fHemofilia

● Epidemiología
○ Trastorno grave heredado de la coagulación + frecuente.
○ Deficiencia del FACTOR VIII (8), el cual con el factor IX (9) en la vía
intrínseca de activación de la transformación de protrombina en trombina.
○ Después de la trombina convierte el fibrinógeno en fibrina > formando
coágulo sanguíneo.
○ + FRECUENTE EN VARONES (judios).
○ Reina Victoria
○ Hemofilia A: hemofilia clásica
○ Hemofilia B: deficiencia del factor IX, enfermedad de Christmas

● Fisiopatología
○ Ligadas al X RECESIVA
○ Loci muy próximos y cerca del extremo distal del brazo largo del cromosoma
X.
○ Gen del factor VIII > es largo con 26 exones.
○ Deleciones : 5% y causan ausencia total de expresión del factor 8.
○ Mutaciones puntuales: células germinales masculinas
○ Deleciones: femeninas
■ Entrecruzamiento desequilibrado
○ Inversiones FLIP : 10 veces más elevada en masculino.

● Manifestaciones clínicas
○ Sangrado ligero después del traumatismo importante o cirugía.
○ Hemorragias espontáneas en músculos y articulaciones.
○ Reducción de factores VIII y IX.
○ 1% : hemorragias desde el nacimiento.
○ Hemorragias articulares > hinchazón y fuerte dolor
■ Recurrentes: ARTROPATÍA PROGRESIVA con grave
INCAPACIDAD.
● Diagnóstico
○ Análisis de mutaciones o de ligamiento.
○ Sospecha:
■ Presencia de inhibidores (aloanticuerpos) en el px. sin respuesta al
tto. con el factor de reemplazo a dosis adecuada.
■ Descartar artritis reumatoide
■ Esguinces, contracturas, fracturas.
○ Prueba de Bethesda y Nijmegen, realizar ambas técnicas.
■ Positivo > 0.6 UB/mL.
○ Px. con hemofilia grave realizar determinación de inhibidores:
■ Al inicio del tto. con factor de reemplazo, cada 5 días exposición (DE)
hasta el día 20, posteriormente cada 10 DE hasta el día 50, cada 6 a
12 meses hasta los 150 DE y continuar cada año.
○ Px. con hemofilia A leve o moderada:
■ Determinación de inhibidores anualmente, o cada 5 DE si reciben tto.
intensivo o son sometidos a procedimiento quirúrgico.
○ Px. con inhibidor: se recomienda medir el título cada 6 meses.
 ○ Medición de la vida media del FVIII o IX (prueba de recuperación) cuando
hay sospecha de inhibidores.
○ Clasificación de inhibidores:
■ Baja respuesta < 5 UB/mL.
■ Alta respuesta > 5 UB/mL.
● Prueba de Nijmegen: px. con 5-10 UB/mL.
● Técnica de Bethesda: inhibidores de alta respuesta > 5

● Tratamiento convencional y/o experimental

○ Factor VIII > concentra fracción crió precipitada del plasma > tto. sustitutivo.
■ Vida media: 8 hrs > perfusiones repetidas en caso de cx.
■ varias complicaciones
○ Terapia génica A y B > excelentes candidatos para tto.
○ Concentrados de factores de coagulación > terapia de primera línea.

Existen tres estrategias para el tratamiento de los inhibidores:

1) Tratamiento de los episodios hemorrágicos agudos

2) Profilaxis
3) Erradicación del inhibidor

● Pronóstico
○ En lo posible evitar la infusión de factor VIII o IX en presencia de infecciones
o procesos inflamatorios
○ Evitar la infusión continua de factor VIII en pacientes con hemofilia A leve
○ Se recomienda iniciar profilaxis primaria antes de los 30 meses de edad.

Resumen: La hemofilia A es el trastorno de coagulación grave heredado más frecuente en

los seres humanos. Posee una herencia recesiva ligada al X y está causada por una
deficiencia del factor Vlll. La mutación más frecuente en la hemofilia A grave está causada
por una inversión.fiip que altera el gen del factor VIII en el intrón 22. El tratamiento con
reposición del factor VIII es muy eficaz, y los resultados de la terapia génica en animales de
experimentación alientan la esperanza de que ésta pronto sea posible en seres humanos.

● Hemofilia A: Reducción del cociente actividad del factor VIII: antígeno

● Hemofilia B: Valores disminuidos del factor IX.

Distrofia muscular de Duchenne y Becker

● Epidemiología
○ ENFERMEDAD LIGADA AL CROMOSOMA X RECESIVA
○ DUCHENNE forma + frecuente y grave de la distrofia muscular.
○ BECKER : más ligero
○ +frecuente en hombres

● Fisiopatología
 ○ Gen DMD > distrofina
○ La distrofina es una proteína que se localiza en la cara
citoplasmática de la membrana plasmática de las fibras musculares y
hace parte de un gran complejo glucoprotéico de membrana que le da a la
célula resistencia al estrés mecánico que genera la contracción muscular
protegiéndola de ser degradada.
○ F-actina y el β-distroglicano.
○ En su ausencia, la fuerza generada por la contracción muscular produce
daño en la membrana celular de las fibras musculares.
○ Este daño produce elevación de la creatina fosfoquinasa (CPK) sérica y
aumento del influjo de calcio al interior de la fibra muscular, activando
proteasas calcio dependientes, que van a degradar las proteínas del
complejo glucoprotéico, generando un ciclo de degeneración y regeneración,
necrosis, fibrosis y con el tiempo reemplazo de la fibra muscular por tejido
graso.
● Manifestaciones clínicas DUCHENNE:
○ 3-5 anios > sintomatología
○ debilidad muscular lentamente progresiva.
○ marcha torpe
○ incapacidad para correr deprisa
○ dificultad para levantarse deprisa
○ SUBIR TREPANDO
○ piernas y muslos > signo de GOWERS
○ silla de ruedas a la edad de 11 años.
○ lordosis lumbar, contracturas articulares e insuficiencia cardiorrespiratoria
que conduce a la muerte de 18 años.
○ incremento de músculo de pantorrillas > por sustitución de fibras musculares
por grasa y tejido conectivo.
○ SEUDOHIPERTROFÍA
○ ⅓ > deterioro intelectual entre ligero y moderado.
● Manifestaciones clínicas BECKER:
○ mujeres menos frecuentes
○ 5-15 anios
○ debilidad muscular en extremidades inferiores
●
● Diagnóstico
○ Distrofia muscular Duchenne: se sospecha en base al cuadro clínico, los
antecedentes familiares y los hallazgos de laboratorio (la creatinquinasa
sérica (CK) es de 100 a 200 veces el nivel normal). Las pruebas genéticas
son el método de referencia e implican amplificación de sondas dependientes
de ligandos múltiples (MLPA) para la detección de deleciones y duplicaciones
de exón(es) y secuenciación completa de genes para detectar pequeñas
deleciones y duplicaciones y mutaciones puntuales o sin sentido

○ Distrofia muscular de Becker: se sospecha sobre la base del cuadro

clínico, los antecedentes familiares y los hallazgos de laboratorio (elevación
de la creatinquinasa hasta 10-100 veces por encima del nivel normal). El
diagnóstico se confirma con pruebas de ADN para detectar variantes del gen
 DMD. La biopsia muscular muestra un cuadro distrófico con reducción de la
distrofina en la tinción.

● Pronóstico
○ La DMD tiene un pronóstico grave. La esperanza de vida se encuentra
significativamente reducida y el fallecimiento ocurre entre la tercera y la
quinta década de vida, aunque se ha observado una mejora con los avances
en el manejo y el tratamiento.
○ La DMB es lentamente progresiva con una amplia variabilidad fenotípica. A
pesar del inicio en la infancia, la marcha independiente nunca se pierde antes
de los 16 años de edad. La esperanza de vida de los pacientes puede ser
normal, aunque podría reducirse significativamente a causa de la
miocardiopatía dilatada o de la insuficiencia respiratoria.

Resumen: La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es de herencia recesiva ligada al X, y

la mayoría de los portadores son completamente sanos. El locus de la DMD ha sido
mapeado en el cromosoma Xp2 I y es el más largo conocido en los seres humanos. El
producto génico, la distrofina, enlaza la actina intracelular a la laminina extracelular. El
mecanismo de mutación más frecuente es una deleción, que altera el marco de lectura de la
traducción. Las deleciones que mantienen el marco de lectura causan la forma más ligera
de distrofia muscular de Becker.

Síndrome de X frágil
● Epidemiología
○ Sx. X frágil / Sx. de Martin Bell
○ ENF. LIGADO AL CROMOSOMA X DOMINANTE
○ Retraso mental hereditario, discapacidad intelectual y autismo.
○ Segunda causa + común de deficiencias mentales asociado de forma
genética, después de trisomía 21.
○ 80% hombres / 35% mujeres
● Fisiopatología
○ Gen: FMR1
○ Región no traducida 5 / unidad repetida CGG.
○ Gen METILADO > ausencia de proteína FMRP (abundante en neuronas).
● Manifestaciones clínicas
 ○ Retraso mental (hombres moderado, mujeres leve).
○ Cara delgada
○ Frente amplia
○ Mentón prominente
○ Orejas grandes y despegadas.
○ Macrocefalia
○ paladar elevado y dientes apiñados en maxilares
○ pies planos
○ soplo cardiaco
○ estrabismo (hipotrofias del músculo ocular).
○ otitis de repetición
○ sobrepeso u obesidad
○ Hombres: macroorquidismo (exceso del desarrollo testicular) e hiperlaxitud
articular.
● Diagnóstico
○ Transferencia de southern:
■ para detectar metilación del promotor FMR1.
■ DNA digerido con EcoR1 y la enzima sensible a la BsfZ1.
■ Consiste en la digestión del DNA por enzima de restricción que
después es sometido a electroforesis en un gel de agarosa.

● Tratamiento convencional y/o experimental

○ Multidisciplinario.
Sertralina Primera línea para el manejo de la depresión y la ansiedad. Tiene un potencial beneficio
en el lenguaje

Minociclina Regular la actividad sináptica crítica para el desarrollo y la plasticidad del SNC, lo cual
ayuda a los problemas de aprendizaje

Acamprosato Modifica el comportamiento ansioso y demuestra mejoría en áreas de comportamiento

social e hiperactividad en pacientes pediátricos

Clonidina Es especialmente eficaz para mejorar los trastornos del sueño, cuando no hay una
buena respuesta al tratamiento con melatonina.

● Pronóstico
○ Deficiencia intelectual significativa en edad adulta.

Síndrome de insensibilidad a los andrógenos (SIA).

● Epidemiología
○ ENFERMEDAD LIGADA AL CROMOSOMA X RECESIVA
 ○ Síndrome de feminización testicular > se caracteriza por la presencia
de fenotipo femenino asociado a un cariotipo masculino normal 46,XY.
● Fisiopatología
○ Producción de andrógenos por testículos es normal en individuos afectados,
pero no se captan normalmente por receptor anómalo.
○ Mutación en el gen receptor de los andrógenos en el cromosoma X.
○ Complejo receptor de la dihidrotestosterona.
○ FIBROBLASTOS CUTÁNEOS.
● Manifestaciones clínicas
○ Genitales externos femeninos
○ Desarrollo mamario en la pubertad
○ Amenorrea primaria
○ HERNIA INGUINAL > gónada que resulta ser un testículo (infrecuente).
■ BILATERAL.
○ Escasez de vello sexual secundario
○ Genitales internos > ausencia de útero y trompas de Falopio, con una vagina
con fondo de ciego.
○ ESTÉRILES.
● Diagnóstico
○ Análisis cromosómico > cariotipo masculino normal: 46,XY.
● Tratamiento convencional y/o experimental
○ Necesario eliminar los testículos > por aumento del riesgo a desarrollar
neoplasia testicular.
○ Administrar estrógenos > para estimular el desarrollo de carácteres sexuales
secundarios y evitar osteoporosis a largo plazo.

Enfermedad de Fabry
● Epidemiología
○ ENF. LIGADA AL CROMOSOMA X RECESIVA / DOMINANTE.
○ + frecuente en hombres.
● Fisiopatología
○ Reducción de la actividad de la a-galactosidasa A en folículos capilares.
○ Trastorno hereditario del catabolismo de los glicoesfingolípidos producidos
por el déficit de la enzima lisosomal a-GALACTOSIDADA A.
○ Manifestaciones de órgano afectado por depósitos > principalmente riñón,
corazón, SNC, GI y piel.
● Manifestaciones clínicas
 ○ 3 diferentes presentaciones clínicas:
○ Clásica:
■ ACROPARESTESIAS: dura minutos o días, aparecen con el
ejercicio, fatiga o estrés.
■ ANGIOQUERATOMAS en zona entre ombligo y rodilla > bilateral y
simétrica.
■ Opacidad corneal y alteraciones lenticulares
○ Variante cardíaca:
■ 60-80 años
■ Hipertrofia ventricular izquierda
■ Insuf. mitral
○ Variante renal:
■ proteinuria
■ insuf. renal sin lesiones y sin dolor.
● Diagnóstico
○ Hombres:
■ Def. de enzima ALFA-GALACTOSIDASA
■ Cantidad de Lyso-gb3 en sangre.
■ Mutación del gen GLA
○ Mujeres:
■ PORTADORAS
■ Mutación GLA
● Tratamiento convencional y/o experimental
○ Algidasa a 0.2 mg/kg durante 14 dias.
○ Restitución enzimática por venoclisis (galactosidasa a) > se inicia pronto,
antes de perdida irreversible de fibras nerviosas.
○ Acroparestesias > carbamazepina, gabapentina, amitriptilina (dolor
neuropático).
○ Transplante renal > hemodiálisis > insuf. renal
● Pronóstico
○ Hasta edad aulta
○ Causa de muerte > cardiovascular + frecuente, después cerebrovascular y
renal.

Síndrome de Rett
● Epidemiología
○ MUJERES Y NIÑAS + frecuente.
 ○ ENFERMEDAD LIGADO AL CROMOSOMA X DOMINANTE
● Fisiopatología:
○ Mutaciones MeCP2 (metil-CpG 2).
○ Trastorno progresivo del neurodesarrollo.
○ 3 funciones principales de proteína MeCP2:
■ Regula cromatina y expresión génica
■ Represión de la transcripción
■ Dominio carboxilo terminal para factores de empalme y transcripción.
● Manifestaciones clínicas
○ Pérdida del uso de las manos, lenguaje y anomalías en la marcha.
○ apraxia de la marcha
○ respiración irregular con hiperventilación
○ convulsiones frecuentes

● Diagnóstico
● Tratamiento convencional y/o experimental
○ Fisioterapia
○ Terapia de habla y lenguaje
○ TTO. multidisciplinario