Pustelni et
al. (2009) informaron que la adición exógena de la enzima de escisión del anillo heterocíclico Hod de Arthrobacter
sp. Rue61a en cultivos de P. aeruginosa inhibe los factores clave de virulencia y el daño tisular en un modelo de infección
de hojas de plantas.
2.3.2 Anticuerpos
Los anticuerpos QQ se dirigen principalmente a las HSL en P. aeruginosa para la inactivación de la señal. Por otro lado,
también se pueden abordar otros factores que juegan un papel en la síntesis de señales.
Se han investigado enfoques inmunofarmacoterapéuticos que emplean anticuerpos monoclonales o policlonales para
atenuar QS, controlar la regulación de la virulencia y la formación de biopelículas, como se muestra en la Tabla 1.
Tabla 1 Anticuerpos de extinción de quórum
Anticuerpo Estudiar Objetivo Referencias
3oxoC12HSLbovino 3oxoC12HSLportador P. aeruginosa C12HSL Miyairi et al. (2006)

conjugado de albúmina conjugado de proteína contra
sérica (BSA) factor de necrosis
tumoral pulmonar (TNF)
alfa y apoptosis en
macrófagos
Anticuerpos MAbs HSL de P. aeruginosa Palliyil et al. (2014)
monoclonales (mAb) HSL2
y HSL4
MAbs MAbs dirigidos a puntas Interrupción de la Novotni et al. (2016)
de unión al ADN de proteínas biopelícula de P.
DNABII aeruginosa, tratamiento
RS21G9 Anticuerpo monoclonal con antibióticos MAbs P. aeruginosa C12HSL Kaufmann et al. (2006)
XYD11G2 Anticuerpo monoclonal P. aeruginosa C12HSL De Lamo Marin et al.
(2007)
236 Capítulo 9
Miyairi et al. (2006) investigaron los efectos de la inmunización activa con conjugado de proteína
transportadora de OdDHL en ratones con infecciones pulmonares por P. aeruginosa. Sus resultados muestran
que los ratones con anticuerpos específicos contra OdDHL en suero tienen una mayor tasa de supervivencia
contra las infecciones por P. aeruginosa. El suero inmune también aumentó la viabilidad celular de la apoptosis
inducida por OdDHL en macrófagos. Palliyil et al. (2014) utilizaron la inmunización de ovejas y la tecnología
de anticuerpos recombinantes para generar anticuerpos monoclonales (MAb) y detectar moléculas de
HSL de P. aeruginosa. Lograron una sensibilidad nanomolar para detectar HSL en la orina. Utilizaron modelos
de nematodos y ratones para comparar las tasas de supervivencia de los grupos infectados tratados con HSL
MAbs con los grupos de control, presentando un aumento significativo. Estos estudios muestran que los
anticuerpos contra las moléculas de señal QS pueden ser un enfoque viable para los métodos de tratamiento complementarios.
2.3.3 Compuestos y extractos inhibidores naturales de detección de quórum
Los QSI naturales son producidos por varios organismos, como bacterias, algas, animales, plantas u hongos, y
muchos estudios han demostrado sus efectos inhibidores de QS. Estos inhibidores exhiben una gran diversidad
en su estructura bioquímica. Desafortunadamente, existe una falta de información excesiva sobre las funciones
de las estructuras moleculares o los grupos químicos de los QSI en las vías mediadas por QS (LaSarre y
Federle, 2013).
bacterias
Se han informado algunos QSI potenciales de los miembros de varios filos de bacterias como Actinobacteria,
Firmicutes, Cyanobacteria, Bacteroidetes y Proteobacteria. No es raro aislar bacterias de otros organismos
y estudiar sus actividades QSI. Este enfoque parece plausible, considerando el entorno competitivo. Varias
bacterias muestran sus actividades QSI a través de enzimas como se explicó anteriormente. Las enzimas
lactonasas AHL conocidas con actividad QSI son MomL, hqiA, AiiAAI96, SsoPox, SsoPoxW263I, AiiM, AttM,
AiiB, Ahl, AhlD, MLR6805, DlhR, Qsd, AidC, AhlS, Aii20J, QsdA, GKL, MCP, AidH, AiiO, QsdH, QlcA, BpiB01,
BpiB04, BpiB05 y BpiB07. MacQ, penicilina V acilasas, penicilina G acilasa KcPGA, AiiD, PvdQ QuiP HacA,
HacB, AibP, AhlM, AiiC y Aac son acilasas.
LsrK y LsrG son inhibidores del QS mediado por AI2. Hod y CarAB se dirigen a las vías PQS y DSF,
respectivamente. CYP102A1 es una enzima oxidorreductasa (LaSarre y Federle, 2013; Grandclement et al.,
2016).
Devaraj et al. (2017) informaron los potenciales QSI de 147 cepas de actinobacterias del suelo contra la
motilidad de enjambre y la producción de piocianina en P. aeruginosa PAO1, con resultados positivos.
Observaron que tres cepas de actinobacterias (Micromonospora, Rhodococcus y Streptomyces) inhibían
la producción de violaceína de Chromobacterium violaceum CV026, y también el enjambre y la producción de
piocianina de P. aeruginosa PAO1. Yaniv et al. (2017) probaron los potenciales QSI de los clones de la biblioteca,
incluidos 2500 cromosomas artificiales bacterianos (BAC) del microbioma planctónico del Mar Rojo contra el
organismo indicador, C. violaceum. Encontraron que
un compuesto activo, 14A5, puede inhibir las vías QS y también puede reducir la formación de
biopelículas en P. aeruginosa.
Chang et al. (2017) seleccionaron las cepas bacterianas marinas de las aguas superficiales del Océano
Atlántico Norte y evaluaron sus potenciales antiQS. Rhizobium sp. Se descubrió que los extractos de
NAO1 tenían moléculas análogas a QS basadas en AHL. Observaron que Rhizobium sp.
NAO1 tiene efectos inhibitorios sobre el sistema QS y también sobre la formación de biopelículas sobre C.
violaceum y P. aeruginosa PAO1, respectivamente. También estudiaron los factores de virulencia como los
sideróforos y la actividad elastasa de P. aeruginosa PAO1, y se observaron ciertas inhibiciones. Los
investigadores detectaron una mayor susceptibilidad a los antibióticos aminoglucósidos cuando se aplicaron
con productos de metabolitos secundarios de Rhizobium sp. NAO1 debido a la inhibición de la
formación de biopelículas de P. aeruginosa.
Se probó la actividad QQ contra C. violaceum CV026 en un extracto de acetato de etilo (EtOAc) de
Rheinheimera aquimaris QSI02. Utilizaron un protocolo de aislamiento guiado por bioensayo y detectaron un
factor de dicetopiperazina activo, ciclo (TrpSer) de R. aquimaris. Se demostró que el factor dicetopiperazina
suprime la producción de piocianina, la actividad de elastasa y la formación de biopelículas en P. aeruginosa
PAO1 (Sun et al., 2016).
Müller et al. (2014) aislaron e identificaron a Rhodococcus erythropolis como una bacteria degradante de
PQS del suelo. Informaron que la cepa BG43 de R. erythropolis tenía el potencial de degradar HHQ y PQS,
que son moléculas QS de P. aeruginosa, en ácido antranílico y también puede transformar 2heptil4
hidroxiquinolinaNóxido en PQS. Se identificaron dos conjuntos de genes inducibles por PQS, responsables
de codificar enzimas en las vías de hidroxilación de HHQ a PQS y la degradación de PQS a
antranilato, en un plásmido pRLCBG43 de la cepa BG43, a saber, aqdA1B1C1 y aqdA2B2C2. Se supone
que estos genes juegan un papel importante en la expresión de dioxigenasas para la escisión de PQS en P.
aeruginosa. Las proteínas AqdC primero identificaron enzimas que escinden PQS. El potencial para la
inhibición de la producción de piocianina, ramnolípidos y pioverdina se demostró mediante la
expresión del gen de la dioxigenasa PQS aqdC1 o aqdC2 en P. aeruginosa PAO1 (Muller et al., 2015).
Algas
Varios compuestos activos como los florotaninos con respecto a la inhibición de QS se pueden obtener de
macroalgas y microalgas. Se han informado numerosos QSI de origen marino de varios organismos marinos.
Además, se cree que algunas macroalgas se defienden de las bacterias asociadas a la superficie (Saurav
et al., 2017).
Rajamani et al. (2008) evaluaron el efecto del lumicrome, un compuesto natural del alga verde Chlamydomonas
reinhardtii CC2137, sobre P. aeruginosa. El lumicrome es un derivado de la vitamina riboflavina. Detectaron
un aumento en la expresión del gen luxCDABE por riboflavina y lumicrome, lo que indica la especificidad
de estos compuestos para el receptor LasR, e informaron que LasR activado por lumicrome podría unirse al
promotor LasI.
238 Capítulo 9
Además, la riboflavina y el lumicrome podrían unirse al mismo bolsillo de unión de LasR, lo que se confirmó
mediante métodos de acoplamiento.
Se demostró que Delisea pulchra, macroalga roja australiana, tiene efectos antimicrobianos debido a sus
metabolitos secundarios. Producen furanonas bromadas y cloradas, que tienen una estructura similar a las
moléculas AHL, y pueden unirse fácilmente a los receptores de señales (Shannon y AbuGhannam,
2016).
animales
Se han identificado varios QSI de animales, la mayoría de los cuales se utilizan en antibioincrustaciones.
Los metabolitos de sesterterpeno manoalida, monoacetato de manoalida y secomanoalida de
Luffariella variabilis y el extracto de acetato de etilo de Hyalinella punctate son conocidos por sus efectos
QSI contra P. aeruginosa (Skindersoe et al., 2008; Pejin et al., 2016).
Constantino et al. (2017) aislaron una γlactona llamada plakofuranolactona, responsable del sistema LasI/
R de la esponja marina indonesia Plakortis cf. Lita. extractos Este compuesto se probó en
Escherichia coli pSB401 y C. violaceum CV026 frente a señales de cadena acilo corta para el potencial QQ,
pero no se detectó ningún efecto inhibidor. Por otro lado, observaron una inhibición en la bioluminiscencia
inducida por AHL de las cepas monitoras C6HSL que detecta pSB401 y C12HSL que detecta pSB1075,
y una disminución en la actividad de la proteasa de P. aeruginosa PAO1.
Skindersoe et al. (2008) seleccionaron 284 muestras marinas de la Gran Barrera de Coral para sus
actividades QSI a través de dos sistemas selectores QSI (QSIS1 y QSIS2). Se demostró que los tres
metabolitos de sesterterpeno C25 (manoalida, monoacetato de manoalida y secomanoalida) de
Luffariella variabilis tienen un efecto A QSI en la fusión lasB::gfp [ASV].
Hyalinella punctate, un briozoo de agua dulce, fue probado por sus actividades antibiofilm y antiQS (Pejin
et al., 2016). Los extractos de acetato de etilo de H. punctata tuvieron una actividad antibiopelícula
significativa para P. aeruginosa PAO1. Estos extractos también fueron efectivos en la motilidad nerviosa y
en la inhibición de la producción de piocianina por P. aeruginosa PAO1.
Quintana et al. (2015) evaluaron la actividad QSI de 39 extractos pertenecientes a 26 esponjas, 7 corales
blandos, 5 algas y 1 zooanthid. Se encontró que la inhibición de QS es considerablemente efectiva en los
extractos crudos de Eunicea laciniata, Svenzea tubulosa, Ircinia felix y Neopetrosia carbonaria.
Los investigadores aislaron furanosésterterpenos del extracto crudo de la esponja I. felix con un potencial
antiQS moderado.
Mai et al. (2015) aislaron los compuestos isonaamina A, isonaamidina A, isonaamina D, leucettamina
D y diisonaamidina A de los extractos crudos de Leucetta chagosensis.
La isonaamina D y la isonaamidina A inhibieron tres vías QS de Vibrio harveyi.
La isonaamidina A tuvo el mayor efecto inhibitorio sobre el biosensor AI2.
Se evaluaron los potenciales QQ de 78 productos naturales de organismos marinos (esponjas, algas,
hongos, tunicados, cianobacterias, plantas terrestres) utilizando C. violaceum CV017. Se encontró que la
demetoxiencecalina, la midpacamida, el ácido tenuazónico, la himenialdisina, las microcolinas A y B y el
ácido kójico son compuestos potentes y abundantes para la inhibición del QS. Se encontró que la
midpacamida y el ácido tenuazónico son tóxicos para E. coli pSB401 y E. coli pSB1075. La luminiscencia
dependiente de QS en E. coli pSB1075 (monitor C12HSL) se redujo con demetoxiencecalina e
himenialdisina, mientras que en E. coli, pSB401 se redujo con himenialdisina, demetoxiencecalina,
microcolinas A y B y ácido kójico (Dobretsov et al . ., 2011).
Díaz et al. (2015) aislaron cinco compuestos lipídicos del coral blando Eunicea sp. y tres
terpenoides y esteroles de Eunicea fusca. Estos compuestos se probaron contra
Ochrobactrum pseudogringnonense, Alteromonas macleodii, V. harveyi, P. aeruginosa y S. aureus.
Mostraron efectividad dependiendo de la bacteria. Se encontró que el alcohol batílico 1 y el peracetato
de fuscoside E 6 tienen un potente efecto antibiopelícula con menos toxicidad.
Plantas
Muchos QSI naturales pueden obtenerse de varias plantas, algunas de las cuales son vegetales y
frutas comestibles. Estas moléculas QSI derivadas de plantas pueden actuar como agonistas o
antagonistas. La opinión de que las plantas pueden controlar el sistema QS ha surgido del conocimiento
de que las plantas no tienen ningún mecanismo inmunológico similar al de los humanos. La idea es
que puedan luchar contra otros patógenos QS a través de compuestos antiQS, la mayoría de los cuales
son metabolitos secundarios (Kalia, 2013). Es posible extraer estas moléculas de los tejidos vegetales
(raíz, hoja, etc.), pero las cantidades de producción difieren entre plantas debido a su fase de desarrollo.
La naturaleza química de estas moléculas es a veces similar a las moléculas de señalización QS. Para
decidir la seguridad de estas moléculas, también se debe tener en cuenta el parámetro de toxicidad.
Los metabolitos secundarios obtenidos de las plantas son de gran importancia debido a sus propiedades
antimicrobianas, antifúngicas y antitumorales (entre otras). Los compuestos vegetales que exhiben
actividad antimicrobiana se enumeran como fenoles, ácidos fenólicos, quinonas, saponinas, FL,
taninos, cumarinas, terpenoides y alcaloides. Además, las actividades antibiofilm de los compuestos
vegetales son proporcionadas por naringenina, oroidina, ácido salicílico, ácido ursólico, cinamaldehído,
metil eugenol, extractos de ajo y frutas comestibles (Asfour, 2018).
La quercetina es un flavonoide comúnmente conocido con efecto antioxidante y complementario. Gopu et
al. (2015) evaluaron el potencial antiQS de una quercetina en P. aeruginosa y reportaron la inhibición de
varios factores de virulencia como la producción de alginato, piocianina, proteasa, elastasa y
exopolisacárido (EPS), formación de biopelículas y motilidad.
El ácido ursólico es un compuesto no tóxico conocido con varios efectos farmacológicos. Rene et al.
(2005) crearon una biblioteca de 13 000 compuestos y los seleccionaron por su potencial para inhibir la
formación de biopelículas contra V. harveyi y P. aeruginosa PAO1. Observaron que el ácido ursólico (10
μg/ml) obtenido de Diospyros dendo inhibía la formación de biopelículas.
240 Capítulo 9
El posible efecto inhibidor de los extractos metanólicos de hojas de Acer palmatum, Acer
pseudosieboldianum y Cercis chinensis se probó sobre la formación de biopelículas, la motilidad de
enjambre, la producción de piocianina y la actividad destructora de Caenorhabditis elegans de P. aeruginosa
PAO1. Se descubrió que estos extractos tuvieron éxito en la inhibición de la formación de biopelículas, la
motilidad de enjambre y la producción de IA (Niu et al., 2017).
Jakobsen et al. (2012a) aislaron ajoene (4,5,9trithiadodeca1,6,11triene 9oxide), el compuesto que contiene
azufre, del extracto de ajo. Los investigadores desarrollaron ajoeno sintético para evaluar el potencial de QSI
in vitro e in vivo. Indicaron que este ajoeno sintético tuvo éxito en la inhibición de los genes de virulencia
implicados en P. aeruginosa. Además, se informó que el ajoeno tiene un efecto sinérgico con la tobramicina en
las biopelículas de P. aeruginosa.
Packiavathy et al. (2014) investigaron la actividad antiQS de la curcumina de Curcuma longa contra Escherichia
coli, P. aeruginosa PAO1, Proteus mirabilis y Serratia marcescens. Se inhibieron la formación de biopelículas, la
producción de exopolisacáridos (EPS) y alginatos, la motilidad de natación y enjambre, y se detectó un aumento
de la susceptibilidad de las biopelículas a los antibióticos convencionales.
Los inhibidores de ENR, el triclosán y el galato de epigalocatequina del té verde (EGCG) fueron probados por
potenciales inhibidores de QS por Yang et al. (2010). Se informó que EGCG tiene una mayor afinidad de unión
a ENR de P. aeruginosa, lo que indica su efecto QQ. Además, este compuesto inhibió la motilidad de enjambre y
la formación de biopelículas de P. aeruginosa.
Vandeputte et al. (2011) evaluaron los efectos inhibidores de los flavonoides disponibles comercialmente
(apigenina, luteolinflavonoles, kaempferol, quercetina, miricetina, naringenina, naringina, eriodictiol,
taxifolina, transbencilidenoacetofenona) sobre P. aeruginosa PAO1 y C. violaceum CV026. La
naringenina inhibe la actividad de la elastasa, la formación de biopelículas, lasB, lasI, lasR, rhlA, rhlI, rhlR las
expresiones génicas, la producción de N(3oxododecanoil)Lhomoserina lactona (3 oxoC12HSL) y Nbutanoil
Lhomoserina lactona (C4HSL) en P. aeruginosa PAO1.
Además, se encontró que la taxifolina inhibe la producción de piocianina y la actividad de elastasa de P. aeruginosa
PAO1 en este estudio.
El ácido fenilacético es un compuesto conocido por sus propiedades antifúngicas, antioxidantes y antiinflamatorias.
Musthafa et al. (2012b) evaluaron el potencial antiQS del ácido fenilacético y observaron un efecto inhibitorio
sobre las actividades de proteasa y elastasa, la producción de EPS y la motilidad de natación de PAO1.
Se ha demostrado que la zingerona, de la raíz de jengibre, tiene efectos inhibidores sobre la motilidad de natación,
enjambre y espasmos, formación de biopelículas, producción de ramnolípidos, elastasa, proteasa y piocianina en
P. aeruginosa por Kumar et al . (2015). Además, el potencial antiQS de la zingerona también se evaluó mediante
acoplamiento molecular, y se descubrió que este compuesto bloquea los receptores de señales QS al unirse a
ellos (TraR, LasR, RhlR y PqsR).
hongos
Los hongos producen numerosos metabolitos secundarios con potencial QSI. La cantidad de producción
de este metabolito puede variar según las condiciones ambientales. Los QSI fúngicos son
considerablemente importantes para la industria farmacéutica y alimentaria. La patulina y el ácido
penicílico son metabolitos secundarios informados con potenciales QSI de Penicillium radicicola y
Penicillium coprobium por Rasmussen et al. (2005). Se encontró que estas micotoxinas modulan genes
relacionados con QS en P. aeruginosa, lo que indica sus actividades QSI (45% y 60% de inhibición por
patulina y ácido penicílico, respectivamente). Además, detectaron que la patulina podría aumentar el
potencial de la tobramicina contra las formas de biopelícula. También se encontró que este compuesto era
considerablemente efectivo en la eliminación de P. aeruginosa en un modelo de ratón con infección
pulmonar en comparación con un grupo de control.
Los extractos acuosos de Agaricus blazei también se evaluaron en P. aeruginosa. Factores de virulencia
regulados por PAO1 QS y formación de biopelículas. Las concentraciones subMIC del extracto (sin
inhibir el crecimiento de bacterias) exhibieron una reducción en los factores de virulencia de P. aeruginosa,
como la producción de piocianina, espasmos y motilidad de natación. Además, la formación de biopelículas
se inhibió de manera dependiente de la concentración a valores inferiores a la MIC (Sokovic et al., 2014).
Se informa que el farnesol, un alcohol sesquiterpénico, y el tirosol, un feniletanoide, aislados de
Candida albicans, son moléculas QQ e inhibidores de biopelículas. Se sabe que los compuestos de
fenazina son secretados por varias bacterias como Pseudomonas spp. Estos compuestos juegan papeles
importantes, especialmente en la virulencia bacteriana. Por ejemplo, la piocianina de P. aeruginosa es
responsable de la colonización en los pulmones de pacientes que padecen fibrosis quística. Cugini et al.
(2010) informaron que farnesol aumentó los niveles de PQS y C4HSL en cepas mutantes lasR. Como
resultado, los altos niveles de PQS llevaron a un aumento en la producción de fenazina (piocianina) de P.
aeruginosa en el cultivo conjunto de C. albicans y P. aeruginosa. Se informó que este aumento de PQS
dependía de rhlR, rhlI y pqsH. Farnesol indujo la transcripción de pqsH en mutantes lasR mediante la
activación de RhlR. Además, observaron que farnesol inhibía la actividad de PqsR a bajas densidades
celulares.
ARNs
También puede ser posible lograr la inhibición de QS dirigiéndose a los ARN pequeños (ARNs), que son
reguladores postranscripcionales. PhrS fue identificado como un activador de la síntesis de PqsR
por Sonnleitner et al. (2011). Jakobsen et al. (2017) demostraron que el ajoeno QSI previamente
conocido también puede actuar como un inhibidor contra los sRNA RsmY y RsmZ en P. aeruginosa. Los
sRNA se presentan como un nuevo objetivo para los enfoques antivirulentos.
Hay una gran cantidad de QSI informados de fuentes naturales contra P. aeruginosa, muchos de los cuales
se enumeran en la Tabla 2.
242 Capítulo 9
Tabla 2 Compuestos QSI naturales contra P. aeruginosa
QSI Inhibición Referencias
[6]Gingerol, [6]shogaol y zingerona Formación de biopelículas, producción Kumar et al. (2015) y Kim et al. (2015)

de Zingiber officinale de piocianina
Alicina y ajoene de Allium sativum Virulencia, LasI, LasR, sRNA RsmY y RsmZ Jakobsen et al. (2012a)
Baicaleína (flavonoide) Scutellaria Formación de biopelículas Zeng et al. (2008)

baicalensis Georgi.
Hidrato de baicalina, cinamaldehído y Aumentar la susceptibilidad del biofilm al Brackmann et al. (2011)
hamamelitanina Casbane tratamiento con antibióticos
diterpeno (diterpenoide) Formación de biopelículas Carneiro et al. (2010)

Croton nepetaefolius Baill.
Cassipourol, βsitosterol y αamirina, Formación de biopelículas, producción de Rasamiravaka et al. (2017)
terpenoides de Platostoma EPS, motilidad
rotundifolium Catequina
Producción de piocianina, actividad de Vandeputte et al. (2010)
elastasa, producción de biopelículas
Crisofanol, nodakenetin, shikonin y Formación de biopelículas Ding et al. (2011)
emodin de
hierbas chinas tradicionales
Éster de cumarato (compuesto Formación de biopelículas, piocianina, Rasamiravaka et al. (2013)

fenólico) Dalbergia trichocarpa producción de elastasa LasB, actividad
proteolítica, motilidad
La curcumina de Curcuma longa L. Formación de biopelículas, Packiavathy et al. (2014)
producción de EPS y alginato, motilidad
de natación y enjambre, aumento de la
susceptibilidad de las biopelículas a
los antibióticos
Delftia tsuruhatensis Formación de biopelículas Singh et al. (2017)
Dihidroxibergamotina y bergamotina Formación de biopelículas Girannavar et al. (2008)
Derivados del ácido elágico Formación de biopelículas Sarabhai et al. (2013)

Galato de epigalocatequina de té verde, La formación de biopelículas y la motilidad Yang et al. (2010)
triclosán (5cloro2(2,4diclorofenoxi)fenol) en enjambre muestran actividad sinérgica
con ciprofloxacino
eriodictiol Producción de piocianina, actividad de Vandeputte et al. (2011)
elastasa
Eugenol de Syzygium aromaticum Formación de biopelículas Zhou et al. (2013)
ácido evérico LasB, RhlA, formación de biopelículas Gokalsin y Sesal (2016)
Farnesol Producción de piocianina, PQS Cugini et al. (2010)
Iberín RhlA, LasB Jakobsen et al. (2012b)
Malabaricona C de Myristica cinnamomea Producción de piocianina, actividad de Chong et al. (2011)
elastasa, formación de biopelículas
Manolida, monoacetato de manolida y Formación de biopelículas Skindersoe et al. (2008)
secomanoalida de origen marino
esponja Luffariella variabilis
Metil eugenol de Cuminum cyminum Formación de biopelículas, motilidad. Packiavathy et al. (2012)
Naringenina (flavonoide) comercial Formación de biopelículas, actividad de elastasa, lasB, Vandeputte et al. (2011)
lasI, lasR, rhlA, rhlI, expresión génica de
rhlR, producción de AHL
Tabla 2 Compuestos QSI naturales contra P. aeruginosa—Cont.
QSI Inhibición Referencias
Ácido pcoumaroilhidroxiursólico (éster Formación de biopelículas Hu et al. (2006)

cumarato de triterpeno)
Diospyros dendo Welw.
Patulina (furopiranona) y ácido LasR, RhlR Rasmussen et al. (2005)
penicílico (furanona) de especies de
Penicillium Ácido
fenilacético Producción de piocianina, actividad de Musthafa et al. (2012b)
elastasa, producción de biopelículas,
motilidad de natación
Riboflavina y su derivado lumicrome LasR Rajamani et al. (2008)
ácido rosmarínico Formación de biopelículas Walker et al. (2004)

Ácido rosmarínico, naringina, LasR, RhlR, formación de biopelículas, Annapoorani et al. (2012)
ácido clorogénico, morina y producción de proteasas, elastasas y
mangiferina hemolisinas
Ácido salicílico Producción de AHL, motilidad de Yang et al. (2009) y Bandara et al. (2006)
contracción y natación, actividad de
proteasa, LasR, RhI, actividad de PQS,
producción de ramnolípidos,
producción de pioverdina, formación
de biopelículas.
Ácido salicílico, ácido tánico y trans Actividad de enjambre y producción de Chang et al. (2014)

cinamaldehído piocianina.
Saponinas, ginsenósidos y Síntesis AHL, LasA, LasB Canción et al. (2010)
polisacáridos de Panax ginseng
Sesquiterpenoides viridiflorol y Formación de biopelículas y actividad Gilbert et al. (2015)

triterpenoides, ácidos ursólico y betulínico, elastolítica.
de la hepática Lepidozia cordulifera
Solenopsina A (alcaloide) Solenopsis Formación de biopelículas Parque et al. (2008)

invicta (insecto; hormiga)
taxifolina Producción de piocianina, actividad de Vandeputte et al. (2011)
elastasa
Ácido ursólico (triterpenoide) Diospyros Formación de biopelículas Rene et al. (2005)
dendo Welw.
Zeaxantina (carotenoide) LasB, RhlA, formación de biopelículas Gokalsin et al. (2017)
2.3.4 Bacteriófago
Las bacterias se lisan a través de infecciones por fagos y, por lo tanto, desarrollan varios
mecanismos de defensa contra estos virus, como repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y
regularmente interespaciadas (CRISPR). Aunque la información sobre la regulación CRISPRCas es
limitada, algunos estudios sugieren que los sistemas QS juegan un papel activo (Patterson et al.,
2016; HoylandKroghsbo et al., 2017).
244 Capítulo 9
HoylandKroghsbo et al. (2017) informaron que los moduladores QS pueden activar o suprimir el sistema
CRISPRCas en P. aeruginosa. En consecuencia, se refieren a la posibilidad de multiterapias combinadas
QSIfago. Qin et al. (2017) también informan que QS debería estar involucrado en el mecanismo
de defensa de P. aeruginosa contra las infecciones por fago K5. Por el contrario, se determinó que los
bacteriófagos templados D3112 y JBD30 preferían P. aeruginosa con capacidad QS en lugar de cepas
deficientes en QS en una población competitiva en Galleria mellonella. Sin embargo, Mumford y Friman
(2017) revelaron que el fago lítico PT7 provoca una disminución en la población de P. aeruginosa deficiente
en LasR, mientras que un aumento en la cepa PAO1, en presencia de competidores Staphylococcus
aureus y Stenotrophomonas maltophilia.
2.4 Moduladores de detección de quórum sintéticos
Aunque la mayoría de los QSI se obtienen de productos naturales, otro enfoque es el desarrollo de QSI
sintéticos. Dichos compuestos a veces se derivan de ligandos naturales. Además, hay imitaciones
estructurales de HSL y compuestos estructuralmente no relacionados (Tabla 3).
Las moléculas AHL tienen una cabeza y una cola en su estructura: un resto HSL con una cola de residuo N
acilo. Por lo general, un imitador de AHL sintetizado tiene una parte intacta y la otra parte derivada, con la
esperanza de crear una molécula más robusta con un efecto antagónico. En su estudio, Biswas et al. (2017)
sintetizaron y probaron varios imitadores de AHL acetoxiglucosamidas, hidroxiglucosamidas y 3oxo
glucosamidas contra la cepa P. aeruginosa MH602. Demostraron que el compuesto QSI 9b más fuerte,
una hidroxiglucosamida, puede inhibir el sistema de P. aeruginosa las en un 79,1 %. Los estudios de
acoplamiento también revelaron las poses de unión de estos compuestos. Morkunas et al. (2012) han
sintetizado una colección de imitadores abióticos de OdDHL y han demostrado que algunos son capaces de
inhibir la producción de QS y piocianina. Hodgkinson et al. (2012) también sintetizaron y evaluaron imitadores
de OdDHL y encontraron varios compuestos nuevos que pueden modular el sistema las de P. aeruginosa.
Los análogos de AHL se estudian principalmente por su capacidad para unirse al sitio activo de los
receptores, pero evitan la detección de señales QS. La idea es sintetizar compuestos que actúen como antagonistas.
Sin embargo, algunas modificaciones pueden terminar causando efectos agonísticos. Por ejemplo, la
metabromotiolactona (mBTL) actúa como agonista en ausencia de AHL, pero antagoniza tanto a LasR
como a RhlR en P. aeruginosa cuando está en presencia de IA naturales (O'loughlin et al., 2013) .
Se ha demostrado que la señalización de PQS es responsable de la producción del factor de virulencia y
la maduración del biofilm en P. aeruginosa. El precursor HHQ, que se produce a partir de antranilato y un
ácido graso βceto, se convierte más tarde en PQS (LaSarre y Federle, 2013). Dependiendo de los enfoques
basados en ligandos o basados en fragmentos, los investigadores emplean agonistas/antagonistas por
sus propiedades QSI. Dirigirse al antranilato se presenta como un enfoque eficaz para la inhibición de
PQS. Se demostró que el antranilato de metilo y los análogos de antranilato halogenado inhiben la
biosíntesis de PQS (Calfee et al., 2001). otra alternativa
Tabla 3 Compuestos QSI sintéticos, incluidas las nanopartículas
Compuesto Inhibición Referencias
(z)5octilidentiazolidina2, 4diona LasI Lidor et al. (2015)

(TZDC8)
2,5Piperazindiona LasR Musthafa et al. (2012a)
2Aminooxadiazoles PqsR Zender et al. (2013)
Derivados de 2nitrofenilo PqsD Storz et al. (2013)
3Nitro fenilacetanoilo HL (C14) LasR Geske et al. (2008a)
4I NfenilacetilLhomoserina lactonas LasR Geske et al. (2007)
(PHL)
4NitropiridinaNóxido (NPO) Virulencia Rasmussen et al. (2005)
Ácidos 5arilureidotiofeno2 PqsD Sahner et al. (2013)
carboxílicos
Ácidos benzamidobenzoicos PqsD Hinsberger et al. (2014) y Weidel et
al. (2013)
Farmacóforo de cloropiridina LasR Marsden et al. (2010)
Compuesto 1 PqsR Lu et al. (2014)
Furanona C30 Factores virulentos Hentzer et al. (2003)
Furanona F2, F3 y F4 QscR Liu et al. (2010)
Análogos del ácido fusárico las, sistemas rhl Tung et al. (2017)
Hidroxiglucosamidas las, sistemas rhl Biswas et al. (2017)
4aminoquinolinas de cadena larga PQS, formación de biopelículas Aleksic et al. (2017)
Metabromotiolactona LasR y RhlR O'loughlin et al. (2013)
Nanopartículas de plata micofabricadas Formación de biopelículas, proteasa LasA, Singh et al. (2015)
Elastasa LasB, piocianina,
pioverdina, pioquelina, ramnolípido y alginato
Ndecanoil ciclopentilamida LasR y RhlR Ishida et al. (2007)

OdDHLimita LasR, producción de piocianina, Morkunas et al. (2012)
formación de biopelículas
OdDHLmimics que LasR Hodgkinson et al. (2012)
incorporaron un grupo de cabeza (hetero)
aromático
Lactonas de fenilpropionilhomoserina LasR Geske et al. (2008b)
Quinazolinona (QZN) PqsR Ilangovan et al. (2013)

Nanopartículas de selenio con fitoquímicos LasR, formación de biopelículas, elastasa Prateeksha et al. (2017)
de miel
Nanopartículas de plata Formación de biopelículas Barapatre et al. (2016)
Nanopartículas de plata impregnadas en Formación de biopelículas VelázquezVelázquez et al. (2015)
apósito
nanopartículas de ZnO Formación de biopelículas, GarcíaLara et al. (2015)
elastasa, piocianina
El enfoque es apuntar a la PqsD, una enzima clave en la biosíntesis de HHQ y PQS. Recientemente,
se informó que el sulfóxido de SfenilLcisteína inhibe la quinureninasa, una enzima que cataliza la
escisión de la quinurenina en ácido antranílico y ácido 3hidroxiantranílico (Kasper et al., 2016).
246 Capítulo 9
También hay moduladores sintéticos que no están relacionados con los AHL. Por ejemplo, Lidor et al.
(2015) sintetizaron y estudiaron moléculas de tipo tiazolidinediona y observaron que el compuesto
denominado (z)5octylidenethiazolidine2, 4dione (TZDC8) tiene fuertes propiedades de motilidad e
inhibición de biopelículas. Además, exploraron las propiedades de QSI y la afinidad estructural in silico,
descubriendo que TZDC8 tiene un potencial de inhibición significativo para el sistema las.
Tung et al. (2017) sintetizaron 40 nuevos análogos de ácido fusárico mediante síntesis asistida por
microondas e investigaron sus potenciales QSI contra los sistemas las y rhl Qs de P. aeruginosa.
Descubrieron que uno de los análogos es capaz de inhibir el sistema láser y los factores de virulencia
relacionados.
Además, varios estudios investigaron los potenciales QSI de las nanopartículas con resultados
prometedores. Singh et al. (2015) evaluaron las propiedades de inhibición de QS de nanopartículas de
plata micofabricadas (AgNP) empleando metabolitos de Rhizopus arrhizus BRS07 contra P.
aeruginosa. Se demostró que estos AgNP pueden inhibir factores de virulencia regulados por QS,
incluida la proteasa LasA, elastrasa LasB, piocianina, pioverdina, pioquelina, ramnolípido y alginato.
Barapatre et al. (2016) biosintetizaron AgNP a través de hongos degradadores de lignina Aspergillus flavus
y Emericella nidulans. Observaron efectos antimicrobianos, así como fuertes efectos antibiofilm. Por
otro lado, VelázquezVelázquez et al. (2015) impregnaron AgNP en apósitos y los probaron contra
biopelículas de P. aeruginosa. Sugieren que los apósitos impregnados con AgNP pueden reducir o prevenir
el crecimiento bacteriano en entornos con heridas.
En 2017, Prateeksha et al. estudió nanopartículas de selenio (SeNP) con fitoquímicos de miel contra
biopelícula de P. aeruginosa y QS. Utilizan SeNP como vectores para un sistema de administración de fármacos.
Han demostrado que el nanoandamio demostró una mayor QS e inhibición de biopelícula tanto in vitro
como in vivo, en comparación con sus contrapartes. Los acoplamientos moleculares sugirieron que el
andamio nano ayuda a los fitoquímicos de la miel a unirse a la cavidad del receptor LasR.
Como era de esperar, la cantidad de compuestos candidatos puede ser demasiado para manejarla
fácilmente y se pueden modificar de varias maneras. Dado que hay muchas opciones sobre cómo se
pueden realizar estas modificaciones, muchos QSI sintéticos novedosos se basan en andamios estructurales
determinados por pantallas virtuales y de alto rendimiento de moléculas pequeñas. Otra idea para modular
QS es inhibir las enzimas AHL sintasa derivando análogos sintéticos de sus intermedios como se
describió anteriormente. SAM es un intermediario intrigante, considerando que es un precursor tanto para
AI1 como para AI2 (Kalia, 2013).
3 Conclusión y Opinión
Existe una preocupación creciente de que los antibióticos pronto serán ineficaces contra las infecciones
comunes en un futuro próximo debido al aumento de la resistencia bacteriana a los antibióticos. Por lo tanto,
la respuesta posterior es la estrategia antivirulencia con la aplicación líder de QQ. Se han descubierto
multitud de QSI contra P. aeruginosa hasta la fecha con compuestos naturales en abundancia, como
presentada en este capítulo. Sin duda, existen muchos más compuestos naturales, y sus derivados sintéticos esperan
ser investigados por sus potenciales QSI. La tecnología moderna nos permite realizar pantallas rápidamente mediante
el empleo de cepas de monitores cuidadosamente desarrolladas. Los métodos in silico, como la creación de bibliotecas
de compuestos para proyecciones virtuales mediante simulaciones asistidas por computadora, también se aceleran.
Estos métodos ahorran tiempo, costos y mano de obra en los laboratorios; por lo tanto, es fundamental analizar y
tratar sus limitaciones.
En comparación con las bacterias planctónicas, las formas de biopelículas tienen una estructura compleja. Por lo
tanto, se debe suponer que la producción y concentración de la señal QS no es homogénea. La difusión de las
moléculas de señal también variaría, lo que provocaría que algunas bacterias detectaran más moléculas de AHL
que otras. Además, las estructuras planas o en forma de hongo de las biopelículas deben tener diferentes gradientes
de señal. Todos estos factores y más deben investigarse para comprender mejor el flujo del sistema y seleccionar los
inhibidores en consecuencia.
Muchos estudios hoy en día se centran en multiterapias con enfoque QQ. Las multiterapias se pueden realizar en
combinación con dos o más QSI, enzimas, anticuerpos o antibióticos. Se sabe que los QSI aumentan la susceptibilidad
bacteriana a los antibióticos y las infecciones por fagos. Además, los modelos de infección y las aplicaciones
contra multiespecies y cepas hacen que este enfoque sea más realista. Ciertamente, existen algunas desventajas y
parámetros desconocidos con respecto a las terapias QQ, e incluso podría ser posible que las bacterias adquieran
resistencia contra los QSI. La investigación adicional nos permitirá con confianza utilizar los QSI de manera efectiva y
solucionar los inconvenientes.
Glosario
Acilhomoserina lactona Una molécula de señalización pequeña y difusible involucrada en el quórum
mecanismo de detección.
Resistencia a los antibióticos La capacidad de los microorganismos para resistir los efectos de los antibióticos que
antes podían tratarlos con éxito.
Terapia antivirulencia Enfoque de tratamiento alternativo para inhibir los factores de virulencia bacterianos sin
exterminar a los patógenos.
Biopelícula Una capa de microorganismos procarióticos que se adhieren a las superficies y secretan exopolisacáridos.
Fibrosis quística Una enfermedad que se encuentra con frecuencia y afecta aproximadamente a 70.000 personas en
el mundo, conocida por degradar las funciones pulmonares al afectar el sistema respiratorio.
Resistencia a múltiples fármacos Resistencia antimicrobiana exhibida por microorganismos frente a múltiples fármacos
antimicrobianos.
Extinción del quórum Estrategia alternativa para interrumpir la comunicación bacteriana sin matar
bacterias o impidiendo su crecimiento.
Inhibidores de la detección de quórum Compuestos naturales o sintéticos que inhiben la detección de quórum
mecanismo.
248 Capítulo 9
Detección de quórum Sistema de comunicación bacteriano que controla numerosos comportamientos, incluida la
bioluminiscencia, el enjambre, la conjugación, la actividad de la proteasa y la formación de biopelículas, etc., a
través de moléculas de señalización química pequeñas y difusibles llamadas autoinductores.
Detección virtual Una técnica asistida por computadora que se utiliza en el descubrimiento de fármacos para buscar
bibliotecas químicas, incluyendo compuestos que tienen propiedades particulares.
abreviaturas
3OC6HSL N3(oxohexanoil)homoserina lactona 3oxoC12
HSL, OdDHL N3oxododecanoilhomoserina lactona
AgNP Nanopartículas de plata
AHL Lactona Lhomoserina Nacilada
autoinductor de IA
AI2 autoinductor2
Gen de inactivación del autoinductor AiiA
Péptido autoinductor de AIP
AQ 2alquil4quionolonas
Cromosomas artificiales bacterianos BAC
C4HSL, BHL NbutanoilLhomoserina lactona
Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades
FQ fibrosis quística agrupada regularmente interespaciada
CRISPR repetición palindrómica corta 4,5dihidroxi 2,3 pentanodiona
DPD epigalocatequina galato enoilacilcarrier
EGCG protein (ACP) reductasa
ENR exopolisacárido
EPS
FabI ENR dependiente de NADH 2
cuartel general heptil4hidroxiquinolona 2,4
Capacho dioxigenasa suero
hPON1 humano paraoxonasa 1 metabromo
mBTL tiolactona resistente a múltiples
MDR fármacos paraoxonasa
PON1 1 paraoxonasa 2
PON2 paraoxonasa 3
PON3 pseudomonas
PQS quinolona señal penicilina V acilasa
PVA quorum quenching
qq quorum sensing
QS
QSI inhibidor de QS
QSIS Sistema selector QSI
SAM Sadenoysl metionina
ARNs nanopartículas de selenio
de SeNP ARN
viruela pequeño hipertermoestable
TZDC8 lactonasa (z)5octilidentiazolidina2, 4
VAI diona AI de V. fischeri
Reconocimiento
Los autores desean agradecer al Consejo de Investigación Científica y Tecnológica de Turquía por su apoyo ̇TAK 315S092).
€
(TUBI
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Anticuerpo Estudiar Objetivo Referencias

3oxoC12HSLbovino 3oxoC12HSLportador P. aeruginosa C12HSL Miyairi et al. (2006)

[6]Gingerol, [6]shogaol y zingerona Formación de biopelículas, producción Kumar et al. (2015) y Kim et al. (2015)

Baicaleína (flavonoide) Scutellaria Formación de biopelículas Zeng et al. (2008)

diterpeno (diterpenoide) Formación de biopelículas Carneiro et al. (2010)

Éster de cumarato (compuesto Formación de biopelículas, piocianina, Rasamiravaka et al. (2013)

Derivados del ácido elágico Formación de biopelículas Sarabhai et al. (2013)

Ácido pcoumaroilhidroxiursólico (éster Formación de biopelículas Hu et al. (2006)

ácido rosmarínico Formación de biopelículas Walker et al. (2004)

Ácido salicílico, ácido tánico y trans Actividad de enjambre y producción de Chang et al. (2014)

Sesquiterpenoides viridiflorol y Formación de biopelículas y actividad Gilbert et al. (2015)

Solenopsina A (alcaloide) Solenopsis Formación de biopelículas Parque et al. (2008)

Compuesto Inhibición Referencias

(z)5octilidentiazolidina2, 4diona LasI Lidor et al. (2015)

Ndecanoil ciclopentilamida LasR y RhlR Ishida et al. (2007)

Quinazolinona (QZN) PqsR Ilangovan et al. (2013)

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diterpeno (diterpenoide) Formación de biopelículas Carneiro et al. (2010)

Éster de cumarato (compuesto Formación de biopelículas, piocianina, Rasamiravaka et al. (2013)

Derivados del ácido elágico Formación de biopelículas Sarabhai et al. (2013)

Ácido p­coumaroil­hidroxi­ursólico (éster Formación de biopelículas Hu et al. (2006)

ácido rosmarínico Formación de biopelículas Walker et al. (2004)

Ácido salicílico, ácido tánico y trans­ Actividad de enjambre y producción de Chang et al. (2014)

Sesquiterpenoides viridiflorol y Formación de biopelículas y actividad Gilbert et al. (2015)

Solenopsina A (alcaloide) Solenopsis Formación de biopelículas Parque et al. (2008)

Compuesto Inhibición Referencias

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Quinazolinona (QZN) PqsR Ilangovan et al. (2013)

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Ácido salicílico, ácido tánico y trans Actividad de enjambre y producción de Chang et al. (2014)

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Ndecanoil ciclopentilamida LasR y RhlR Ishida et al. (2007)