Cshperspect III A016303

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El sistema de quimiocinas en la inmunidad innata
Caroline L. Sokol y Andrew D. Lustre
Centro de Inmunología y Enfermedades Inflamatorias, División de Reumatología, Alergia e Inmunología, Hospital
General de Massachusetts, Facultad de Medicina de Harvard, Boston, Massachusetts 02114 Correspondencia:
aluster@mgh.harvard.edu
Las quimiocinas son citocinas quimiotácticas que controlan la migración y el posicionamiento de las
células inmunitarias en los tejidos y son fundamentales para el funcionamiento del sistema inmunitario
innato. Las quimiocinas controlan la liberación de células inmunitarias innatas de la médula ósea durante
la homeostasis, así como en respuesta a infecciones e inflamaciones. También reclutan efectores
inmunitarios innatos fuera de la circulación y dentro del tejido donde, en colaboración con otros
quimioatrayentes, guían estas células a los mismos sitios de daño tisular. La función de las quimiocinas
también es crítica para el posicionamiento de los centinelas inmunitarios innatos en el tejido periférico y
luego, luego de la activación inmunitaria innata, guiar estas células activadas al ganglio linfático de
drenaje para iniciar e imprimir una respuesta inmunitaria adaptativa. En esta revisión, destacaremos los
avances recientes en la comprensión de cómo la función de las quimiocinas regula el movimiento y el
posicionamiento de las células inmunitarias innatas en la homeostasis y en respuesta a la inflamación
aguda, y luego revisaremos cómo el tráfico de células inmunitarias innatas mediado por quimiocinas
juega un papel esencial en vincular las respuestas inmunitarias innata y adaptativa.
con énfasis puesto en su papel en el sistema inmunológico
Las qcontrolar
uimiocinas
la smon
citocinas
igración quimiotácticas
celular que
y el posicionamiento
celular innato.
durante el desarrollo, la homeostasis y la inflamación. El
sistema inmunitario, que depende de la migración coordinada
QUEMOQUINAS Y QUEMOQUINAS
de células, depende especialmente de las quimiocinas para
RECEPTORES
su funcionamiento. Las quimiocinas no solo guían a las células
efectoras inmunitarias a los sitios de infección o inflamación, La familia de quimiocinas consiste en 50 ligandos de
sino que también coordinan las interacciones entre las células quimiocinas endógenos en humanos y ratones (Tabla 1). Estos
inmunitarias. Al hacerlo, las quimiocinas promueven pequeños ligandos de proteínas de 8 a 12 kDa promueven
interacciones entre los sistemas inmunitarios innato y una mayor motilidad y migración direccional cuando se unen a
adaptativo, dando forma y proporcionando así el contexto su receptor de superficie celular correspondiente. Los ligandos
necesario para el desarrollo de respuestas inmunitarias de quimiocina se dividen en cuatro grupos en función del
adaptativas óptimas. Esta revisión tendrá como objetivo posicionamiento de sus residuos de cisteína iniciales: XC, CC,
proporcionar una visión general de la función del sistema de CXC y CX3C.
quimiocinas,
Por lo tanto, los ligandos de quimiocinas CC (CCL) tienen dos
Editores: Ruslan M. Medzhitov
Perspectivas adicionales sobre la inmunidad innata y la inflamación disponibles en www.cshperspectives.org
Copyright # 2015 Prensa de laboratorio de Cold Spring Harbor; todos los derechos reservados; doi: 10.1101/cshperspect.a016303
Citar este artículo como Cold Spring Harb Perspect Biol 2015;7:a016303
1
Tabla 1. Quimioquinas
quimiocina Otros nombres Receptor Función inmune clave/principal

CXCL1 GROa, MGSA, ratón KC CXCR2 Tráfico de neutrófilos
CXCL2 GROb, MIP2a, ratón MIP2 CXCR2 Tráfico de neutrófilos
CXCL3 GROg, MIP2b CXCR2 Tráfico de neutrófilos
CXCL4 PF4 ? Procoagulante Tráfico de
CXCL5 ENA78, ratón LIX CXCR2 neutrófilos Tráfico de
CXCL6 GCP2 CXCR1, CXCR2 neutrófilos Tráfico de
CXCL7 NAP2 CXCR2 neutrófilos Tráfico de
CXCL8 IL8 (sin ratón) CXCR1, CXCR2 neutrófilos Respuesta Th1;
CXCL9 Mig CXCR3 Th1, CD8, tráfico de NK respuesta Th1; Th1, CD8,
CXCL10 IP10 CXCR3 tráfico de NK respuesta Th1; Tráfico de Th1, CD8,
CXCL11 ITAC CXCR3 NK Localización de médula ósea Posicionamiento
CXCL12 SDF1 CXCR4 de células B y TFH LN Localización de piel de
CXCL13 BLC, BCA1 CXCR5 macrófagos (humanos) ?
FRENO CXCL14 ?
Cxcl15 Lungkine (solo ratón) ?
CXCL16 CXCR6 Migración y supervivencia de NKT e ILC

CXCL17 ? Quimiotaxis de macrófagos y DC
CCL1 I309, ratón TCA3 CCR8 Tráfico de células Th2 y Treg
CCL2 MCP1, ratón JE CCR2 Tráfico inflamatorio de monocitos
CCL3 MIP1a CCR1, CCR5 Migración de macrófagos y células NK;
Interacciones de células TDC
CCL4 MIP1b CCR5 Migración de macrófagos y células NK;
CCL5 RANTES CCR1, CCR3, CCR5 Migración de macrófagos y células NK;
Ccl6 C10, MRP1 Desconocido ?
(solo ratón)
CCL7 MCP3, ratón Fic o MARC CCR2, CCR3 Movilización de monocitos
CCL8 MCP2 CCR1, CCR2, CCR3, Respuesta Th2, ratón buscador de piel
CCR5 (humano);
CCR8 (ratón)
CCl9/10 MIP1g, MRP2 (solo ratón) Desconocido ?
CCL11 Eotaxina1 CCR3 Migración de eosinófilos y basófilos

Ccl12 MCP5 (solo ratón) CCR2 Tráfico inflamatorio de monocitos
CCL13 MCP4 Respuestas CCR2, CCR3, CCR5 Th2
CCL14 HCC1 CCR1 ?
CCL15 Leucotactina1, HCC2, MIP5 CCR1, CCR3 ?
CCL16 HCC4, NCC4, LEC CCR1, CCR2, CCR5?

CCL17 TARC Respuestas CCR4 Th2, migración de células Th2, Treg, pulmón y localización
de la piel Respuesta Th2, marcador AAM,
CCL18 PARQUE, DCCK1 CCR8 localización de la piel Localización de células T y
CCL19 ELC, MIP3b CCR7 DC a LN Respuestas Th17, células B y localización
CCL20 MIP3a, LARC CCR6 de DC al tejido linfoide asociado al intestino
CCL21 SLC, 6CKine CCR6, CCR7 Homing de células T y CC a LN

CCL22 MDC CCR4 Respuesta Th2, migración de células Th2,
migración Treg
CCL23 MPIF1, MIP3 Desconocido ?
CCL24 Eotaxina2, MPIF2 CCR3 Migración de eosinófilos y basófilos

CCL25 TECK CCR9 Hospedaje de células T al intestino, migración
de timocitos
Continuado
2 Citar este artículo como Cold Spring Harb Perspect Biol 2015;7:a016303
Tabla 1. Continuación
quimiocina Otros nombres Receptor Función inmune clave/principal
CCL26 Eotaxina3 CCR3, CX3CR1 Migración de eosinófilos y basófilos

CCL27 CTAK CCR10 Homing de células T a la piel
CCL28 MEC CCR3, CCR10 Células T y plasma IgA: células dirigidas a
mucosa
XCL1 Linfotactina, SCM1a XCR1 Presentación cruzada por CD8þ DCs
XCL2 SCM1b XCR1 Presentación cruzada por CD8þ DCs
Fractalquina CX3CL1 CX3CR1 Migración de NK, monocitos y células T
Esta tabla se creó a partir de datos adaptados de Bachelerie et al. 2013.
AAM, macrófago activado alternativamente; CLI, célula linfoide innata; LN, ganglio linfático; NK, asesino natural; NKT, naturales
asesino T; TFH, célula T auxiliar folicular; Treg, célula T reguladora.
residuos de cisteína aminoterminales contiguos, mientras EVOLUCIÓN DE QUIMIOQUINAS Y
que CX3CL1 tiene tres aminoácidos que separan los dos RECEPTORES DE QUIMIOQUINAS
residuos de cisteína iniciales. La mayoría de las
quimiocinas se secretan en el espacio extracelular donde Las quimiocinas son evolutivamente antiguas, ya que
permanecen solubles o se unen a los componentes de aparecieron por primera vez hace 700 millones de años
la matriz extracelular, formando así gradientes de en un ancestro común del linaje de los vertebrados.
concentración transitorios o estables, respectivamente. Aunque se ha descrito la quimiotaxis en células de
Las quimiocinas y sus gradientes se detectan uniéndose invertebrados, no parece existir un análogo del sistema
a receptores de quimiocinas específicos. de quimiocinas en los invertebrados (DeVries et al.
2006). . Después de su aparición inicial, las quimiocinas
Los receptores de quimiocinas son un grupo de 20 han experimentado una evolución extensa y rápida,
receptores de siete transmembranas similares a la debido a los grandes eventos de duplicación de genes y
rodopsina en humanos y ratones (Tabla 2). Estos la selección posterior. Los genes de ligandos de
receptores están acoplados a proteína G y emiten quimioquinas humanos se encuentran predominantemente
en
señales a través de proteínas G de tipo Gi sensibles a la toxina los cromosomas 4 y 17 en regiones con cantidades
pertussis.
Los receptores de quimioquinas muestran niveles significativas de psueodógenos, lo que se correlaciona
variables de especificidad de unión y promiscuidad. Por con un evento distante de duplicación de genes con
ejemplo, CXCR4 se une solo a CXCL12, mientras que posterior diversificación, selección y pérdida (Zlotnik et
CCR1 puede unirse a seis ligandos de quimiocinas al. 2006; Nomiyama et al. 2010).
diferentes. A pesar de esta promiscuidad, los receptores Sin embargo, existe una variación significativa en los
de quimiocinas no se unen a diferentes grupos de ligandos de quimiocinas entre diferentes linajes
quimiocinas (p. ej., quimiocinas CCL y CXCL), y se evolutivos. El genoma del pez cebra contiene más de
nombran según el grupo al que se unen; Los receptores 100 genes discretos de quimiocinas (Zlotnik et al.
de quimiocinas CCR se unen a las quimiocinas CCL, 2006; Nomiyama et al. 2010). Queda por determinar si
mientras que los receptores CXCR se unen a las esto es el resultado de eventos de selección atribuibles
quimiocinas CXCL. Además de los receptores de a diferentes exposiciones a patógenos o el resultado de
señalización, los receptores de quimiocinas también eventos de duplicación genética aleatoria.
incluyen un grupo de cuatro receptores atípicos. Estos
son similares en estructura a los receptores de Al igual que los ligandos de quimiocinas, los
señalización, pero carecen de un motivo intracelular receptores de quimiocinas muestran evidencia de una
requerido para la señalización a través de proteínas G rápida expansión y evolución después de su aparición
de tipo Gi. Estos receptores atípicos que no emiten en un ancestro vertebrado común. La lamprea marina,
señales parecen desempeñar papeles principales en la un pez sin mandíbula, contiene seis receptores de
conformación de los gradientes de quimiocinas mediante quimioquinas conocidos. Al mismo tiempo que sus
ligandos,
la eliminación y promoción de la transcitosis de los ligandos de se produjo una mayor expansión de los receptores de quimiocinas.
quimiocinas.
Citar este artículo como Cold Spring Harb Perspect Biol 2015;7:a016303 3
CL Sokol y AD Lustre
Tabla 2. Receptores de quimiocinas
Receptor Expresión de células inmunes Función inmunológica clave
Receptores de quimiocinas acoplados a proteína G
CXCR1 N.Mo, NK, MC, Ba, MC,
CD8
BTa,
EFF N.Mo,
CD8 T NK, Tráfico de neutrófilos
CXCR2 Linfopoyesis de células B
Salida de neutrófilos de la médula ósea
Tráfico de neutrófilos
CXCR3 Th1, CD8 TCM y TEM, NK, NKT, Inmunidad adaptativa de tipo Th1
pDC, B, Treg, TFH
CXCR4 La mayoría (si no todos) los leucocitos hematopoyesis
organogénesis
Homing de médula ósea
CXCR5 B, TFH, TFR, CD8 TEM Tráfico de células B y T en tejido linfoide
a la zona de células B/
CXCR6 Th1, Th17, gd T, iLC, NKT, NK, PC folículos Función de células linfoides
innatas Inmunidad adaptativa
CCR1 Mo, MF, N, Th1, Ba, DC Inmunidad innata Inmunidad adaptativa
Tráfico de monocitos Inmunidad
CCR2 Mo, MF, Th1, iDC, Ba, NK adaptativa de tipo Th1 Inmunidad
adaptativa de tipo Th2 Distribución y
CCR3 Eo.Ba, MC tráfico de eosinófilos Hospedaje de
células T a piel y pulmón Treg.Th17, CD8 T, Mo,
CCR4 Th2, localización de piel y pulmón T, B, iDC Respuesta inmunitaria de tipo Th2 Mo,
MF, Th1, NK, Treg, CD8 T, DC, N Inmunidad adaptativa
TFH Tdráfico
e tipo
d1e
TiDC,
h17.iDC,
desarrollo
gd T, dNe
KT,
GALT
NK,
TTh17
reg,
CCR5 adaptativo respuestas inmunitarias DCm y tráfico de células B y T en el tejido linfoide hacia la zona de
CCR6 células T Salida de células DC y T del tejido Th2, Treg, piel TRM, gd T, Mo, MF Vigilancia inmunitaria
en la piel
CCR7 TN, TCM, TRCM, mDC, B
CCR8
inmunidad adaptativa tipo 2, timopoyesis
CCR9 Gut homing T, timocitos, B, DC, pDC Homing de células T al intestino
Desarrollo y función de GALT, timopoyesis
CCR10 Plasmablastos IgA T localizados en la piel Inmunidad humoral en sitios mucosos

Vigilancia inmunológica en la piel
XCR1 Presentación cruzada CD8+ DC, tímica DC Ag presentación cruzada por CD8+ DC
CX3CR1 Residente Mo, MF, MG, Th1, CD8 TEM, Monocitos patrullando en la inmunidad innata
NK, dios T, DC Inmunidad adaptativa tipo 1 contra la migración
de células microgliales y células NK
Receptores de quimiocinas atípicos (señalización no acoplada a proteína G)
ACKR1 (DARC; glóbulos rojos, LEC Transcitosis de quimioquinas
Duffy) Eliminación de quimiocinas
ACKR2 (D6) LEC, CC, B Eliminación de quimiocinas
ACKR3 (CXCR7) Células estromales, B Dando forma a los gradientes de quimiocinas para CXCR4
ACKR4 (CCRL1; Epitelio tímico Eliminación de quimiocinas
CCXCKR)
Los datos de la tabla se modificaron de Bachelerie et al. 2013.
B, célula B; Ba, basófilo; Eo, eosinófilos; GALT, tejido linfoide asociado al intestino; DCi, DC inmadura; LEC, endotelio linfático; MF, macrófago;
MG, microglía; Mo, monocitos; N, neutrófilo; pDC, DC plasmocitoide; PC, célula plasmática; RBC, glóbulo rojo; TCM, célula T de memoria central;
TEFF, célula T efectora; TFH, célula T auxiliar folicular; TFR, célula T reguladora folicular; TN, linfocitos T vírgenes; TRCM, célula T de memoria
recirculante.
con la diversificación de especies. El tiburón elefante, un pez células munes. Sin embargo, la salida del BM puede no ser
cartilaginoso, contiene 13 receptores de quimioquinas del todo pasiva. En estudios que examinan el desarrollo y la
putativos, mientras que el pez cebra contiene al menos 32 liberación de monocitos de la MO, el bloqueo de CXCR4
receptores de quimioquinas diferentes (Zlotnik et al. 2006). induce solo un pequeño aumento en la cantidad de monocitos
Los mamíferos contienen menos, lo que indica que esta en sangre periférica (Wang et al. 2009). Sin embargo, el
expansión en los receptores de quimiocinas se produjo bloqueo de CCR2, que se expresa de manera uniforme en
después de la separación del linaje de los teleostios con el los primeros monocitos, conduce a disminuciones en los
linaje de los mamíferos. Los seres humanos y los ratones monocitos circulantes con aumentos concomitantes en los
contienen 17 receptores de quimiocinas de señalización, la monocitos BM (Serbina y Pamer 2006; Wang et al. 2009). Sin
mayoría presentes en el cromosoma 3 humano (Zlotnik et al. embargo, la fuente de los ligandos de CCR2 en condiciones
2006). homeostáticas no está clara.
EL SISTEMA DE QUÍMICAS EN INNATE
Neutrófilos
HOMEOSTASIS DE LAS CÉLULAS INMUNITARIAS
Después de la liberación de la MO, los neutrófilos ingresan al
Desarrollo de células inmunes torrente sanguíneo donde esperan estímulos inflamatorios
El mantenimiento de las células madre hematopoyéticas y el que promoverían su migración hacia el tejido periférico. Se
desarrollo de células inmunitarias innatas tiene lugar cree que el torrente sanguíneo periférico es el compartimento
principalmente en la médula ósea (MO) y depende de las principal para los neutrófilos en condiciones homeostáticas;
interacciones CXCL12/CXCR4. La retención de células madre sin embargo, informes recientes indican que la señalización
hematopoyéticas dentro de los nichos de MO depende de de CXCR4 puede promover la formación de un grupo marginal
CXCL12, que es producido por células reticulares abundantes de neutrófilos en la vasculatura pulmonar que se puede
en CXCL12 y se une a CXCR4 en células madre movilizar rápidamente (Devi et al. 2013). CXCR4 también
hematopoyéticas (Ara et al. 2003). A medida que el desarrollo puede desempeñar un papel importante en la eliminación de
de las células inmunitarias avanza más allá de las células neutrófilos; los neutrófilos senescentes regulan al alza la
madre hematopoyéticas, las interacciones CXCL12/CXCR4 expresión de CXCR4 y esto puede promover la reentrada en
siguen siendo esenciales para la retención de BM y el la MO donde sufren muerte celular apoptótica (Martin et al.
desarrollo normal de múltiples linajes inmunitarios, incluidos 2003).
los linfocitos B, los monocitos, los macrófagos, los neutrófilos,
las células asesinas naturales (NK) y las células dendríticas
plasmocitoides ( Mercier et al. 2012). Los neutrófilos en
desarrollo son retenidos en la médula ósea por las señales de
CXCR4, y su maduración coincide con la regulación a la baja
monocitos
de CXCR4, lo que permite que los neutrófilos maduros entren La salida de los monocitos de la MO parece depender de la
en la sangre periférica (Suratt et al. señalización mediada por CXCR4 y posiblemente por CCR2
en condiciones homeostáticas. Al salir, los monocitos se
2004; Broxmeyer et al. 2005). Este proceso es defectuoso en diferencian en subconjuntos proinflamatorios y antiinflamatorios
pacientes con verrugas, hipogamma globulinemia, infecciones en función de su expresión de CCR2 y CX3CR1,
y síndrome de mielotaxis (WHIM), que es causado por respectivamente. La población de monocitos proinflamatorios
mutaciones en CXCR4 que aumentan la capacidad de (CCR2+) permanece en la sangre periférica y el bazo,
respuesta a CXCL12 (Hernandez et al. 2003; Gulino et al. mientras que la población antiinflamatoria (CX3CR1+) se
distribuye en la sangre periférica y los órganos no linfoides
2004). Los neutrófilos en el síndrome WHIM normalmente no (Fig. 1) (Geissmann et al. 2003).
pueden disminuir la capacidad de respuesta a CXCL12 y, por
lo tanto, quedan atrapados dentro de la MO, lo que da como
resultado una neutropenia periférica. Esto probablemente se deba a la expresión homeostática
La señalización mediada por CXCR4 juega un papel diferencial de los ligandos CCR2 y CX3CR1; en ausencia de
importante en la promoción de la retención de BM de muchos im inflamación, hay poco expres
Homeostasis Inflamación aguda
BLT1
LTB4
neutrófilo
CXCL1, CXCL2, CXCL8
CXCR2
CCR1 CCL3, CCL5
CXCR2
monocitos
CCR2+ CXCL1, CXCL2, CXCL8
CCL2
CCR2
monocitos
CX3CR1+
CX3CL1
CX3CR1
CXCR2 CXCL1, CXCL2
mastocito
precursor
CXCL1, CXCL2 LTB4
CXCR2 BLT1
CXSLT1 LTD4
eosinófilo
CCL11 CCL11, CCL24, CCL26
CCR3 CCR3
CXCR3
célula NK
CXCL9, CXCL10
CCL3, CCL4, CCL5
CCR5
tejido periférico Sangre tejido periférico
Figura 1. Control de quimiocinas de la migración de células inmunitarias innatas en homeostasis e inflamación. Bajo
condiciones homeostáticas, los monocitos CX3CR1+ probablemente migran hacia la periferia siguiendo gradientes
CX3CL1, los precursores de mastocitos migran hacia el tracto gastrointestinal siguiendo gradientes CXCL1 y CXCL2,
y los eosinófilos migran hacia el tejido siguiendo gradientes CCL11. En la inflamación aguda, los neutrófilos pueden
abandonar el torrente sanguíneo y migrar a la periferia siguiendo gradientes de LTB4, CXCL1, CXCL2, CXCL8, CCL3
y CCL5. Los monocitos CCR2+ migrarán siguiendo los gradientes CXCL1, CXCL2, CXCL8 y CCL2. Los precursores
de mastocitos también migran en respuesta al leucotrieno B4 (LTB4) y la leucotrina D4 (LTD4) a través de la activación
de sus respectivos receptores acoplados a proteína G BLT1 y CYSLT1. Los eosinófilos migrarán a los sitios
inflamatorios en respuesta a los gradientes CCL11, CCL24 y CCL26. Las células NK migrarán siguiendo los gradientes
CXCL9, CXCL10, CCL3, CCL4 y CCL5.
sión de ligandos CCR2 en la periferia, mientras que CX3CL1 defecto en el alojamiento intestinal de precursores de CM y
se expresa homeostáticamente por endotelio en varios tejidos pérdida de CM intestinales (Fig. 1) (Abonia et al.
(Foussat et al. 2000). 2005). Una vez en los tejidos periféricos, las MC se
Sin embargo, los monocitos CX3CR1+ pueden seguir diferencian y alteran aún más la expresión del receptor de
señales de quimiocinas adicionales a medida que ingresan quimiocinas; se desconoce si esto se debe a la señalización
a la periferia y se convierten en macrófagos tisulares en constitutiva necesaria para la retención del tejido (Halova et
condiciones homeostáticas. CXCL14 es producido al. 2012).
homeostáticamente por fibroblastos humanos en la piel y la
lámina propia, y se pueden encontrar macrófagos tisulares en
Células dendríticas
estrecha asociación con células productoras de CXCL14
(Kurth et al. 2001). En condiciones homeostáticas, las células dendríticas (DC)
Sin embargo, el papel completo de CXCL14 y su receptor, se desarrollan in situ a partir de células precursoras de DC
que queda por identificar, no se aprecia completamente. que primero pueblan la periferia. No se ha descrito ninguna
quimiocina común para el posicionamiento de precursores de
DC y las quimiocinas que guían este tránsito siguen siendo
Eosinófilos y basófilos En en gran parte desconocidas, aunque se han implicado CCL2,
CXCL14 y CCL20. La deficiencia de CCR2 conduce a
condiciones homeostáticas, los eosinófilos se encuentran en
disminuciones en las CD positivas para langerina residentes
la sangre y los tejidos periféricos, siendo el tracto
en la piel, pero no en otras poblaciones de CD (Bogunovic et
gastrointestinal el principal reservorio de eosinófilos. Esta
al. 2006).
migración inicial hacia la periferia depende en gran medida
Las interacciones CCL20/CCR6 son esenciales para la
de la producción de interacciones CCL11 (eotaxina1)/CCR3
migración normal de DC a la cúpula subepitelial de las placas
que promueven la liberación de eosinófilos de la MO y la
de Peyer, pero no afecta a otras poblaciones de DC (Cook et
entrada en los tejidos periféricos (Fig. 1) (Palframan et al.
al. 2000; Varona et al.
1998; Mishra et al. .
2001). Finalmente, se ha postulado que CXCL14 desempeña
un papel en el posicionamiento de precursores de DC en
1999). Los basófilos expresan CXCR4 por lo que es posible
función de su capacidad para inducir la quimiotaxis en
que sean liberados a la sangre periférica por mecanismos
precursores de DC humanos (Schaerli et al. 2005). Sin
mediados por CXCR4, donde permanecen en ausencia de
embargo, los ratones deficientes en CXCL14 no muestran
estímulos inflamatorios. Los basófilos humanos expresan
ningún defecto en el posicionamiento de DC, lo que arroja
constitutivamente CXCR1, CXCR4, CCR1, CCR2 y la mayoría
dudas sobre el papel universal de CXCL14 en el
expresa CCR3 (Uguccioni et al. 1997; Marone et al. 2005).
posicionamiento de DC (Meuter et al. 2007).
Los precursores de DC se diferencian en DC residentes
inmaduras que examinan la periferia en busca de signos de
infección o inflamación. Las DC residentes inmaduras
Mastocitos
expresan varios receptores de quimiocinas (p. ej., CCR1,
Los mastocitos (MC) se encuentran en todos los tejidos CCR2, CCR5, CCR6, CXCR1, CXCR2 y CXCR4) que
vascularizados, donde actúan como centinelas inmunes permiten que las DC migren a los sitios de inflamación, pero
innatos y células efectoras. Los precursores de MC expresan también pueden promover activamente su mantenimiento en
CXCR4, así como CXCR2, CCR3 y CCR5, y probablemente la periferia. (Randolph et al. 2008). Sin embargo, incluso en
salen del BM siguiendo vías similares a otras células ausencia de estímulos inflamatorios, las DC pueden volverse
inmunitarias innatas (Ochi et al. 1999). Luego migran hacia la “semimaduras”, un estado definido por una expresión
periferia a través de mecanismos desconocidos, aunque se superficial aumentada del complejo mayor de histocompatibilidad
ha postulado la migración en respuesta al factor de células clase II (MHCII) y CCR7.
madre (SCF) derivado de fibroblastos y epiteliales (Nilsson et
al. 1996). Las señales de migración pueden depender del La regulación al alza de CCR7 permite que estas CD detecten
tejido; La deficiencia de CXCR2 en los precursores de MC CCL21, que es producido por los vasos linfáticos en los
conduce a una deficiencia específica tejidos periféricos, lo que permite que las CD semimaduras
migren al sistema linfático.
fáticos (Forster et al. 1999; Weber et al. 2013). en poblaciones CD56dim y CD56bright . En condiciones
La señalización de CCR7 es una vía común para la homeostáticas, las células NK CD56dim comprenden la
migración de DC homeostáticas desde diversos tejidos mayoría de las células NK residentes en la sangre,
periféricos; Se ha demostrado que CCR7 es esencial mientras que las células CD56bright se localizan
para la migración de CD desde la piel, los pulmones y el preferentemente en los órganos linfoides secundarios.
tracto gastrointestinal (Ohl et al. 2004; Worbs et al. 2006). Como era de esperar, esta localización diferencial se
Sin embargo, hay redundancia en los ligandos CCR7; acompaña de diferencias en la expresión del receptor de
dentro de los tejidos periféricos, CCL21 promueve la quimiocinas. Aunque todas las células NK expresan
migración a los vasos linfáticos, pero una vez dentro del CXCR1, CXCR3 y CXCR4, las células CD56highNK
vaso, CCL19 y CCL21 actúan de manera aditiva para también expresan CCR7, lo que permite la migración
promover la migración al ganglio linfático (NL). homeostática a los LN (Maghazachi 2010). Las ILC del
grupo 2 incluyen ILC2, también conocidas como células
Debido a que los antígenos solubles o en partículas auxiliares naturales o nuocitos. ILC2 expresa CXCR4 y
pueden tener acceso directo a los órganos linfoides CCR9, que promueven su distribución homeostática
secundarios a través de los vasos linfáticos o del torrente (Walker et al. 2013). Con un ratón reportero CXCR6,
sanguíneo, la posición homeostática adecuada de las CD también se demostró que el 50 % de ILC2 expresaba el
dentro de los órganos linfoides secundarios es esencial reportero CXCR6 (Roe diger et al. 2013). Sin embargo,
para la defensa inmunitaria. Dentro del LN, las células es posible que ILC2 no exprese realmente CXCR6 y la
reticulares fibroblásticas producen homeostáticamente expresión del informador puede reflejar simplemente la
CCL19 y CCL21, que promueven la localización de DC expresión previa de una célula precursora de ILC2 (Possot
en el área de las células T. En el bazo, las DC CD4+ et al. 2011; Constantinides et al. 2014). Finalmente, las
expresan altos niveles del receptor acoplado a proteína G ILC del grupo 3 incluyen ILC3 y células inductoras de
EBI2, el receptor para 7a, 25dihidroxicolesterol, que es tejido linfoide (LTi). Las células LTi se diferencian de una
necesario para el posicionamiento normal de las DC célula precursora de LTi alta en CXCR6 y las células LTi
CD4+ en los canales puente del bazo y la subsiguiente maduras expresan CXCR5 y CCR6 (Constantinides et al.
respuesta inmunitaria a antígenos particulados (Gatto et 2014). Esta expresión de CCR6 permite que las células
al. LTi migren al epitelio intestinal en respuesta a CCL20 y b
2013). Finalmente, aunque el bloqueo del receptor 1 de defensinas derivadas del epitelio, que se producen en
esfingosina1fosfato (S1PR1) no tiene efecto sobre la respuesta a bacterias comensales (Sawa et al. 2010).
localización de DC en el LN, conduce a la redistribución
de DC CD4+ inmaduras desde los canales puente a la
zona marginal esplénica (Czeloth et al. 2007). ). Esto es
específico de la localización de DC en condiciones
EL SISTEMA DE QUÍMICAS EN AGUDOS
homeostáticas; El posicionamiento de CC activado o
INFLAMACIÓN
maduro no se ve afectado.
Por lo tanto, aunque la migración de DC es una vía La inflamación aguda es un proceso complejo que debe
universal gobernada por la señalización de CCR7, el coordinar los objetivos duales de proporcionar una
posicionamiento en la periferia y los órganos linfoides protección inmunitaria inicial y de iniciar la respuesta
secundarios puede ser específico para diferentes subconjuntos inmunitaria
de DC. adaptativa. Esta coordinación comienza con
el preposicionamiento homeostático de las células
inmunitarias innatas en toda la periferia, donde actúan
Células linfoides innatas Las
como sensores locales de infección e inflamación a través
células linfoides innatas (ILC) son un amplio grupo de de la activación de los receptores de reconocimiento de
células similares a los linfocitos innatos que se caracterizan patrones (PRR), los sensores de inflamación y/o los
por no sufrir recombinación de receptores de antígenos sensores de ARN y ADN. Los ejemplos de estos sensores
ni selección clonal. Se han organizado en tres grupos en celulares preposicionados de infección o inflamación
función de la producción de citoquinas. Las ILC del grupo incluyen MC, macrófagos y DC. Tras la activación, estas
1 incluyen ILC1 y células NK clásicas. Las células NK células inmunitarias innatas locales liberan citoinflamatoria
humanas se pueden dividir
quinas y quimioquinas que promueven la entrada de los mediadores formados actúan solo temporalmente
células efectoras innatas adicionales, a menudo para promover la entrada de células inflamatorias; el
residentes en la sangre, tales como neutrófilos y reclutamiento sostenido requiere activación
monocitos. Estas células siguen gradientes de transcripcional y secreción de quimiocinas adicionales.
quimiocinas hasta el sitio de la inflamación, pero pueden Aunque las quimiocinas MC preformadas son
activarse ellas mismas para producir citocinas necesarias para el reclutamiento inmediato de
inflamatorias adicionales y quimiocinas que promuevan neutrófilos en un modelo de inyección intraperitoneal
una mayor entrada de células inflamatorias. Este de LPS, la migración de neutrófilos es normal en
mecanismo de avance no solo permite una rápida ratones con deficiencia de MC dentro de las 4 h
amplificación de la respuesta efectora, sino que también posteriores a la inyección de LPS (De Filippo et al.
permite que el sistema inmunitario innato dé forma a la 2013). Esto es atribuible a la producción de quimiocinas
respuesta inflamatoria. Al mismo tiempo, las CD por parte de los macrófagos, que producen una amplia
activadas cambian su capacidad de respuesta a los gama de quimiocinas que incluyen, entre otras, CXCL1,
gradientes de quimiocinas, lo que permite una rápida CXCL2, CXCL8, CCL2, CCL3, CCL4 y CCL5. De
migración a los órganos linfoides secundarios y el inicio manera similar, se ha demostrado que los MC producen
de la respuesta inmunitaria adaptativa. Discutiremos el CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL11, CCL20, CXCL1,
papel del sistema de quimiocinas en la conformación CXCL2, CXCL8, CXCL9, CXCL10 y CXCL11 (marzo
de la respuesta inflamatoria aguda, así como su papel de 2004). Finalmente, la exposición viral de las CD
en la conformación de la activación de la respuesta inmunitaria
adaptativa.
conduce a la producción de muchas de las mismas
quimiocinas, así como de CXCL16 (Piqueras et al. 2006).
Las CLI del grupo 2 parecen desempeñar un papel
Inducción de inflamación aguda por
importante en la inflamación aguda en respuesta al
células inmunitarias residentes Con la
daño epitelial. La IL33 producida en respuesta al daño
excepción de neutrófilos, monocitos y basófilos, casi epitelial por el alérgeno de la proteasa papaína activa
todas las células inmunitarias innatas están presentes las ILC2, lo que lleva a la producción de CCL17 y
en cierta medida en la periferia en condiciones CCL22 (Halim et al. 2014). El agotamiento de cualquiera
homeostáticas. Allí acechan como sensores de la de estos tipos de células da como resultado una
invasión de patógenos, a través de los PRR, o del daño migración de células inflamatorias deteriorada, aunque
tisular, a través de la vía de la interleucina (IL)33, por el grado de deterioro depende del modelo utilizado.
ejemplo. Los MC y los macrófagos se describen Además de producir quimiocinas, las células
clásicamente como sensores inmunitarios esenciales, inmunitarias innatas residentes también producen
en función de su expresión de una amplia variedad de citocinas inflamatorias, como el factor de necrosis
PRR y su amplia localización en todos los tejidos tumoral (TNF) y la IL1. Estas citoquinas pueden alterar
vascularizados. Los MC son los únicos capaces de el entorno de las quimioquinas induciendo una mayor
responder inmediatamente a estímulos infecciosos o producción de quimioquinas, alterando la presentación
inflamatorios. La estimulación con lipopolisacáridos de quimioquinas por el endotelio o alterando la
(LPS) de las MC peritoneales murinas conduce a la respuesta a los gradientes de quimioquinas. El epitelio
liberación inmediata de gránulos que contienen CXCL1 activado por citocinas puede producir una gran cantidad
y CXCL2, pero no gránulos que contienen histamina, de quimiocinas, incluidas CCL2, CCL3, CCL4, CCL5,
así como a la activación transcripcional de CXCL1 y CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5 y CXCL8 (Kagnoff y
CXCL2. Esto promueve el reclutamiento temprano Eckmann 1997). Asimismo, las citocinas pueden alterar
(dentro de las 2 h del estímulo) de neutrófilos que se la presentación de quimiocinas por parte de las células
elimina en ratones sin MC, pero no en ratones sin endoteliales. En un modelo de encefalitis autoinmune
macrófagos (De Filippo et al. 2013). Además, en experimental, la estimulación con IL17 de las células
modelos de ratones con hiperreactividad de las vías endoteliales del cerebro conduce a la expresión
respiratorias, las MC liberan CCL1 preformado, lo que abluminal de CXCR7, que actúa para eliminar CXCL12.
promueve la migración temprana de células efectoras En ausencia de CXCL12 endotelial, los leucocitos
Th2 que expresan CCR8 (Gonzalo et al. 2007). Sin ingresan al cerebro e inducen la patogénesis de la
embargo, la liberación de pre enfermedad (CruzOrengo et al. 2011).
Queda por ver si esto ocurre en otras situaciones de superficie del endotelio. Hay dos fuentes establecidas
enfermedad y en otros órganos. Finalmente, las citocinas para estas quimiocinas luminales: producción directa por
también pueden afectar la capacidad de respuesta de las el endotelio activado o presentación endotelial de
células inmunitarias a las quimiocinas disponibles. Por quimiocinas producidas a distancia. En el segundo caso,
ejemplo, la ILC2 activada libera IL13, que promueve una el receptor atípico de quimiocinas, conocido como receptor
mayor capacidad de respuesta de las DC a los ligandos del antígeno Duffy para quimiocinas (DARC o ACKR1), se
CCR7 y, por lo tanto, induce la migración de DC hacia los une a las quimiocinas libres en la superficie abluminal del
LN que drenan (Halim et al. 2014). endotelio. Luego, el complejo DARC/quimioquina se
transcita a través de la célula endotelial y finalmente se
ENTRADA DE CÉLULAS TRANSMITIDAS POR LA SANGRE EN
presenta en la superficie luminal, donde la quimioquina
SITIOS DE INFLAMACIÓN AGUDA unida puede activar y promover la transmigración de
células inmunitarias (Proudfoot et al. 2003; Pruen ster et
Neutrófilos
al. 2009). Dado el daño tisular indiscriminado que se
Aunque las células inmunitarias innatas residentes son las observa en la inflamación aguda, este proceso está bajo
que responden inicialmente a las señales inflamatorias, estricto control con endocitosis rápida y destrucción de
las células innatas circulantes, como los neutrófilos, los quimiocinas inmovilizadas (Hillier y Male 2005).
monocitos y los eosinófilos, se convierten rápidamente en
las principales células inmunitarias durante la inflamación aguda.
Los neutrófilos son células estereotipadas de inflamación
aguda; expresan muchos receptores de quimiocinas, Una vez transcitosados, los neutrófilos siguen
incluidos CXCR2 y CCR1 en ratones y CXCR1 y CXCR2 gradientes quimioatrayentes a medida que migran a través
en humanos, que responden a las primeras quimiocinas del intersticio hacia los sitios de inflamación aguda. En el
liberadas por MC y macrófagos (Fig. 1). Una vez activados camino, los neutrófilos activados producen CCL3, CCL4,
en el tejido, los neutrófilos regulan al alza otros receptores CCL5, CCL20, CXCL1, CXCL8, CXCL9 y CXCL10. Por lo
de quimiocinas, como CCR5, que se ha demostrado que tanto, pueden amplificar aún más la respuesta inflamatoria
actúa como un eliminador de quimiocinas (Ariel et al. aguda inicial al inducir la entrada adicional de leucocitos
(Bennouna et al. 2003). Las quimiocinas constituyen una
2006). Los neutrófilos también expresan receptores clase de quimioatrayentes; sin embargo, los neutrófilos
quimiotácticos para el complemento, mediadores lipídicos, pueden responder a una amplia variedad de moléculas
como el leucotrieno B4 (LTB4), y productos bacterianos, quimioatrayentes que incluyen mediadores lipídicos,
como péptidos formilados, incluida la formil metionilleucil productos bacterianos y fragmentos de complemento.
fenilalanina (fMLP). Pero, ¿cómo responden los neutrófilos Estas diferentes clases de quimiotractantes pueden actuar
a los gradientes distantes de quimiocinas que existen más simultáneamente o secuencialmente.
allá del endotelio? Como se discutió previamente, las
células endoteliales pueden ser activadas por citoquinas Un ejemplo de la actividad secuencial de los tractantes
inflamatorias producidas por células inmunitarias innatas. de quimioatractivo se encuentra en un modelo de lesión
Además, se ha demostrado que el pericito, una célula de tisular térmica estéril. En este modelo, los gradientes de
soporte estructural del endotelio, es un "punto caliente" CXCL2 se forman alrededor del área de la lesión tisular y
para la migración de neutrófilos y para regular al alza las promueven la quimiotaxis de neutrófilos hacia el sitio de la
moléculas de adhesión y las quimiocinas después de la lesión (McDonald et al. 2010). Sin embargo, debido a que
activación a través de los PRR (Proebstl et al. 2012; Stark la producción de quimioquinas depende de las células
et al. vivas, el sitio central de la necrosis carecía de un gradiente
2013). Esta activación induce la expresión endotelial de P de CXCL2 de apoyo. En cambio, los péptidos de formilo
selectina, Eselectina e integrinas, que se unen a los endógenos, que son producidos por las mitocondrias y
neutrófilos, ralentizando su movimiento y haciendo que liberados tras el daño celular, promovieron la quimiotaxis
rueden por el endotelio. Luego, los neutrófilos rodantes de neutrófilos al sitio del daño celular (McDonald et al.
pueden unirse a las quimiocinas, como CXCL1, CXCL2 o 2010; Zhang et al. 2010).
CXCL8, que se presentan en el luminal. Por lo tanto, los gradientes de CXCL2 promovieron la
migración inicial al área de necrosis, seguida por FPR1
señalización que promovió la entrada de neutrófilos en nosotros y otros investigadores hemos demostrado que
el centro necrótico (Fig. 2A). el LTB4 que actúa a través del receptor acoplado a
Más allá de proporcionar información direccional proteína G BLT1 en los neutrófilos es necesario para el
lineal, las diferentes clases de quimioatrayentes pueden reclutamiento inicial de neutrófilos en la articulación (Chen et al.
desempeñar funciones importantes al permitir que los 2006; Kim et al. 2006). Una vez dentro de la articulación,
neutrófilos amplifiquen su propia migración. Estas estos neutrófilos “exploradores” iniciales son activados
interacciones entre clases de quimioatrayentes se han por complejos sinovialesinmunes para producir
demostrado en el caso de LTB4 y quimiocinas. quimiocinas activas de neutrófilos, como CXCL2, así
Usando un modelo de ratón de artritis autoinmune, como la citocina proinflamatoria IL1b.
A B
Necrosis
Daño al tejido
Péptidos de formilo
neutrófilo
activado
CXCL2 LTB4 1
CXCL2 3
CXCR2 BLT1
FPR1
2
neutrófilo CXCR2
CXCL2
FPR1 BLT1
C5aR
Péptidos LTB4 3
de formilo 1 C5a
LTB4 2
Activado
neutrófilo
C
Figura 2. Mecanismos de migración de neutrófilos en la periferia inflamada. (A) Los neutrófilos migran a los sitios de daño
tisular siguiendo gradientes secuenciales de quimioatrayentes. Los neutrófilos primero siguen gradientes de CXCL2 y
luego, en áreas de necrosis tisular, siguen gradientes de péptidos de formilo endógenos a través de la señalización de FPR1. (B)
Los neutrófilos pueden amplificar su propio reclutamiento a través de la producción de quimiocinas. Los neutrófilos
migran a sitios inflamatorios siguiendo gradientes de LTB4 (1) donde son activados por estímulos inflamatorios y
producen quimiocinas adicionales, como CXCL2 (2) que promueven una mayor entrada de neutrófilos al establecer un
gradiente de quimiocina adicional (3). (C) Los neutrófilos pueden ser activados por agentes quimiotácticos, como péptidos
de formilo o C5a, lo que lleva a la producción de LTB4, que establece un sistema de retransmisión para el enjambre de
neutrófilos. El péptido formilo o los neutrófilos activados por C5a (1) producen LTB4 (2), lo que crea un gradiente
quimiotáctico que induce a más neutrófilos a ingresar y pulular hacia el sitio de la inflamación (3).
Esta citocina inflamatoria luego activa los sinoviocitos inflamación por endotelio activado. Como se discutió
locales, así como los macrófagos y las células endoteliales anteriormente, los monocitos se dividen en grupos
para producir quimiocinas inflamatorias agudas CCR2+ y CX3CR1+ . Los monocitos CCR2+ residen en
adicionales, como CCL3, CCL4, CCL5, CXCL1 y CXCL2. gran parte en la sangre periférica durante la homeostasis,
Estas quimiocinas luego amplifican rápidamente la pero migran rápidamente a áreas de inflamación aguda.
entrada de neutrófilos en la articulación al unirse a los Aunque se definen por su expresión de CCR2, también
receptores CCR1 y CXCR2 en los neutrófilos (Chou et al. expresan CXCR2, que puede desempeñar un papel
importante en la activación inicial y la transmigración. En
2010). Por lo tanto, LTB4 induce una migración inicial un modelo de ateroma, las interacciones CXCL8/CXCR2
necesaria de neutrófilos que luego se amplifica en el flujo fueron necesarias para la firme adhesión de los monocitos
de entrada de células inflamatorias característico de la al endotelio vascular (Gerszten et al. 1999). La
inflamación aguda (Fig. 2B). señalización de CCR2 luego promueve la migración de
Además de crear ondas secuenciales de reclutamiento monocitos proinflamatorios hacia los tejidos periféricos
de neutrófilos, diferentes clases de quimioatrayentes en respuesta a gradientes de CCL2 asociados a la matriz
pueden mejorar la respuesta entre sí o actuar para extracelular estable (Fig. 1)
amplificar el gradiente quimiotáctico. La estimulación del
receptor FPR1 del péptido myl acoplado a proteína G en (Kuziel et al. 1997; Proudfoot et al. 2003).
los neutrófilos conduce a la producción de LTB4 de Curiosamente, aunque CXCL2 no parece promover la
neutrófilos, que luego retroalimenta de forma autocrina y migración de monocitos en respuesta a CXCL8, sí
paracrina y promueve una mayor migración de neutrófilos promueve la migración en respuesta a su ligando atípico
hacia los péptidos formilo (Afonso et al. 2012). factor inhibidor de la migración de macrófagos (MIF). MIF
se une a CD74 y CXCR2 en monocitos y macrófagos, lo
Asimismo, en el modelo murino de artritis inducida por que conduce a la señalización de CXCR2 y la quimiotaxis
inmunocomplejos discutido anteriormente, se requería de monocitos dependiente de integrina, que es necesaria
la activación del receptor C5aR del complemento para el mantenimiento de las placas ateroscleróticas
acoplado a proteína G para la generación de LTB4 y la (Bernhagen et al. 2007). Además, se ha demostrado que
inducción de artritis (Sadik et al. 2012). De hecho, la CCR1 y CCR5 promueven la quimiotaxis de los monocitos
producción de LTB4 por los neutrófilos parece ser un CCR2+ en experimentos in vitro, pero faltan datos in vivo
mecanismo esencial para extender el rango y mejorar la (Weber et al. 2001; Le Borgne et al. 2006; Shi y Pamer
estabilidad de las señales quimiotácticas. Los neutrófilos 2011).
activados producen LTB4, que luego actúa como un
quimioatrayente de neutrófilos. Por lo tanto, la producción
de LTB4 por neutrófilos activados puede retroalimentar y Además de promover el reclutamiento de monocitos
extender el rango de señales quimiotácticas iniciales. CCR2+ en sitios de inflamación aguda, CCL2 también
Además, este LTB4 puede activar neutrófilos, promoviendo puede tener efectos de largo alcance en el drenaje de
una mayor producción de LTB4, que actúa para amplificar LN y BM. Se ha detectado CCL2 soluble en la linfa
aún más el estímulo inflamatorio inicial (Afonso et al. aferente, donde drena al LN, se une a los HEV e induce
2012). La amplificación mediada por LTB4 de la activación la entrada de monocitos CCR2+ en el LN que drena
y quimiotaxis de neutrófilos induce la quimiotaxis (Palframan et al.
coordinada y la agrupación (es decir, el enjambre) de 2001). Además, CCL2 juega un papel importante en la
neutrófilos en los sitios de daño tisular in vivo (Fig. movilización de monocitos inflamatorios de la MO (Fig.
1). La fuente de este CCL2 no está clara. Es posible que
CCL2 producido localmente ingrese a la circulación
2C) (Lammermann et al. 2013). sistémica, pero dados los mecanismos establecidos para
eliminar las quimiocinas circulantes, es posible que no
haya concentraciones suficientes de CCL2 que lleguen
monocitos a la MO. Alternativamente, pequeñas cantidades de
Junto con los neutrófilos, los monocitos transmitidos por la patrones moleculares asociados con patógenos pueden
sangre se reclutan temprano en el contexto de una enfermedad aguda. entrar en el circuito sistémico.
durante la infección, activar los PRR en las células de 2002; Papa et al. 2005). El papel de CCL26 es menos
nicho de BM e inducir la producción local de CCL2 conocido, pero es probable que desempeñe un papel
por parte de las células de BM (Shi et al. 2011). Dada importante en la migración de eosinófilos humanos,
la heterogeneidad de los estímulos inflamatorios ya que es la quimiocina predominante que impulsa la
agudos que inducen la salida de monocitos, es migración de eosinófilos a través de las monocapas
probable que múltiples mecanismos contribuyan a la epiteliales y endoteliales activadas por IL4 (Fig. 1)
movilización dependiente de quimioquinas de (Cuvelier y Patel 2001). ; Yuan et al. 2006). La
monocitos inflamatorios. actividad de CCL11 está regulada por CD26, una
Las propiedades quimiotácticas de los monocitos proteasa de la superficie celular que escinde CCL11
CX3CR1+ son menos conocidas. Los monocitos en un antagonista parcial: una proteína que no puede
antiinflamatorios se caracterizan por su alto nivel de inducir la quimiotaxis, pero aún puede unirse a CCR3
expresión de CX3CR1 y falta de CCR2, aunque los y desensibilizar su respuesta a CCL11. Esto conduce
monocitos CCR2+ también expresan niveles a la inhibición de la quimiotaxis mediada por CCR3 y,
intermedios de CX3CR1, y la deficiencia de CX3CR1 en última instancia, a la supresión de la inflamación
conduce a defectos mínimos en la migración de los eosinofílica (Struyf et al. 1999; Yan et al. 2012).
monocitos. Se demostró que CX3CR1 desempeña un Finalmente, de manera análoga a los mecanismos de
papel en la migración temprana de monocitos amplificación de la inflamación utilizados por otras
inflamatorios al bazo después de la infección por células inflamatorias agudas, la linfopoyetina estromal
Listeria, pero esto fue un defecto temporal (Auffray et tímica (TSLP), los eosinófilos estimulados también
al. 2007). En cambio, CX3CR1 puede cumplir producen CCL2, CXCL1 y CXCL8, lo que promueve
funciones no quimiotácticas. Se ha demostrado que una mayor afluencia de monocitos y neutrófilos
CX3CR1 desempeña un papel esencial en la inflamatorios (Wong et al. 2010). ).
promoción de la adhesión mediada por integrinas
dentro del vaso, lo que permite el fenotipo de vigilancia
Células dendríticas
de los monocitos CX3CR1+ (Auffray et al. 2007).
Además, CX3CR1 puede proporcionar una señal de Una vez activadas por las citocinas inflamatorias o la
supervivencia a los monocitos CX3CR1+, lo que ligadura de PRR, las CD experimentan un proceso de
puede ser la base del papel proaterogénico de maduración y regulan a la baja la expresión de los
CX3CL1/CX3CR1 (Moatti et al. 2001; Landsman et al. receptores de quimiocinas expresados en las CD
2009). inmaduras y regulan al alza la expresión de CCR7
(Sallusto et al. 1998). Por lo tanto, en lugar de alterar
la expresión de los ligandos de quimiocinas, la
Eosinófilos
migración de DC se produce en respuesta a
Los eosinófilos expresan los receptores de quimiocinas alteraciones en la expresión del receptor de
CCR1 y CCR3, lo que les permite responder a una quimiocinas. Las CD maduras con alto CCR7 siguen
amplia variedad de estímulos inflamatorios. Sin gradientes estables de CCL21, lo que aumenta la
embargo, los eosinófilos se caracterizan mejor por su movilidad y la migración direccional de las CD
papel en las respuestas alérgicas y parasitarias, maduras hacia el endotelio linfático (Tal et al. 2011).
durante las cuales migran en respuesta a las eotaxinas Allí, las CD ingresan a la luz del vaso linfático a través
(CCL11, CCL24 y CCL26). Las eotaxinas pueden de espacios en la membrana basal debajo de las
liberarse directamente mediante la estimulación de células endoteliales linfáticas (Pflicke y Sixt 2009).
las células inmunitarias innatas, pero los experimentos Una vez en el lumen, se arrastran siguiendo la
en modelos murinos de asma han demostrado que la dirección del flujo linfático hasta que alcanzan los
exposición a IL4 e IL13 es necesaria para la linfáticos colectores, momento en el que fluyen
producción óptima de CCL11, CCL24 y CCL26 libremente con la linfa hacia el NL que drena y luego
(MenziesGow y Robinson 2001 ). En modelos murinos transmigran a través del piso del seno subcapsular
de inflamación de las vías respiratorias, CCL11 y hacia la célula T. zona en un proceso dependiente de
CCL24 juegan papeles aditivos en la promoción de la CCR7 (Braun et al. 2011).
migración de eosinófilos al pulmón (Humbles et al. 2002; Mattes et al.
Células linfoides innatas La calización y quimioatracción de las células
inmunitarias adaptativas parece ser necesaria para la
Como se discutió anteriormente, se cree que los linfocitos
activación e instrucción óptimas de la respuesta
innatos residen principalmente en los tejidos para
inmunitaria adaptativa en desarrollo.
proporcionar una primera línea de defensa, especialmente
en los sitios de las mucosas. Sin embargo, los estudios
de parabiosis han revelado que existen poblaciones de Cebado de CD4+ Th1
células NK y células T asesinas naturales (NKT)
Se ha demostrado que las células Th1 expresan
residentes en tejidos y recirculantes (Thomas et al. 2011; Sojka et al.
preferentemente los receptores de quimiocinas CCR5,
2014). Los linfocitos innatos expresan constitutivamente
CXCR3 y CXCR6, pero CXCR3 puede desempeñar un
receptores de quimiocinas inflamatorias, lo que les
papel específico en el cebado de CD4+ Th1 (Bromley et
permite migrar rápidamente y responder a los estímulos
al. 2008; Groom et al. 2012). En respuesta a la
inflamatorios. Las células NK usan la señalización CCR5
inmunización cutánea con CD maduras pulsadas con
para migrar a sitios de inflamación aguda en modelos
antígeno o la inmunización con antígeno y adyuvante,
de infección murina, mientras que la señalización CXCR3
se produjeron CXCL9 y CXCL10 en las regiones
se usa en modelos de trasplante cardíaco y hepatitis
interfolicular y medular, respectivamente, en el drenaje
(Hancock et al. 2001; Hokeness et al. 2005; Khan et al.
LN. Esta expresión promovió la migración de células T
2006; Wald et al. 2006).
CD4+ a estas regiones ricas en DC, mientras que, al
La infiltración de células NK productoras de IFNg
mismo tiempo, las DC activadas produjeron CXCL10.
activadas en los tejidos periféricos luego promueve una
Juntos, esto condujo a la agrupación y la formación de
mayor migración celular a través de la producción de los
contactos estables entre las células T CD4+ y las DC,
ligandos CXCR3 inducibles por IFNg, CXCL9 y CXCL10
que eran necesarias para una diferenciación Th1 óptima
(Fig. 1). De manera similar, se ha demostrado que las
(Groom et al. 2012). Además de promover las
células NKT migran inicialmente al hígado con inflamación
interacciones directas entre las células T CD4+ y las
aguda a través de un proceso dependiente de CXCR6
CD, esta localización también puede colocar a las
donde luego promueven la acumulación local de
células Th1 en desarrollo cerca de fuentes innatas de
monocitos y macrófagos (Wehr et al. 2013).
IFNg, como CXCR3 que expresan NK, NKT, gd T y
El tráfico de células linfoides innatas mediado por
células T CD8+ de tipo innato ( Bajenoff et al., 2006;
quimiocinas también sirve para vincular las respuestas
Groom y Lustre, 2011; Kastenmuller et al.
inmunitarias innatas y adaptativas. Por ejemplo, la
migración de células NK mediada por CXCR3 guía a las
2012; Oghumu et al. 2013).
células NK secretoras de IFNg hacia el LN, donde
ayudan a preparar el LN para una respuesta Th1 (MartinFontecha et al.
2004). De manera similar, en la periferia, un bloqueo de
Cebado de CD4 + Th2 y Tfh Al
la migración mediada por CX3CR1 de células NK hacia
el cerebro en un modelo de ratón de encefalitis igual que las células CD4+ Th1, la inducción óptima de
autoinmune experimental condujo a un aumento de la la diferenciación de células Th2 parece depender de la
enfermedad causado por la formación continua de Th17 guía de quimiocinas. Usando un modelo de infección por
en ausencia de IFNg derivado de células NK. Hao et al. helmintos, se demostró que la inducción de células
2010). auxiliares foliculares Th2 y T (Tfh) depende de las
interacciones CXCL13/CXCR5 (Leon et al.
2012). La señalización mediada por CXCR5 tanto en las
DC como en las células T CD4+ condujo a la migración
EL SISTEMA DE QUÍMICAS EN INNATE
a las regiones perifoliculares del LN en respuesta a
CONTROL DE LA INMUNIDAD ADAPTATIVA
CXCL13 derivado de las células B. Un bloqueo de la
Una vez en el LN de drenaje u otro órgano linfoide señalización de CXCR5 impidió la diferenciación óptima
secundario, las CD maduras migran a regiones de Th2 y Tfh (Leon et al. 2012). Sin embargo, no está
específicas y secretan sus propias quimiocinas para claro por qué la localización en esta región es necesaria
mejorar sus interacciones con las células inmunitarias para la diferenciación de Th2 y si una célula inmunitaria
adaptativas. La combinación de lo específico innata involucrada en la citocina pro
La célula de ducción o Th2 sesgada se localiza de manera Los estímulos inmunitarios innatos, a través de la activación
similar en esta región. de los PRR, ponen en marcha un programa genético que
induce la expresión de quimiocinas de las células
inmunitarias innatas del tejido residente y también modula
Cebado de células T CD8+
la expresión de los receptores de quimiocinas en las DC.
El cebado óptimo de células T CD8+ requiere interacciones La inducción de la expresión de quimiocinas y receptores
con DC que han sido “autorizadas” por células T CD4+. de quimiocinas orquesta el movimiento de DC cargadas de
Esto requiere la migración coordinada de DC, células T antígeno desde el tejido hacia el tejido linfoide para activar
CD4+ y células T CD8+ , que parece estar causada por la las células T y B para iniciar la respuesta inmunitaria
señalización mediada por CCR5 y CCR4. En respuesta a adaptativa. Las chemoquinas aguas abajo de la activación
las interacciones de las células T CD4+ y las DC, ambas de PRR también ayudan a guiar a las células T recién
células secretan ligandos CCR5, que se unen a un activadas de regreso al tejido donde el sistema inmunitario
subconjunto de células T CD8+ dentro del LN (Castellino innato detectó por primera vez el desafío extraño. Además,
et al. durante las respuestas inmunitarias secundarias, las
2006). Esto promueve contactos sostenidos entre las quimiocinas inducidas por las respuestas de linfocitos
células T CD8+ y las CD con licencia CD4+, lo cual es específicas de antígeno reclutan células inmunitarias
necesario para obtener respuestas óptimas de memoria innatas en los sitios de inflamación, lo que sirve para
de las células T CD8+. Sin embargo, la función precisa de amplificar la respuesta adaptativa con células efectoras
CCR5 sigue sin estar clara, ya que los modelos de infección inmunitarias innatas.
viral que utilizan diferentes cepas del virus vaccinia han Por lo tanto, las quimiocinas y sus receptores cumplen una
mostrado resultados contradictorios sobre la función de función crítica en la coordinación de las respuestas
CCR5 en la preparación de células T CD8+ (Hickman et inmunitarias innatas y adaptativas interdependientes.
al. 2011; Kastenmuller et al. 2013). Finalmente, en un
modelo de cebado de células T CD8+ mediante la inyección
de agalactosilceramida, la señalización de CCR4 promovió EXPRESIONES DE GRATITUD
contactos estables entre las células T CD8+ y las DC
Los escritores cuentan con el apoyo de subvenciones de
(Semmling et al. 2010). Sin embargo, aún se desconoce si
los Institutos Nacionales de Salud, y CLS también cuenta
esta vía es relevante en el contexto de más estímulos
con el apoyo de la Fundación de Asma y Alergia de
inmunitarios fisiológicos.
América. Damos las gracias a Jason Grif fith útil para los
debates en la preparación de este manuscrito.
OBSERVACIONES FINALES
Las quimiocinas son esenciales para el posicionamiento de REFERENCIAS
los centinelas de la inmunidad innata en las barreras
mucosas y para el reclutamiento de la primera línea de Abonia JP, Austen KF, Rollins BJ, Joshi SK, Flavell RA, Kuziel WA, Koni PA,
Gurish MF. 2005. El alojamiento constitutivo de los progenitores de
células efectoras de la inmunidad innata en los sitios de
mastocitos en el intestino depende de la expresión autóloga del receptor de
infección e inflamación. La función de las quimiocinas quimiocinas CXCR2.
Sangre 105: 4308–4313.
también es esencial para mantener un conjunto adecuado
Afonso PV, JankaJunttila M, Lee YJ, McCann CP, Oliver CM, Aamer KA, Losert
de células inmunitarias circulantes en la homeostasis y en
W, Cicerone MT, Parent CA.
momentos de estrés al controlar su liberación de la MO. 2012. LTB4 es una molécula transmisora de señales durante la quimiotaxis
Una vez en el tejido, las quimiocinas colaboran con otros de neutrófilos. Celda de desarrollo 22: 1079–1091.
quimioatrayentes, como mediadores lipídicos, péptidos Ara T, Tokoyoda K, Sugiyama T, Egawa T, Kawabata K, Na gasawa T. 2003.
Las células madre hematopoyéticas a largo plazo requieren factor 1
formilados y componentes del complemento, para guiar a
derivado de células estromales para colonizar la médula ósea durante la
los efectores inmunitarios innatos al sitio mismo del daño ontogenia. Inmunidad 19: 257–267.
tisular y la replicación del patógeno. La función de las Ariel A, Fredman G, Sun YP, Kantarci A, Van Dyke TE, Lustre AD, Serhan CN.
2006. Los neutrófilos apoptóticos y las células T secuestran quimiocinas
quimiocinas también es necesaria para traducir una
durante la resolución de la respuesta inmunitaria mediante la modulación
respuesta inmunitaria innata en una respuesta inmunitaria de la expresión de CCR5. Nat Immunol 7: 1209–1216.
adaptativa.
Auffray C, Fogg D, Garfa M, Elain G, JoinLambert O, Kayal S, Sarnacki zación, homeostasis de linfocitos y respuestas inmunitarias en tejido
S, Cumano A, Lauvau G, Geissmann F. 2007. mucoso. Inmunidad 12: 495 –503.
Monitoreo de vasos sanguíneos y tejidos por una población de CruzOrengo L, Holman DW, Dorsey D, Zhou L, Zhang P, Wright M,
monocitos con comportamiento de patrullaje. Ciencia 317: 666–670.
McCandless EE, Patel JR, Luker GD, Littman DR, et al. 2011.
CXCR7 influye en la entrada de leucocitos en el parénquima del
Bachelerie FBBA, Burkhardt AM, Combadiere C, Farber JM, Graham SNC al controlar la abundancia abluminal de CXCL12 durante la
GJ, Horuk R, SparreUlrich AH, Locati M, Lustre AD, Mantovani A, autoinmunidad. J Exp Med 208: 327– 339.
et al. 2013. Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica.
LXXXIX. Actualización sobre la familia ampliada de receptores de
Cuvelier SL, Patel KD. 2001. Transmigración de eosinófilos dependiente
quimiocinas e introducción de una nueva nomenclatura para los
del cizallamiento en células endoteliales estimuladas con interleucina
receptores de quimiocinas atípicos. Pharmacol Rev 11: 1–79.
4: un papel para la eotaxina3 asociada al endotelio. J Exp Med 194:
1699–1709.
Bajenoff M, Breart B, Huang AY, Qi H, Cazareth J, Braud VM, Germain
RN, Glaichenhaus N. 2006. Comportamiento de las células asesinas Czeloth N, Schippers A, Wagner N, Muller W, Kuster B, Bernhardt G,
naturales en los ganglios linfáticos revelado por imágenes estáticas Forster R. 2007. La señalización de fosfato de esfingosina1 regula
y en tiempo real. J Exp Med 203: 619 –631. el posicionamiento de las células dendríticas dentro del bazo. J
Immunol 179: 5855–5863.
Bennouna S, Bliss SK, Curiel TJ, Denkers EY. 2003. Cross talk en el
sistema inmunológico innato: los neutrófilos instruyen el reclutamiento De Filippo K, Dudeck A, Hasenberg M, Nye E, van Rooijen N, Hartmann
y la activación de las células dendríticas durante la infección K, Gunzer M, Roers A, Hogg N. 2013. Las quimiocinas de mastocitos
microbiana. J Immunol 171: 6052–6058. y macrófagos CXCL1/CXCL2 controlan la etapa temprana del
Bernhagen J, Krohn R, Lue H, Gregory JL, Zernecke A, Koenen RR, reclutamiento de neutrófilos durante el tejido inflamación. Sangre
121: 4930–4937.
Dewor M, Georgiev I, Schober A, Leng L, et al. 2007. MIF es un
ligando no afín de los receptores de quimiocinas CXC en el Devi S, Wang Y, Chew WK, Lima R, AGonza´lez N, Mattar CN, Chong
reclutamiento de células inflamatorias y aterogénicas. Nat Med 13: SZ, Schlitzer A, Bakocevic N, Chew S, et al.
587 –596. 2013. La movilización de neutrófilos a través de la inhibición de
Bogunovic M, Ginhoux F, Wagers A, Loubeau M, Isola LM, Lubrano L, CXCR4 mediada por plerixafor surge de la desmarginación pulmonar
Najfeld V, Phelps RG, Grosskreutz C, Sci gliano E, et al. 2006. y el bloqueo de la localización de neutrófilos en la médula ósea. J
Identificación de una población de células dendríticas dérmicas Exp Med 210: 2321–2336.
cíclicas y radiorresistentes en ratones y hombres. J Exp Med 203: DeVries ME, Kelvin AA, Xu L, Ran L, Robinson J, Kelvin DJ.
2627–2638. 2006. Definición de los orígenes y la evolución del sistema receptor
Braun A, Worbs T, Moschovakis GL, Halle S, Hoffmann K, Bolter J, de quimioquinas/quimioquinas. J Immunol 176: 401– 415.
Munk A, Forster R. 2011. Las células T y DC derivadas de linfocitos
aferentes utilizan diferentes rutas dependientes del receptor CCR7 Forster R, Schubel A, Breitfeld D, Kremmer E, RennerMuller I, Wolf E,
de quimiocinas para entrar en el ganglio linfático y migración
Lipp M. 1999. CCR7 coordina la respuesta inmunitaria primaria al
intraganglionar. Nat Immunol 12: 879–887.
establecer microambientes funcionales en órganos linfoides
Bromley SK, Mempel TR, Lustre AD. 2008. Orquestando a los secundarios. Celda 99:
orquestadores: quimiocinas en el control del tráfico de células T. 23–33.
Nat Immunol 9: 970 –980.
Foussat A, CoulombL'Hermine A, Gosling J, Krzysiek R, Durand
Broxmeyer HE, Orschell CM, Clapp DW, Hangoc G, Cooper S, Plett PA, Gasselin I, Schall T, Balian A, Richard Y, Gala naud P, Emilie D.
Liles WC, Li X, GrahamEvans B, Campbell TB, et al. 2005.
2000. Expresión del receptor de fractalkina por subpoblaciones de
Movilización rápida de células madre y progenitoras hematopoyéticas
linfocitos T y producción in vivo de fractalquina en humanos. Eur J
murinas y humanas con AMD3100, un antagonista de CXCR4. J
Immunol 30: 87–97.
Exp Med 201: 1307–1318.
Gatto D, Wood K, Caminschi I, MurphyDurland D, Scho field P, Christ
Castellino F, Huang AY, AltanBonnet G, Stoll S, Scheinecker C,
D, Karupiah G, Brink R. 2013. El receptor quimiotáctico EBI2 regula
Germain RN. 2006. Las quimiocinas mejoran la inmunidad al guiar
la homeostasis, la localización y la función inmunológica de las
a las células T CD8+ vírgenes a los sitios de interacción con las
células dendríticas de las células T CD4+. Naturaleza 440: 890 –895. células dendríticas esplénicas.
células. Nat Immunol 14: 446–453.
Chen M, Lam BK, Kanaoka Y, Nigrovic PA, Audoly LP, Aus ten KF,
Lee DM. 2006. Se requiere leucotrieno B4 derivado de neutrófilos Geissmann F, Jung S, Littman DR. 2003. Los monocitos sanguíneos
para la artritis inflamatoria. J Exp Med 203: constan de dos subconjuntos principales con distintas propiedades
837–842. migratorias. Inmunidad 19: 71–82.
Chou RC, Kim ND, Sadik CD, Seung E, Lan Y, Byrne MH, Haribabu B, Gerszten RE, GarciaZepeda EA, Lim YC, Yoshida M, Ding HA,
Iwakura Y, Lustre AD. 2010. La cascada de quimiocinas de citocinas Gimbrone MA Jr, Lustre AD, Luscinskas FW, Rose nzweig A. 1999.
y lípidos impulsa el reclutamiento de neutrófilos en un modelo murino MCP1 e IL8 activan la adhesión firme de monocitos al endotelio
de artritis inflamatoria. Inmunidad 33: 266–278. vascular bajo flujo condiciones
ciones. Naturaleza 398: 718–723.
Constantinides MG, McDonald BD, Verhoef PA, Bendelac A. 2014. Un Gonzalo JA, Qiu Y, Lora JM, AlGarawi A, Villeval JL, Boyce JA,
precursor comprometido de las células linfoides innatas. MartinezAC, Marquez G, Goya I, Hamid Q, et al.
Naturaleza 508: 397–401. 2007. Participación coordinada de mastocitos y células T
Cook DN, Prosser DM, Forster R, Zhang J, Kuklin NA, Abbondanzo SJ, en la inflamación alérgica de la mucosa: papel crítico del ligando de
Niu XD, Chen SC, Manfra DJ, Wiekow ski MT, et al. 2000. CCR6 quimiocina CC 1: eje CCR8. J Immunol 179: 1740– 1750.
media locali de células dendríticas
dieciséis Citar este artículo como Cold Spring Harb Perspect Biol 2015;7:a016303
Novio JR, Lustre AD. 2011. Ligandos CXCR3: funciones redundantes, respuestas de las células T CD8+ de memoria en el ganglio linfático.
colaborativas y antagónicas. Immunol Cell Biol 89: 207–215. Inmunidad 38: 502–513.
Khan IA, Thomas SY, Moretto MM, Lee FS, Islam SA, Combe C,
Groom JR, Richmond J, Murooka TT, Sorensen EW, Sung JH, Bankert K, Schwartzman JD, Lustre AD. 2006. CCR5 es esencial para el tráfico
von Andrian UH, Moon JJ, Mempel TR, Lustre AD. 2012. Las de células NK y la supervivencia del huésped después de la infección
interacciones del receptorligando de la quimiocina CXCR3 en el por Toxoplasma gondii. Patog 2 de PLoS: e49.
ganglio linfático optimizan la diferenciación de las células auxiliares 1 Kim ND, Chou RC, Seung E, Tager AM, Lustre AD. 2006. Un requisito
CD4+ T. Inmunidad 37: 1091–1103. único para el receptor de leucotrieno B4 BLT1 para el reclutamiento de
Gulino AV, Moratto D, Sozzani S, Cavadini P, Otero K, Tas sone L, Imberti neutrófilos en la artritis inflamatoria. J Exp Med 203: 829 –835.
L, Pirovano S, Notarangelo LD, Soresina R, et al. 2004. Respuesta
leucocitaria alterada a CXCL12 en pacientes con verrugas, Kurth I, Willimann K, Schaerli P, Hunziker T, ClarkLewis I, Moser B. 2001.
hipogammaglobulinemia, infecciones, síndrome de mielotaxis (WHIM). La selectividad de los monocitos y la localización tisular sugieren un
Sangre 104: 444 –452. papel para la quimioquina expresada en los riñones y las mamas
Halim TY, Steer CA, Matha L, Gold MJ, MartinezGonzalez I, McNagny (BRAK) en el desarrollo de los macrófagos. J Exp Med
KM, McKenzie AN, Takei F. 2014. Las células linfoides innatas del 194: 855–861.
grupo 2 son críticas para el inicio de la inflamación pulmonar alérgica Kuziel WA, Morgan SJ, Dawson TC, Griffin S, Smithies O, Ley K, Maeda
mediada por células T auxiliares 2 adaptativas . Inmunidad 40: 425– N. 1997. Reducción severa en la adhesión de leucocitos y extravasación
435. de monocitos en ratones deficientes en el receptor de quimiocinas CC
Halova I, Draberova L, Draber P. 2012. La quimiotaxis de mastocitos es: 2. Proc Natl Acad Sci 94: 12053–12058.
quimioatrayentes y vías de señalización. Front Im muñol 3: 119.
Lammermann T, Afonso PV, Angermann BR, Wang JM, Kastenmuller W,
Hancock WW, Gao W, Csizmadia V, Faia KL, Shemmeri N, Lustre AD. Parent CA, Germain RN. 2013. Los enjambres de neutrófilos requieren
2001. El IP10 derivado de donantes inicia el desarrollo de rechazo LTB4 e integrinas en los sitios de muerte celular in vivo. Naturaleza
agudo de aloinjertos. J Exp Med 193: 975 – 980. 498: 371–375.
Landsman L, BarOn L, Zernecke A, Kim KW, Krauthgamer R, Shagdarsuren
Hao J, Liu R, Piao W, Zhou Q, Vollmer TL, Campagnolo DI, Xiang R, La E, Lira SA, Weissman IL, Weber C, Jung S. 2009. CX3CR1 es necesario
Cava A, Van Kaer L, Shi FD. 2010. Las células asesinas naturales para la homeostasis y la aterogénesis de los monocitos mediante la
residentes en el sistema nervioso central (SNC) suprimen las respuestas promoción de la supervivencia celular. Sangre 113: 963 –972.
Th17 y la patología autoinmune del SNC. J Exp Med 207: 1907–1921.
Le Borgne M, Etchart N, Goubier A, Lira SA, Sirard JC, van Rooijen N,
Hernandez PA, Gorlin RJ, Lukens JN, Taniuchi S, Bohinjec J, Francois F, Caux C, AitYahia S, Vicari A, Kaiserlian D, et al. 2006. Las células
Klotman ME, Diaz GA. 2003. Las mutaciones en el gen del receptor de dendríticas reclutadas rápidamente en tejidos epiteliales a través de
quimiocinas CXCR4 están asociadas con el síndrome WHIM, una CCR6/CCL20 son responsables del cebado cruzado de células T CD8+
enfermedad de inmunodeficiencia combinada. Nat Genet 34: 70–74. in vivo. Inmunidad 24: 191–201.
León B, BallesterosTato A, Browning JL, Dunn R, Randall TD, Lund FE.
Hickman HD, Li L, Reynoso GV, Rubin EJ, Skon CN, Mays JW, Gibbs J, 2012. Regulación del desarrollo de TH2 por células dendríticas CXCR5þ
Schwartz O, Bennink JR, Yewdell JW. 2011. y B que expresan linfotoxina
Las quimiocinas controlan la selección de células T CD8+ vírgenes células. Nat Immunol 13: 681–690.
de células presentadoras de antígeno de ganglio linfático óptimas. J Maghazachi AA. 2010. Papel de las quimiocinas en la biología de las
Exp Med 208: 2511–2524.
células asesinas naturales. Curr Top Microbiol Immunol 341: 37–58.
Hillyer P, Male D. 2005. Expresión de quimiocinas en la superficie de
diferentes endotelios humanos. Immunol Cell Biol 83: 375 –382.
Marone G, Triggiani M, de Paulis A. 2005. Mastocitos y basófilos: ¿amigos
y enemigos en el asma bronquial?
Hokeness KL, Kuziel WA, Biron CA, SalazarMather TP. Tendencias Immunol 26: 25–31.
2005. Las interacciones de la proteína quimioatrayente de monocitos1 marshall js. 2004. Respuestas de mastocitos a patógenos. Nat. Rev.
y CCR2 son necesarias para las respuestas inflamatorias inducidas Immunol 4: 787–799.
por IFNa/b y la defensa antiviral en el hígado. J Immu nol 174: 1549–
Martin C, Burdon PC, Bridger G, GutierrezRamos JC, Williams TJ, Rankin
1556.
SM. 2003. Las quimiocinas que actúan a través de CXCR2 y CXCR4
Humbles AA, Lu B, Friend DS, Okinaga S, Lora J, AlGarawi A, Martin TR, controlan la liberación de neutrófilos de la médula ósea y su regreso
Gerard NP, Gerard C. 2002. El receptor murino CCR3 regula tanto el
después de la senescencia. Inmunidad 19: 583–593.
papel de los eosinófilos como de los mastocitos en la inflamación de
las vías respiratorias inducida por alérgenos e hiperreactividad. Proc
MartinFontecha A, Thomsen LL, Brett S, Gerard C, Lipp M, Lanzavecchia
Natl Acad Sci 99: 1479–1484.
A, Sallusto F. 2004. El reclutamiento inducido de células NK en los
Kagnoff MF, Eckmann L. 1997. Las células epiteliales como sensores para ganglios linfáticos proporciona IFNg para el cebado de TH1 . Nat
la infección microbiana. J Clin Invest 100: 6 –10.
Immunol 5: 12601265.
Kastenmuller W, TorabiParizi P, Subramanian N, Lammermann T,
Mattes J, Yang M, Mahalingam S, Kuehr J, Webb DC, Simson L, Hogan
Germain RN. 2012. Una respuesta inmunitaria innata multicelular SP, Koskinen A, McKenzie AN, Dent LA, et al.
organizada espacialmente en los ganglios linfáticos limita la propagación 2002. El defecto intrínseco en la producción de interleucina (IL)13 por
sistémica de patógenos. Celda 150: 1235–1248. parte de las células T en ausencia tanto de IL5 como de eotaxina
Kastenmuller W, Brandes M, Wang Z, Herz J, Egen JG, Germain RN. impide el desarrollo de eosinofilia e hiperreactividad de las vías
2013. El preposicionamiento periférico y la guía local mediada por respiratorias en el asma experimental. J Exp Med 195: 1433– 1444.
quimiocinas CXCL9 orquestan una rápida
McDonald B, Pittman K, Menezes GB, Hirota SA, Slaba I, Waterhouse las células dendríticas producen 3 ondas de quimiocinas distintas
CC, Beck PL, Muruve DA, Kubes P. 2010. para reclutar efectores inmunes. Sangre 107: 2613–2618.
Las señales de peligro intravasculares guían a los neutrófilos a Pope SM, Zimmermann N, Stringer KF, Karow ML, Rothenberg ME.
sitios de inflamación estéril. Ciencia 330: 362–366.
2005. Las quimiocinas eotaxina y CCR3 son reguladores
MenziesGow A, Robinson DS. 2001. Quimioquinas de eosinófilos fundamentales de la eosinofilia pulmonar inducida por alérgenos.
y receptores de quimioquinas: su papel en la acumulación y J Immunol 175: 5341–5350.
activación de eosinófilos en el asma y su potencial como dianas Possot C, Schmutz S, Chea S, Boucontet L, Louise A, Cu mano A,
terapéuticas. J Asma 38: 605–613. Golub R. 2011. La señalización de Notch es necesaria para el
þ
Mercier FE, Ragu C, Scadden DT. 2012. La médula ósea en la desarrollo adulto, pero no fetal, de las células foides
RORgt.
Lym Nat
innata
encrucijada de la sangre y la inmunidad. Nat Rev Immunol 12: Immunol 12: 949 –958.
49–60.
Proebstl D, Voisin MB, Woodfin A, Whiteford J, D'Acquisto F, Jones
Meuter S, Schaerli P, Roos RS, Brandau O, Bosl MR, von Andrian GE, Rowe D, Nourshargh S. 2012. Los pericitos admiten el
UH, Moser B. 2007. Murine CXCL14 es prescindible para la rastreo de células subendoteliales de neutrófilos y la ruptura de
función de las células dendríticas y la localización dentro de los
las paredes venulares in vivo. J Exp Med 209: 1219–1234.
tejidos periféricos. Mol Cell Biol 27: 983–992.
Proudfoot AE, Handel TM, Johnson Z, Lau EK, LiWang P, Clark
Mishra A, Hogan SP, Lee JJ, Foster PS, Rothenberg ME. Lewis I, Borlat F, Wells TN, KoscoVilbois MH.
1999. Señales fundamentales que regulan el desplazamiento 2003. La unión y la oligomerización de glucosaminoglucanos son
de los eosinófilos al tracto gastrointestinal. J Clin Invest 103: esenciales para la actividad in vivo de ciertas quimiocinas.
1719– 1727. Proc Natl Acad Sci 100: 1885–1890.
Moatti D, Faure S, Fumeron F, Amara Mel W, Seknadji P, McDermott Pruenster M, Mudde L, Bombosi P, Dimitrova S, Zsak M, Middleton
DH, Debre P, Aumont MC, Murphy PM, de Prost D, et al. 2001. J, Richmond A, Graham GJ, Segerer S, Nibbs RJ, et al. 2009. El
Polimorfismo en el receptor fractalquina CX3CR1 como factor de
receptor de antígeno Duffy para quimiocinas transporta
riesgo genético para la enfermedad arterial coronaria. Sangre 97:
quimiocinas y respalda su actividad promigratoria. Nat Immunol
19251928.
10: 101 –108.
Nilsson G, Johnell M, Hammer CH, Tiffany HL, Nilsson K, Metcalfe
Randolph GJ, Ochando J, PartidaSanchez S. 2008. Migración de
DD, Siegbahn A, Murphy PM. 1996. C3a y C5a son quimiotaxinas
subconjuntos de células dendríticas y sus precursores. Annu Rev
para mastocitos humanos y actúan a través de distintos receptores
Immunol 26: 293 –316.
a través de una vía de transducción de señales sensible a la
toxina pertussis. J Immunol 157: 1693–1698. Roediger B, Kyle R, Yip KH, Sumaria N, Guy TV, Kim BS, Mitchell
AJ, Tay SS, Jain R, ForbesBlom E, et al. 2013.
Nomiyama H, Osada N, Yoshie O. 2010. La evolución de los genes
Inmunovigilancia cutánea y regulación de la inflamación por
de quimiocinas de mamíferos. Factor de crecimiento de citoquinas
Rev 21: 253–262. células linfoides innatas del grupo 2. Nat Immunol 14: 564–573.
Ochi H, Hirani WM, Yuan Q, Friend DS, Austen KF, Boyce JA. 1999.
Sadik CD, Kim ND, Iwakura Y, Lustre AD. 2012. Neutrófilos
Respuestas comitogénicas mediadas por citoquinas de células T
orquestar su propio reclutamiento en la artritis murina a través de
auxiliares tipo 2 y expresión de CCR3 durante la diferenciación
la señalización de C5aR y FcgR. Proc Natl Acad Sci 109: E3177–
de mastocitos humanos in vitro. J Exp Med 190: 267 – 280.
E3185.
Sallusto F, Schaerli P, Loetscher P, Schaniel C, Lenig D, Mackay
Oghumu S, Dong R, Varikuti S, Shawler T, Kampfrath T, Terrazas
CA, LezamaDavila C, Ahmer BM, Whitacre CC, Rajagopalan S, CR, Qin S, Lanzavecchia A. 1998. Cambio rápido y coordinado
en la expresión del receptor de quimiocinas durante la maduración
et al. 2013. Distintas poblaciones de células T CD8+ innatas
reveladas en un ratón reportero CXCR3. de células dendríticas. Eur J Immunol 28: 2760–2769.
J Immunol 190: 2229–2240.
Ohl L, Mohaupt M, Czeloth N, Hintzen G, Kiafard Z, Zwirner J, Sawa S, Cherrier M, Lochner M, SatohTakayama N, Fehling HJ,
Blankenstein T, Henning G, Forster R. 2004. Langa F, Di Santo JP, Eberl G. 2010. Análisis de la relación de
þ
CCR7 gobierna la migración de células dendríticas de la piel en linaje de las células linfoides innatas RORgt. Ciencia
330: 665–669.
condiciones inflamatorias y de estado estacionario. Inmunidad
21: 279–288. Schaerli P, Willimann K, Ebert LM, Walz A, Moser B. 2005.
Palframan RT, Collins PD, Williams TJ, Rankin SM. 1998. El CXCL14 cutáneo se dirige a los precursores sanguíneos de los nichos
La eotaxina induce una liberación rápida de eosinófilos y sus de la epidermis para la diferenciación de las células de Langerhans.
Inmunidad 23: 331–342.
progenitores de la médula ósea. Sangre 91: 2240– 2248.
Semmling V, LukacsKornek V, Thaiss CA, Quast T, Hoch heiser K,
Palframan RT, Jung S, Cheng G, Weninger W, Luo Y, Dorf M, Panzer U, Rossjohn J, Perlmutter P, Cao J, God frey DI, et al.
Littman DR, Rollins BJ, Zweerink H, Rot A, et al. 2001. 2010. Cebado cruzado alternativo mediante
Transporte y presentación de quimioquinas inflamatorias en HEV: Atracción mediada por CCL17CCR4 de CTL hacia DC con
un mecanismo de control remoto para el reclutamiento de licencia de células NKT. Nat Immunol 11: 313 –320.
monocitos a los ganglios linfáticos en tejidos inflamados. J Exp Serbina NV, Pamer EG. 2006. La emigración de monocitos de la
Med 194: 1361–1373. médula ósea durante la infección bacteriana requiere señales
Pflicke H, Sixt M. 2009. Los portales preformados facilitan la entrada mediadas por el receptor de quimiocinas CCR2. inmunol nat
de células dendríticas en los vasos linfáticos aferentes. J Exp 7: 311–317.
Med 206: 2925–2935.
Shi C, Pamer EG. 2011. Reclutamiento de monocitos durante la
Piqueras B, Connolly J, Freitas H, Palucka AK, Banchereau J. infección y la inflamación. Nat Rev Immunol 11: 762– 774.
2006. Tras la exposición viral, mieloide y plasmacitoide
Shi C, Jia T, MéndezFerrer S, Hohl TM, Serbina NV, Li puma L, Leiner El IFNg actúa sobre las células T para inducir la movilización y
I, Li MO, Frenette PS, Pamer EG. 2011. acumulación de células NK en los órganos diana. J Immunol 176:
Las células madre y progenitoras mesenquimatosas de la médula 4716– 4729.
ósea inducen la emigración de monocitos en respuesta a los ligandos
Walker JA, Barlow JL, McKenzie AN. 2013. Linfoide innato
del receptor de tipo toll circulantes. Inmunidad 34: 590–601. células—¿Cómo las extrañamos? Nat Rev Inmunol 13: 75–
Sojka DK, PlougastelDouglas B, Yang L, PakWittel MA, Artyomov MN, 87.
Ivanova Y, Zhong C, Chase JM, Rothman PB, Yu J, et al. 2014. Las
Wang Y, Cui L, Gonsiorek W, Min SH, Anilkumar G, Rose nblum S,
células asesinas naturales (NK) residentes en tejidos son linajes
Kozlowski J, Lundell D, Fine JS, Grant EP. 2009.
celulares distintos de las células NK tímicas y esplénicas
CCR2 y CXCR4 regulan la farmacodinámica de los monocitos de
convencionales. eLife 3: e01659.
sangre periférica y se relacionan con la eficacia en la encefalomielitis
Stark K, Eckart A, Haidari S, Tirniceriu A, Lorenz M, von Bruhl ML,
autoinmune experimental. J Inflamm (Londres) 6: 32.
Gartner F, Khandoga AG, Legate KR, Pless R, et al. 2013. Los
Weber C, Weber KS, Klier C, Gu S, Wank R, Horuk R, Nelson PJ. 2001.
pericitos capilares y arteriolares atraen leucocitos innatos que salen
Funciones especializadas de los receptores de quimiocinas CCR1 y
a través de las vénulas y los “instruyen” con programas de motilidad
CCR5 en el reclutamiento de monocitos y células T tipo TH1/
y reconocimiento de patrones.
Nat Immunol 14: 41–51. CD45ROþ . Sangre 97: 1144–1146.
Weber M, Hauschild R, Schwarz J, Moussion C, de Vries I, Legler DF,
Struyf S, Proost P, Schols D, De Clercq E, Opdenakker G, Lenaerts JP,
Detheux M, Parmentier M, De Meester I, Scharpe S, et al. 1999. Luther SA, Bollenbach T, Sixt M. 2013. Guía de células dendríticas
CD26/dipeptidilpeptidasa IV regula a la baja la potencia quimiotáctica intersticiales mediante gradientes de quimiocinas haptotácticas.
de los eosinófilos, pero no la actividad antiVIH de la eotaxina humana Ciencia 339: 328–332.
al afectar su interacción con el receptor de quimiocinas CC 3. J Wehr A, Baeck C, Heymann F, Niemietz PM, Hammerich L, Martin C,
Immunol Zimmermann HW, Pack O, Gassler N, Hittatiya K, et al. 2013. La
162: 4903–4909.
acumulación de células T hepáticas NK dependientes del receptor
Suratt BT, Petty JM, Young SK, Malcolm KC, Lieber JG, Nick JA, Gonzalo de quimiocinas CXCR6 promueve la inflamación y la fibrosis hepática.
JA, Henson PM, Worthen GS. 2004. Papel del eje de quimiocinas J Immunol 190: 5226– 5236.
CXCR4/SDF1 en la homeostasis de los neutrófilos circulantes.
Sangre 104: 565 –571. Wong CK, Hu S, Cheung PF, Lam CW. 2010. La linfopoyetina del
Tal O, Lim HY, Gurevich I, Milo I, Shipony Z, Ng LG, Angeli V, Shakhar estroma tímico induce efectos quimiotácticos y de supervivencia en
G. 2011. La movilización de CC desde la piel requiere acoplarse a los eosinófilos: Implicaciones en la inflamación alérgica. Am J Respir
CCL21 inmovilizado en el endotelio linfático y el rastreo intralinfático. Cell Mol Biol 43: 305 –315.
J Exp Med 208: Worbs T, Bode U, Yan S, Hoffmann MW, Hintzen G, Bern hardt G,
21412153.
Forster R, Pabst O. 2006. La tolerancia oral se origina en el sistema
Thomas SY, Scanlon ST, Griewank KG, Constantinides MG, Savage AK,
inmunitario intestinal y se basa en un transporte tigénico por parte
Barr KA, Meng F, Lustre AD, Bendelac A. de las células dendríticas. J Exp Med 203: 519–527.
2011. PLZF induce un programa de vigilancia intravascular mediado
Yan S, Gessner R, Dietel C, Schmiedek U, Fan H. 2012.
por interacciones LFA1ICAM1 de larga duración. J Exp Med 208:
Inflamación mejorada de las vías respiratorias inducida por
1179–1188.
ovoalbúmina en ratones CD262/2. Eur J Immunol 42: 533–540.
Uguccioni M, Mackay CR, Ochensberger B, Loetscher P, Rhis S, LaRosa
Yuan Q, Campanella GS, Colvin RA, Hamilos DL, Jones KJ, Mathew A,
GJ, Rao P, Ponath PD, Baggiolini M, Da hinden CA. 1997. Alta
Means TK, Lustre AD. 2006. La eotaxina3 unida a la membrana
expresión del receptor de quimioquinas CCR3 en basófilos de sangre
humana. Papel en la activación por eotaxina, MCP4 y otras media la migración transepitelial de eosinófilos en células epiteliales
quimiocinas. J clin estimuladas con IL4. Inmunol Eur J
Invierta 100: 1137–1143. 36: 2700–2714.
Varona R, Villares R, Carramolino L, Goya I, Zaballos A, Gutierrez J, Zhang Q, Raoof M, Chen Y, Sumi Y, Sursal T, Junger W, Brohi K, Itagaki
Torres M, Martinez AC, Marquez G. 2001. K, Hauser CJ. 2010. Los DAMP mitocondriales circulantes causan
Los ratones deficientes en CCR6 tienen una homeostasis de respuestas inflamatorias al daño. Naturaleza 464: 104–107.
leucocitos alterada y una hipersensibilidad de contacto alterada y
respuestas de hipersensibilidad de tipo retardado. J Clin Invest 107: R37–R45.
Zlotnik A, Yoshie O, Nomiyama H. 2006. Las superfamilias de quimiocinas
Wald O, Weiss ID, Wald H, Shoham H, BarShavit Y, Beider K, Galun E, y receptores de quimiocinas y su evolución molecular. Genoma Biol
Weiss L, Flaishon L, Shachar I, et al. 2006. 7: 243.

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quimiocina Otros nombres Receptor Función inmune clave/principal

CXCL16 CXCR6 Migración y supervivencia de NKT e ILC

CCL11 Eotaxina1 CCR3 Migración de eosinófilos y basófilos

CCL16 HCC4, NCC4, LEC CCR1, CCR2, CCR5?

CCL21 SLC, 6CKine CCR6, CCR7 Homing de células T y CC a LN

CCL24 Eotaxina2, MPIF2 CCR3 Migración de eosinófilos y basófilos

quimiocina Otros nombres Receptor Función inmune clave/principal

CCL26 Eotaxina3 CCR3, CX3CR1 Migración de eosinófilos y basófilos

Receptor Expresión de células inmunes Función inmunológica clave

CCR10 Plasmablastos IgA T localizados en la piel Inmunidad humoral en sitios mucosos

tejido periférico Sangre tejido periférico

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CXCL16 CXCR6 Migración y supervivencia de NKT e ILC

CCL11 Eotaxina­1 CCR3 Migración de eosinófilos y basófilos

CCL16 HCC­4, NCC­4, LEC CCR1, CCR2, CCR5?

CCL21 SLC, 6CKine CCR6, CCR7 Homing de células T y CC a LN

CCL24 Eotaxina­2, MPIF­2 CCR3 Migración de eosinófilos y basófilos

quimiocina Otros nombres Receptor Función inmune clave/principal

CCL26 Eotaxina­3 CCR3, CX3CR1 Migración de eosinófilos y basófilos

Receptor Expresión de células inmunes Función inmunológica clave

CCR10 Plasmablastos IgA T localizados en la piel Inmunidad humoral en sitios mucosos

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CCL26 Eotaxina3 CCR3, CX3CR1 Migración de eosinófilos y basófilos