Chapter 3 - Quorum Sensing in Marine Biofilms and Environm - 2019 - Quorum Sensi

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CAPÍTULO 3
Detección de quórum en biopelículas
y entornos marinos
Rafael Lami
Universidad de la Sorbona, CNRS, Laboratoire de Biodiversite et Biotechnologies Microbiennes, LBBM,
BanyulssurMer, Francia
1. Introducción
Se sospecha que la detección de quórum conduce a un fenómeno espectacular en las aguas marinas. Por
ejemplo, un impresionante “Mar lechoso” de 15.400 km2 en el Mar Arábigo se ha atribuido a Vibrio
harveyi bioluminiscente. Se sospechaba que estas células expresaban la detección de quórum para brillar y
florecer en respuesta a una floración de fitoplancton (Miller et al., 2005). Sin embargo, desde su descubrimiento
en la década de 1970, la detección de quórum se ha evidenciado no solo en este tipo de bioluminiscencia
espectacular, sino también en muchos tipos diferentes de actividades bacterianas y en células marinas
filogenéticamente muy diversas. Esta revisión tiene como objetivo sintetizar el conocimiento actual sobre los
mecanismos de detección de quórum en biopelículas y entornos marinos. Manteniendo un enfoque específico
en las aguas marinas, revisaremos la amplia diversidad de compuestos químicos involucrados en la detección de
quórum marino, la amplia gama de funciones biológicas de la detección de quórum y la gran cantidad de
nichos ecológicos donde ocurren estos procesos. La última sección de este capítulo revisará las aplicaciones,
centrándose en el entorno marino como fuente de enzimas y compuestos inhibidores de la detección de quórum
o centrándose en la manipulación de las fisiologías bacterianas marinas mediante estrategias basadas en la
extinción del quórum.
2 El descubrimiento y el creciente interés en la detección de quórum en aplicaciones marinas
Entornos
2.1 Década de 1970: se descubrió la detección de quórum en el
medio ambiente marino: el modelo Vibriosquid
El concepto de detección de quórum que se refiere a una respuesta fisiológica de células bacterianas basada en
la densidad de población se introdujo en la década de 1990 (Fuqua et al., 1994). Sin embargo, la mayoría de
las observaciones que llevaron a la elaboración de este concepto fueron adquiridas a partir de experimentos.
La detección de quórum. https://doi.org/10.1016/B9780128149058.000034 Derechos de
autor # 2019 Giuseppina Tommonaro.
Publicado por Elsevier Inc. Todos los derechos reservados. 55
56 Capítulo 3
realizado por científicos marinos durante la década de 1970. Durante esta década, se recopilaron muchos
datos sobre cepas de Vibrio fischeri que fueron capaces de colonizar el órgano de luz del calamar bobtail
hawaiano Euprymna scolopes, donde producen bioluminiscencia ( Greenberg et al., 1979; Nealson et al.,
1970). En particular, originalmente se observó un fenotipo dependiente de la densidad en esta comunidad
bacteriana simbiótica. En el agua de mar circundante, estas células viven libremente y son escasas, y no
producen luz. Sin embargo, son capaces de bioluminiscer cuando alcanzan altas concentraciones, de forma
similar a los cultivos de laboratorio o cuando colonizan el órgano de luz del calamar.
Curiosamente, la abundancia de células de V. fischeri en el calamar sigue un patrón circadiano. Por la noche, V.
fischeri está presente en altas concentraciones (1010–1011 célulasmL1 ) y emite un factor difusible, también
llamado autoinductor (AI), asociado con la producción de luz. Al final de la noche, la mayoría de las células
bacterianas son expulsadas del órgano de luz, lo que lleva a una reducción drástica de la concentración
bacteriana y del factor difusible. Durante el día, las concentraciones de V. fischeri que no han sido expulsadas
son muy bajas, no se produce el factor difusible y los calamares no bioluminiscen. Sin embargo, esta población
restante de Vibrio crece constantemente bajo condiciones favorables dentro del calamar a lo largo del día
y nuevamente alcanza por la noche una abundancia de células que es suficiente para producir bioluminiscencia.
Esta asociación bacteriacalamar constituye una simbiosis bacteriaanimal. El calamar depende de la luz de
Vibrio para escapar de los depredadores o cazar presas. A cambio, el calamar proporciona hospedante y
nutrientes al Vibrio (Graf y Ruby, 1998).
Desde las primeras observaciones en la década de 1970, este original sistema de regulación de la
bioluminiscencia ha sido completamente descrito química y genéticamente. La señal difusible se identificó en
1981 como una acilhomoserina lactona (AHL) y se describió como 3oxohexanoilhomoserina lactona
(3oxoC6HSL) (Eberhard et al., 1981) . El grupo genético involucrado en este fenómeno se caracterizó luego
como un operón transcrito bidireccionalmente con ocho genes, denominados luxAE, luxG, luxI y luxR. Las
proteínas LuxA y LuxB son las dos subunidades de la luciferasa, la enzima responsable de la producción de luz.
Las proteínas LuxCDE están implicadas en la síntesis de los sustratos de luciferasa, mientras que LuxG
es una flavina reductasa. Sin embargo, en la investigación de detección de quórum, la mayor parte del interés
se centra en las proteínas LuxI y LuxR. LuxI es la IA sintasa responsable de la producción de IA, mientras
que LuxR es el receptor de esta señal difusible. Cuando los AI alcanzan una concentración umbral en el entorno
cercano de las células bacterianas (lo que refleja el aumento de la abundancia celular), se unen a los
receptores LuxR, que actúan como factores de transcripción y activan la expresión de todos los genes lux. La
señal difusible se denomina IA, ya que promueve su propia producción a través de la autoinducción de
luxI (Fig. 1) (Eberhard et al., 1981; Engebrecht et al., 1983).
2.2 Décadas de 1990 a 2010: un interés creciente en el estudio de la detección de quórum en el mar
Entornos
Después de estos descubrimientos iniciales y la subsiguiente aclaración completa del sistema genético de
detección de quórum, el estudio de este mecanismo suscitó poco interés por parte de la comunidad científica
durante más de una década. Probablemente, el quórum sensing parecía entonces ser un tipo de regulación especializada
Detección de quórum en biopelículas y entornos marinos 57
Fig. 1
Una representación esquemática del primer sistema de detección de quórum basado en luxI/luxR descubierto en la
especie modelo Vibrio fischeri, que produce 3oxoC6HSL.
por bioluminiscencia. Este interés se renovó en la década de 1990 con el desarrollo de métodos
de secuenciación de ADN y el descubrimiento de una gran diversidad de homólogos de luxI y luxR en
muchos tipos diferentes de bacterias. Poco a poco, pareció que el modelo luxIluxR desarrollado
para V. fischeri también era relevante para una amplia diversidad de cepas bacterianas. Estas
observaciones llevaron al establecimiento del concepto de detección de quórum en 1994
(Fuqua et al., 1994).
Sin embargo, a pesar de la caracterización completa del modelo ambiental Vibriosquid, la mayor
parte del esfuerzo científico en el campo de la detección de quórum se realizó en la década de 1990
y se centró en cepas con interés médico o agronómico. Los investigadores dedicaron poca
atención a estos mecanismos en el campo de las ciencias ambientales antes de 2005. Una razón
importante de este interés en el campo médico, entre otras, es que durante la década de 1990 se
estableció un número creciente de vínculos entre la virulencia y la detección de quórum en
bacterias patógenas. , como en cepas de Staphylococcus y Pseudomonas aeruginosa. Fue recién en la década sigui
58 Capítulo 3
comenzaron a publicarse trabajos sobre bacterias en el campo de las ciencias ambientales, incluidas las
aisladas de las aguas marinas. En 1998, se publicó uno de los primeros informes de IA presentes en el
entorno natural acuático con el título "Autoinductores de detección de quórum: ¿juegan un papel en los
entornos naturales?", que reveló cierto interés temprano en las biopelículas acuáticas naturales (McLean
et al . al., 1997). Luego, en 2001, se planteó la hipótesis de que la detección de quórum podría funcionar
en bacterias marinas adheridas a partículas (Kiørboe, 2001). En 2002, Gram et al. informó por primera vez la
producción de AHL dentro de las cepas de Roseobacter y Marinobacter aisladas de la nieve marina.
Desde entonces, un número creciente de informes se ha centrado en la naturaleza y el papel de la
detección de quórum en bacterias marinas y grandes conjuntos de cultivos dependientes (Rasmussen et
al., 2014; WagnerD€obler et al., 2005) y cultivos. Estudios independientes (Doberva et al., 2015;
Muras et al., 2018a) han resaltado la importancia de los mecanismos de detección de quórum en
biopelículas y entornos marinos.
3 Descripción general de la diversidad procariótica y los compuestos involucrados en el quórum
Detección en entornos marinos y biopelículas
3.1 Enfoques experimentales para caracterizar los IA en el medio ambiente marino
Una dificultad importante para caracterizar los AI del medio marino es su baja concentración, que se
encuentra en niveles picomolares. Solo en unos pocos casos los investigadores han podido identificar AI
directamente en muestras recolectadas in situ, como en la nieve marina (Jatt et al., 2015), ficosfera de células
de fitoplancton (Bachofen y Schenk, 1998; Van Mooy et al., 2012), moco que cubre a los cnidarios (Ransome
et al., 2014) o tapetes microbianos (Decho et al., 2009).
Sin embargo, tales mediciones directas de las concentraciones de AI siguen siendo raras y, en general, se ha
utilizado la detección indirecta, como la descrita en el artículo pionero de Gram et al. (2002). En este flujo de
trabajo, el primer paso consiste en el aislamiento de cepas bacterianas del entorno estudiado, como una
floración de fitoplancton (Bachofen y Schenk, 1998), cultivos de algas, tapetes microbianos o nieve marina
(Gram et al., 2002; Schaefer et al., 2008; WagnerDobler et al., 2005). Luego, el sobrenadante de las células
aisladas se agrega a un cultivo de biosensores de células completas, como Escherichia coli JB523,
Chromobacterium violaceum CV026 o V. harveyi JMH612.
Estos biosensores son muy diversos y presentan una gran variación de sensibilidades para detectar
varios tipos de AHL. Son organismos genéticamente modificados que son capaces de producir una señal en
presencia de los AI eventualmente emitidos en el sobrenadante de las cepas seleccionadas. Por
ejemplo, C. violaceum produce el pigmento púrpura violaceína y E. coli JB523 emite una señal GFP en
presencia de AHL (Steindler y Venturi, 2006).
El siguiente paso en la caracterización de compuestos de detección de quórum se basa en las herramientas
utilizadas en el campo de la química de sustancias naturales. Los estudios pioneros utilizaron cromatografía
líquida de capa fina (TLC) (Gram et al., 2002). Sin embargo, los enfoques más recientes generalmente se
basan en cromatografía líquida acoplada con espectrometría de masas (LCMS) (Schaefer et al., 2008), gas
cromatografía acoplada con MS (GCMS) (WagnerD€obler et al., 2005), y enfoques MS/MS
(Van Mooy et al., 2012). En algunos casos, estos análisis van precedidos de un paso de
microfraccionamiento, lo que permite una mejor separación y concentración de los compuestos
extraídos (Doberva et al., 2017). Cuando se centra en la caracterización de los AHL, la posición de
los dobles enlaces en la cadena lateral de los AHL se puede determinar mediante pasos de
derivatización adicionales utilizando disulfuro de dimetilo (Neumann et al., 2013). A veces se
puede lograr una caracterización definitiva mediante análisis de resonancia magnética nuclear 1D y
2D, dependiendo de si la pureza y las concentraciones de los compuestos objetivo son suficientes
para permitir tales análisis.
3.2 AHL, o Autoinductor1 (AI1)
En ambientes marinos, la producción de AHL se debe principalmente a bacterias Gramnegativas y se
encuentra en muchos tipos diversos de alfa, beta y gammaproteobacteria marinas. AI1 es producido
por enzimas de la familia LuxI y detectado por receptores de la familia LuxR (Engebrecht et al., 1983).
Además, algunos AHL son producidos por genes similares a ainS (Gilson et al., 1995) y, en algunos
casos, por genes similares a hdtS (Laue et al., 2000; Rivas et al., 2007). Los AHL se forman a partir
de Sadenosilmetionina y un residuo de ácido graso, que son los sustratos de las sintasas de los AI.
Además, se ha evidenciado que algunas bacterias albergan “huérfanos luxR”, lo que significa que
estos organismos pueden atrapar AHL en el medio marino sin producirlos.
Por lo tanto, pueden ahorrar el costo energético de la producción de AHL, pero pueden "sentir" los
diálogos químicos en su entorno cercano y adaptar su fisiología utilizando dicho sistema de "espionaje".
Además, también se han encontrado algunos “huérfanos luxI” en algunos genomas bacterianos
marinos (Cude y Buchan, 2013). Quedan por estudiar las funciones ecológicas y la importancia de los
huérfanos LuxI y LuxR en las aguas marinas.
Los AHL están compuestos por un anillo de lactona unido a un residuo de ácido graso (la cadena
lateral de acilo) con un enlace de amida (Fig. 2). Estos AHL presentan muchos tipos de variantes
estructurales que difieren en longitud, con 4–19 carbonos (Doberva et al., 2017) en la cadena lateral
de acilo que puede estar saturada o insaturada. Estos compuestos también difieren en la
sustitución que ocurre en la posición C3 (grupo de hidrógeno, hidroxilo o carbonilo) y, a veces, en otros
carbonos en la cadena lateral de acilo. Además, se han descrito algunos AHL con cadenas laterales
de acilo ramificadas, pero hasta donde sabemos, aún no en cepas marinas. Otros autores también han informado
Fig. 2
La estructura química general de los AHL. El resto del anillo de lactona está unido a un residuo de ácido
graso (R) con un enlace amida. La cadena lateral de acilo es muy variable en términos de longitud, estado de
oxidación y presencia de grupos hidrógeno, hidroxilo o carbonilo; esta variabilidad proporciona a la señal AHL
su especificidad.
60 Capítulo 3
AHL que presentan cadenas laterales con residuos de ácidos aromáticos (ácido pcumárico o ácido cinámico).
Este es el caso de la pcumaroilHSL, que ha sido caracterizada en Rhodopseudomonas palustris pero
también descubierta en la bacteria marina Silicibacter pomeroyi DSS3 (Schaefer et al., 2008).
La mayoría de las especies de Rhodobacteraceae (un importante grupo bacteriano marino involucrado en la
detección de quórum) producen AHL de cadena larga con modificaciones adicionales (Fig. 3) (Cude y Buchan,
2013). La cepa Rhodobacter sphaeroides, filogenéticamente muy cercana a varias cepas marinas,
sintetiza C14:1HSL. La Dinoroseobacter shibae marina emite C18:2HSL, C18:1HSL y trazas de C16
HSL, C15HSL y C14HSL ( Neumann et al., 2013; Patzelt et al., 2013; WagnerD Obler et al., 2005). La
esponja simbionte Ruegeria sp. emite 3OHC14HSL, 3OHC14:1HSL y 3OHC12HSL (Zan et al., 2012).
Estudios más recientes utilizando
Fig. 3
Una instantánea de la diversidad de AHL en Rhodobacteraceae marinas.
Los enfoques de UHPLCHRMS/MS han revelado una diversidad mucho más amplia de compuestos
AHL en cepas de Rhodobacteraceae. La cepa MOLA401 (que debe clasificarse como Palleronia rufa;
Barnier C, comunicación personal, manuscrito presentado) emite una gran diversidad de AHL de cadena
larga, con 20 tipos putativos diferentes de estos compuestos, incluido uno con 19 carbonos en la
cadena lateral de acilo (Doberva et al., 2017). La cepa Paracoccus sp. Ss63 de la esponja Sarcotragus
emite AHL de cadena larga, incluidos 12 putativos saturados y 4 insaturados (Saurav et al., 2016b).
Claramente, el alcance real de la diversidad de AHL en las cepas marinas de Rhodobacteraceae
sigue siendo una pregunta abierta que aún requiere más investigación.
Las cepas de Vibrionaceae se encuentran en muchos tipos de ambientes marinos y huéspedes y
con frecuencia son patógenos de peces, moluscos y corales (Vibrio anguillarum, Vibrio vulnificus, V.
harveyi) o simbiontes de calamares (Aliivibrio fischeri, Vibrio pomeroyi, Vibrio aesturianus).
La primera señal de detección de quórum se descubrió en el calamar marino asociado a V. fischeri
(ver anteriormente en este capítulo). Desde este descubrimiento, algunos Vibrio se han descrito
completamente como modelos procarióticos para el estudio de la detección de quórum. Sin embargo, el
alcance de la diversidad de señales de AHL en las especies de Vibrio está lejos de ser completamente
explorado. La selección de colecciones de Vibrio para la producción de AHL ha revelado datos
contradictorios, con entre el 9% y el 85% de las cepas dando positivo en estas biopruebas (GarciaAljaro
et al., 2012; Girard et al., 2017; Purohit et al., 2013). ), lo que dificulta determinar el alcance real de la
distribución de tipos de AHL en este género. Sin embargo, algunos estudios han intentado caracterizar
la diversidad química de AHL en diversas cepas de Vibrio. En general, las longitudes de las cadenas
laterales de acilo de AHL se encontraron más cortas que las detectadas en las cepas de
Rhodobacteraceae: C4HSL a C12HSL en diversas cepas de Vibrio (Fig. 4) ( Purohit et al., 2013;
Rasmussen et al., 2014) y C10HSL a C14HSL en Vibrio tasmaniensis LGP32 (Girard et al., 2017).
También se ha encontrado un sistema de detección de quórum basado en AHL en algunos
Mesorhizobium marinos (Krick et al., 2007), Bacteroidetes (Huang et al., 2008) y Cyanobacteria (Sharif et al., 2008).
Además, se ha detectado alguna evidencia de producción de AHL en Archaea acuática (Paggi et al.,
2003), así como en la bacteria marina Gram positiva, Exiguobacterium (Biswa y Doble, 2013). Por el
contrario, algunos grupos importantes de bacterias marinas no parecen producir AHL, como los miembros
del grupo SAR11, que dominan muchos tipos de comunidades procarióticas marinas (R. Lami,
datos no publicados basados en biosensores P. putidaF117 y E. coliMT102).
3.3 Autoinductor2 (AI2)
La 4,5dihidroxi2,3pentanodiona (DPD) es el precursor de AI2 y es sintetizada por la enzima LuxS. La
enzima LuxS, que convierte la Sribosil homocisteína en homocisteína y DPD, cataliza el paso clave en
la biosíntesis de AI2. El AI2 se encuentra en muchos tipos diferentes de bacterias Gramnegativas y
Grampositivas; por lo tanto, esta IA puede servir como una señal entre especies (Surette et al., 1999).
En presencia de boro, la DPD conduce a (2S,4S)2 metil2,3,3,4tetrahidroxitetrahidrofurano
borato (STHMFborato). En el medio marino, este
62 Capítulo 3
Fig. 4
Una instantánea de la diversidad de AHL en Vibrionaceae marinas.
El compuesto se usa como AI2 en Vibrio (Chen et al., 2002). En ausencia de boro, DPD conduce a
(2R,4S)2metil2,3,3,4tetrahidroxitetrahidrofurano (RTHMF), que es el compuesto de señalización
AI2 en bacterias entéricas. La presencia o ausencia de borato en ambientes locales puede
cambiar los reordenamientos no enzimáticos espontáneos entre las dos formas conocidas de AI2 (Miller et al.,
2004). Sin embargo, algunos investigadores han planteado dudas sobre la función de señalización de AI2,
ya que DPD también es un producto secundario del ciclo de metilo activado (Rezzonico y Duffy,
2008). Así, AI2 es al mismo tiempo una señal, una señal o un producto de desecho dependiendo de la especie
bacteriana que lo produzca o lo reciba. Cómo pueden evolucionar los productos de desecho
metabólicos para convertirse en señales sigue siendo una pregunta importante y abierta que debe abordarse
en el campo de la comunicación química (Whiteley et al., 2017).
La presencia de DPD en el medio marino ha sido confirmada mediante mediciones directas en muestras
naturales (Van Mooy et al., 2012). La señalización AI2 es utilizada con frecuencia por las especies de Vibrio, como
confirmado por estudios basados en cultivos (Yang et al., 2011). El examen de la diversidad filogenética de las
secuencias traducidas por luxS en la base de datos Global Ocean Sampling sugiere que las especies
relacionadas con Shewanella constituyen un grupo importante que utiliza la señalización AI2 en entornos marinos
( Doberva et al., 2015), como también se observa entre las cepas cultivadas (Bodor et al., 2008).
Sulfurovumlithotrophicum y Caminibacter mediatlanticus son Epsilonproteobacteria y productores de AI2
que crecen dentro de biopelículas que colonizan ambientes hidrotermales de aguas profundas. Se encontró
que estas cepas bacterianas expresaban detección de quórum basada en AI2, y también se encontraron
transcripciones de luxS directamente de extractos de ARN y posterior RTqPCR realizada en biopelículas de
aguas profundas ( PerezRodriguez et al., 2015). A pesar de estos pocos estudios, el alcance real de la
diversidad bacteriana implicada en la señalización de AI2 en el entorno marino, así como el papel ecológico de esta IA, requieren
3.4 Otras IA
En ambientes marinos, V. harveyi sintetiza el AI (Z)3aminoundec2en4one. De hecho, un compuesto
químicamente muy similar fue descubierto por primera vez en Vibrio cholerae, que sintetiza (S)3hidroxitriecan4
ona, lo que da el nombre a esta familia de IA: CAI1 o Cholera AI1 (Fig. 5 ) .
La enzima que sintetiza CAI1 pertenece a la familia CqsA, que se encuentra en todos los Vibrio.
Queda por evaluar en futuros experimentos si CAI1 juega un papel ecológico en las comunidades marinas
naturales (Higgins et al., 2007; Kelly et al., 2009; Ng et al., 2011; Wei et al., 2011).
Hay muchos otros AI que se descubrieron en cepas marinas y para los cuales aún no se han publicado pocos
datos. Se ha demostrado que el 3,5dimetilpirazin2ol (DPO) es un IA en V. cholerae (fig. 5), activando la
expresión de vqmR, codificando pequeños ARN reguladores
Fig.
5 Las familias de autoinductores AI2 y CAI1 y la estructura de los autoinductores TDA y DPO.
64 Capítulo 3
(Papenfort et al., 2017). Además, el ácido tropoditiético (TDA) se ha descrito como un AI en
Rhodobacteraceae (Geng y Belas, 2010). En conjunto, estas observaciones revelan claramente que
las IA con detección de quórum no se limitan a las familias AI1 y AI2 en el entorno marino.
Probablemente haya una diversidad mucho más amplia de semioquímicos de detección
de quórum que aún no se han descubierto y que probablemente desempeñen papeles ecológicos
importantes en asociación con la dinámica de las comunidades microbianas marinas.
3.5 Difusión de AI en el medio marino
Una vez producidos por bacterias marinas, los AI se difunden pasivamente a través del entorno marino
para alcanzar su objetivo. Parece que los compuestos de señalización no pueden difundirse sobre "distancias
de llamada" mayores de 10 a 100 μm (Gantner et al., 2006), de acuerdo con sus características
termodinámicas y químicas, como solubilidad, difusividad, potencial de dispersión o estabilidad química
(Harder et al. al., 2014). Según la ley de Fick, las AHL de cadena corta se difundirán más rápidamente
que las AHL de cadena larga. El peso molecular de los AHL y su solubilidad se correlacionan
positivamente con su movilidad, pero otras características modifican esta regla general. Por un lado, la
presencia de sustituciones hidroxi u oxo a lo largo de su cadena lateral de acilo puede aumentar su
solubilidad y, por lo tanto, su capacidad de difusión pasiva (Doberva et al., 2017). Por otro lado,
también se predice que los AHL de cadena larga con alto peso molecular se adsorberán en superficies
orgánicas (Decho et al., 2011; Harder et al., 2014).
Se deben considerar muchos otros factores para diferenciar los procesos de difusión de AHL de una
bacteria a otra. Los procesos abióticos pueden conducir a una rápida hidrólisis básica del anillo de lactona,
especialmente en condiciones alcalinas, y convertir los AHL en γhidroxicarboxilatos inactivos.
Sin embargo, este proceso es reversible en condiciones ácidas (Tait et al., 2005; Yates et al., 2002).
Adicionalmente, cabe señalar que los AHL que presentan una sustitución oxo en su 3carbono pueden
ser sometidos a una condensación de Claisen espontánea, formando ácidos tetrámicos, los cuales
inhiben su capacidad de transmisión de información (Kaufmann et al., 2005) . La vida media de 3
oxoC6HSL se ha establecido en días según la siguiente fórmula: 1/ (1107 [OH]) (Schaefer et
al., 2000). Sin embargo, se han informado experimentalmente tasas de degradación mucho más
lentas de 3oxoC6HSL en aguas marinas artificiales (0,094 frente a 0,26 h1 según la fórmula), lo que
sugiere que los AHL pueden difundirse a distancias más largas de lo que se suponía inicialmente
(Hmelo y VanMooy, 2009). ). En el mismo informe, también se informaron tasas de degradación más lentas
que las publicadas anteriormente para los AHL no sustituidos. Además, algunos informes han señalado
que las AHL de cadena corta presentan vidas medias más cortas que las de las AHL de cadena larga, lo
que sugiere que las AHL de cadena larga podrían difundirse en distancias más largas que las AHL de
cadena corta (Decho et al., 2011) . ).
La difusión de AHL puede verse limitada no solo por los efectos de los factores abióticos sino también por
los de los factores bióticos. Por ejemplo, es bien sabido que muchas bacterias o eucariotas emiten enzimas
que apagan el quórum o compuestos químicos que pueden degradar, afectar la difusión de los IA y
recepción. Hmelo y Van Mooy (2009) informaron que C6HSL, 3oxoC6HSL y 3oxoC8HSL
tienen tasas de degradación respectivamente 54 %, 23 % y 57 % más altas en agua de mar natural que
en agua de mar natural. agua de mar artificial, y estos autores atribuyeron este incremento a la ocurrencia
de procesos de extinción de quórum en las aguas marinas, sobre los cuales se brindan más detalles en la
última sección de este capítulo.
En general, la difusión a través de ambientes marinos de AHL parece ser un fenómeno complejo que
depende de muchas variables bióticas y abióticas diversas. Un último factor importante a considerar es que
estos infoquímicos generalmente se liberan en biopelículas tridimensionales complejas, hechas de
exopolímeros complejos que le dan densidad y espesor a estas arquitecturas biológicas (Harder et al.,
2014). Por lo tanto, algunos autores tienden a considerar el movimiento cromatográfico en lugar del
movimiento de difusión pasiva como el mejor concepto para modelar el viaje de AHL a través de micronichos
marinos (Decho et al., 2011). La arquitectura de las biopelículas también puede provocar el secuestro de
AHL en micronichos, lo que lleva a concentraciones localmente importantes de IA que pueden activar
procesos de detección de quórum, incluso con pocas células en el entorno local (Charlton et al., 2000) .
3.6 V. harveyi (y el clado Harveyi), un modelo para el estudio de detección de quórum
en bacterias marinas
V. harveyi es un patógeno importante en el ambiente marino y es responsable de muchas enfermedades
observadas en ostras, moluscos y camarones de cultivo, lo que genera pérdidas económicas sustanciales.
V. harveyi posee un sistema de detección de quórum complejo con tres canales interdependientes:
detección de quórum basada en AI1, AI2 y CAI1 (Fig. 6). En todos los casos, los AI se unen a sus
receptores de membrana afines y, por lo tanto, activan una cascada de transducción de señales de
fosforilación/desfosforilación intracelular. La proteína clave en esta cascada de transducción es LuxO, un
regulador de respuesta que integra las señales de los tres canales que presentan varios niveles de
fosforilación (Lilley y Bassler, 2000). A bajas densidades celulares, cuando se fosforila, LuxO activa a través
de cinco sRNA reguladores de quórum (Qrr RNA) la proteína AphA que regula muchos genes, en particular
los implicados en la expresión de la mayoría de los factores de virulencia identificados, así como la formación
de biopelículas (ver más abajo). en este capítulo para una discusión detallada).
A densidades celulares bajas, los ARN de Qrr inhiben la transcripción del regulador maestro LuxR
(Lenz et al., 2004). Sin embargo, cuando hay altas concentraciones de señales de detección de quórum,
LuxO se desfosforila y se induce la expresión de genes lux. Más precisamente, la concentración de LuxR
en el citoplasma depende de las concentraciones de estos cinco tipos diferentes de pequeños ARN
reguladores, que se correlacionan con el nivel de fosforilación de LuxO. A densidades
celulares tan altas, se inhibe la producción de AphA y se activan genes dependientes de LuxR, como los
implicados en la producción de bioluminiscencia.
En la Sección 5 de este capítulo, revisaremos la diversidad de fenotipos y funciones dependientes de
quorum sensing regulados por quorum sensing. Un dato importante a tener en cuenta es este
66 Capítulo 3
Fig. 6
Vías de señalización de detección de quórum en la cepa marina modelo V. harveyi y su modo de
funcionamiento a densidades celulares bajas y altas.
oposición entre el regulador maestro de detección de quórum AphA, que coordina los comportamientos de
baja densidad celular, y el regulador maestro de detección de quórum LuxR, que controla los comportamientos
de alta densidad celular. En este sentido, la regulación de los fenotipos dependientes del quorum sensing
de V. harveyi es compleja. Por ejemplo, entre los factores de virulencia, la detección de quórum regula
positivamente las metaloproteasas y las toxinas extracelulares a altas densidades celulares. Por el contrario,
a densidades celulares tan altas, la detección de quórum regula negativamente las quitinasas, las
fosfolipasas, los sideróforos y el sistema de secreción de tipo III. Tal oposición probablemente refleja la
necesidad de diferentes tipos de factores de virulencia en las diferentes etapas de la infección (Natrah et al., 2011b).
4 Biopelículas superficiales y holobiontes: la diversidad de hábitats microbianos
Habilitación de la detección de quórum en el entorno marino
La detección de quórum se produce a altas concentraciones de células bacterianas. Por lo tanto, parece
poco probable que las células bacterianas marinas de vida libre realicen la detección de quórum. Sin
embargo, existen muchos (micro)nichos y hábitats en el medio marino donde las células bacterianas se organizan en
biopelículas altamente estructuradas, donde alcanzan cantidades suficientes para inducir diálogos basados
en la detección de quórum. Las biopelículas están organizadas en una matriz exomacropolimérica
similar a un gel, una arquitectura tridimensional que incluye una organización espacial a escala
micrométrica y concentra compuestos químicos de manera eficiente ( Decho et al., 2011; McLean et al., 1997).
Además, los procariotas colonizan plantas marinas, vertebrados e invertebrados, y el reconocimiento de
tanta importancia de la microbiota bacteriana para otros organismos conduce al concepto de holobionte.
Nuevamente, un holobionte proporciona posibles concentraciones bacterianas y la ocurrencia
de interacciones procarióticas, incluida la detección de quórum (Teplitski et al., 2016).
En esta sección se describirán algunos ejemplos.
4.1 Fitosfera de (micro)algas y filosfera de plantas marinas
La ficosfera corresponde a la región inmediata de las algas circundantes. Describe un hábitat microbiano
que está profundamente formado por algas. En este microambiente, la abundancia de bacterias
puede llegar a 1081011 célulasmL1 ( Rolland et al., 2016), lo que permite que se produzca la detección
de quórum. El estudio pionero publicado por Bachofen y Schenk (1998) reveló la producción de AHL dentro
de un florecimiento de fitoplancton cianobacteriano en concentraciones que pueden alcanzar los 10mgL1
(Bachofen y Schenk, 1998). Desde entonces, se han publicado muchos informes sobre los procesos de
detección de quórum en la ficosfera de (micro) algas (Rolland et al., 2016). Un experimento reciente que
utilizó enfoques de transcriptómica observó un aumento en la expresión de los genes luxI y luxR dentro de
Ruegeria pomeroyi cocultivada con la microalga Alexandrium tamarense. Este trabajo reveló vínculos
importantes putativos entre el crecimiento de las microalgas y las regulaciones fisiológicas dependientes
de la detección de quórum dentro de las cepas de Rhodobacteraceae asociadas con algunas
microalgas (Landa et al., 2017).
Se aislaron muchas cepas capaces de detección de quórum de la ficosfera de micro y macroalgas, y se
dilucidaron los compuestos que producen y su participación en la señalización de célula a célula. Por
ejemplo, cepas afiliadas a diferentes especies aisladas en diversas ficosferas se revelaron como
productoras de AHL, como D. shibae, Hoeflea phototrophica y Roseovarius mucosus que
producen C18:1HSL y C14:1HSL (Wagner D€obler et al . , 2005). Algunos autores también han
reportado la capacidad de las cianobacterias para producir AHLs, particularmente la productora de
toxinas Microcystis aeruginosa (Zhai et al., 2012) así como la epilítica Gloeothece PCC6909 (Sharif et
al., 2008) que emite C8HSL.
No solo hay AHL que participan en la señalización de detección de quórum dentro de la
ficosfera, sino también una gran diversidad de compuestos, de los cuales se han realizado muchas menos
observaciones. Por ejemplo, se aislaron pocos productores de AI2 de la ficosfera del fitoplancton.
Sin embargo, informes recientes señalaron algunos Vibrio que se aislaron en la ficosfera de
Trichodesmium y pudieron producir esta IA (Van Mooy et al., 2012).
También se ha planteado la hipótesis de un papel potencial del AI2 en el control de la actividad alguicida
contra el dinoflagelado Gymnodinium catenatum (Skerratt et al., 2002). El TDA se ha caracterizado como
una IA en muchas especies de Rhodobacterales (Geng y Belas, 2010) y es
68 Capítulo 3
frecuentemente asociado con microalgas, similar a las cepas bacterianas afiliadas a los géneros Phaeobacter,
Silicibacter y Ruegeria (Bruhn et al., 2005; Geng et al., 2008; Porsby et al., 2008).
Un artículo reciente investigó la prevalencia de la detección de quórum en la microbiota asociada con el
pasto marino mediterráneo Posidonia oceanica, una angiosperma marina que desempeña un papel clave en
la ecología costera. Para abordar esta cuestión, se aislaron 60 cepas de hojas y rizomas de P. oceanica,
incluidas cepas epífitas y endófitas. De esta colección, los autores de este estudio pudieron detectar 6 cepas
capaces de emitir 8 tipos diferentes de AHL y 19 cepas capaces de activar los biosensores AI2. Estos
resultados revelan la importancia de examinar las relaciones de detección de quórum también dentro
de la microbiota de las angiospermas marinas para comprender mejor las complejas relaciones que
pueden existir entre estos microbios y su huésped (Blanchet et al., 2017).
4.2 Biopelícula alrededor de partículas de nieve marina que se hunden
La nieve marina incluye partículas que miden más de 0,5 mm y se hunden en las profundidades del océano.
Se ha reconocido que estos agregados, que están compuestos de carbono orgánico e inorgánico,
desempeñan un papel importante en los ciclos oceánicos y globales del carbono. Importantes consorcios de
bacterias marinas colonizan la nieve marina y sus actividades metabólicas contribuyen en gran medida a dar
forma a la composición de estos agregados. Por ejemplo, estas comunidades expresan grandes conjuntos
de enzimas hidrolíticas que están involucradas en la degradación de partículas de carbono orgánico. Estos
consorcios bacterianos están estructurados en una biopelícula, y la nieve marina constituye puntos calientes
de altas concentraciones bacterianas en los océanos, con una magnitud , que son de dos a cuatro órdenes de
de 108 a 109 células ml1 en comparación con el agua de mar ambiental (Simon et al., 2002).
Un primer informe en 2002 por Gram et al. (2002) reveló la producción de AHL entre 4 de 43 cepas
bacterianas aisladas de la nieve marina. Destacaron en estas cepas la producción de C6HSL y C8HSL, y las
identificaron como afiliadas a los géneros Roseobacter y Marinobacter. Este estudio pionero reveló que las
regulaciones de detección de quórum ocurren en comunidades microbianas marinas adheridas a
partículas. Luego, este documento planteó la hipótesis de que la detección de quórum podría regular las
actividades de las enzimas hidrolíticas bacterianas, la formación de biopelículas o la producción de
antibióticos en tales nichos marinos. Otros datos interesantes fueron luego publicados por Hmelo et al.
(2011). En este estudio, los autores pudieron detectar AHL directamente en agregados recolectados del
Océano Pacífico cerca de la isla de Vancouver. Además, pudieron demostrar que la adición de AHL exógenos
en matraces que contenían agregados de nieve marina que se hundían aumentaba la actividad de las
enzimas hidrolíticas bacterianas. En un enfoque similar, Jatt et al. (2015) también pudieron detectar in situ la
producción de AHL y revelaron la presencia de 3oxoC6HSL y C8HSL en agregados de nieve marina
recolectados en los mares marginales de China. Entre diversos aislamientos que se detectaron como
productores de AHL, los autores reportaron el aislamiento de una cepa marina afiliada a la especie Pantoea
ananatis capaz de
producir seis tipos diferentes de AHL. En sus experimentos, revelaron que la adición de AHL exógenas a los
medios de cultivo aumentaba la actividad de las enzimas hidrolíticas extracelulares.
En particular, notaron una regulación positiva de las actividades de las fosfatasas alcalinas. En conjunto,
estos datos revelan que la detección de quórum podría desempeñar un papel crucial en la regulación de las
actividades de las bacterias que colonizan la nieve marina. En este sentido, la detección de quórum podría
ser un proceso crucial que regula el ciclo del carbono en el océano; Se requieren muchos más estudios junto
con mediciones in situ para respaldar esta hipótesis.
4.3 Mantas microbianas marinas y otros tipos de biopelículas submareales
Se ha realizado muy poco trabajo sobre detección de quórum en tapetes microbianos marinos y diversos
tipos de biopelículas submareales. Estas biopelículas son una de las primeras formas de vida conocidas en
la Tierra (3,4–3,5 GyB. P.) y se han identificado en fósiles como los estromatolitos. Estos tapetes
microbianos son muy diversos en términos de composición y funciones de la comunidad microbiana, y están
organizados en ensamblajes en capas muy bien estructurados. Por lo tanto, presentan
abundancias celulares importantes que son totalmente compatibles con la ocurrencia de regulaciones de
detección de quórum.
El estudio pionero publicado por McLean et al. (1997) fue el primer informe de AHL en entornos naturales y
se centró en biopelículas sumergidas. Si bien este estudio no se centró en las biopelículas marinas,
proporcionó muchos datos interesantes para los entornos acuáticos. Estos investigadores revelaron la
ausencia de AHL en rocas no recubiertas con biopelículas naturales y su presencia en aquellas cubiertas con
biopelículas. Unos años más tarde, un informe publicado por Decho et al. (2009) revelaron patrones muy
interesantes de regulación de AHL en esteras marinas. Primero, pudieron recolectar y caracterizar AHL
directamente en muestras de alfombras marinas recolectadas in situ y detectar AHL de cadena larga y corta
(C4C6oxoC6, C7, C8, oxoC8, C10 , C12 y C14 HSL). Aún más interesante, los autores revelaron que
los AHL de cadena corta estaban significativamente menos presentes durante el día. Una posible interpretación
es que las variaciones diarias en el pH pueden alterar los AHL de cadena corta cuando el pH está por
encima de 8,2 durante el día, debido a los procesos fotosintéticos.
El desarrollo de biopelículas submareales parece ser muy dinámico y se ha demostrado que con la
variación en la composición de la comunidad, el patrón de AHL emitidos también se modifica. Muchos
productores de AHL se aislaron en tales biopelículas (Huang et al., 2008). En particular, Vibrio spp.
parecen ser especies pioneras en estos biofilms (Huang et al., 2009).
Numerosos estudios han demostrado que la presencia de un biofilm bacteriano favorece el asentamiento en
superficies de larvas de invertebrados. En particular, una serie de artículos interesantes han
destacado que los AHL producidos en biopelículas marinas son detectados por diversos tipos de organismos
más grandes para guiar su asentamiento (Hadfield, 2011; Hadfield y Paul, 2001; Wieczorek y Todd, 1998).
Entre los atrayentes químicos, se descubrió que los AHL desempeñan un papel importante para las zoosporas
de la macroalga Ulva. La detección de AHL por estas esporas conduce a una
70 Capítulo 3
modificación de su comportamiento natatorio y la provocación de quimiocinesis, que favorecen su asentamiento
en el biofilm. Estos datos revelaron que los AHL producidos en biopelículas bacterianas también pueden ser
detectados por eucariotas, y estos estudios señalaron que los AHL también actúan como señales químicas
entre reinos (Joint et al., 2002; Tait et al., 2005). De manera similar, se ha demostrado que los AHL favorecen
el asentamiento de larvas de cípridos de Balanus improvisus en biopelículas bacterianas (Tait y Havenhand,
2013).
4.4 Corales y otras comunidades asociadas a cnidarios
Muchas especies de cnidarios albergan comunidades asociadas a bacterias en las que los miembros se
comunican mediante señales de detección de quórum. Por ejemplo, Anemonia viridis y Gorgonacea
Eunicella verrucosa albergan comunidades bacterianas asociadas muy diversas, incluidos los productores
de AI con detección de quórum (Ransome et al., 2014). Sin embargo, la mayor parte del trabajo sobre las especies
de cnidarios en el campo de la detección de quórum se ha centrado en los corales, especialmente en el contexto
de la patogenicidad (es decir, enfermedad de la banda negra, enfermedad de la banda blanca, etc.).
Las especies de coral albergan comunidades microbianas asociadas importantes y densas que son de 10 a 1000
veces más concentradas en comparación con el agua de mar ambiental (Rosenberg et al., 2007). Un estudio
realizado en 2011 informa que el 30% de las bacterias en estos consorcios son capaces de detectar quórum.
Estos incluyen una cepa de Vibrio que se ha demostrado que emite 3OHC10HSL detectada mediante TLC
(Golberg et al., 2011). De manera similar, en otro estudio publicado en 2010, se recolectó un total de 29
aislamientos de Vibrio en diferentes corales sanos o enfermos (muestras recolectadas de moco, tejidos, aguas
circundantes) y se analizó su capacidad para producir compuestos de detección de quórum (Tait et al . , 2010). Los
autores encontraron que todos los Vibrio aislados podían emitir AI2, y 17 fueron capaces de sintetizar AHL,
incluidas cepas aisladas de animales sanos y enfermos. Curiosamente, en el mismo estudio, los autores informaron
que la temperatura puede inhibir la producción de AHL en el patógeno V. harveyi. En conjunto, estos datos
sugieren que la detección de quórum puede desempeñar un papel en las enfermedades de los corales y las
infecciones por Vibrio, pero los mecanismos potenciales detrás de esta hipótesis aún no se han dilucidado
(Hmelo et al., 2011).
Más información ha llegado recientemente de investigadores que estudian las enfermedades de la banda
blanca y negra, que son enfermedades polimicrobianas que amenazan a los corales. Algunas cepas capaces de
detección de quórum se aislaron dentro de los consorcios bacterianos responsables de las afecciones de los
corales (Zimmer et al., 2014). Curiosamente, luego se demostró que la exposición de Acropora cervicornis a C6
HSL convierte su microbioma saludable en uno responsable de la enfermedad de la banda blanca (Meyer et al.,
2016). Además, la adición de compuestos inhibidores de detección de quórum modificó drásticamente la
composición de la microbiota coralina infectada, como lo reveló la secuenciación del gen 16SrRNA (Certner
y Vollmer, 2015). Además, la inoculación a Aiptasia pallida de corales comensales que presentaban una
actividad de extinción de quórum inhibió la capacidad de Serratia marcescens para degradar pólipos (Alagely et al.,
2011). De manera similar, algunos autores estudiaron la enfermedad de la banda negra y señalaron la producción
de ácido língico por parte de las cianobacterias asociadas, un fuerte compuesto de detección de antiquórum que
puede inhibir selectivamente la comunicación de célula a célula.
en algunas especies bacterianas (Meyer et al., 2016). En conjunto, estos resultados obtenidos del
estudio de dos enfermedades coralinas diferentes subrayan la importancia de la detección de
quórum en la regulación de la microbiota asociada a los corales en animales sanos o enfermos (Hmelo
et al., 2011; Teplitski et al., 2016).
4.5 Comunidades asociadas a esponjas
El microbioma de la esponja (phylum Porifera) es complejo y diverso. Se ha encontrado que algunas
esponjas están pobremente colonizadas por bacterias, mientras que otras no (Hentschel et al., 2003).
Sin embargo, las bacterias que colonizan los tejidos de las esponjas pueden representar hasta el 35%
de la biomasa de esponjas (Vacelet y Donadey, 1977). Nuevamente, en este tipo de micronicho, las
bacterias pueden alcanzar con frecuencia una abundancia suficiente para establecer una comunicación
basada en detección de quórum, y se encuentran diversas esponjas simbiontes capaces de producir
IA (Mohamed et al., 2008; Taylor et al., 2004 ) . ). Además, algunos informes sugieren que este tipo
de comunicación entre esponjas simbiontes bacterianas es frecuente, ya que el 77 % de las esponjas
australianas estudiadas son capaces de activar biosensores basados en AHL (Taylor et al., 2004) y el
46 % de las especies de esponjas recolectadas en el Mediterráneo y Mar Rojo (Britstein et al., 2017). La
diversidad química de los AHL involucrados en esta microbiota ha sido dilucidada y se encontró que es
muy diversa, incluyendo cadenas laterales de acilo cortas y largas y entre 6 y 18 carbonos (Saurav
et al., 2017). Por ejemplo, se detectaron C6HSL, C7HSL y 3oxoC12HSL en la esponja del mar celta
Suberites domuncula (Garde`res et al., 2012), y ahora se está caracterizando un número cada vez
mayor de AHL de esponjas. (Bose et al., 2017; Britstein et al., 2016). La cepa Ruegeria sp. KLH11,
aislado de Mycale laxissima, se ha desarrollado como modelo para comprender mejor los efectos
celulares de la detección de quórum y caracterizar mejor la relación entre la expresión de detección de
quórum y los rasgos de los simbiontes de esponjas bacterianas. Estos estudios revelaron la presencia
de dos pares de genes luxI/R de detección de quórum y un gen luxI huérfano que controlan la formación
de biopelículas (regulada negativamente) y la motilidad basada en flagelos (regulada positivamente) en
este modelo de cepa KLH11 (Zan et al., 2011 , 2013, 2015). Tal regulación podría limitar la agregación
bacteriana dentro de la esponja y favorecer su dispersión y liberación en el medio ambiente. Las
relaciones dependientes de la detección de quórum entre las esponjas y sus simbiontes parecen ser
muy complejas. Por ejemplo, la 3oxoC12HSL bacteriana modifica la expresión génica en S.
domuncula e inhibe su sistema inmunitario innato (Garde`res et al., 2014), y algunos compuestos de
esponja pueden interferir con la señalización de detección de quórum (Costantino et al. al., 2017).
5 Diversidad de funciones procarióticas reguladas por Quorum Sensing en
Ambientes marinos
Una gran diversidad de funciones procarióticas está regulada por detección de quórum en
ambientes marinos e incluyen, entre otras, la producción de bioluminiscencia, la formación e inhibición
de biopelículas, la síntesis de pigmentos y muchas más. Una propuesta de visión sintética para resumir
esta diversidad de funciones se presenta en la Fig. 7.
Capítulo
72
3
Fig. 7
Una imagen sintética que intenta sintetizar y ordenar la diversidad de funciones reguladas por detección de quórum en ambientes marinos y
biopelículas. V. ¼ vibrión; S. ¼ Serratia; R. pomeroyi ¼ Ruegeria pomeroyi; R. sphaeroides ¼ Rhodobacter sphaeroides.
5.1 Bioluminiscencia y producción de pigmentos
Los artículos pioneros sobre la detección de quórum describieron los detalles de la regulación de la
bioluminiscencia en el modelo histórico V. fischeri. Estos detalles y referencias se proporcionan al lector
en la primera sección de este capítulo, y aquí hay un recordatorio de que la bioluminiscencia es un rasgo
bacteriano marino importante regulado por detección de quórum.
Se sabe que la producción de pigmentos (y en particular la violeta violeta) está regulada por
detección de quórum (McClean et al., 1997). En el entorno marino, se ha informado de una
producción de violaceína dependiente de la detección de quórum en la cepa marina Pseudoalteromonas
ulvae TC14 (Aye et al., 2015). Curiosamente, en condiciones planctónicas, la cepa no parece producir
AHL; sin embargo, la producción de violaceína aumenta con la adición de C6, C12, 3oxoC8 y 3
oxoC12HSL y disminuye con 3oxoC6HSL.
En condiciones sésiles, se descubrió que la 3oxoC8HSL regulaba al alza la emisión del pigmento
púrpura.
5.2 Motilidad
En las etapas iniciales de la colonización, oa densidades celulares bajas o medias, la motilidad se activa
con frecuencia mediante detección de quórum. Por ejemplo, se ha encontrado que la motilidad
aumenta en V. fischeri que coloniza el calamar E. scolopes (Lupp y Ruby, 2005; Lupp et al., 2003). El
regulador maestro de detección de quórum AphA está involucrado en comportamientos de motilidad de
baja densidad celular, como en Vibrio alginolyticus (Gu et al., 2016) y Vibrio parahaemolyticus (Wang et al., 2013).
Se observaron resultados similares con V. harveyi (van Kessel et al., 2013). Sin embargo, en V.
cholerae, la regulación positiva de la motilidad está controlada indirectamente por la detección de
quórum y depende del grupo de cdiGMP intracelular (Rutherford et al., 2011). A altas densidades
celulares, los reguladores maestros LuxR/HapR también pueden controlar la motilidad en algunas
especies de Vibrio, como en el patógeno marino V. vulnificus (Lee et al., 2007). Por el contrario, OpaR
regula negativamente la motilidad en V. parahaemolyticus y V. fischeri (Lupp y Ruby, 2005).
Curiosamente, LuxR también activa la motilidad en V. cholerae a altas densidades celulares,
probablemente para promover el desprendimiento celular y la dispersión del biofilm (Reidl y Klose, 2002).
5.3 Inicio de la formación, maduración y dispersión de biopelículas
Los estudios pioneros en el campo de la medicina revelaron una relación positiva entre la expresión de
detección de quórum y la formación de biopelículas (Davies et al., 1998). Sin embargo, la relación entre
la formación de biopelículas y la emisión de compuestos de detección de quórum es más compleja. Por
ejemplo, entre Rhodobacteraceae, Silicibacter lacuscaerulensis y S. pomeroyi tienen genes de
detección de quórum, pero no tienen las mismas capacidades para la colonización de superficies (Slightom
y Buchan, 2009). Una posible explicación para tal complejidad es que la formación, maduración y
dispersión de biopelículas se basan en diversos y múltiples pasos que están bajo el control de
74 Capítulo 3
múltiples vías reguladoras y de señalización que frecuentemente están interconectadas y pueden actuar
de manera diferente antes de integrarse a nivel celular. El análisis genético en profundidad realizado sobre
los patógenos acuáticos V. cholerae y V. harveyi arroja luz sobre tal complejidad. En estas células, las
vías de transducción sensorial de detección de quórum, quimiotaxis y señalización de dos componentes
están conectadas entre sí y al conjunto intracelular de cdiGMP, así como pequeñas vías de señalización
mediadas por ARN. En estas cepas se ha demostrado experimentalmente que esta red de vías de
señalización está asociada con la formación de biopelículas (Hunter and Keener, 2014; Srivastava et al.,
2011; Srivastava and Waters, 2012; Svenningsen et al., 2009; Tu and Bassler , 2007).
Otra capa de explicación es que la formación de biopelículas, la unión a la superficie, la maduración
y la dispersión de biopelículas requieren diferentes tipos de regulación según las estrategias de vida de las
bacterias. Se ha encontrado que la detección de quórum está involucrada en la unión a la superficie en S.
marcescens (Labbate et al., 2007), un patógeno oportunista que a veces se puede encontrar en
ambientes marinos (Alagely et al., 2011). En algunas especies de Vibrios, a densidades celulares bajas, el
regulador maestro AphA también controla la formación de biopelículas. Esto se ha observado en V. cholerae.
(Yang et al., 2010), V. parahaemolyticus (Wang et al., 2013), V. alginolyticus (Gu et al., 2016).
A densidades celulares altas, las proteínas tipo LuxR con detección de quórum reprimen la producción
de biopelículas en V. cholerae (Waters et al., 2008). Sin embargo, se observa el patrón opuesto
en V. parahaemolyticus y V. vulnificus (Lee et al., 2007; Yildiz y Visick, 2009) y V. anguillarum (Croxatto
et al., 2002). Muchas bacterias también regulan positivamente la producción y maduración de
biopelículas con detección de quórum. Este es el caso del género Aeromonas (Lynch et al., 2002), que
incluye patógenos de peces. En biopelículas en maduración, la detección de quórum activa otras funciones,
como la producción de compuestos antimicrobianos o el mantenimiento de la heterogeneidad de la forma
celular (ver más adelante en este capítulo).
La dispersión del biofilm también está bajo el control de la detección de quórum en muchas bacterias marinas.
En la esponja simbionte Ruegeria sp. KLH11 (Zan et al., 2012), la motilidad celular se activa mediante
quorum sensing y favorece la diseminación. Al mismo tiempo, la producción de biopelículas es
inhibida por la detección de quórum a altas densidades celulares, lo que probablemente también favorece la
dispersión de Ruegeria sp. células KLH11 de su huésped (Zan et al., 2012). Esta es también
probablemente la razón por la que la producción de biopelículas se regula negativamente a altas densidades
celulares en el patógeno V. cholerae (Zhu y Mekalanos, 2003). La producción de hidrolasas puede favorecer
dicha dinámica. Se ha demostrado que la expresión de algunas de estas enzimas está regulada
positivamente por detección de quórum, como en P. ananatis (Jatt et al., 2015).
En conjunto, estos datos enfatizan los roles de la detección de quórum en cada etapa del desarrollo de
biopelículas, independientemente del tipo de superficies marinas en las que crecen: cruciales en el
establecimiento, maduración y dispersión de biopelículas marinas. Además, los fenotipos dependientes
de biopelículas similares están regulados positiva o negativamente por detección de quórum en diversas
cepas, lo que refleja diversos tipos de estrategias de vida y adaptaciones de las células bacterianas.
5.4 Virulencia
Los factores de virulencia son productos extracelulares liberados por las células bacterianas y están
involucrados en la patogénesis. Su producción representa un costo metabólico importante para la célula
y, por lo tanto, está estrictamente regulada (Yang y Defoirdt, 2015). Las relaciones entre la virulencia
y la expresión de los compuestos de detección de quórum son complejas: se ha demostrado que los
factores de virulencia pueden controlarse positiva o negativamente mediante la detección de quórum,
ya sea a densidades celulares bajas o altas. Una regulación tan compleja se interpreta como la
necesidad de ajustar de manera diferente los factores de producción en las diferentes etapas de la
infección (Natrah et al., 2011b). Por ejemplo, en V. harveyi, tanto el regulador maestro de baja densidad
celular AphA como el regulador maestro de alta densidad celular tipo LuxR controlan la producción
del sistema de secreción tipo III 1 (T3SS1). Tal ajuste de T3SS1 permite un pico de expresión
bien controlado entre el estado de baja densidad celular y el estado de alta densidad
celular (van Kessel et al., 2013).
A altas densidades celulares, se ha informado una regulación positiva de caseinasa, gelatinasa y otros
tipos de proteasas en V. harveyi (Mok et al., 2003; Natrah et al., 2011b), V. alginolyticus (Rui et al.,
2008) y V. vulnificus (Shao y Hor, 2001). De manera similar, la producción de metaloproteasas (Mok
et al., 2003) y toxinas extracelulares (Manefield et al., 2000) parece estar regulada positivamente por la
detección de quórum, así como la motilidad flagelar, que con frecuencia se considera un factor de
virulencia importante (Yang y Defoirdt). , 2015). Por el contrario, la regulación a la baja de la
quitinasa A (Defoirdt et al., 2010), la producción de sideróforos (Lilley y Bassler, 2000) por detección de
quórum se ha evidenciado en V. harveyi. Las lipasas y la hemolisina son factores de virulencia cuya
producción parece independiente de la expresión de detección de quórum (Natrah et al., 2011b).
5.5 Emisión de Factores de Colonización
En las bacterias marinas, la detección de quórum regula muchos factores de colonización en V.
fischeri que coloniza el calamar bobtail hawaiano E. scolopes. La producción de mutantes de
detección de quórum, combinada con el examen de datos de micromatrices recopilados de cultivos
mutantes y de tipo salvaje, proporcionó datos interesantes. Así se ha demostrado que la expresión del
gen ainS favorece el inicio de la colonización del calamar y, entre otros, regula positivamente la
motilidad celular y la producción de exopolisacáridos (Lupp y Ruby, 2005). En este paso de la colonización,
los genes lux no se expresan por completo. Por el contrario, la expresión del gen lux está implicada
en la producción de factores de colonización tardía y en la persistencia de células en las criptas del
órgano luminoso del calamar. En conjunto, estos datos sugieren que el sistema de detección de quórum
dependiente de ainS opera a densidades celulares moderadas, mientras que la actividad del
sistema dependiente de lux alcanza su punto máximo a densidades celulares muy altas, como las
observadas en las criptas del órgano de luz.
76 Capítulo 3
5.6 Transferencia horizontal de genes
Se ha demostrado la existencia de transferencia génica horizontal dependiente de la detección de quórum en V.
cholerae cultivada en biopelícula compuesta por especies mixtas de Vibrio. Estos procesos están bajo el
control del gen comEA, cuya transcripción se encontró inducida en presencia de AI1 y AI2. Dado que la
configuración experimental se basó en biopelículas mixtas, es probable que dicha transferencia horizontal
en V. cholerae ocurra también a través de AI emitidos por otras especies de Vibrio (Antonova y Hammer,
2011). También se ha demostrado en V. cholerae que el sistema de secreción de tipo IV, que permite la lisis
celular y la adquisición de ADN extracelular, está regulado positivamente por detección de quórum (Papenfort
y Bassler, 2016).
La importancia de la detección de quórum en la transferencia de genes también se ha demostrado en
Rhodobacter capsulatus, una bacteria modelo en microbiología cuyos parientes cercanos se han detectado en
ambientes marinos. Curiosamente, cuando el gen gtaI de la sintasa de AI se silenció con un casete Spr, los
investigadores observaron una reducción en la producción del agente de transferencia de genes, que se
restableció mediante la adición de C16HSL (Schaefer et al., 2002). En general, todos estos datos sugieren
una gran importancia de la detección de quórum en el control de la transferencia de genes, lo que plantea
preocupaciones sobre posibles impactos ecológicos y evolutivos importantes. Estas preguntas quedan
totalmente abiertas para futuros estudios.
5.7 Adquisición de nutrientes
Una de las primeras hipótesis para explicar el papel de la detección de quórum en las células bacterianas
es que la cooperación puede favorecer la adquisición de nutrientes. En este sentido, las enzimas
hidrolíticas extracelulares emitidas por diversas bacterias son bienes públicos que beneficiarán a toda la
comunidad. Esta hipótesis no se adapta específicamente al ambiente marino, con un beneficio a nivel de
población de la secreción de proteasas que se muestra en cultivos de P. aeruginosa (Darch et al., 2012).
En el medio marino, esta hipótesis se ha explorado principalmente con bacterias que colonizan la ficosfera de
microalgas o nieve marina. En un artículo publicado en 2012, se demostró que los epibiontes de Trichodesmium
dependen de la detección de quórum para regular al alza su adquisición de fosfato mediante la producción
de fosfatasas alcalinas. Parecía que los AHL estaban involucrados en este proceso, mientras que la producción
de AI2 condujo a una disminución en la absorción de fosfato (Van Mooy et al., 2012). De manera similar, R.
pomeroyi sobreproduce 3oxoC14HSL cuando se cultiva en presencia de dimetilsulfoniopropionato (DMSP)
como fuente de energía. Curiosamente, esta observación combinada con el registro de una modificación
drástica del metaboloma celular
sugiere que Ruegeria cambia a un estilo de vida cooperativo cuando se cultiva con DMSP de algas como
fuente de azufre (Johnson et al., 2016).
Otra serie de artículos reveló vínculos interesantes entre la producción de compuestos químicos por
algas en descomposición y la expresión de la detección de quórum. De hecho, ha sido
demostró que el ácido pcumárico, un producto de la degradación de la lignina de algas liberada por las
células de fitoplancton en descomposición, también es el precursor de pcumaroilHSL involucrado en la
detección de quórum de R. palustris, así como en la cepa marina S. pomeroyi DSS3 (Schaefer et al., 2008).
En este sentido, la producción de semioquímicos asociados con la liberación de compuestos fitoplanctónicos
podría transmitir alguna información sobre la disponibilidad de nutrientes y sustratos suministrados
exógenamente dentro de la ficosfera (Buchan et al., 2014; Schaefer et al., 2008).
Curiosamente, el simbionte de algas D. shibae controla la biosíntesis flagelar con detección de quórum (Patzelt
et al., 2013), lo que potencialmente permite la quimiotaxis a las microalgas y, por lo tanto, favorece la
adquisición de nutrientes.
La coordinación de las bacterias marinas para la adquisición de nutrientes probablemente tenga consecuencias
más amplias a escala global, aunque esta hipótesis sigue estando poco explorada. No obstante, los informes
de Hmelo et al. (2011) y Jatt et al. (2015) apoyan conclusiones similares. Hmelo et al. (2011) recolectaron e
incubaron partículas marinas que se hunden muestreadas cerca de la isla de Vancouver y notaron un aumento
en la actividad de la enzima hidrolítica al agregar AHL disponibles comercialmente. Del mismo modo, Jatt et al.
(2015) observaron una mejora de la actividad de la fosfatasa alcalina al agregar C10AHL a un cultivo de
P. ananatis aislado inicialmente de la nieve marina. En conjunto, estos datos sugieren que la detección de
quórum puede regular la cinética de mineralización de la nieve marina, pero se requieren muchas más
observaciones para caracterizar y conceptualizar mejor las implicaciones biogeoquímicas de la expresión de
detección de quórum en el agua de mar.
5.8 Producción de compuestos antimicrobianos
La detección de quórum está involucrada en la regulación de muchos compuestos que actúan sobre la
densidad celular y la dinámica de la comunidad, como las moléculas antimicrobianas (Wood y Pierson,
1996). En el entorno marino, tales observaciones se han realizado en muchas cepas que producen compuestos
alguicidas. Entre ellos, el TDA es un compuesto antimicrobiano que también induce su propia síntesis y,
por lo tanto, también actúa como un IA (Berger et al., 2011; Bruhn et al., 2005; Geng et al., 2008; Porsby et al.,
2008) . Curiosamente, la producción de TDA también depende de AHL en diversas especies de Roseobacter
(Berger et al., 2011; Rao et al., 2007; Thole et al., 2012). La producción de TDA regula interesantes rasgos
comunitarios en la asociación entre Phaeobacter gallaeciensis BS107 y la microalga Emiliania
huxleyi. La bacteria proporciona inductores del crecimiento del alga, como auxinas durante las condiciones
de floración, y produce antibióticos, incluido el TDA, probablemente para combatir los patógenos de
las algas (Geng et al., 2008; Thiel et al., 2010). En esta relación simbiótica, P. gallaeciensis recibe DMSP
producido por la microalga como fuente de azufre (González et al., 1999; Newton et al., 2010).
Se han identificado diferentes tipos de alguicidas cuya producción podría estar bajo el control de compuestos
sensores de quórum a partir de bacterias marinas (Nakashima et al., 2006; Paul y Pohnert, 2011; Skerratt
et al., 2002). Por ejemplo, Kordia algicida muestra actividad alguicida debido a la emisión de proteasas,
y algunos datos experimentales sugieren que este
78 Capítulo 3
la expresión está regulada por detección de quórum (Paul y Pohnert, 2011). Además, Skerratt et al. (2002)
sugirieron un papel potencial de AI2 en la actividad alguicida contra el dinoflagelado G. catenatum. Más
recientemente, se ha demostrado que la cepa Ponticoccus sp. PD2 aislado de la ficosfera de la microalga
Prorocentrum donghaiense regula su actividad alguicida mediante detección de quórum. Esta cepa
produce 3oxoC8HSL y 3oxoC10HSL utilizando dos redes de detección de quórum (zlaI/R y zlbI/R).
La inhibición de la actividad de detección de quórum con βciclodextrina redujo la actividad
algésica en más del 50 % (Chi et al., 2017).
5.9 Inducción y mantenimiento de la heterogeneidad fenotípica dentro de una población celular
Curiosamente, algunos informes han sugerido que la detección de quórum podría estar involucrada
en el mantenimiento de la heterogeneidad de la población, que se supone que es una estrategia de
supervivencia en condiciones ambientales fluctuantes. Se ha sugerido que dicha heterogeneidad
fenotípica podría aumentar la aptitud de toda la población al mejorar la supervivencia en una
subpoblación cuando se enfrenta a condiciones cambiantes. Tales observaciones se hicieron
inicialmente en V. harveyi (ahora reclasificado como Vibrio campbellii). Los autores de este estudio
revelaron que en una población de células bioluminiscentes, solo el 69% emitía luz de manera efectiva
y que la fuerza de la bioluminiscencia era diferente entre las células. La proteína LuxO clave en la vía
de señalización de detección de quórum (consulte más adelante en este capítulo para obtener más detalles)
también parece desempeñar un papel en estos mecanismos, ya que el cultivo de un mutante luxO
se compone solo de células brillantes (Anetzberger et al., 2009) . ).
También se recopilaron datos interesantes que vinculan la detección de quórum y la heterogeneidad
fenotípica, combinando estudios genéticos y transcriptómicos realizados en la D. shibae marina (Patzelt et
al., 2013). 344 genes involucrados en la regulación de muchas actividades fisiológicas diferentes, incluida
la división celular, la biosíntesis flagelar y la síntesis del factor sigma. Curiosamente, este cultivo
mutante luxI presentaba un único fenotipo ovoide de células Dinoroseobacter. Por el contrario, el
fenotipo de tipo salvaje, así como el cultivo mutante modificado con la adición de C18AHL a
concentraciones de saturación, incluían más morfologías celulares con células ovoides, en forma de
bastón y muy alargadas. En las poblaciones bacterianas marinas, la existencia de tal
heterogeneidad morfológica podría ser una ventaja ecológica.
Durante las floraciones de fitoplancton, el pastoreo es intenso y se ha demostrado que depende de la
forma de las células. Por lo tanto, una población bacteriana podría mejorar su aptitud al permitir que una
proporción de la población varíe estocásticamente su fenotipo y garantizar la supervivencia de al
menos una fracción de la población durante las fluctuaciones ambientales ( Acar et al., 2008), como
durante un período marino estacional. florecimiento del plancton. Estas observaciones no son
específicas del entorno marino y siguen siendo objeto de interrogación en diversos campos de
la microbiología (Grote et al., 2015).
6 Obtención y aplicación de inhibidores de detección de quórum en el medio marino
Medio ambiente: protección de la acuicultura e innovación en antiincrustantes verdes
6.1 Una historia modelo: el descubrimiento de compuestos antiincrustantes en el alga marina
roja Delisea pulchra
El primer compuesto inhibidor de detección de quórum se descubrió en el agua de mar. Esta investigación
pionera se cita con frecuencia como un proceso modelo para identificar compuestos de detección de antiquórum
con posibles aplicaciones económicas. Esta historia de investigación comienza con una observación
naturalista de D. pulchra, una pequeña macroalga bentónica roja cuyas frondas miden unos pocos
centímetros. En primer lugar, estas frondas tienen la particularidad de estar poco colonizadas por diferentes tipos de organism
A diferencia de la mayoría de los otros tipos de plantas y algas marinas, la abundancia de bacterias en las
superficies de las frondas es significativamente menor que en otras superficies de algas (Maximilien et al.,
1998). Luego, es importante notar que en la costa este de Australia, estas algas están sujetas a
blanqueamientos estacionales (Campbell et al., 2011) que aparecen en verano cuando aumenta la temperatura.
Curiosamente, D. pulchra es capaz de producir furanonas halogenadas, cuyas concentraciones se reducen
durante estos episodios de blanqueamiento (Campbell et al., 2011).
Curiosamente, se ha observado que las furanonas halogenadas comparten similitudes estructurales con las
AHL y se ha formulado la hipótesis de que podrían interferir con las vías de señalización de detección de
quórum (Givskov et al., 1996). Estas furanonas halogenadas pueden modificar muchas propiedades
bacterianas diferentes, como el enjambre en Serratia liquefaciens (Givskov et al., 1996) y Proteus mirabilis
(Gram et al., 1996), la producción de exoenzimas en diversas bacterias (Kjelleberg et al., 1997). ),
así como bioluminiscencia y producción de pigmentos (Givskov et al., 1996; Kjelleberg et al., 1997). Luego se
investigaron los mecanismos moleculares y genéticos subyacentes al modo de acción de las furanonas
y se demostró que estos compuestos se unen a los receptores LuxR y aumentan sus tasas de
degradación (Manefield et al., 2000, 2002).
Luego, también se investigaron las relaciones entre los eventos de blanqueamiento de Delisea, el aumento de
temperatura y la detección de quórum bacteriano. La incubación de esporas de D. pulchra en agua que
contenía bacterioplancton natural aumentó su susceptibilidad a ser sometidas a blanqueamiento en
comparación con las algas sumergidas en agua de mar estéril, lo que llevó a los autores a involucrar algún
papel de las bacterias en los eventos de blanqueamiento. Asimismo, la ausencia de furanonas
halogenadas aumentó la susceptibilidad de D. pulcha a los blanqueos (Campbell et al., 2011), lo que revela la
importancia del quórum quenching para limitar los efectos de esta enfermedad. Una de las bacterias
responsables ha sido aislada e identificada como Nautella sp., que penetra en los tejidos de las algas (Case et
al., 2011). Quedan por dilucidar los mecanismos de virulencia (Harder et al., 2014); parece que estas
bacterias podrían provocar al menos parte de los blanqueamientos de verano observados y que la producción
de furanonas halogenadas permite a D. pulchra controlar los patógenos.
Luego se probaron furanonas halogenadas naturales o sintéticas con cierto éxito contra patógenos
comunes (Fig. 8). Se ha demostrado que estos compuestos inhiben la detección de quórum
80 Capítulo 3
Fig. 8
Algunas de las furanonas halogenadas producidas por Delisea pulchra. Reproducido de Manefield et al. (1999).
El compuesto (6) es sintético.
procesos en biopelículas de P. aeruginosa (Hentzer et al., 2002), así como la síntesis de antibióticos
carbapenémicos y la producción de factor de virulencia de exoenzimas en Erwinia carotovora, un patógeno
vegetal (Manefield et al., 2001). Por lo general, se sospecha que los compuestos inhibidores de la detección
de quórum evitan cualquier aparición de resistencia en las bacterias objetivo. Sin embargo, este paradigma
tiene que ser revisado con datos y observaciones recientes. Se encontró que algunas cepas de P. aeruginosa
eran resistentes a algunas de las furanonas halogenadas sintéticas que se usan intensamente en los
laboratorios (GarcıáContreras et al., 2013). El mecanismo de resistencia parece estar relacionado con la
capacidad de las cepas para aumentar la salida de furanonas fuera de las células (Maeda et al., 2012).
6.2 Diversidad de compuestos inhibidores de quórum aislados de organismos marinos
Se ha aislado un gran panel de compuestos de extinción de quórum de una amplia gama de organismos
marinos (Fig. 9). Estos incluyen bacterias, cianobacterias, hongos, esponjas marinas, algas marinas, cnidarios
y briozoos. Una revisión publicada recientemente detalla completamente el catálogo actual de compuestos
inhibidores de detección de quórum aislados del agua de mar (Saurav et al., 2017) e informes
Fig. 9
Una instantánea de la diversidad de compuestos inhibidores de detección de quórum.
la existencia de 70 moléculas de origen marino que presentan tal actividad. Esta revisión revela el amplio espectro
de organismos marinos y compuestos químicos capaces de tal actividad biológica. En bacterias, se ha
encontrado que compuestos tan diversos como fenetilamidas, dipéptidos cíclicos, tirosol y acetato de tirosol
presentan actividad de extinción de quórum (Abed et al., 2013; MartıńezMatamoros et al., 2016; Teasdale
et al., 2011). ). En hongos marinos, aculenos C, D, E; penicitor; aspergilumarinas A, B; meleagrina; y se descubrió
que el ácido kójico son inhibidores de detección de quórum (Dobretsov et al., 2011; Kong et al., 2017; Li et
al., 2003). En las cianobacterias, la malingamida C, la 8epimalingamida C, la malingolida y el
ácido lyngbyic mostraron propiedades de detección antiquórum, así como los ácidos tumoroicos; honaucinas
A, B, C; ácido pitinoico; y microcolinas A, B (Choi et al., 2012; Clark et al., 2008; Dobretsov et al., 2011;
Kwan et al., 2010, 2011; Montaser et al., 2013). Dicha actividad biológica también se informó en manoalidas
aisladas de esponjas (Montaser et al., 2013), cembranoides aisladas de cnidarios (Tello et al., 2012) y
alcaloides bromados de briozoos (Peters et al., 2003).
6.3 Diversidad de enzimas de enfriamiento del quórum marino
Una gran diversidad de bacterias es capaz de producir enzimas que apagan el quórum, y el uso de estas
enzimas para combatir los rasgos dependientes de la detección del quórum en las bacterias es muy prometedor.
Estas enzimas actúan extracelularmente para degradar los AI y pueden usarse en cantidades catalíticas
(Bzdrenga et al., 2017). Pueden interrumpir la señal de detección de quórum en el entorno cercano de las
células bacterianas y, por lo tanto, no tienen que penetrar en las células bacterianas, lo que facilita su modo de
acción y sus efectos. Aunque varios tipos de enzimas presentan tal actividad (Romero et al., 2015), se han descrito
dos tipos principales de enzimas de extinción de quórum: lactonasas (que hidrolizan el anillo de
lactona de las AHL) y acilasas (que escinden el enlace amida que une los ciclos de lactona). a las cadenas
laterales de acilo en AHL) (Grandclement et al., 2016).
Muchos estudios han tratado de utilizar enzimas de extinción de quórum para interrumpir la virulencia de
los patógenos o la formación de biopelículas. Específicamente, las enzimas de extinción de quórum se han
probado contra patógenos de plantas y contra la formación de biopelículas en biorreactores de
membrana y dispositivos médicos (Grandclement et al., 2016).
Las bacterias marinas son un recurso importante para la prospección de nuevas enzimas que apagan el quórum.
Un informe publicado por Romero et al. (2011) examinaron 166 cepas marinas e identificaron 24 que
podían degradar significativamente los AHL (Romero et al., 2011). Recientemente se ha demostrado que
Alteromonas stellipolaris, una bacteria seleccionada entre 450 cepas aisladas de un criadero de bivalvos, tiene
una actividad lactonasa muy eficiente (Torres et al., 2016). De manera similar, también se detectaron
actividades de extinción de quórum enzimático en corales (Golberg et al., 2013; Tait et al., 2010) y esponjas
(Saurav et al., 2016a). En la misma perspectiva, los estudios metagenómicos revelaron una gran diversidad de
genes extintores de quórum en comunidades microbianas marinas (Muras et al., 2018a; Romero et al., 2012).
82 Capítulo 3
Como era de esperar, algunos grupos de investigación intentaron expresar, caracterizar y probar el potencial de
las enzimas extintoras de quórum emitidas por el entorno marino. Por ejemplo, MomL es una lactonasa aislada
de la Flavobacteria Muricauda olearia Th120, una cepa derivada del moco de la platija. Curiosamente, esta enzima
demostró ser capaz de reducir significativamente la virulencia y la formación de biopelículas de P. aeruginosa
(Tang et al., 2015). De manera similar, se aisló una cepa de Bacillus licheniformis a partir de tripas disecadas
recolectadas de camarones blancos indios. Esta enzima presenta una alta resistencia a las condiciones ácidas
(probablemente como consecuencia de las condiciones nativas experimentadas en el intestino), tiene un amplio
espectro de AHL que puede degradar y parece reducir las biopelículas de Vibrio (Vinoj et al., 2014). De manera
similar, se ha aislado una lactonasa termoestable de amplio espectro de la bacteria marina Tenacibaculum
sp. 20J (Mayer et al., 2015), que presentan actividad antibiopelícula frente a Streptococcus mutans (Muras et al.,
2018b) y frente al patógeno de peces Edwardsiella tarda (Romero et al., 2014).
6.4 Aplicaciones de bioincrustaciones en superficies marinas submarinas
El término “bioincrustación” se refiere a la colonización biológica por parte de organismos en materiales
vivos y no vivos. Tal colonización de las superficies submarinas por parte de organismos marinos causa
problemas significativos, como biocorrosión, aumento de las fuerzas de fricción en los cascos de los barcos,
obstrucción de instrumentos sumergidos y dispositivos como hélices o instrumentos científicos, y problemas
en la acuicultura marina (Dobretsov et al., 2011) . . Esta colonización comienza con el desarrollo de un biofilm
bacteriano (microfoulers), que sirve como sustrato para el asentamiento de organismos más grandes (algas,
metazoos: macrofoulers). Por lo tanto, luchar contra el desarrollo de biopelículas constituye un gran desafío
actual en muchas industrias, como la producción de electricidad submarina, la construcción de barcos y el
transporte naval. La mayoría de los compuestos antiincrustantes utilizados son biocidas tóxicos, que impactan
profundamente en el medio ambiente natural ya que se liberan en el agua de mar. Por ejemplo, se acumulan a lo
largo de la cadena alimentaria, dando lugar a una alta concentración de sustancias tóxicas en los
mamíferos marinos. También pueden afectar directamente a los organismos que se alimentan por filtración,
como las ostras (Thomas y Brooks, 2010). Una posible estrategia para superar estas dificultades es apuntar
a los mecanismos clave responsables de la formación de biopelículas sin afectar la viabilidad celular para
seleccionar compuestos con baja toxicidad. En este sentido, la aplicación de compuestos de extinción de
quórum parece cumplir con estos criterios y parece ser una estrategia prometedora contra la bioincrustación. Por
lo tanto, los compuestos inhibidores de detección de quórum han recibido un interés creciente en los últimos
años, especialmente cuando se consideran los interesantes resultados recopilados en el modelo de macroalgas
D. pulchra descrito anteriormente (Rasmussen et al., 2000).
Si bien los compuestos inhibidores de la detección de quórum naturales se han aislado ampliamente de una
gran diversidad de organismos vivos, sus efectos en las biopelículas marinas siguen estando poco explorados.
Una de las razones es que estos compuestos se producen en bajas concentraciones, lo que limita su aplicación
en el medio ambiente. Sin embargo, ahora se pueden usar compuestos inhibidores de detección de quórum sintéticos.
En un estudio pionero publicado en 2011 centrado en compuestos naturales, Dobretsov et al.
examinaron 78 productos naturales aislados de organismos marinos y plantas terrestres (Dobretsov et al., 2011). Entre
ellos, el 24 % pudo inhibir la detección de quórum en la cepa reportera clásica C. violaceum CV017 sin causar toxicidad.
Los autores demostraron que la himenialdisina, la demetoxiencecalina, las microcolinas A y B y el ácido
kójico (una oxopirona) estaban involucrados en estos procesos, y el ácido kójico pudo inhibir la formación de
biopelículas en portaobjetos de vidrio. Desde entonces, algunos estudios han utilizado enfoques similares para evaluar
el efecto de los compuestos inhibidores de la detección de quórum en las biopelículas marinas. Por ejemplo, algunos
estudios han evaluado los posibles efectos antiincrustantes de tres inhibidores de detección de quórum (3,4
dibromo2(5)
Hfuranona, 4nitropiridinaNóxido e indol) sobre el crecimiento de dos diatomeas que se pueden encontrar en
biopelículas marinas, Cylindrotheca sp. y Nitzschia closterium. Los autores de este estudio revelaron un efecto
significativo en la formación de biopelículas de estos compuestos e informaron que la producción de la sustancia
polimérica se redujo significativamente. El 4nitropiridinaNóxido pareció ser el compuesto más eficaz. Además, la
detección de quórum basada en AI2 también ha sido objeto de estudios recientes para limitar la formación de
biopelículas. En este sentido, se ha informado que el ácido penicílico es capaz de inhibir la producción de AI2 en
Halomonas pacifica, así como la formación de biopelículas sin afectar el crecimiento bacteriano y en una concentración
de hasta 10 μM (Liaqat et al., 2014) .
6.5 Aplicaciones en acuicultura
La acuicultura es otra industria en la que las estrategias basadas en la reducción del quórum tienen aplicaciones
potencialmente importantes (Grandclement et al., 2016). Las densas condiciones de reproducción junto con el crecimiento
de este sector económico significan que las enfermedades de los peces son cada vez más frecuentes.
Las medidas profilácticas tienen una eficacia limitada, mientras que la vacunación es eficaz contra algunos
patógenos acuáticos pero también presenta muchos efectos secundarios. El uso de antibióticos frena la
comercialización de la piscicultura, ya que su uso excesivo hace que muchos patógenos se vuelvan resistentes a estos
compuestos. Por lo tanto, existe una necesidad importante de renovar nuestro panel de métodos para combatir los
patógenos de los peces si se quiere que continúe el crecimiento sostenido de la economía de la acuicultura. Una
vez más, la detección de quórum es un mecanismo clave en la activación de la virulencia en muchos patógenos
de peces; por lo tanto, las estrategias de extinción del quórum parecen ser una dirección de investigación
muy prometedora para controlar las enfermedades de los peces (Defoirdt et al., 2011).
Una de las primeras estrategias se basó en el uso de compuestos químicos derivados de (micro)algas en acuicultura,
para proteger peces, mariscos y crustáceos. Se ha demostrado que las furanonas naturales y sintéticas pudieron
proteger al camarón Artemia franciscana de las infecciones por V. harveyi, V. campbellii y V. parahaemolyticus
( Defoirdt et al., 2006; Givskov et al., 1996). También se ha informado que estos compuestos protegen a la
trucha arcoíris de la vibriosis (Rasch et al., 2004). Sin embargo, estos compuestos presentan toxicidad para algunos
peces, como la trucha arcoíris. El uso de compuestos sintéticos como las tiofenonas bromadas, que presentan una
toxicidad mucho menor, parece prometedor (Defoirdt et al., 2012; Rasch et al.,
84 Capítulo 3
2004). En la misma línea, se ha evaluado el potencial de diversas microalgas para producir compuestos que
apagan el quórum y se ha revelado que Chlorella saccharophila presenta un potencial importante para su uso en
la acuicultura (Natrah et al., 2011a).
Otra estrategia es el uso de enzimas que apagan el quórum o la provisión de probióticos capaces de administrar
tales enzimas. La aplicación de estas ideas ya ha logrado cierto éxito.
Por ejemplo, las carpas alimentadas con proteína recombinante AiiA que apaga el quórum fueron más
resistentes a Aeromonas hydrophila (Cao et al., 2012). Además, las comunidades microbianas de las vísceras
del camarón Penaeus vannamei presentan actividad degradante de AI1 que mejoró el crecimiento
de los rotíferos en presencia de V. harveyi. De manera similar, se evaluaron consorcios bacterianos de las
vísceras de Dicentrarchus labrax y Lates calcarifer para proteger la larvicultura de langostinos
(Macrobrachium rosenbergii) (Nhan et al., 2010), y las comunidades que degradan AHL mejoraron la
supervivencia de las larvas de rodaballo (Scophthalmus maximus L) que se alimentan por primera vez. .) (Tinh
et al., 2008). Tal selección de cepas productoras de extinción de quórum también brindó datos preliminares
interesantes para el biocontrol en la acuicultura de coral. La cepa A. stellipolaris redujo significativamente la
patogenicidad de Vibrio mediterranei sobre el coral Oculina patagonica (Torres et al., 2016).
Algunos equipos de investigación también han tratado de entregar a los peces cepas de Bacillus como
probióticos capaces de producir enzimas que apagan el quórum. Por ejemplo, las cepas relacionadas con
Bacillus aisladas del intestino del pez Carassius auratus y que emiten enzimas que apagan el quórum pudieron
proteger al pez cebra de las infecciones (Chu et al., 2014). Este campo de investigación ha llevado a algunas
empresas a desarrollar productos comerciales, como Biomin (InzersdorfGetzersdorf, Austria), que
comercializa el probiótico Aquastar. Este producto es una cepa de Bacillus encapsulada con alimentos y que
produce enzimas que apagan el quórum para administrarse en cultivos de camarones (Grandclement et
al., 2016).
7 Observaciones finales
Desde su descubrimiento en la década de 1970 en el entorno marino, la detección de quórum se ha
estudiado principalmente en cepas de interés médico o agronómico. Las funciones y la importancia de la
detección de quórum entre las cepas marinas siguen estando poco estudiadas, con la notable excepción de
las cepas de Vibrio, ya que muchas son patógenos importantes. Por lo tanto, queda mucho trabajo
por hacer para caracterizar la diversidad de genes de detección de quórum, la diversidad de
compuestos de detección de quórum y sus funciones biológicas en cepas de interés en el campo de las
ciencias ambientales. Además, las consecuencias de la expresión de detección de quórum en los ciclos
biogeoquímicos se han explorado poco. Otro campo importante de futuras investigaciones es la elucidación de
las funciones de detección de quórum en el equilibrio microbiano de los holobiontes, ya que un número
creciente de estudios revela la importancia de las (inter)relaciones entre bacterias y eucariotas basadas en
la emisión, percepción e inhibición de compuestos de detección de quórum. incluso en modelos marinos.
El conocimiento de la detección de quórum puede dar lugar a importantes aplicaciones biotecnológicas,
especialmente en el entorno marino, donde la acuicultura y las industrias antiincrustantes pueden beneficiarse
de estas tecnologías. Si bien se han publicado muchos resultados interesantes, los datos sobre
experimentos más grandes o aplicaciones probadas en condiciones realistas siguen siendo escasos.
Existen diversas explicaciones posibles para tales observaciones: (i) se están realizando estudios en
laboratorios industriales y aún no se han publicado, (ii) se obtuvieron resultados negativos o
surgieron dificultades al experimentar a escalas mayores que en los laboratorios de investigación, y (iii)
la producción de estos trabajos está protegida por secretos industriales y no puede divulgarse a la comunidad científica.
Además, se han probado pocos agentes de extinción de quórum para aplicaciones industriales, y es
necesario ampliar el catálogo de compuestos naturales y sintéticos disponibles. Cualquiera que sea el
caso, se requiere mucha más información para evaluar mejor si las estrategias de extinción de quórum
se pueden aplicar a gran escala para resolver problemas industriales.
Glosario
Condensación de Claisen La condensación de Claisen conduce a la formación de un enlace carbono
carbono a partir de dos ésteres (o un éster y un compuesto carbonilo). Esta reacción ocurre en
presencia de una base fuerte y conduce a un βcetoéster o una βdicetona.
Floración de fitoplancton Una floración de fitoplancton es un rápido crecimiento de microalgas en agua dulce o fresca.
aguas de mar
ARN reguladores pequeños (ARN pequeños, ARNs) ARN de 50 a 500 nucleótidos que afectan los genes
expresión.
abreviaturas
AHL acilhomoserina lactona
AI autoinductor
CAI cholerae autoinductor
DPD 4,5dihidroxi2,3pentanodiona
GCEM cromatografía de gasesespectrometría de
CLEM masas cromatografía de líquidosespectrometría
RMN de masas resonancia magnética nuclear
PCR de transcripción inversa cuantitativa RTqPCR
TDA cromatografía en
TLC capa fina con ácido tropoditético
Cromatografía líquida de ultra alto rendimiento UHPLC
Expresiones de gratitud
El autor agradece profundamente a Carole Petetin y Didier Stien por ayudar a dibujar las figuras, y a Sheree Yau por sus consejos
sobre gramática y ortografía en inglés.
86 Capítulo 3
Referencias
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Chapter 3 - Quorum Sensing in Marine Biofilms and Environm - 2019 - Quorum Sensi

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