Chapter 1 - The Chemical Language of Gram Negative Bacter - 2019 - Quorum Sensin

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CAPÍTULO 1
El lenguaje químico de Gramnegativo
bacterias
Gerardo Della Sala*, Roberta Teta† , Germana Espósito† , Valeria Costantino†
*
Laboratorio de Investigación Preclínica y Traslacional, IRCCSCROB, Referral Cancer Center of
Basilicata, Rionero en Buitre, Italia, †TheBlueChemistryLab, Departamento de Farmacia, Universidad
de Nápoles Federico II, Nápoles, Italia
1. Introducción
Hace aproximadamente 40 años, se publicaron dos artículos con la misma noticia de última hora: las bacterias
son organismos sociales que se comunican entre sí mediante un lenguaje químico para coordinar actividades
grupales. En 1965 Nature publicó un artículo de Tomasz (1965) reportando el primer ejemplo de un
mecanismo regulador en Pneumococcus que utiliza un factor químico, denominado factor de competencia,
mientras que solo unos años más tarde, Nealson et al. (1970) informaron "El descubrimiento de la actividad
autoinductora en Vibrio fischeri" en el Journal of Bacteriology.
Desde entonces, tomó casi 30 años aceptar la idea de que las bacterias son organismos sociales capaces de
comunicarse entre sí mediante un sistema de señalización celular. Finalmente, Fuqua et al. (1994)
introdujeron el término detección de quórum para describir un sistema de regulación de genes sensible
a la densidad de población capaz de detectar la densidad de población y reaccionar solo cuando se alcanza
un quórum de células. ¿De qué manera actúa este sistema? Las moléculas de señalización, llamadas
autoinductores, proporcionan los medios de comunicación. Se producen y acumulan en los ambientes.
Cuando se alcanza el quórum (es decir, la concentración adecuada de señales químicas), estas moléculas se
unen a la proteína receptora y activan cambios en la expresión génica (Hense y Schuster, 2015) que resultan
en la activación de la cascada responsable de la producción de un número de factores, incluyendo la virulencia
y la formación de biopelículas (Fig. 1).
Desde entonces, varias publicaciones han informado sobre este sistema de señalización en diferentes
especies de bacterias; ahora se describe generalmente como detección de quórum (QS) (Fuqua y Greenberg,
2002). Hoy en día, QS se considera una característica general de las bacterias, ya sea Gram negativas
o Gram positivas, que difieren en la arquitectura de sus señales químicas peculiares, lo que permite a las
bacterias coordinar sus comportamientos colectivos de una manera que a menudo imita la de los organismos
multicelulares. Este concepto de comunicación de célula a célula como actividad social entre
La detección de quórum. https://doi.org/10.1016/B9780128149058.000010 Derechos de
autor # 2019 Giuseppina Tommonaro.
Publicado por Elsevier Inc. Todos los derechos reservados. 3
4 Capítulo 1
autoinductor autoinductor
sintasa sintasa Baja densidad celular
Receptor Receptor
autoinductor autoinductor
sintasa Alta densidad celular
sintasa
Receptor Receptor
Gen diana Mensaje Gen diana
Fig. 1
Sistema de detección de quórum en bacterias Gram negativas. QS se basa en la síntesis de señales
autoinducidas que se producen de manera dependiente de la densidad de población; cuando se alcanza una
concentración umbral (quórum), estas moléculas interactúan con un regulador transcripcional, lo que
permite la expresión de genes específicos a una alta densidad celular.
bacterias se ha denominado microbiología social. Parsek y Greenberg (2005) introdujeron este término
en 2005 para describir este fenómeno social que incluye la formación de biopelículas y el control de
factores de virulencia.
Muchas bacterias gramnegativas sintetizan Nacil homoserina lactonas (AHL) como señales químicas
y luego usan la proteína de la familia LuxR para detectar la concentración de AHL en el medio
ambiente y activar LuxI sintasa, la proteína afín. El primer sistema QS de bacterias Gram
negativas descrito en detalle es el de Vibrio fischeri, que coloniza el órgano luminoso del calamar bobtail,
Euprymna scolopes (Ruby y Lee, 1998). Estudios recientes propusieron que algunas especies
bacterianas muestran homólogos de LuxR sin un autoinductor sintasa afín LuxI. Se les llama
LuxR “solos” o “huérfanos” (Brameyer et al., 2014).
Ejercen funciones en la comunicación entre especies bacterianas y entre reinos.
Además de los AHL, también conocidos como autoinductor1, los últimos 15 años de investigación
han revelado la existencia de otras clases de moléculas de señalización y, en consecuencia, nuevas
vías QS, que para varias especies bacterianas coexisten para tejer una red compleja que rige la
virulencia y la fisiología bacteriana. .
El lenguaje químico de las bacterias gramnegativas 5
2 Arquitecturas de sistemas de detección de quórum en bacterias Gramnegativas
Las bacterias gramnegativas utilizan dos clases principales de autoinductores: los AHL, también conocidos
como autoinductor1, y autoinductor2 (AI2, que también utilizan las bacterias grampositivas). A medida que se
ha ampliado el estudio de QS, se han descubierto nuevas señales de QS, como el autoinductor3 (AI3),
la señal de quinolona (PQS) y el factor de señal difusible (DSF).
Aquí, describimos brevemente los sistemas QS basados en diferentes autoinductores para una comprensión
integral de los mecanismos de virulencia dependientes de QS utilizados por los patógenos bacterianos.
2.1 Detección de quórum basada en AHL
Las moléculas de señalización más comunes para los sistemas QS son las AHL, que median la
comunicación exclusivamente en bacterias gramnegativas y entre bacterias gramnegativas y su huésped (Britstein
et al., 2018; Parsek y Greenberg, 2000). Los AHL son moléculas pequeñas que presentan un anillo de
homoserina lactona unido a una cadena de acilo graso que puede variar en longitud, estado de oxidación en la
posición β y grado de saturación. Por lo general, las AHL se biosintetizan (con pocas excepciones) mediante AHL
sintasas de tipo LuxI, que catalizan la condensación entre Sadenosilmetionina (SAM) y una proteína
transportadora de acilo acilado (acilACP) ( La Sarre y Federle, 2013).
A altas densidades celulares, cuando el autoinductor AHL alcanza una concentración crítica (quórum), se une a un
receptor de tipo LuxR en el citoplasma para formar un complejo regulador transcripcional.
El complejo LuxRAHL puede luego unirse a secuencias promotoras específicas (cajas de lux) que se
encuentran aguas arriba de los genes regulados por QS que afectan su expresión.
Chromobacterium violaceum alberga un sistema LuxI/LuxR QS típico, que involucra CviI (LuxItype AHL sintasa),
CviR (LuxRtype AHL receptor) y la AHL NHexanoylL homoserine lactona (C6HSL) para la regulación de
producción de violaceína.
Como alternativa a los receptores LuxR citosólicos, las quinasas sensoras integradas en la membrana pueden
interactuar con el ligando AHL: en Vibrio harvey, una quinasa sensora LuxN puede reconocer N(3
hidroxibutanoil)Lhomoserina lactona (3OHC4HSL) a niveles altos. densidad celular y catalizan la desfosforilación
de LuxU, que es una proteína fosforescente que modula el regulador de la respuesta transcripcional LuxO.
En particular, cada receptor AHL muestra un cierto grado de selectividad en el reconocimiento y reclutamiento
de AHL, sorprendentemente relacionado con la longitud y las tasas de oxidación y saturación de la cadena de acilo
graso del ligando. Se ha convertido en una especie de paradigma que una especie bacteriana expresa un par de
sintasa/receptor afín, que es capaz de producir y responder a una señal AHL específica; sin embargo, algunas
excepciones a esta regla comúnmente aceptada surgieron de varios hallazgos.
De hecho, junto con el perfil QS en Pseudomonas aeruginosa, podría deducirse que hay
6 Capítulo 1
son especies que utilizan múltiples pares de sintasa/receptor, responsables de la
biosíntesis y transducción simultáneas de diferentes señales químicas. Además, los receptores
de tipo LuxR "solos" huérfanos de sus sintasas LuxI afines también ocurren en bacterias, como el
QscR de P. aeruginosa y el SidA de Escherichia coli.
El patógeno humano P. aeruginosa utiliza una red QS compleja que se ha caracterizado en
profundidad a lo largo de los años, principalmente por su impacto en la salud humana. QS en P.
aeruginosa (Fig. 2) muestra al menos tres pares distintos de señal/receptor, coordinados de forma jerárquica.
Este patógeno expresa dos sistemas QS de tipo LuxI/LuxR, a saber, LasI/LasR y RhlI/RhlR, que
producen y detectan moléculas pequeñas: N(3oxododecanoil)Lhomoserina lactona (3OC12
HSL) y NbutanoilLhomoserina lactona (C4HSL), respectivamente. El sistema Las regula estos
dos sistemas QS en P. aeruginosa: tras el reconocimiento de la AHL adecuada, el receptor LasR
impulsa la expresión simultánea de la sintasa LasI y el receptor RhlR. Luego, el complejo RhlR/C4
HSL autoinduce la transcripción del gen rhlI. Los sistemas Las y Rhl están involucrados en la
modulación del tercer circuito QS basado en PQS (la señal de quinolona de pseudomonas; consulte
la Sección 2.3). En particular, LasR y RhlR regulan de manera positiva y negativa,
respectivamente, la expresión de genes implicados en el sistema PQS QS. PQS autoinduce su
propia síntesis y activa la expresión de RhlR, autolimitando así su producción por un
mecanismo de retroalimentación negativa. Además, cada sistema QS tiene actividad reguladora
directa de varios genes que codifican el factor de virulencia. En esta red QS, la proteína de tipo
LuxR "solo", QscR, juega un papel relevante: QscR reconoce 3OC12HSL (el ligando LasR) y
modula negativamente los sistemas QS Las y Rhl, cerrando este complejo auto circuito regulador.
Fig. 2
Red de detección de quórum en Pseudomonas aeruginosa. QS en P. aeruginosa muestra tres pares
distintos de señal/receptor, LasI/LasR, RhlI/RhlR y PQS/PqsR, y la proteína de tipo LuxR “solo”, QscR.
2.2 Detección de quórum basada en AI2
Autoinducer2 es el nombre utilizado para una familia de señales QS representadas por compuestos
de furanona cíclicos (Guo et al., 2013). La estructura química de AI2 en V. harveyi se ha dilucidado
como el éster de boro de (2R,4S)2metil2,3,3,4tetrahidroxitetrahidrofurano, mientras que en
Salmonella enterica serovar Typhimurium, AI 2 se encontró que carecía del borato.
En términos generales, las moléculas de tipo AI2 se biosintetizan en dos pasos principales:
primero, la escisión de SadenosilLhomocisteína por la nucleosidasa MTAN (también conocida
como Pfs) produce SribosilLhomocisteína (SRH) por eliminación de adenina; en segundo
lugar, la SRH se convierte posteriormente en homocisteína y en el precursor de AI2 4,5
dihidroxi2,3pentanodiona (DPD) mediante la metaloenzima LuxS. DPD es inestable y sufre ciclación
y reordenamientos espontáneos, lo que da como resultado diferentes compuestos de furanona
cíclicos que representan la familia de señales QS de tipo AI2 (Fig. 5).
En V. harvey y V. cholerae, cuando AI2 alcanza una concentración alta, puede difundirse a través de
la envoltura celular e interactuar con el complejo LuxP/LuxQ receptor/sensor quinasa, que está
integrado en la membrana bacteriana (Fig. 3 ) . El complejo AI2/LuxPQ desfosforila LuxU, que a su
vez también desfosforila e inactiva LuxO, inhibiendo así la expresión de pequeños ARN reguladores
y, por tanto, activando la expresión de determinantes de virulencia.
En E. coli y S. typhimurium, el circuito QS mediado por AI2 revela una vía diferente. Cuando se
alcanza el quórum, AI2 se internaliza en la célula a través de una proteína transportadora, LsrB, y
Fig. 3
Red de detección de quórum en Vibrio cholerae. V. cholerae alberga tres circuitos QS diferentes: sistemas
QS basados en AHL, AI2 y CAI1.
8 Capítulo 1
luego fosforilado por una quinasa, LsrK; el fosfoAI2 puede unirse al represor LsrR para desreprimir el
operón lsr y activar genes diana, algunos de los cuales son responsables de la virulencia (como los implicados
en la formación de biopelículas en E. coli).
2.3 Sistemas QS que utilizan otros autoinductores
Las 4hidroxi2alquilquinolinas (HAQ) son una clase adicional de señales QS, que se informan para varias
especies de Pseudomonas y Burkholderia (Kim et al., 2010). Esta clase incluye derivados de 4hidroxi2
heptilquinolina (HHQ) y los derivados dihidroxilados correspondientes, como 2heptil3,4dihidroxiquinolina
(también conocido como PQS, señal de quinolona de pseudomonas). En P. aeruginosa, HHQ es
biosintetizado por PqsABCD a partir del precursor ácido antranílico y, en consecuencia, PQS se obtiene por
hidroxilación de HHQ por la monooxigenasa PqsH. Tanto HHQ como PQS activan el regulador del
factor de virulencia múltiple PqsR (también llamado MvfR), lo que impulsa la producción de moléculas QS, así
como toxinas (piocianina) y la formación de biopelículas (Allegretta et al., 2017).
La familia del factor de señalización difusible (DSF) incluye ácidos grasos cis2insaturados con
diferente longitud de cadena y ramificación. Las señales DSF están emergiendo como mensajeros ampliamente
distribuidos de los mecanismos de comunicación célulacélula entre las bacterias Gramnegativas (Zhou et al., 2017).
Típicamente, la biosíntesis de tales moléculas está a cargo de la DSF sintasa, mostrando una doble actividad
enzimática, ya que actúa como deshidratasa y tioesterasa de los sustratos 3hidroxiacilACP. La vía
biosintética de la familia de señales DSF probablemente se ramifica a partir de la vía sintética canónica de
ácidos grasos.
En Xanthomonas campestris, tras la acumulación en el entorno celular, se reconoce DSF y se une al sensor
quinasa RpfC, lo que desencadena un mecanismo de cascada de fosforescencia para activar RpfG. RpfG
es el regulador de la respuesta y degrada el diGMP cíclico (cdiGMP), un ligando inhibidor del factor de
transcripción global Clp. De hecho, la Clp desreprimida activa la transcripción de varios genes, incluidos los
que codifican la producción del factor de virulencia. Este tipo de sistema QS se ha caracterizado funcionalmente
para Xanthomonas sp., Xylella fastidiosa, Lysobacter enzymogenes y Stenotrophomonas maltophilia
(Zhou et al., 2017). En realidad, los patógenos oportunistas Burkholderia cenocepacia y Cronobacter
turicensis albergan un circuito QS dependiente de DSF, con la principal diferencia representada por el
empleo de un sensor novedoso RpfR, que regula los niveles intracelulares de cdiGMP (Zhou et al., 2017 ) .
Además, se informó recientemente que P. aeruginosa también usa un sistema QS de tipo DSF, con un grupo de
genes característico para la producción, percepción y transducción de señales (Zhou et al., 2017).
El autoinductor 3 (AI3) es producido por la microflora intestinal humana (Parker et al., 2017).
En particular, las señales de tipo AI3 se detectan a través del sensor de histidina quinasa QseC por el
E. coli enterohemorrágica. QseC modula la actividad de tres reguladores de respuesta (RR), a saber, como
QseB, QseF y KdpE, que controlan la expresión de los determinantes de virulencia. De hecho, la
fosforilación por QseC de estos RR desencadena una cascada de señalización que da como resultado la
transcripción de genes diana, como los responsables de la motilidad flagelar, el sistema de secreción de
tipo III codificado por el locus de borramiento de enterocitos (LEE) y la toxina Shiga. Curiosamente, el mismo
mecanismo dependiente de QseC también se induce tras la detección bacteriana de epinefrina y
norepinefrina liberadas por el huésped.
Varias especies de Vibrio, como V. cholerae y V. harvey, contienen un sistema QS basado en la molécula de
señalización CAI1, también conocida como autoinductor1 del cólera (Fig. 3).
La biosíntesis de CAI1 requiere la CqsA sintasa y los sustratos (S)2aminobutirato y decanoil coenzima A.
CqsA produce aminoCAI1, convirtiendo así el aminoCAI1 en CAI1 en un siguiente CqsA independiente
paso. CAI1 interactúa con el sensor quinasa CqsS, que impulsa la expresión del factor de virulencia a través
de un proceso de cascada de fosforescencia dirigido a LuxU y LuxO. En las especies de Vibrio, existe
la coexistencia e integración de los circuitos QS dependientes de AHL, AI2 y CAI1, todos ellos compartiendo
una vía de cascada descendente común dependiente de LuxU para la regulación transcripcional de los
genes que codifican la virulencia.
3 Química de los autoinductores
El término autoinductores se refiere a señales químicas difusibles producidas por bacterias en respuesta a
cambios en la densidad de población y empleadas para comunicarse dentro y entre diferentes especies.
Las bacterias liberan una amplia variedad de pequeños productos en el entorno extracelular; para ser
clasificada como una molécula de señal QS, se deben respetar cuatro criterios según lo informado
por Winzer et al. (2002):
(i) la producción del autoinductor se desencadena durante fases de crecimiento específicas, en
determinadas condiciones fisiológicas o como consecuencia de cambios ambientales; (ii) el
autoinductor se difunde y se acumula en el entorno extracelular y se une
un receptor bacteriano específico;
(iii) solo cuando la concentración del autoinductor haya alcanzado un nivel de umbral (quórum), un
sigue la acción colectiva;
(iv) la respuesta celular consiste en una serie de eventos más allá de metabolizar o desintoxicar
la molécula
Entre las bacterias Gramnegativas, QS está mediado principalmente por AHL (también conocido
como autoinductor1); hasta la fecha se han descrito diferentes clases de otros autoinductores. Aquí se
presentan ejemplos de cada uno de los principales tipos de autoinductores.
10 Capítulo 1
3.1 Nacil homoserina lactonas
Las moléculas de señalización de AHL (también conocidas como autoinductor1) están formadas por un
anillo de homoserina lactona (HSL) unido mediante un enlace amida a una cadena lateral de acilo. Los
AHL difieren en longitud (Britstein et al., 2016), sustitución en C3 de la cadena de acilo y grado de
insaturación (Fig. 4A) (Saurav et al., 2016). Estas diferencias confieren especificidad de señal a los
reguladores transcripcionales LuxR. Las cadenas laterales de acilo, que supuestamente surgen de la biosíntesis
de ácidos grasos, están formadas por 4 a 18 carbonos, generalmente por incrementos de dos unidades de
carbono (C4, C6, C8, etc.). La mayoría de las cadenas laterales de acilo no están ramificadas, son
saturadas o monoinsaturadas y son pares, lo que corresponde a los ácidos grasos fácilmente
disponibles en las células microbianas. La cadena de acilo de una longitud específica se indica aquí por Cn
para el número de carbonos en la cadena (es decir, el octananoílo es C8). El tipo de sustitución y la posición
se designan como 3O (3oxo) o 3OH (3hidroxi), y HSL se refiere a D/Lhomoserina lactona (p. ej., 3O
C6HSL) (Fig. 4B ) . AHL se refiere a NacilHSL, con cualquier longitud de cadena especificada o grado de sustitución.
Recientemente, también se han descrito AHL con una cadena de acilo diinsaturada en varias
alfaproteobacterias, como Methylobacterium extorquens, Dinoroseobacter shibae (WagnerDobler
et al., 2005). C7HSL de Rhizobium leguminosarum (Schripsema et al., 1996) fue el primer AHL informado
con un resto acilo impar; generalmente, los AHL con números impares ocurren en cantidades mínimas en
comparación con los números pares, excepto en Sulfitobacter
Fig. 4
Moléculas de señalización de Nacil homoserina lactona (AHL): (A) estructura general de acil homoserina
lactonas; (B) estructuras químicas de AHL de Chromobacterium violaceum, Vibrio harveyi y
Pseudomonas aeruginosa.
sp. D13, donde el 9C17:1HSL se sintetiza en grandes cantidades (Ziesche et al., 2015).
Se ha descrito la presencia de ramificaciones de metilo para isoC9HSL y 3OHisoC9HSL de Aeromonas
culicicola (Thiel et al., 2009). La sustitución en C3 pertenece a tres tipos: (a) acilo simple, (b) 3hidroxiacilo
y (c) 3oxoacilo; esta sustitución en la cadena de acilo introduce un nuevo centro estereogénico, además del
de la homoserina lactona de configuración L. Hasta ahora, la configuración absoluta en este centro solo ha
sido identificada como (3R,7Z)N(3hidroxi7tetradecenoil) homoserina lactona, de Rhizobium
leguminosarum.
Los AHL de cadena corta, como C4HSL, se difunden libremente a través de la membrana celular
mientras que una bomba portadora y de expulsión exporta 3OC12HSL (Smith e Iglewski, 2003).
3.2 Compuestos de furanona cíclicos
A diferencia de otros autoinductores, que son específicos de una especie particular de bacterias, el autoinductor
2 (AI2) se encuentra en muchas (70) especies de bacterias Gramnegativas y Grampositivas ( Guo et al.,
2013); es un autoinductor entre especies y se denomina "autoinductor universal". Es el éster de boro de (2R,4S)2
metil2,3,3,4tetrahidroxitetrahidrofurano, por lo tanto compuesto por dos anillos fusionados de cinco miembros,
estabilizados dentro del sitio de unión de LuxP por numerosas interacciones polares. AI2 deriva de la ciclación
espontánea de la (S)4,5dihidroxipentanodiona lineal (DPD) (S) en las dos formas isoméricas de
tetrahidroxitetrahidrofurano (RTHMF y STHMF) que coexisten en un equilibrio dinámico.
En presencia de boro ambiental (Carrano et al., 2009) se forman complejos de borato como THMF
borato (Fig. 5). Una peculiaridad de la señalización de AI2 es que diversas bacterias tienen diferentes receptores
de AI2, que reconocen distintas formas de AI2. Hasta el momento, se han identificado dos receptores AI2:
LuxP se une a THMFborato, mientras que LsrB se une a RTHMF, que carece de borato (Rui et al., 2012).
3.3 Otros
Las quinolonas son moléculas derivadas estructuralmente del compuesto aromático heterobicíclico quinolina.
La 2hidroxiquinolina y la 4hidroxiquinolina, que existen predominantemente como 2(1H)quinolona y 4(1H)
quinolona, respectivamente, forman la estructura central de muchos alcaloides que se aislaron de fuentes
vegetales. Varias especies animales y bacterianas diferentes también producen compuestos de la clase de las
quinolonas. Estos difieren no solo en las sustituciones variadas en los anillos carbocíclicos y heteroaromáticos,
sino que también tienen otros anillos fusionados al núcleo de la quinolona (Heeb et al., 2011).
La 2heptil3hidroxi4(1H)quinolona (PQS) y su precursor inmediato, la 2heptil4
hidroxiquinolina (HHQ), son los principales HAQ (4hidroxi2alquilquinolinas) implicados en el QS. aunque
otros análogos activos de AQ (alquilquinolina), como los congéneres C9, 2nonil3hidroxi4(1H)
quinolona (C9PQS) y 2nonil4hidroxiquinolina (NHQ), son producidos por P. aeruginosa en concentraciones
similares (Ilangovan et al., 2013).
12 Capítulo 1
Fig. 5
Formación y estructura de AI2. AI2 se forma a través de la ciclación espontánea de la (S)4,5
dihidroxipentanodiona lineal (DPD) en las dos formas isoméricas de 2metil2,3,3,4
tetrahidroxitetrahidrofurano (RTHMF y STHMF ). Estas especies coexisten en un equilibrio dinámico y
pueden formar complejos de borato en presencia de boro ambiental.
La sustitución en las posiciones C3 y C6 tiene un impacto en el perfil de actividad (Fig. 6) (Kamal et
al., 2017).
La familia de señales del factor de señal difusible (DSF) comprende ácidos grasos insaturados de
diferentes longitudes de cadena, patrón de ramificación y configuración de doble enlace. El doble enlace
α, β y la configuración cis de los ácidos grasos son fundamentales para la actividad de señalización de QS,
pero de una manera específica de especie. El primer miembro de la familia descrito fue el ácido cis11metil
dodecenoico en Xanthomonas campestris. Otros miembros de la familia incluyen ácido cis2dodecenoico (BDSF)
Fig. 6
Otras señales QS. Representantes de las familias de moléculas de señalización 4hidroxi2
alquilquinolina, factor de señalización difusible y αhidroxicetona.
de Burkholderia cenocepacia, ácido cis2decenoico de Pseudomonas aeruginosa y ácido cis 2
hexadecenoico (XfDSF2) de Xylella fastidiosa (Fig. 6) (Dow, 2017).
AI3 es una señalización entre reinos entre células procariotas y eucariotas (Hughes y Sperandio,
2008); ayuda a las especies bacterianas (Escherichia coli y Salmonella serovar Typhimurium) a
“dialogar” con las hormonas epinefrina/norepinefrina de los mamíferos durante la infección
(Sperandio et al., 2003). AI3 es un compuesto aminado aromático, pero aún no se ha determinado su
estructura completa. La principal señal de QS en V. cholerae es CAI1; su estructura se ha identificado
como (S)3hidroxitridecan4ona, y representa la primera molécula de una clase adicional de señales
QS, a saber, AHK (αhidroxicetonas) (Kong et al., 2011) . La actividad biológica de CAI1 es
sensible a la longitud de la cadena lateral, ya que la molécula de 13 carbonos tiene una actividad
8 veces mayor que la molécula de 12 carbonos. La configuración del grupo hidroxilo tiene un efecto
relativamente pequeño sobre la actividad (diferencias de 2 veces) (Fig. 6).
3.4 Detección de quórum en entornos marinos
Aunque QS se observó por primera vez en una bacteria marina hace casi 4 décadas, solo en la
última década ha habido interés en el papel que juega QS en el océano. QS está involucrado en los
ciclos del fósforo orgánico y del carbono marino, en la salud de los ecosistemas de arrecifes de coral,
en las interacciones tróficas entre una variedad de eucariotas y sus asociados bacterianos, y en el
evento bioluminiscente a gran escala que coincide con la proliferación de algas (Hmelo, 2017) . Los
sistemas QS mejor estudiados en el océano ocurren en comunidades adheridas a la superficie (biofilm)
y están mediados por AHL.
En general, se cree que los sistemas AHLQS solo serían utilizados por bacterias que crecen en
nichos cerrados (como en esponjas), donde las moléculas de señal no se difunden y pueden concentrarse
hasta niveles de umbral. Además, con el alto pH del agua de mar, las moléculas de señal AHL
producidas por una bacteria de vida libre sufren lactonolisis, la apertura del anillo de lactona, lo
que impide la interacción eficiente de las moléculas de señal AHL. Por el contrario, el pH dentro del
tejido huésped permite la función de las AHL como moléculas de señalización. Por lo tanto, el
logro del quórum está influenciado no solo por la acumulación de AHL, sino también por la tasa de
rotación de AHL, que depende de las condiciones ambientales (p. ej., pH, temperatura) y la longitud
de la cadena de Nacilo. Además, los AHL de diferentes tamaños de longitud tienen diversa
estabilidad al pH, con AHL de cadena lateral más larga y AHL que carecen de sustituyentes 3oxo que
son menos susceptibles a la inactivación por hidrólisis del anillo de lactona a pH más alto.
Los bioensayos de muestras crudas y extractos de varias muestras de macroalgas e invertebrados
marinos sugirieron que las bacterias asociadas producen AHL in situ (La Sarre y Federle, 2013; Taylor
et al., 2004). Estas observaciones iniciales se han corroborado posteriormente mediante técnicas
de espectrometría de masas sensibles y avanzadas.
14 Capítulo 1
Identificación de AHL de la bacteria Paracoccus sp. Ss63, asociado con la esponja marina
Sarcotragus, se ha logrado fácilmente a través de cromatografía líquida de alto rendimiento
espectrometría de masas en tándem de alta resolución (LCHRMS/MS), utilizando disociación inducida en
superficie (SID), aprovechando el ion característico producto de lactona homoserina en m/z 102,05
(Saurav et al., 2016).
Hasta la fecha, se han identificado estructuralmente AHL en extractos de nieve marina (Guo et al., 2013),
colonias de la cianobacteria Trichodesmium (Van Mooy et al., 2012), estromatolitos (Decho et al.,
2009), esponjas (Britstein et al., 2016) y anémona de mar (Ransome et al., 2014).
Además de AHL, se han observado arilHSL (p. ej., pcumaroilHSL) en cultivos bacterianos marinos,
y solo se sabe que AI2 funciona como señal en especies de Vibrio (Schaefer et al., 2008) .
4 moléculas de extinción de quórum
La inhibición del sistema QS podría representar una tarea desafiante para diseñar nuevos fármacos
antivirulentos. La idea es diseñar fármacos capaces de reducir la virulencia de las bacterias
patógenas, en lugar de inhibir su crecimiento o matarlas. La inhibición del sistema QS se puede lograr
mediante dos tipos de moléculas que se pueden agrupar de la siguiente manera, según su estructura y
mecanismo de acción:
(A) Moléculas que imitan estructuralmente a los AHL o AIP. Esas moléculas interfieren con la comunicación
QS uniéndose al receptor debido a su similitud estructural, o acelerando la rotación de LuxR,
o modificando e inactivando LuxS de forma covalente.
(B) Inhibidores de enzimas: pequeñas moléculas que son capaces de inhibir las enzimas esenciales en el
Biosíntesis de AHL, como el triclosán que inhibe la enoilACP reductasa.
Además, la degradación enzimática es una forma alternativa de inhibir el sistema QS. Las AHLasas
bacterianas que catalizan la hidrólisis de las AHL se han aislado de varias cepas de bacterias Gram
negativas.
Aquí, informamos los ejemplos más interesantes de moléculas de extinción de quórum (QQ)
informados en la literatura.
4.1 Un estudio de caso de inhibidores de los receptores AHL: antagonistas de LasR
Los inhibidores de QS dirigidos a los receptores LuxR han despertado un gran interés para diseñar
fármacos que desactiven los mecanismos de virulencia en las bacterias. La estrategia de este enfoque
QQ es desarrollar análogos de señales nativas y moléculas QQ conocidas que mantengan las interacciones
señalreceptor pero interrumpan los eventos bioquímicos aguas abajo a través de la
formación de complejos ligandoLuxR inactivos. Los estudios de los últimos años han demostrado que los
mecanismos inhibidores de QS están ampliamente distribuidos en muchos organismos procarióticos
para obtener ventaja sobre los competidores (Delago et al., 2016). Estos sistemas QQ de origen natural
se basan en moléculas pequeñas, que se pueden utilizar como compuestos principales para diseñar una
nueva generación de fármacos antivirulentos. En este concurso, han surgido varios estudios de la
literatura que describen las esponjas marinas fermentadoras microbianas como un entorno fructífero para los
procesos QQ involucrados en las interacciones microbiomicrobio y en las interacciones huéspedmicrobio.
La plakofuranolactona (Costantino et al., 2017) es la primera molécula de QQ aislada de un holobioma de
esponja; actúa como un antagonista de LuxR en bioensayos in vitro, lo que revela que vale la pena explotar
las esponjas como fábricas naturales de compuestos inhibidores de QS en el futuro.
Aunque QQ sigue siendo una estrategia potencial para la terapia antivirulenta, se han dado pasos
prometedores hacia el tratamiento de algunos de los patógenos humanos más importantes (V.
cholerae, P. aeruginosa) con enfoques QQ, utilizando modelos animales tanto in vitro como in vivo ( Duan
y marzo de 2010; Saeidi et al., 2011; Skindersoe et al., 2008).
Existe una necesidad urgente de inhibir el QS mediado por AHL en P. aeruginosa, que actualmente afecta
la salud humana a través de la inducción oportunista de infecciones hospitalarias e infecciones pulmonares
crónicas asociadas con la fibrosis quística. Varios estudios se han centrado en las moléculas QQ dirigidas al
receptor LasR, que es el regulador central de diferentes circuitos QS concurrentes en P. aeruginosa (Fig. 2).
El reconocimiento de ligandos por LasR permite la unión de moléculas con una sorprendente diversidad
estructural, lo que dificulta la predicción de los requisitos químicos para la actividad agonista y antagonista.
En general, los estudios de modelado molecular y SAR (relación estructuraactividad) han resaltado que
tanto los perfiles agonistas como los antagonistas necesitan la capacidad suficiente para formar
enlaces de hidrógeno e interacciones de van der Waals para permitir la acomodación de ligandos en LasR y
equilibrar cualquier efecto voluminoso ejercido por sustituyentes de ligandos no nativos. .
En general, han surgido algunas ideas de estudios anteriores, que tratamos de resumir aquí.
Las moléculas que imitan la estructura de AHL requieren una longitud de cadena de acilo adecuada
para ejercer bioactividad agonista/antagonista en LasR (Fig. 7A) (Passador et al., 1996). AHL imita la
visualización de una cadena de acilo (más de seis carbonos) similar al ligando LasR endógeno, 3oxoC12
HSL, que puede interactuar con LasR. Como ejemplo, el non3oxoC10HSL es el inhibidor de LasR
más potente entre los AHL con cadena alquílica (Geske et al., 2008a). El grupo carbonilo en la
posición 3 de la cadena acilo en la AHL nativa es importante pero no esencial para la actividad, y la
modificación en este sitio da como resultado un ligando antagonista inspirado en la AHL en la mayoría
de los casos (Passador et al., 1996) .
Kline et al. (1999) demostraron que se requiere sorprendentemente una geometría de cadena extendida y
flexible para la activación de LasR, porque los análogos de AHL enólicos restringidos, bloqueados en
confórmeros irreversibles, no pudieron interactuar con el bolsillo de unión.
16 Capítulo 1
Fig. 7
Antagonistas de LasR que imitan las AHL endógenas. Estructuras químicas de los antagonistas de LasR derivadas
de la modificación de la cadena de acilo (A) y el anillo de lactona (B) de autoinductores prototípicos de tipo AHL.
La incorporación de funcionalidades aromáticas para diseñar análogos de AHL con grupos acilo no nativos
condujo a Geske et al. (2008a) para identificar nuevos inhibidores de LasR, representados por fenilacetanoil
homoserina lactonas (PHL) e indol AHL. Curiosamente, ligeras modificaciones en el anillo de fenilo de los
PHL, además de mover un sustituyente de la posición para a meta, dieron como resultado una mayor actividad
inhibidora contra LasR (Fig. 7A) (Geske et al., 2008a).
Se han realizado varios estudios con el objetivo de dilucidar los efectos de las modificaciones del anillo de lactona
en imitadores de AHL (Fig. 7B). La sustitución del anillo de lactona por grupos bioisostéricos es generalmente
bien tolerada, con pocas excepciones (es decir, el anillo γlactámico produce pérdida de cualquier tipo de
actividad) (Passador et al., 1996). Se ha informado que la introducción de γtiolactona o ciclopentanona activa
el receptor LasR, mientras que la ciclohexanona y el ciclopentano, con este último completamente carente de
aceptores de enlaces H, fueron sustituciones útiles para diseñar antagonistas de LasR, manteniendo el
tamaño adecuado de la cadena de acilo (Ishida et al . al., 2007; Passador et al., 1996; Suga y Smith, 2003). Más
interesante aún, los análogos sintéticos en los que el anillo de lactona fue reemplazado por anilina (Smith et
al., 2003) exhibieron un efecto inhibidor sobre el receptor LasR. Estos hallazgos llevaron a la hipótesis
de que el anillo aromático y, en general, la insaturación, en lugar del resto lactona, produce antagonistas de LasR,
como en el caso de las furanonas halogenadas.
Además, la estereoquímica del anillo de lactona merece algunos comentarios. Se sabe que los estereoisómeros
L de los AHL son los ligandos naturales de los receptores LuxR. Sin embargo, no todos los DAHL son inactivos
(Geske et al., 2008a), e incluso se ha descubierto que un derivado no natural de AHL con estereoquímica D
actúa como agonista de LasR (Geske et al., 2008b).
A lo largo de los años, se han realizado esfuerzos para delinear las interacciones clave de los ligandos con el
dominio de unión a LasR y, en consecuencia, resaltar los cambios conformacionales de los receptores tras
el reconocimiento del ligando. Aquí, informamos conocimientos moleculares sobre la interacción del ligando nativo y
algunos inhibidores de QS con LasR, según el modelo de Bottomley et al. (2007). Este modelo se ha
esbozado mediante una combinación de datos de rayos X y estudios de modelado molecular.
El dominio de unión al ligando de LasR muestra una estructura dimérica simétrica, donde cada
monómero tiene un pliegue αβα (6 hélices α y 5 láminas β), aproximadamente similar a las
reportadas para otros homólogos de LuxR, como TraR ( de Agrobacterium tumefaciens) y SdiA (de E.
coli). El ligando nativo de LasR, el 3oxoC12HSL, se coloca paralelo a la hoja β, en un bolsillo de
unión formado entre la hoja β y las hélices α3, α4 y α5. 3oxoC12HSL puede formar seis enlaces de
hidrógeno en el bolsillo de unión, que involucran Tyr56, Trp60, Arg61 (enlace de hidrógeno mediado
por agua), Asp73, Thr75 y Ser129. Vale la pena señalar que Tyr56, Trp60, Asp73 y Ser129 están
altamente conservados en todas las proteínas LuxR, ya que estos residuos son esenciales para la
interacción del núcleo compartido de homoserinalactona (HSL) con el sitio de unión y, en
consecuencia, para la activación del receptor. A pesar de estas similitudes, el dominio de unión a
LasR incluye varios residuos adicionales (p. ej., Leu40, Tyr47, Cys79 y Thr80), que están
ausentes en TraR y SdiA (selectivos para ligandos AHL más cortos) y son responsables de
acomodación selectiva de la cadena acilo larga de 3oxoC12HSL.
Incluso si los homólogos de LuxR comparten residuos de aminoácidos clave en el bolsillo de
unión para la acomodación de la HSL, este resto establece diferentes interacciones de enlaces
H según el tipo de LuxR. En el receptor LasR, el autoinductor forma enlaces H
simultáneamente con Tyr56 y Ser129 a través de su grupo 1oxo, y con la cadena lateral Arg61 a
través de su grupo 3oxo. Por otro lado, en el receptor TraR, el grupo HSL 1oxo forma un enlace
H exclusivamente con Tyr53 (correspondiente a Tyr56 en LasR), mientras que el grupo 3oxo
interactúa tanto con la cadena lateral Thr129 y el carbonilo de la columna vertebral de Ala38. Debido a
estas diferentes redes de enlaces H, las cadenas de acilo de los autoinductores relevantes se
extienden en direcciones opuestas en los sitios de unión de LasR y TraR, comenzando desde el
grupo 3oxo de la AHL. Aunque comparten una alta homología, LasR y TraR albergan sus ligandos de
forma diferente. Además, LasR y TraR tienen bolsillos de unión modelados exactamente en el tamaño
de sus ligandos afines, 3oxoC12HSL y 3oxoC8HSL, respectivamente; de hecho, LasR tiene un
bolsillo de unión más grande (670A˚ 3 ) en comparación con TraR (440A˚ 3 ).
Las furanonas (Costantino et al., 2017; Wu et al., 2004), la patulina y el ácido penicílico (Rasmussen et
al., 2005) (Fig. 8) son inhibidores de QS bien conocidos que se dirigen a los receptores LuxR. Es
Fig. 8
Estructuras químicas de los inhibidores de QS dirigidos a los receptores LuxR.
18 Capítulo 1
opinión actual de que estos inhibidores no actúan desplazando el ligando AHL nativo del sitio de unión ni
interactuando con un sitio alostérico putativo (que en realidad está ausente) del homólogo LuxR. El AHL está
tan profundamente oculto en el bolsillo de unión que una molécula antagonista no puede eliminarlo. Es más
probable que los QSI puedan competir con éxito con el ligando nativo en la unión con la proteína LuxR
naciente, lo que interfiere con el plegamiento y el empaquetamiento mediados por AHL del receptor
funcional. Recientemente, utilizando un ensayo in vitro, Suneby et al. (2017) demostraron que varios antagonistas
funcionan al unirse y restringir LasR en una conformación que no puede unirse al ADN.
Se informa que las furanonas bromadas inhiben la producción de factores de virulencia (p. ej., piocianina,
proteasa) y la formación de biopelículas, así como también aumentan la sensibilidad a los antibióticos en P. aeruginosa.
Los estudios de acoplamiento de Bottomley et al. (2007) sugieren claramente que las furanonas
halogenadas interactúan con LasR de manera similar a 3oxoC12HSL, a través de enlaces H con
Trp60 e interacciones hidrofóbicas con cadenas laterales aromáticas de varios residuos de aminoácidos.
Sin embargo, debido a las diferentes características químicas de los AHL, las furanonas no pueden participar en
otros enlaces H canónicos esenciales y carecen de una cadena de acilo larga para la correcta formación
del núcleo hidrofóbico LasR. Como resultado, es concebible que la formación de un complejo receptor de ligando
aberrante pueda ocurrir cuando las furanonas están unidas. Particularmente, si los átomos de bromo dan
lipofilia para permitir la acomodación de furanonas en el dominio de unión de LasR, el impedimento estérico
de tales halógenos interrumpe un enlace de H interno mediado por agua entre Tyr93 y Leu110 en la proteína
LasR, afectando dramáticamente la estabilidad de la proteína. En consecuencia, se ha observado que las
modificaciones en C4 del anillo de lactona dan como resultado la generación de antagonistas de LasR, como
interacción clave de ruptura para la inducción de plegamiento adecuada.
La patulina es otra molécula QQ que imita la estructura AHL. El modelo in silico (Bottomley et al., 2007) del
complejo LasRpatulina reveló que la patulina establece un enlace de H canónico con Trp60 y dos enlaces de
H adicionales a través del oxígeno de su anillo dihidropiránico y su grupo hidroxilo con Tyr 93 y Asp73 (o Thr75),
respectivamente. Sin embargo, la patulina y las furanonas comparten una característica común, ya que no
presentan la misma cadena acilo larga que la 3oxoC12HSL, lo que dificulta la correcta conformación de
la bolsa lipófila.
Una tendencia emergente alternativa en el descubrimiento de QSI es el diseño de moléculas QQ que
tienen andamios químicos novedosos, que no imitan la estructura AHL, como los compuestos basados en
andamios de trifenilo (O'Reilly y Blackwell, 2016). Los estudios mutacionales de la proteína LasR destacaron a
Trp60, Tyr56 y Ser129 como sitios de enlace H cruciales para determinar la activación o inhibición del receptor
también en el caso de los moduladores LasR que no son de lactona (Gerdt et al., 2014) .
Se sabe comúnmente que el compuesto TP1 basado en andamios de trifenilo puede funcionar como un
agonista de LasR, siendo capaz de (a) formar tres enlaces H con Tyr56, Trp60 y Ser129, y (b) ocupan todo el
bolsillo de unión en el receptor LasR gracias a su resto trifenilo (Bottomley et al., 2007). Aunque comparte un
núcleo común con TP1, TP5 actúa como un antagonista de LasR; de hecho, la ausencia de un grupo metileno
en el sistema trifenílico de TP5 conduce a la pérdida de la libertad de rotación y aumenta la interferencia
estérica en comparación con TP1 (Fig. 9). Como consecuencia,
Fig. 9
Estructuras químicas de moduladores LasR que tienen armazones químicos sin lactona. TP1 (agonista de LasR)
y TP5 (antagonista de LasR) son compuestos basados en estructuras de trifenilo.
TP5 no puede establecer todas las interacciones de promoción de plegamiento con el dominio de
unión. Zou y Nair (2009) plantearon la hipótesis de que TP5 actúa como un inhibidor porque (a)
interrumpe la conformación nativa de LasR a través del choque estérico entre el átomo de cloro y
Leu125 y (b) muestra una mala alineación del átomo de cloro con la cadena lateral Trp60 NH para un
enlace de hidrógeno. Posteriormente, confirmando la hipótesis anterior, O'Reilly y Blackwell (2016)
informaron que la mutación de Trp60 a Phe no afecta la actividad antagónica de TP5 contra LasR,
revelando así que TP5 no forma un enlace H con Trp60 a interactuar con el sitio de unión.
4.2 Inhibición enzimática de QS
La inhibición enzimática de QS se puede realizar a través de dos estrategias posibles:
• Degradación enzimática e inactivación de AHL u otras moléculas de señalización de QS •
Inhibición de la biosíntesis de moléculas de señalización de QS
4.2.1 Degradación enzimática e inactivación de AHL
Las AHLlactonasas, AHLacilasas y AHLoxidorreductasas (La Sarre y Federle, 2013) son enzimas
que actúan en esta dirección. Las AHLlactonasas son básicamente metaloproteínas responsables
de la hidrólisis del enlace éster del anillo de homoserina lactona para obtener compuestos de acil
homoserina. El pH alcalino puede promover esta hidrólisis de forma natural, y esta reacción es
reversible si el pH se vuelve ácido y se restaura el anillo de lactona. Debido a la presencia de homoserina
lactona en todas las moléculas de AHL, las lactonasas exhiben un amplio rango de acción. La primera
lactonasa AHL identificada fue AiiA (inactivación del autoinductor) de Bacillus sp. cepa 240B1
(Dong et al., 2000). Los genes homogéneos aiiA están muy extendidos en las especies de Bacillus. La
expresión heteróloga de aiiA en numerosas bacterias patógenas, incluidas P. aeruginosa, E.
carotovora, B. thailandensis, dio como resultado una liberación reducida de señales de AHL y una
disminución de su expresión de virulencia. Además, se ha demostrado que las plantas transgénicas que
expresan AiiA son significativamente menos susceptibles a la infección por E. carotovora, lo que
indica el uso potencial de AiiA como estrategia para la terapia antivirulenta ( Dong et al., 2000).
20 Capítulo 1
Las AHLacilasas hidrolizan, de forma irreversible, el enlace acilamida existente entre la cadena acilo y el anillo
lactona, dando lugar a una cadena de ácido graso y la correspondiente homoserina lactona. A
diferencia de la lactonasa, son altamente específicos de sustrato, dependiendo de la longitud de la cadena de acilo
y de la sustitución eventualmente presente en la tercera posición de las cadenas de acilo. La primera acilasa AHL
identificada fue la acilasa AiiD identificada en 2003 de Ralstonia sp. XJ12B. (Lin et al., 2003) La acilasa AiiD
comparte similitud con varias acilasas de cefalosporina y penicilina. En realidad, se ha demostrado que AiiD no
degrada la penicilina G ni la ampicilina, lo que indica que los AHL son sus sustratos únicos (Lin et al., 2003). Al
igual que la lactonasa AHL, se planteó la hipótesis de que la acilasa AHL puede interferir con el sistema QS
de patógenos bacterianos. La expresión de AiiD en P. aeruginosa PAO1 disminuyó la acumulación de 3OC12HSL
y C4HSL, alterando en consecuencia la producción de factores de virulencia y la motilidad de enjambre.
Además, la expresión de AiiD en P. aeruginosa debilitó su capacidad para producir elastasa y ficocianina y
paralizar nematodos.
Las AHLoxidorreductasas inactivan las AHL modificando, por oxidación o reducción, las cadenas de acilo
(fig. 10).
Esta clase es la menos abundante y menos estudiada entre las enzimas que se dirigen a las AHL.
Este tipo de inactivación de AHL se descubrió por primera vez en Rhodococcus erythropolis en el que los AHL
con sustituyentes 3oxo se degradaron rápidamente mediante la reducción del grupo ceto en la posición β, lo que
produjo los AHL derivados 3hidroxi correspondientes (Uroz et al., 2005) .
El gen responsable de esta actividad aún no ha sido identificado. Además, se descubrió la enzima
dependiente de NADH BpiB09, y se identificó mediante análisis metagenómico como capaz de inactivar
3OC12HSL. La expresión de bpiB09 en P. aeruginosa disminuyó sus motilidades de natación, la producción de
ficocianina y la formación de biopelículas y, por lo tanto, la patogenicidad para C. elegans (Bijtenhoorn et
al., 2011), lo que definitivamente confirma la evidencia de que las oxidorreductasas pueden funcionar como
inhibidores de los sistemas QS.
4.2.2 Degradación enzimática e inactivación de señales de detección de quórum que no son AHL
• Hasta la fecha, varios estudios se centraron en la inactivación de AHL, mientras que solo varios informes
describieron la inactivación enzimática de otros autoinductores de QS. Un informe reciente mostró la
Fig. 10
La degradación enzimática de AHL es una estrategia QQ adoptada en bacterias Gram negativas. Las
AHL oxidorreductasas inactivan las AHL modificando las cadenas de acilo por oxidorreducción.
posibilidad de interferir con el QS mediado por AI2. En particular, se estudió la capacidad de LsrK
para explotar la señalización AI2. LsrK es la enzima citoplasmática responsable de la
fosforilación de AI2. • AI2
se transporta al interior de la célula y posteriormente es fosforilado por LsrK (Xavier et al., 2007). Roy et
al. (2010) encontraron que al proporcionar LsrK de forma exógena a cultivos de E. coli o S.
Typhimurium, podían inhibir la activación de QS al bloquear la importación de AI2 (la
carga negativa de fosfoAI2 impide su transporte a través del transportador Lsr).
Los miembros de la familia de moléculas DSF son utilizados en QS tanto por Xylella fastidiosa como por
varias especies de Xanthomonas. Es importante subrayar que las señales de DSF afectan la virulencia de
estos dos patógenos (Deng et al., 2011). Newmann et al. (2008) identificaron a carA y carB como los genes
responsables de la actividad de inhibición de las señales DSF. CarA y CarB son las subunidades del
complejo heterodimérico responsable de la síntesis de carbamoilfosfato, un precursor requerido para
la biosíntesis de arginina y pirimidina (Llamas et al., 2003). CarAB funciona para inactivar DSF en múltiples
especies bacterianas (Newman et al., 2008).
4.2.3 Inhibición de la biosíntesis de moléculas AHL
Las moléculas AHL son sintetizadas por AHL sintasas pertenecientes a la familia LuxI y AinS (Gilson et
al., 1995; Parsek et al., 1999).
La Sadenosil metionina (SAM) y una proteína transportadora de acilo (ACP) son los sustratos
responsables de la síntesis de AHL. SAM es el donante de amino para la generación del resto del
anillo de homoserina lactona, y el acilACP es el precursor de la cadena lateral de acilo de la señal AHL.
Por lo tanto, la inhibición de la biosíntesis de AHLs depende de
• Inhibición de la biosíntesis de SAM
• Interferencia con la producción de acilACP •
Varios análogos de SAM, como Sadenosilhomocisteína, Sadenosilcisteína y
sinefungina, han demostrado ser potentes inhibidores de la síntesis de AHL catalizada por la proteína
RhlI de P. aeruginosa.
• FabI (enoilACP reductasas dependientes de NADH) es la enzima bacteriana responsable de la catálisis
del paso final de la biosíntesis de acilACP. En P. aeruginosa, FabI participa en la biosíntesis de
butirilACP para la producción de C4HSL. Triclosan es un inhibidor de FabI capaz de inhibir la
producción de C4HSL (Hoang y Schweizer, 1999).
P. aeruginosa es resistente a Triclosan (Schweizer, 2003); puede ser considerado como un compuesto
líder en busca de otros derivados.
4.2.4 Inhibición de la biosíntesis de AI2
La Sadenosilhomocisteína (SAH) es el sustrato responsable de la biosíntesis de AI2 que es catalizada
por dos enzimas:
22 Capítulo 1
• La 50 metiltioadenosina/Sadenosilhomocisteína nucleosidasa, MTAN (también Pfs), que cataliza la eliminación
de adenina de SAH para producir SribosilLhomocisteína (SRH) • La metaloenzima LuxS que convierte
SRH en homocisteína y DPD ( Schauder et al., 2001), que es inestable en solución acuosa y sufre un reordenamiento
espontáneo en múltiples isómeros diferentes de compuestos cíclicos de furanona que están en equilibrio entre
sí. Estos isómeros de compuestos de furanona cíclica como grupo se denominan AI2 (Guo et al., 2013).
La inhibición de LuxS ocurre con dos análogos de SRH: SanhidroribosilLhomocisteína y ShomoribosilL
cisteína. Ambos son inhibidores competitivos que bloquean el primer y último paso del mecanismo catalítico (Alfaro
et al., 2004).
La investigación de nuevos inhibidores llevó a la conclusión de que la fracción aminoacídica y el enlace con el centro
metálico juegan un papel crucial en la inhibición de LuxS (Shen et al., 2006).
La enzima MTAN participa en la biosíntesis de los autoinductores AHL y AI2. En la biosíntesis de AHL, MTAN es
responsable de depurar la metiltioadenosina (MTA), un subproducto de la síntesis de AHL, mientras que en la
biosíntesis de AI2, MTAN cataliza la eliminación de adenina de SAH para producir SRH. Los análogos de MTA
podrían inhibir MTAN (Ferro et al., 1976).
En particular, varios artículos demostraron que los análogos del estado de transición de la hidrólisis de MTA
inhibieron fuertemente el MTAN de varias bacterias, incluidas S. pneumoniae, E. coli y V. cholera
( Gutierrez et al., 2009; Singh et al., 2006). Los análogos de ImmucillinA (ImmA) tienen como objetivo imitar un
estado de transición disociativo temprano en el que el enlace de ribosilo y adenina se rompe parcialmente, mientras
que los análogos de DADMeImmA imitan un estado de transición tardío en el que la adenina se disocia por completo.
MTA también es un sustrato para la MTA fosforilasa humana; por lo tanto, es posible que algunos análogos de
MTA puedan inhibir la enzima humana para causar toxicidad. Sin embargo, existen diferencias estructurales entre la
MTA nucleosidasa bacteriana y la MTA fosforilasa humana que permiten el direccionamiento selectivo de la
enzima bacteriana (Lee et al., 2004; Longshaw et al., 2010).
5. Conclusión
El QS bacteriano, un proceso de comunicación célulacélula, controla, entre otras funciones, muchos factores
de virulencia (es decir, toxinas, proteasas, formación de biopelículas) y la tolerancia a los antibióticos. En el
sistema QS, las moléculas de señalización secretadas (como las AHL) coordinan el comportamiento de una
población bacteriana completa para expresar determinantes de virulencia de manera sincronizada.
La inhibición de las señales de QS puede hacer que los patógenos sean inofensivos, porque pierden la
capacidad de producir respuestas de virulencia coordinadas en su huésped. Esta parece ser una estrategia
de control de enfermedades prometedora. Los estudios de los últimos años han demostrado que los
mecanismos inhibidores de QS, también conocidos como mecanismos de extinción de quórum (QQ), están
ampliamente distribuidos en muchos organismos procarióticos. Estos mecanismos QQ que ocurren naturalmente
son esenciales para obtener una ventaja sobre los competidores y se basan en moléculas pequeñas, que pueden usarse como guía.
compuestos para el diseño de una nueva generación de fármacos antimicrobianos. Los compuestos QQ pueden
interferir con los mecanismos reguladores de la virulencia de los patógenos en lugar de matarlos.
Por lo tanto, en el contexto del brote incesante de infecciones resistentes a los antibióticos, este enfoque
terapéutico emergente reduce significativamente las presiones selectivas para la aparición de resistencia a los
antibióticos en los patógenos.
Glosario
Compuesto químico aromático compuesto aminado que muestra un anillo aromático y una amina
grupo funcional
Anillo dihidropiránico anillo monoinsaturado de seis miembros, que tiene cinco átomos de carbono y uno
átomo de oxígeno
Compuestos enólicos compuestos químicos en los que un carbono de un par con doble enlace está
unido a un grupo hidroxilo
Furanona lactona α, βinsaturada de cinco miembros
Anillo heteroaromático anillo aromático que contiene al menos un heteroátomo (átomo que no es de carbono)
Formas isoméricas Compuestos químicos que comparten la misma fórmula molecular pero que tienen diferente
disposición estructural de los átomos en el espacio y, por lo tanto, diferentes propiedades.
Ésteres cíclicos de lactona de ácidos hidroxicarboxílicos
Análisis metagenómico análisis de ADN aislado de un conjunto de microorganismos
Estudios de modelado molecular en exploración in silico de estructuras y propiedades moleculares a través de
química computacional y técnicas de visualización gráfica, con el objetivo de descubrir una representación
3D plausible en entornos determinados.
Centro estereogénico un átomo con tres o más ligandos diferentes; el intercambio de dos de estos ligandos
conduce a otro estereoisómero
abreviaturas
ACP proteína transportadora
AHK de acilo αhidroxicetonas
AHL Nacil homoserina lactona
AI2 autoinductor2
AI3 autoinductor3
AiiA inactivación del autoinductor
CAI1 cólera autoinductor1
DPD 4,5dihidroxi2,3pentanodiona factor
DSF de señal difusible 4hidroxi2
HAQ alquilquinolinas 4hidroxi2
cuartel general heptilquinolina homoserina lactonas
LGV
24 Capítulo 1
LCHRMS/MS cromatografía líquidaespectrometría de masas en tándem de alta resolución
NHQ 2nonil4hidroxiquinolina
PHL fenilacetanoil homoserina lactona
PQS pseudomonas quinolona extinción
qq de quórum detección
QS de quórum
SAM Disociación inducida por
S.I.D. la superficie de Sadenosilmetionina
SSR SribosilLhomocisteína
THMF tetrahidroximetiltetrahidrofurano
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