¿CÓMO SE REGULAN LAS SEÑALES MODULADORAS DE LA

PROLIFERACIÓN Y DIFERENCIACIÓN CELULAR?

Uno de los grandes secretos de la vida es la forma en la que se ha

generado, conservado, diversificado y transmitido la información que
permite el surgimiento de los seres vivos —y su extraordinaria
diversidad—, y que asegura además la constancia de las características
que definen a cada especie en particular (o sea, cómo se ha
estructurado y funciona la información hereditaria).

Es ahora de todos conocido que los seres vivos, cualquiera que sea su
naturaleza, poseen información hereditaria contenida en los ácidos
nucleicos, los cuales constituyen el material genético. Estos ácidos
nucleicos son el ácido desoxirribonucleico (ADN), el de la mayoría de
los seres vivos, y el ácido ribonucleico (ARN), el de ciertos virus. Los
componentes fundamentales de dichos ácidos son los nucleótidos,
constituidos por cuatro bases nitrogenadas: adenina, guanina, citosina
y timina (que en el ARN es remplazada por uracilo), más un azúcar
(desoxirribosa en el ADN y ribosa en el ARN) y un ácido fosfórico.
Dichos nucleótidos son como las letras del alfabeto con el que se
construye el código genético donde se almacena la información
hereditaria.

También nos es familiar que el ADN adopta la forma de dos cadenas

que se enrollan en forma similar a la de una escalera de caracol, en la
que los peldaños están representados por el apareamiento de dos
bases nitrogenadas (siempre adenina frente a timina, y guanina frente
a citosina). El ADN de las células humanas se encuentra
superenrollado, compactado y repartido en 23 pares de estructuras
que conocemos como cromosomas y contiene segmentos con
combinaciones específicas de las cuatro bases, las cuales constituyen
unidades de información conocidas como genes (Figura 5). Se
sospecha que poseemos alrededor de 100 000 genes en lo que
llamamos el genoma humano; dichos genes controlan la síntesis de
otras tantas proteínas (o de las cadenas de aminoácidos de los
polipéptidos que las forman), las cuales caracterizan a las células y
desempeñan un papel importante en su estructura y funcionamiento.
 Figura 5. Organización del material genético.

En la regulación de la lectura del mensaje hereditario contenido en los

genes parece estar encerrada la clave del secreto de la vida al que
hacíamos referencia. Ésta podría ser una forma de interpretar la
observación de que nunca en la vida de una célula se leen
simultáneamente todos sus genes, sino que, por el contrario, su
lectura es dosificada de tal modo que permita esa maravillosa
diversidad de formas y funciones de las células que nos conforman. La
regulación de la información hereditaria se parece a la elaboración y
lectura de un texto en donde es importante tanto el orden y
combinación de las palabras como las pausas y silencios al leer las
frases y obedecer las puntuaciones.

Esta misma forma de regulación se aplica a los procesos que llevan a

la célula a dividirse y diferenciarse, y en los que las moléculas
proteicas clave que participan en ellos también están sujetas a los
mecanismos de control que determinan cuándo y cuánto deben leerse
los genes que contienen la información para su síntesis. Hoy en día
sabemos que diversas moléculas proteicas a las que se hace referencia
están codificadas por los llamados protooncogenes, o precursores de
los genes del cáncer u oncogenes.

Los oncogenes son versiones alteradas de genes

que participan en las funciones de regulación de
la proliferación y diferenciación celular
(protooncogenes) y que se expresan de manera
inadecuada en momentos inoportunos o en
 células no apropiadas.

LA MAGIA DE LA FOSFORILACIÓN

Es importante mencionar que, aunada a la regulación genética de las

señales que participan en la modulación de la división y diferenciación
celular, existe otra forma de regulación que se desencadena cuando el
factor de crecimiento se une a su receptor. Se trata de los procesos de
fosforilación que se repiten una y otra vez a distintos niveles para
lograr, mediante la introducción de grupos fosfato en los aminoácidos
clave de las proteínas, ya sea su activación o, por el contrario, el
bloqueo de sus funciones. De esta manera, el factor de crecimiento
produce un pulso que da lugar a una sola división celular, ya que las
proteínas activadas directa o indirectamente (incluyendo la que
constituye su propio receptor), al final del proceso se inactivan
mediante fosforilación de un aminoácido específico (tirosina, figura 6),
con lo que se apaga el circuito. Esto hace que una célula normal tenga
que esperar la llegada de una nueva señal para volver a dividirse. En
las células cancerosas esta forma de regulación está también alterada,
pues algunas de las moléculas proteicas que deberían ser inactivadas
han perdido, en el sitio preciso, el aminoácido clave que requiere ser
fosforilado para apagarlas.
 Figura 6. Fosforilación de tirosina.

Todo lo anterior muestra la versatilidad de la fosforilación, ya que la

introducción de grupos fosfato constituye un interruptor que, según
donde ocurra, provoca el encendido o el apagado del proceso de
división celular.
El proceso de fosforilación también permite entender por qué una
pequeña mutación en el material genético, la cual da lugar a un
cambio de un aminoácido por otro en una proteína participante en la
división celular, puede hacer que las células proliferen continuamente
al perderse el sitio en el que se introduce un grupo fosfato para
bloquear su actividad.

El proceso que desencadena la división celular es

como un bello fuego de artificio que se enciende
con una flama y poco a poco, una tras otra, va
alumbrando figuras y culmina con la aparición de
una imagen para luego, en un instante, apagarse
por completo. Por el contrario, en las células
cancerosas el sistema permanece encedido todo
el tiempo.

¿CÓMO SE DESCUBRIERON LOS ONCOGENES?

La historia del descubrimiento de los oncogenes está ligada con la de la

identificación del agente viral que causa el llamado sarcoma de Rous
en las aves. Hace cerca de 80 años el patólogo Francis Peyton Rous
decidió inyectar a docenas de gallinas con el filtrado que obtuvo al
tamizar, a través de una malla muy fina, una suspensión de células de
un tumor obtenido por autopsia de una gallina de la misma raza. Con
este procedimiento logró reproducir el tumor y sospechó que el agente
causal debería ser de menor tamaño que las células y que las
bacterias, por lo que podría corresponder a un virus, aunque no lo
designó así sino como un agente tumoral. Cabe mencionar que el
doctor Rous recibió el premio Nobel de Medicina por sus
descubrimientos en 1966.

Más recientemente el doctor J. Michael Bishop, galardonado en 1989

también con el Premio Nobel de Medicina, informó que el gen v-src, el
cual permite al virus causante del sarcoma de Rous inducir el tumor,
también está contenido en las células normales no tan sólo de la
gallina sino de algunos vertebrados, incluyendo al ser humano. Logró
este descubrimiento gracias al empleo de las nuevas tecnologías de la
llamada ingeniería genética, que permitieron, en primer lugar, copiar al
gen v-src mediante una enzima que puede generar una versión de
ADN a partir de la hebra de ARN del genoma viral (transcriptasa
reversa). El siguiente paso consistió en multiplicar el número de copias
del gen v-src, marcándolas con un isótopo radioactivo para poder
seguir su destino. Finalmente las puso en contacto con el ADN
desnaturalizado (separado en sus dos hebras) extraído de los distintos
tipos celulares. Esto trajo como resultado la formación de algunas
cadenas híbridas (que contenían una hebra de ADN marcado, la
copiada del genoma viral, y otra sin marcar, proveniente de la célula
donadora), que revelaron zonas de homología y descubrieron la misma
secuencia en las células normales.

El estudio de la secuencia de nucleótidos del gen src permitió, además,

descubrir que, por su organización (presencia de secuencias conocidas
como exones e intrones típicas de los genes animales pero no virales),
ese gen no pertenecía al virus, sino que debió ser arrastrado por éste
después de unirse y desprenderse del material genético de alguna
célula hospedera (Figura 7). Más aún, sus homólogos en las células
normales resultaron ser genes activos y fue también el grupo del
doctor Bishop quien descubrió la proteína codificada por el gen src
(llamado c-src porque corresponde a la versión celular de ese gen), a
la que denominaron pp60c-src, y que, sorprendentemente, resultó ser
una proteína fuertemente unida a la superficie interior de la membrana
celular y capaz de fosforilar a las tirosinas.

Figura 7. Incorporación del oncogén src al genoma viral.

Hoy se sabe que en las células cancerosas que contienen activo el

oncogén c-src: está presente una proteína pp60c-src a la que,
curiosamente, le falta, en un sitio peculiar, una tirosina, que en su
versión normal es fosforilada, como mecanismo para bloquear la
propia actividad fosforilante de la proteína pp60c-src. Tal parece ser la
explicación por la cual esa proteína está permanentemente
funcionando e introduciendo grupos fosfato en otras proteínas, en el
caso de las células tumorales.

Ciertos virus pueden secuestrar porciones del

material genético de las células a las que infectan
llevándolo consigo de una célula a otra como si
fuera propio.

¿QUÉ SE HA APRENDIDO DE LOS VIRUS QUE PRODUCEN CÁNCER?

Los virus cuyo material genético está constituido por ARN y que tienen
la capacidad de inducir la síntesis de la enzima transcriptasa reversa,
pueden hacer copias de ADN a partir de su ARN e insertarse en el
genoma de las células hospederas como lo hace el virus del sarcoma
de Rous. A estos virus se les conoce como retrovirus y constituyen una
familia a la cual pertenece el virus del sida y otros que no causan
enfermedades y que parecen formar parte integrante de algunas
células y participar en la regulación de sus procesos de diferenciación.

Los retrovirus que producen cáncer lo hacen de dos maneras:

1) Unos son portadores de oncogenes que alteran la maquinaria

celular provocando una proliferación incontrolada de las células
hospederas. Se conocen cerca de 20 oncogenes virales asociados
con formas particulares de cáncer y cada una tiene un
protooncogén correspondiente en las células a las que infectan.

2) Otros retrovirus no portan oncongenes, pero al integrarse al

cromosona de la célula receptora alteran la estructura o función
de los genes aledaños al lugar de su inserción. Los genes
afectados son considerados como protooncogenes potenciales
cuya expresión puede alterarse, lo que trae consigo la
transformación de las células.

Los retrovirus se han vinculado con la leucemia de células T en

humanos adultos característica del sur de Japón y de las islas del
Caribe. Aunque también existen evidencias de que virus cuyo material
genético es ADN pueden asociarse con otros padecimientos malignos
en el humano, como sucede con el virus de la hepatitis B o con los
papilomavirus relacionados con el cáncer de pene en el hombre y el de
cuello uterino en la mujer, así como el llamado virus de Epstein-Barr,
vinculado con los linfomas de Burkitt y con el cáncer nasofaríngeo.

Los virus que insertan su material genético en el

ADN de nuestras células pueden ocasionar
problemas de desregulación en la lectura de la
información hereditaria y modificar el
comportamiento celular.

¿QUÉ TANTO HA PROGRESADO EL CONOCIMIENTO DE LOS

ONCOGENES?

Obviamente el descubrimiento de la existencia de los oncogenes

produjo gran entusiasmo y una búsqueda activa de su presencia en las
células cancerosas, que aún no termina y ha dado lugar a una multitud
de datos no del todo fáciles de descifrar. Se piensa que pronto se
requerirá elaborar diagramas con casillas y redes de comunicación,
como los que se emplean para describir circuitos electrónicos, sistemas
telefónicos o de computación, para lograr establecer los vínculos entre
oncogenes, sus productos proteicos, las cadenas bioquímicas que
regulan la división y proliferación celular, los cambios en el
comportamiento celular y los cánceres resultantes.

A pesar de que todavía no se cuenta con esta información, ya ahora

destacan ciertos elementos que se repiten y permiten inferir algunos
de los papeles que desempeñan oncogenes y sus consecuencias. Por
ejemplo, es notable el hecho de que numerosos oncogenes ya han sido
vinculados con algún elemento relacionado con el control de la
proliferación celular (Tabla 3). Los productos de tres de los oncogenes
enlistados en la tabla (fos, myc y myb) se localizan en el núcleo de las
células y parecen participar en la activación de genes que provocan la
división celular. En tanto que los productos de los oncogenes restantes
se encuentran en la membrana o cerca de ella. Tal es el caso de erb,
que es una versión alterada del receptor del factor de crecimiento
epidérmico a la que le falta el dominio externo, por lo que se
encuentra permanentemente activo. Por su parte, sis controla la
síntesis de la cadena B del factor de crecimiento plaquetario, y los
restantes están relacionados con enzimas fosforilantes (proteínas
cinasas) (Figura 8).

TABLA 3. Ejemplos de oncogenes vinculados con el control de la

división celular

Oncógen Actividad bioquímica Probable función

Receptor en la superficie
erb-B Tirosina cinasa
celular
Receptor en la superficie
fms Tirosina cinasa
celular
Receptor en la superficie
neu Tirosina cinasa
celular (aún no identificado)
Receptor en la superficie
ros Tirosina cinasa
celular (aún no identificado)
Factor de crecimiento
sis Señal
FCP (subunidad B)
src Tirosina cinasa ¿Transducción de señales?
abl Tirosina cinasa ¿Transducción de señales?
ras ¿Proteína G? ¿Transducción de señales?
¿Efector de la división
fos ¿?
celular?
¿Efector de la división
myc ¿?
celular?
 ¿Efector de la división
myb ¿?
celular?

Figura 8. Participación de los factores del crecimiento y productos

oncogénicos en la proliferación celular.

En esta figura se puede observar cómo el factor de crecimiento

transformante de tipo beta (FCT- ß) al unirse a su receptor, activa la
expresión del oncogén c-sis, el cual determina la síntesis del factor de
crecimiento plaquetario (FCP). Este factor, a su vez, se une a su
receptor e induce la activación de la fosfolipasa C, probablemente a
través de una proteína G (¿p-21 codificada por el oncogén ras?). La
fosfolipasa rompe al fosfatidil inositol difosfato (FID) liberando al
inositol trifosfato (IF3) y al diacilglicerol (DAG), lo cual conduce a la
activación de la proteína cinasa C, a la formación de ácido araquidónico
y prostaglandinas. La prostaglandina E se une a un receptor e induce
la síntesis del adenosín monofosfato cíclico y la activación del oncogén
myc, todo lo cual provoca la síntesis de proteínas, del ADN y la división
celular, junto con la reorganización de las proteínas del citoesqueleto
(actina y vinculina), bajo la influencia del incremento del calcio
citoplásmico y de la elevación del pH intracelular. Por su parte, el
oncogén erb-B determina la síntesis del dominio interno del receptor
del factor de crecimiento epidérmico, el cual es regulado por la acción
fosforilante de la proteína C inducida por FCP.

Se ha descubierto también que no basta con que se active un oncogén

en una célula para que ésta adquiera las características de una célula
cancerosa, sino que se requiere por lo menos la participación de dos
oncogenes. Así, por ejemplo, ni el oncogén Ela ni el Elb del adenovirus
pueden inducir tumorigenicidad por separado, pero actuando juntos
provocan la transformación maligna de las células; lo mismo ocurre
con los oncogenes celulares ras y myc que por sí solos no son
suficientes para inducir tumores, lo que sí ocurre cuando se activan
ambos.

Cada día se aprende algo nuevo sobre los

oncogenes, pero todo parece girar en torno de
unos cuantos principios. Así, por ejemplo, la
localización de sus productos proteicos en el
citoplasma o el núcleo parece desempeñar un
papel clave en su función, también sorprende
saber que, con unos cuantos genes y dependiendo
del orden en que se activen o de la combinación
de oncogenes activos, se pueden dar modalidades
distintas del cáncer.

¿QUÉ SE SABE SOBRE LA ACTIVACIÓN DE LOS ONCOGENES?

Se ha mencionado ya que la integración de los virus en el ADN de las

células hospederas puede modificar la estructura o función de los
protooncogenes, activándolos y convirtiéndolos en oncogenes.

En las células que no han sido infectadas por virus y en las que ocurre
la activación anormal de los protooncogenes, se ha visto que ésta
puede producirse como resultado de tres mecanismos (Tabla 4):

—Una mutación puntual, que cambia la secuencia de bases en el gen y

que se refleja en un cambio en la secuencia de aminoácidos de la
proteína oncogénica.

—Una movilización (translocación) del onocogén a otro cromosoma, al

que se ubica en vecindad con un gen continuamente activo que lo
estimula a manifestarse,

—La multiplicación en el número de copias del oncogén (amplificación).

 TABLA 4. Mecanismos de activación de oncogenes de células
humanas

Mecanismo de Porcentaje
Oncogén Tipo de tumor
activación de tumores
que lo
contienen

Mutación
H-ras Carcinomas y melanomas 1-10
puntual

Carcinomas, leucemias
Mutación
K-ras linfoides agudas, 1-15
puntual
rabdomiosarcomas,

Amplificación Cáncer de vejiga y pulmón 1

Mutación Varias leucemias, carcinomas,

N-ras 1-25
puntual melanomas y sarcomas

c-myc Translocación Linfoma de Burkitt 100

Carcinoma de pulmón de
células pequeñas, cáncer de
Amplificación 1-35
colon y mama, leucemia
promielocítica

Se ha visto que la activación de los oncogenes ras y neu, mediante

mutaciones puntuales, puede ocurrir en tumores inducidos en animales
mediante el empleo de sustancias cancerígenas o por rayos X (Tabla
5). Así, por ejemplo, se ha encontrado el oncogén H-ras-1 en
carcinomas de células escamosas inducidos en la piel de ratones por la
aplicación de dimetilbenz (a) antraceno (DMBA),seguida de la
administración de ésteres de forbol, y en cánceres mamarlos
producidos durante el desarrollo sexual por N-nitroso-N-
metilurea (NMU). También se ha visto que el oncogén ras puede
activarse en adenomas y carcinomas "espontáneos" en el ratón (cepa
B6C3FI empleada en bioensayos de carcinogénesis).

TABLA 5. Oncogenes en tumores inducidos por carcinógenos químicos

 Porcentaje de

Especie tumores con el

animal Tumor Carcinógeno Oncogén oncogén activado

Rata NMU Carcinoma mamario H-ras 1 86

DMBA Carcinoma mamario H-ras 1 23

DMN Carcinoma renal K-ras 2 40

ENU Neuroblastoma neu 100

NMU Schwanomas neu 70

NMS Carcinomas nasales ? 100

Ratón DMBA Carcinomas de piel H-ras 1 90

Varios Hepatomas H-ras 1 100

Rayos X Linfomas K-ras 2 57

 NMU Linfomas N-ras 1 85

3-MCA Fibrosarcoma K-ras 2 50

NMU = Nitroso metil urea,

DMBA = Demitilbenz (a) antraceno,

DMN = Dimetil nitrosamina,

ENU = Etil nitroso urea,

MMS = Metil metano sulfonato.

3-MCA = 3-Metil colantreno

Lo anterior muestra que se puede inducir la activación de oncogenes

tanto por la exposición a agentes físicos, químicos y virales, como
probablemente por la intervención de factores endógenos que hacen a
algunos individuos más propensos a desarrollar "espontáneamente"
cáncer.

Un gen normal puede convertirse en un gen del

cáncer al ser alterado por agentes ambientales o
generados dentro de nuestro organismo cuando
fallan los mecanismos de protección de los que
disponemos. Algunas personas tienen
mecanismos de protección ineficientes que las
hacen más propensas a padecer cáncer.

¿QUÉ RELACIÓN TIENEN LOS ONCOGENES CON LAS ETAPAS DEL

CÁNCER?
Los estudios experimentales de inducción de cáncer en la piel de
ratones por la aplicación de compuestos químicos, ha sido una rica
fuente de información en lo que se refiere al conocimiento y
caracterización de las etapas por las que atraviesa el proceso de
carcinogénesis.

En la década de 1940, diversos trabajos mostraron que ciertas

sustancias, administradas en una dosis alta, eran capaces de provocar
tumores malignos por sí solas, por lo que se les denominó
carcinógenos completos. Por el contrario, se observó que una
dosis baja de dichas sustancias sólo producía cáncer si se
acompañaba de la aplicación repetida de otra sustancia capaz de
promover la división celular (agente promotor). En un principio tal
hallazgo hizo pensar que el cáncer pasaba por una primera etapa de
"iniciación'' (inducida por un agente iniciador), seguida por una
segunda etapa de "promoción".

Más tardé se descubrió que si se aplicaba alguna dosis de un agente

iniciador y se espaciaba hasta un año la aplicación del promotor,
también se producían tumores malignos. Esto llevó a pensar que la
célula "guardaba la memoria" del cambio provocado por el iniciador;
dicho cambio, entonces, era irreversible y debería corresponder a una
mutación, es decir, a una modificación en el material genético de la
célula. Se descubrió además que la aplicación de un promotor en
ausencia del iniciador o durante un tiempo insuficiente, no era capaz
de provocar tumores (Figura 9).

Figura 9. Inducción de tumores por la aplicación de iniciadores y promotores

El estudio de los tumores permitió la identificación de múltiples

cambios en el número y estructura de los cromosomas de las células
tumorales, a medida que se volvían invasivos. Esto, junto con otros
hallazgos, llevó a concluir la existencia de una tercera etapa en el
desarrollo del cáncer: la "progresión tumoral", así como a considerar
que se requería un segundo acontecimiento genético (probablemente
mediado por una alteración cromosómica) para que las células
adquirieran verdaderamente características cancerosas (Figura 10).
 Figura 10. Iniciación, promoción y progresión del cáncer.

Como se mencionó anteriormente, se han aislado oncogenes

portadores de mutaciones puntuales (H-ras1) en tumores provocados
por la aplicación sucesiva de iniciadores (DMBA) y promotores (ésteres
de forbol), lo cual coincide con la hipótesis de que el inicio del cáncer
está mediado por un cambio genético. También apoya esta idea el
hallazgo del oncogén H-ras activado en papilomas, considerados como
la fase premaligna de los cánceres de piel. Numerosas observaciones
corroboran la intervención de mutaciones puntuales en los oncogenes
de la familia ras, como paso inicial en diversas formas de
carcinogénesis, aunque no en todas, lo que indica que también otros
cambios pueden iniciar el proceso; de ellos se hablará más adelante.

Algo interesante ha sido encontrar que las mutaciones en el

protooncogén ras se dan repetidamente en dos codones (secuencia de
tres nucleótidos) específicos, que ocupan las posiciones 12 (Guanina-
Guanina-Adenina) y 61 (Citosina-Adenina-Adenina). Esas mutaciones
tienen como resultado que en la proteína p2l, codificada por ras, se
altere el sitio clave que le permite unirse al GTP, con lo que éste
permanece más tiempo unido a ella; como consecuencia final de lo
anterior, también se altera la regulación de la división celular.

Sumado a eso, se ha visto que en los carcinomas de piel, que

corresponden a la fase de progresión tumoral o transformación
maligna de los papilomas, el oncogén ras mutado puede amplificarse.
Esto coincide con la propuesta de la producción de un segundo
acontecimiento genético, que desencadena la malignización. También
se ha observado una estrecha asociación entre la amplificación del
oncogén myc y los estados avanzados del cáncer; por ello se considera
pues, que dicha amplificación contribuye a la progresión, como sucede
en el cáncer del cuello del útero. Los oncogenes ras y myc parecen
complementarse uno a otro, y si, como ya se había mencionado, cada
uno por separado no induce por sí mismo la transformación maligna
completa de las células, ello sí ocurre si ambos son activados.

Si se analiza la figura 8 se puede ver cómo ras y myc toman parte

secuencialmente en una de las cascadas bioquímicas que
desencadenan la división celular. Se ha visto que, curiosamente,
agentes promotores como los ésteres de forbol y en particular
el TPA (12-0-tetradecanoilforbol 13-acetato) parecen estimular la
proliferación celular de manera muy similar a como lo hacen los
factores de crecimiento y poseen receptores en la membrana celular
de fibroblastos y células epidérmicas del ratón. El TPA, al igual que el
factor de crecimiento plaquetario, estimula la activación de una
proteína cinasa C, otro elemento clave en la regulación de la división
celular que aparece ubicado en la cadena de sucesos que se describen
en la figura 8.

Diversas pruebas indican que las fases por las

que atraviesa el proceso de carcinogénesis se
asocian con cambios peculiares en distintos
grupos de oncogenes; se está investigando el
significado de esos cambios.

¿QUÉ FACTORES DENTRO DEL ORGANISMO PUEDEN FAVORECER LA

ACTIVACIÓN DE ONCOGENES?

La investigación de los procesos bioquímicos normales de las células

ha permitido descubrir que incluyen la producción de moléculas muy
reactivas (radicales libres) que pueden ocasionar daños celulares y
provocar lesiones en el ADN.

Por ejemplo, el oxígeno y el hierro, dos elementos esenciales de la

vida, están implicados en la formación de radicales sumamente
tóxicos. El oxígeno es fácilmente reducido para dar lugar a la
formación del anión superóxido ( ) y enseguida a peróxido de
hidrógeno ( ), ambos radicales altamente tóxicos son producidos
por los leucocitos neutrófilos como un mecanismo natural para
combatir las infecciones microbianas. El hierro inorgánico es capaz de
catalizar la conversión del anión superóxido y del peróxido de
hidrógeno en radicales mucho más tóxicos como los radicales
hidroxilos (OH). Estos se han asociado con la peroxidación de los
lípidos de las membranas y la inducción de rompimientos
cromosómicos y alteración de las bases del ADN.

Al conocerse que agentes inflamatorios pueden actuar como

promotores en el proceso de carcinogénesis, se ha pensado que esto
puede ser el resultado de la liberación de radicales libres, como ocurre
en los procesos inflamatorios en los que intervienen los leucocitos
neutrófilos antes citados. A esto se suman las observaciones de
rompimientos cromosómicos y alteraciones oxidativas del ADN en
presencia de agentes promotores.

Afortunadamente, los seres vivos han desrrollado mecanismos para

protegerse de los efectos indeseables de los radicales libres; entre
ellos se encuentran las enzimas superóxido desmutasa y catalasa, que
catalizan la conversión del anión superóxido a peróxido y la de éste en
agua y oxígeno. Además, existen otros componentes celulares o
sustancias ingeridas con los alimentos que atrapan a los radicales
libres, como el glutatión, los flavonoides, retinoides y la vitamina C;
por lo que la nutrición se vuelve un elemento esencial contra las
lesiones autooxidantes pues aporta dichos elementos protectores.
Coinciden en destacar la importancia de la alimentación las
observaciones que demuestran que se puede inhibir la liberación de
radicales libres, la expresión de oncogenes y la promoción con el
empleo de la vitamina C, los retinoides, el aceite de cebolla y los
inhibidores de proteasas.

Se sospecha que algunos individuos tienen deficiencias en los

mecanismos de defensa en contra de los radicales libres, ya sea por
problemas hereditarios que afectan sus sistemas enzimáticos o por
problemas nutricionales, y que esto pueda ocasionarles una mayor
susceptibilidad a sufrir cáncer tanto por la agresión de radicales
endógenos como por la producida por agentes ambientales oxidantes.

Dentro de nuestro organismo se llevan a cabo

procesos en los que se generan moléculas
sumamente reactivas que, de no ser estabilizadas,
pueden ocasionar daños genéticos o estímulos
proliferativos, los cuales provocan el desarrollo
de cáncer en individuos desprovistos de defensas
en contra de ellas.

¿EXISTEN PROTEÍNAS QUE SUPRIMEN EL COMPORTAMIENTO

ANORMAL DE LAS CÉLULAS CANCEROSAS?

Las células cancerosas se distinguen, además de su proliferación

autónoma y continua, por alteraciones relacionadas con la
diferenciación celular. Ya se describió cómo en las etapas iniciales del
proceso de carcinogénesis las células muestran cambios que las hacen
diferentes de las células del tejido al que pertenecen y conducen a lo
que se conoce como metaplasias, displasias, proliferaciones focales y
papilomas. Esto ha llevado a pensar que la proliferación de estas
células premalignas resulta también de un impedimento para seguir
sus procesos normales de diferenciación.

Al investigar los mecanismos de diferenciación celular, se ha

descubierto que están basados en sistemas complejos de señales y
cascadas bioquímicas, similares a las descritas con respecto de la
regulación de la proliferación celular; se ha confirmado pues que
intervienen primeros mensajeros (como los factores de crecimiento) y
segundos mensajeros, o sea que las mismas proteínas reguladores
deben intervenir en los dos procesos. Ahora se estudia a qué obedecen
los diferentes resultados y en qué condiciones una señal lleva a la
célula a dividirse y en cuáles otras induce su diferenciación.

El factor de crecimiento transformante tipo beta ( FCT- es un caso

particularmente ilustrativo de la doble función de las proteínas
reguladoras a las que se hace referencia (Figura 8), FCT- funciona
como un estimulador del crecimiento sólo en ciertas células
fibroblásticas, a las que parece inducir a sintetizar, secretar y
responder en forma autocrina a un factor de crecimiento (factor de
crecimiento plaquetario codificado por el protooncogén c-sis, que a su
vez es activado por el estímulo de FCT-, que las lleva a dividirse.
Existen pruebas de que este factor interviene en los procesos de
cicatrización, en los que es necesaria la proliferación de fibroblastos
para cerrar heridas. Sin embargo, su función más usual, pero menos
conocida desde el punto de vista mecánico, es la inhibición de la
división celular. En este caso también parece provocar la producción y
respuesta autocrina a una proteína inhibitoria, la cual bloquea más
eficientemente a células normales que a cancerosas; esto parece
indicar que las células cancerosas han sufrido cambios que las hacen
menos susceptibles a los inhibidores del crecimiento que produce el
organismo como parte de los mecanismos de homeostasis.

Las células precursoras de los componentes de la sangre

(hematopoiéticas) constituyen un modelo para el estudio de los
mecanismos que llevan a las células a decidir entre proliferar y
diferenciarse, pues se ha visto que los protooncogenes que inducen en
ellas la división también dan lugar a un bloqueo aparente en la
diferenciación terminal.

El conocimiento de los mecanismos por los cuales las células

cancerosas bloquean su capacidad de diferenciarse, así como de las
proteínas que actúan en cada tipo particular como señales para inducir
la diferenciación, se espera lleve a descubrir el modo de inducir a las
células tumorales a proseguir su diferenciación normal. En este
aspecto el modelo de las células hematopoiéticas ha aportado
resultados esperanzadores, por lo menos en los ensayos hechos en
cultivos celulares.

Las células no parecen necesitar de recursos y

mecanismos distintos para realizar funciones
diferentes como proliferar o diferenciarse, sino
que su comportamiento depende de la
combinación, secuencia e intensidad de la
intervención de unas cuantas moléculas clave, lo
cual hace pensar que se puede reorientar el
comportamiento de las células cancerosas
utilizando mensajes adecuados.

¿EXISTEN GENES ESPECÍFICOS QUE SUPRIMEN EL COMPORTAMIENTO

CANCEROSO DE LAS CÉLULAS?

En experimentos de fusión de células normales con otras de tumores

animales o transformadas por virus oncogénicos, se ha logrado
suprimir la tumorigenicidad de estas últimas. Esto ha hecho suponer la
existencia, en las células normales, de genes que pueden suprimir la
manifestación de las características cancerosas provocadas por los
oncogenes.

Algo similar a lo anterior se ha descubierto en el estudio de las células

del cáncer del cuello del útero, que, como se señaló antes, está
asociado con la infección por virus oncogénicos. En este caso
particular, la supresión del comportamiento tumoral por la fusión con
células normales hablaría en favor de que en las células humanas
existen mecanismos de defensa ancestrales que las protegen de los
efectos adversos de los virus que producen cáncer. Es posible que la
mutación o inactivación de los genes supresores sea lo que tiene como
consecuencia el que los oncogenes virales queden libres de
manifestarse. La observación de la existencia de un mayor riesgo de
desarrollar el cáncer de útero en las mujeres fumadoras hace creer
que los agentes mutagénicos presentes en el tabaco pudieran ser los
responsables de la inactivación de los genes supresores.

Todo parece indicar que en el material

hereditario de nuestras células está contenida la
información que, de acuerdo con las
circunstancias, puede favorecer o impedir el
desarrollo del cáncer.

¿PUEDE EL CÁNCER HEREDARSE DE PADRES A HIJOS?

El descubrimiento de familias en las que numerosos miembros
padecieron cáncer a lo largo de varias generaciones ha llamado la
atención desde hace mucho tiempo. Entre 1866 y 1869, el médico
francés P. Broca describió a una familia en la que murieron de cáncer
la madre, sus cuatro hijas y ocho de los hijos de éstas. El médico
inglés W. Williams refiere una experiencia similar en 1898, en la que
una mujer afectada por cáncer uterino sufrió la pérdida de dos
hermanas, de su madre, una tía y su abuela por línea materna, todas
ellas por el mismo tipo de cáncer. Estudios semejantes en países como
Estados Unidos han notificado la muerte por cáncer de 13 individuos
de una misma familia a lo largo de cinco generaciones, en diez de los
cuales el cáncer atacó el intestino grueso.

Estas observaciones sugirieron un modo de transmisión hereditario en

esas familias. Se calcula que los cánceres de esta índole constituyen
alrededor del 1% del total de casos de esta enfermedad.

Es preciso hacer notar que en los países en los que el cáncer ocupa
uno de los primeros lugares como causa de enfermedad y muerte no
es raro ver aparecer en una misma familia más de un caso de este
padecimiento. Esto es lo que ocurre en Estados Unidos, en donde 20%
de las muertes se deben al cáncer y uno de cada cinco individuos
fallece por esta enfermedad. A pesar de ello, varias características
permiten distinguir los casos de transmisión hereditaria, entre las
cuales se encuentran las siguientes:

—Edad temprana de aparición.

—Varios familiares afectados por el mismo tipo de cáncer.

—Un número mayor de casos que en la mayoría de las familias.

—Forma de transmisión hereditaria de tipo mendeliano.

—Aparición de múltiples tumores en el mismo individuo.

—Asociación entre casos de cáncer, padecimientos hereditarios,

malformaciones al nacimiento y abortos en la misma familia.

A la fecha, se han identificado alrededor de 50 tipos de cáncer

hereditario como los que aparecen listados a continuación y se
sospecha que existen muchos más:

Ejemplos de cáncer hereditarios

 Carcinoma neviode de
Tumor de Wilms
células basales

Poliposis y carcinoma
Retinoblastoma
de colon

Adenomatosis
Tricoepitelioma
endocrina múltiple

Feocromocitoma y
cáncer medular de Quemodectomas
tiroides

Tilosis con cáncer

Neurofibromatosis
esofágico

Se ha observado en el caso del cáncer de mama que puede existir una

propensión en ciertas familias a que más de un miembro de sexo
femenino de la familia desarrolle la enfermedad. Por ello, y como una
medida para detectar oportunamente el inicio de un tumor, se
recomienda que mujeres cuyas madres, tías, abuelas maternas o
hermanas hayan tenido cáncer de mama vigilen continuamente sus
senos para detectar nódulos precursores.

La existencia en el árbol genealógico de una

familia de múltiples casos de cáncer, sobre todo
de un mismo tipo, debe alertar sobre la existencia
de una propensión hereditaria, para establecer
vigilancia médica de los individuos sanos.

¿QUÉ RELACIÓN TIENEN LOS CÁNCERES HEREDITARIOS CON LOS

ONCOGENES?

Las observaciones realizadas por el doctor A. G. Knudson

colaboradores en los pacientes afectados por retinoblastoma han
permitido vislumbrar cómo se originan los cánceres hereditarios y su
posible relación con los oncogenes.
El retinoblastoma es un tumor de los ojos que se origina en las células
de la retina y los individuos que lo padecen pueden pertenecer a dos
grupos (hereditario y no hereditario). En uno de dichos grupos, el
cáncer hace su aparición antes del primer año de vida, frecuentemente
es bilateral, o sea que afecta a ambos ojos, y los individuos que lo
padecen tienen, por lo general, un progenitor también afectado por la
misma forma de cáncer (el tumor puede ser extirpado y los individuos
sobreviven y pueden reproducirse, aunque transmiten la propensión a
desarrollar el tumor a sus descendientes).

El otro grupo de individuos presenta el tumor más tarde, pero antes de

los cinco años de edad (después de esa edad los retinoblastos dejan de
dividirse y son menos susceptibles a transformarse en células
cancerosas), además de que es común que sólo tengan un tumor en
un ojo y no tienen parientes afectados.

Lo anterior hizo suponer al doctor Knudson que los casos de

retinoblastoma hereditario deberían ser causados por la transmisión de
un gen recesivo, que no se manifiesta sino hasta que su homólogo
normal (todos los genes de las células, salvo algunos de los
cromosomas sexuales, se presentan en pares) sufre una mutación que
lo inactiva o se pierde. En los individuos que no presentan la forma
hereditaria del tumor, Knudson supuso que se requerían dos
mutaciones sucesivas para inactivar a los dos genes y provocar el
tumor, por ello era más probable que tuvieran tumores sólo en un ojo.

Estos descubrimientos coinciden con algunos de los planteamientos

sobre el proceso de carcinogénesis hechos anteriormente, pues en la
evolución del retinoblastoma también se da por etapas; las células
sufren primero un acontecimiento genético que las prepara (iniciación)
para responder después, tras una segunda mutación, con un
comportamiento proliferativo anormal. En este caso se interpretó que
el papel que desempeñan los genes participantes se parecía al de un
posible antioncogén que mientras se encuentra en su versión normal
suprime la expresión de los oncogenes, pero al inactivarse lo deja libre
para manifestarse. Algo similar se ha encontrado en otro tumor de tipo
hereditario, el tumor de Wilms cuyo gen participante se localiza en el
cromosoma 11, y en el cáncer de mama de origen familiar.

No se sabe aún qué relación existe entre estos antioncogenes y los

genes supresores del comportamiento canceroso de las células, a los
que se hizo alusión anteriormente. Actualmente se ha propuesto y se
investiga la posibilidad de que oncogenes, genes supresores y
antioncogenes sean en realidad una misma familia de genes y que su
diferente comportamiento obedezca a la modulación de su
manifestación.

Poco a poco la información de distintos tipos de

 estudios parece encajar como en un
rompecabezas señalando a los genes
responsables del desarrollo de procesos
cancerosos y relacionándolos con los
mecanismos que regulan la proliferación y
diferenciación celular.

¿EXISTEN PADECIMIENTOS HEREDITARIOS QUE AUMENTEN EL

RIESGO DE PADECER UN CÁNCER?

La existencia de una asociación entre diversos padecimientos

hereditarios y el desarrollo de tumores o leucemias constituye un
hecho de particular interés, sobre todo en aquellos casos en los que se
constata, además, una fragilidad cromosómica que lleva a rearreglos
genéticos diversos y en los que se presentan mutaciones frecuentes,
antes de que hagan su aparición padecimientos malignos. Ejemplo de
ellos son el síndrome de Bloom, la anemia de Fanconi, y la Ataxia
telangiectasia. Otro padecimiento hereditario igualmente interesante
es el conocido como Xeroderma pigmentosum, en el cual los individuos
afectados son propensos a desarrollar cáncer de piel en virtud de su
extrema susceptibilidad a la luz ultravioleta del sol y a una deficiencia
en su capacidad de reparar el daño que provoca dicha radiación en el
material genético de las células de la piel. Las células de estos
individuos al ser sometidas a distintos agentes físicos, químicos o
virales, muestran una mayor frecuencia de alteraciones en su material
genético que las células normales. Tanto los cánceres de tipo
hereditario como este tipo peculiar de asociaciones entre
enfermedades hereditarias, vulnerabilidad a agentes ambientales,
lesiones genéticas y padecimientos malignos, constituyen modelos a
investigar para desentrañar la relación que existe entre la herencia, el
ambiente y el cáncer.

Todo agente externo o interno que provoque

lesiones genéticas en las células del organismo
conlleva el riesgo de producir un cáncer,
particularmente si coincide con estímulos a la
proliferación de las células alteradas.

¿EXISTEN CARACTERÍSTICAS HEREDITARIAS QUE INCREMENTEN LA

SUSCEPTIBILIDAD A LOS CARCINÓGENOS AMBIENTALES?

Un gran número de sustancias potencialmente tóxicas que ingresan a

nuestro organismo son transformadas por enzimas presentes en
distintos órganos entre los que sobresale el hígado; lo mismo sucede
con aquéllas capaces de inducir cáncer. En algunos casos las
sustancias no son tóxicas sino hasta después de ser metabolizadas,
por lo que se dice que las enzimas las activan; en otros casos son
inactivadas por procesos enzimáticos de destoxificación.

Los seres humanos difieren en su capacidad de llevar a cabo tales

procesos, ya que pueden contar con enzimas que presentan distinta
actividad (isoenzimas) como resultado de los cambios genéticos que
han ido ocurriendo a lo largo de la evolución. Ciertos individuos
deficientes en ciertas enzimas biotransformadoras pueden ser menos
susceptibles a carcinógenos químicos que requieren activación
metabólica. Por el contrario, otros pueden ser más vulnerables por no
contar con mecanismos eficientes de destoxificación de carcinógenos.