Guía Genética Mutaciones 2019

Genética Guía 2019 Pagina 1
INSTITUTO UNIVERSITARIO DE
CIENCIAS DE LA SALUD
FUNDACION HÉCTOR A. BARCELÓ
FACULTAD DE MEDICINA
Guía de Genética
MUTACIONES
Dr. Eduardo Kremenchutzky
Revisión 2019
Dr. Alejandro H. Vázquez

MUTACIONES
Generalidades
La genética es la ciencia que se encarga de estudiar todo lo relacionado con la herencia;

entendiéndose como tal la transmisión de caracteres o información de generación en generación.
Debemos recordar que dicha transmisión se efectúa mediante los genes, siendo éstos, fragmentos de
ADN que codifican esa información a través de copias de los mismos que constituyen los distintos
tipos de ARN. Si el ARN es mensajero, esa información servirá para traducirse en la síntesis de una
proteína.
Sabemos que sólo el 5 % del ADN corresponde a genes, mientras que el 95 % restante se denomina
ADN intergénico.
Todo cambio en el ADN génico (mutaciones) traerá una consecuencia en ese mismo individuo (si la
mutación ocurre en una célula somática) o en su descendencia (si ocurre en una célula sexual o
gameta). Igualmente debemos considerar que existe una excepción a esto, tal como veremos más
adelante cuando hablemos de las mutaciones silenciosas.
Mutaciones
Las mutaciones pueden ser definidas como cambios permanentes en la información hereditaria, esto
es en uno o más nucleótidos del ADN.
Pueden producirse en células somáticas o en células germinales, siendo estas últimas las más
trascendentales desde el punto de vista de la herencia. La mutación es entonces un cambio en el
material genético.
Por lo tanto, sólo son heredables cuando afectan a las células germinales; si afectan a las células
somáticas se extinguen, por lo general con el individuo, a menos que se trate de un organismo con
reproducción asexual.
Pueden ser: naturales (espontáneas) o inducidas (provocadas artificialmente con radiaciones,
sustancias químicas u otros agentes mutágenos).

Se distinguen tres tipos de mutaciones según la extensión del material genético afectado:
- Mutaciones génicas
- Aberraciones cromosómicas estructurales
- Aberraciones cromosómicas numéricas
Mutaciones génicas
Son aquellas que producen alteraciones en la secuencia de nucleótidos de un gen.
Si afecta a un solo nucleótido, se denomina mutación puntual.
Existen varios tipos:
a) Sustituciones de pares de bases. Éstas pueden ser:

- Transiciones: Es el cambio en un nucleótido de una base púrica por otra púrica o de una
pirimidínica por otra pirimidínica.
- Transversiones: Es el cambio de una base púrica por una pirimidínica o viceversa.
b) Perdida o inserción de nucleótidos, lo que induce a un corrimiento en el orden de lectura.

Pueden ser:
- Adiciones génicas: Es la inserción de nucleótidos en la secuencia del gen.
- Deleciones génicas: Es la pérdida de nucleótidos.
Las sustituciones provocan la alteración de un único triplete y, por tanto, salvo que indiquen un
triplete de parada, o un aminoácido distinto, pueden no ser perjudiciales. Sin embargo, las
mutaciones que impliquen un corrimiento en el orden de lectura, adiciones o deleciones, salvo que
se compensen entre sí, pueden alterar la secuencia de aminoácidos de la proteína codificada y sus
consecuencias suelen ser graves.

Mutación silenciosa
Mutación de cambio de sentido o

de sentido erróneo
Mutación sin sentido o

finalizadora
Aberraciones cromosómicas estructurales

Son los cambios en la estructura interna de los cromosomas. Se pueden agrupar en dos tipos:
a) Las que suponen pérdida o duplicación de segmentos:
- Deleción cromosómica: Es la pérdida de un segmento de un cromosoma. Pueden ser:
• Terminales: cuando se pierde un segmento del extremo del cromosoma
• Intersticiales: cuando se pierde un segmento interno, respetándose el extremo.
Deleción terminal Deleción intersticial

- Duplicación cromosómica: Es la repetición de un segmento del cromosoma.
Duplicación
b) Las que suponen variaciones en la distribución de los segmentos de los cromosomas.
- Inversiones: Un segmento cromosómico de un cromosoma se encuentra situado en posición
invertida. Pueden ser:
• Paracéntricas: se encuentran de un lado del centrómero, respetándolo.
• Pericéntricas: se encuentran rodeando al centrómero, que queda involucrado en la inversión.
Inversiones paracéntricas Inversiones pericéntricas
- Translocaciones: Un segmento cromosómico de un cromosoma se encuentra situado en otro

cromosoma no homólogo. Pueden ser:
• Simples: un segmento de un cromosoma pasa a otro no homólogo.
• Recíprocas: dos cromosomas no homólogos intercambian un segmento entre ambos.
• Robertsonianas: se pierden los brazos cortos de dos cromosomas no homólogos y los brazos
largos se fusionan en el centrómero para formar un único cromosoma.
Translocaciones simples Translocaciones recíprocas

Translocaciones robertsonianas
Efecto fenotípico de las mutaciones cromosómicas estructurales

Las deleciones y duplicaciones producen un cambio en la cantidad de genes y por lo tanto tienen
efectos fenotípicos, por lo general, deletéreos. Sin embargo las inversiones y translocaciones no
suelen tener efecto fenotípico, pues el individuo tiene los genes correctos, aunque de las
translocaciones pueden derivarse problemas de fertilidad por apareamiento defectuoso de los
cromosomas durante la gametogénesis o la aparición de descendientes con anomalías.
Ejemplo de mutación cromosómica estructural: En la especie humana, una deleción particular en el cromosoma 5
provoca el síndrome "cri du chat" (grito de gato) que se caracteriza por microcefalia, retraso mental profundo y
detención del crecimiento.
Importancia evolutiva de las mutaciones cromosómicas estructurales

La deleción apenas tiene importancia evolutiva, mientras que la duplicación en cambio posee una
importancia evolutiva grande. A su vez, las inversiones y translocaciones están también asociadas
de una forma importante a la evolución, por ejemplo la fusión de dos cromosomas acrocéntricos
puede dar lugar a uno metacéntrico, como ha ocurrido con el cromosoma 2 de la especie humana,
que es el resultado de la fusión de dos cromosomas de un mono antepasado antropomorfo. Distintos
genes de hemofilia se han adquirido por duplicaciones en el transcurso de la evolución.
Aberraciones cromosómicas numéricas

Son alteraciones en el número de los cromosomas propios de la especie.
Euploidías
Cuando una célula humana posee un número de cromosomas nucleares que es múltiplo de 23 se
dice que es euploide.
Por lo tanto las células sexuales (23 cromosomas) y las somáticas (46 cromosomas) son euploides
normales.
Pero pueden darse situaciones anormales en las que el número de cromosomas sigue siendo
múltiplo de 23 como por ejemplo un cigoto con 23 cromosomas o un cigoto con 46 cromosomas
provenientes de un solo progenitor o un cigoto con un número de cromosomas mayor pero siempre
múltiplo de 23, lo que da origen a las poliploidías.
Poliploidías
Se conoce con este nombre a toda situación donde el número de cromosomas es mayor que 46 y a la
vez, múltiplo de 23.
Las poliploidías descriptas en la literatura médica son:
• Triploidía: con un número total de 69 cromosomas
• Tetraploidía: con un número total de 92 cromosomas
• Pentaploidía: con un número total de 115 cromosomas
Origen de las euploidías
Si durante la meiosis se produce en algunas células la no disyunción de todos los cromosomas
homólogos se originarán dos gametos con 2n cromosomas y dos gametos sin cromosomas (0). La
unión de estos gametos entre sí o con gametos n, puede producir cigotos haploides, triploides o
tetraploides (n+0, n+2n, 2n+2n).
Las poliploidías, por su parte, se originan por una falla del mecanismo de bloqueo de la polispermia
durante la fecundación.
Efectos fenotípicos de las euploidías

En general, las anomalías en los euploides son menores que en los aneuploides, en los que los
efectos fenotípicos son mayores al no mantenerse equilibradas las dosis relativas de genes.
Aneuploidias
Se dan cuando está afectada sólo una parte del juego cromosómico y el cigoto presenta cromosomas
de más o de menos. Las aneuploidías pueden darse tanto en los autosomas como en los cromosomas
sexuales.
Estas alteraciones se denominan:
- Nulisomías: si faltan los dos cromosomas homólogos de algún par.
- Monosomías: si falta uno de los cromosomas de la pareja de homólogos.
- Trisomías: si se tienen tres cromosomas en lugar de los dos normales.
- Tetrasomías: si se tienen cuatro cromosomas en lugar del par normal de homólogos.
- Pentasomías: si se tienen cinco cromosomas en lugar del par normal de homólogos.
Alteración Cromosomas somáticos Cromosomas sexuales
Nulisomías No existen en la especie humana* No existen en la especie humana*
Monosomías No existen en la especie humana* 45,X0 – Síndrome de Turner
46,XX o XY +13 – Síndrome de Patau 47,XXX – Síndrome del triple X

Trisomías 46,XX o XY +18 – Síndrome de Edwards 47,XXY – Síndrome de Klinefelter
46,XX o XY +21 – Síndrome de Down 47,XYY – Síndrome del dobleY
48,XXXX
48,XXXY
Tetrasomías No existen en la especie humana*
48,XXYY
48,XYYY
49,XXXXX
49,XXXXY
Pentasomías No existen en la especie humana* 49,XXXYY
49,XXYYY
49,XYYYY
*Se cree que el resultado fenotípico de estas anomalías es incompatible con el desarrollo temprano
del embrión y que el mismo sería abortado en las primeras horas posteriores a la fecundación.
Importancia evolutiva de las aneuploidías

Tienen más importancia evolutiva que las anteriores de cara a la obtención de nuevas especies.
Origen de las aneuploidías
Si durante la meiosis se produce en algunas células la no disyunción de alguno de los cromosomas,
la consecuencia será una aneuploidía.

AGENTES MUTÁGENOS
Un agente mutágeno es todo factor capaz de aumentar la frecuencia de mutación natural.
Existen diversos factores, tanto físicos como químicos, capaces de actuar como agentes mutágenos.
En realidad, actuarán como agentes mutágenos todos aquellos agentes capaces de alterar el material
genético y en particular, aquellos que alteren la secuencia del ADN. Los principales agentes
mutágenos son:
a) Agentes físicos:
- Las radiaciones electromagnéticas como los rayos X y los rayos gamma.
- Las radiaciones corpusculares como los rayos α, los rayos ß y los flujos de protones o neutrones
que generan los reactores nucleares u otras fuentes de radiactividad natural o artificial.
- Ciertos factores físicos como los ultrasonidos, los choques térmicos, la centrifugación, etc.
b) Agentes químicos:
- Los análogos de las bases nitrogenadas.
- El ácido nitroso (HNO2), porque desamina ciertas bases nitrogenadas.
- Los alcaloides como la cafeína, la nicotina, etc.
- El gas mostaza, el agua oxigenada (H2O2), el ciclamato, etc.
MUTACIONES Y EVOLUCIÓN
La evolución se debe a aquellos procesos por los que las poblaciones cambian sus características
genéticas a lo largo del tiempo. Se llama "pool" génico de una población al conjunto de genes de la
misma, formado por todos los alelos de los genes que tienen los individuos que la constituyen. Una
combinación favorable de alelos en un individuo favorece su supervivencia y por tanto su
reproducción y su extensión en la población. La mutación es la fuente primaria de variación, pero
no la única. La recombinación génica incrementa la variabilidad. La mayoría de los cambios
evolutivos se producen por acumulación gradual de mutaciones en los genes y por variaciones en su
número y organización. Ahora bien, la mayor parte de las mutaciones génicas son deletéreas
(mortales) y las que se han mantenido es porque producen una mejora y son las esenciales para la
evolución.
La separación entre los miembros de una población impide el intercambio genético entre los
mismos. Esto produce cada vez más diferenciación al tener que adaptarse a ambientes distintos.
Cuando con el tiempo se acumulan diferencias que impiden la reproducción entre los miembros de
esos grupos decimos que se trata de especies distintas.
Parece ser que los seres, a lo largo del tiempo, han ido aumentando la cantidad de genes
(duplicaciones) lo que ha supuesto que sobre estos genes duplicados pudieran generarse mutaciones
con un menor riesgo y favorecer el proceso de creación de variabilidad. Así, en eucariotas, la
cantidad de ADN es mayor que en otros grupos y mayor que la necesaria para contener la
información genética.
EL CÁNCER: ENFERMEDAD GENÉTICA

CONCEPTO DE CÁNCER Y SU RELACIÓN CON EL ADN
Se desarrolla un tumor cuando se produce una multiplicación y crecimiento irregular de las células.
En general, los tumores pueden ser:
-Tumores benignos: Localizados y sin crecimiento indefinido.
-Tumores malignos: Son aquellos tumores que crecen invadiendo y destruyendo a los demás tejidos.
El cáncer es una enfermedad o un conjunto de ellas que consiste en la multiplicación de ciertas
células alteradas que forman tumores malignos y pueden emigrar a otros puntos a través del sistema
linfático o circulatorio, lo que da origen a las metástasis.
Las células cancerosas crecen a gran velocidad, tienen proteínas de membrana distintas, presentan
alteraciones en la forma e invaden a los tejidos próximos. El paso de célula normal a cancerosa se
denomina transformación cancerosa. Puede deberse a:
- Mutaciones.
- Influencia de factores ambientales.
- Presencia de ciertos genes (protooncogenes) que pasan a oncogenes al sufrir una mutación.
- Presencia de ciertos genes (antioncogenes) o genes inhibidores o supresores de la división celular.
1) Cáncer producido por virus Se conocen virus que favorecen o facilitan la aparición de células
cancerígenas, debido a que producen mutaciones y algunas de estas mutaciones pueden ser
cancerígenas.
2) Cáncer producido por sustancias químicas o por radiaciones. En humanos, la mayoría de los
cánceres están fundamentalmente relacionados con agentes cancerígenos como:
• Radiaciones UV, X y nucleares
• Alquitrán
• Ahumados
• Pan tostado chamuscado
• Amianto
• Cloruro de vinilo
• Anilinas
• Algunos conservantes y edulcorantes artificiales
• Bebidas alcohólicas (sobre todo de alta graduación)
• Tabaco (pulmón)
Los agentes mutágenos pueden ser cancerígenos. No son de efectos inmediatos. Es necesario que
actúen repetidamente y que se presenten otros factores para que se produzca la transformación de
una célula normal en cancerosa.

Guía de Genética
Herencia Autosómica Dominante
Acondroplasia

Revisión 2019

TIPOS DE HERENCIA
Existen distintos patrones de herencia, esto es, distintas formas de transmitir rasgos o enfermedades
cuya información se encuentra presente en nuestros genes, dependiendo de la ubicación precisa del
gen en cuestión. Debemos recordar que el núcleo de una célula humana somática posee 46
cromosomas y que además encontramos ADN en las mitocondrias. Por otra parte, de los 46
cromosomas nucleares, 44 son los llamados cromosomas somáticos o autosomas y los dos restantes
corresponden al par sexual, también llamados gonosomas.
Esto determina que según la ubicación del gen que posea la información de un rasgo o enfermedad,
deberemos considerar cuatro tipos posibles de transmisión o, lo que es lo mismo, cuatro patrones de
herencia, a saber:
• Herencia autosómica
• Herencia ligada al cromosoma X
• Herencia ligada al cromosoma Y (herencia holándrica)
• Herencia mitocondrial
HERENCIA AUTOSÓMICA
Se denomina de esta manera a todo tipo de información que se transmita a través de los
cromosomas somáticos o autosomas. Podemos clasificarla en:
• Herencia autosómica dominante
• Herencia autosómica recesiva

HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE
Como ya se explicó la herencia autosómica es aquella que depende de genes ubicados en alguno de
los cromosomas somáticos, esto es, los cromosomas identificados con los números 1 al 22 (recordar
que de cada uno de ellos, poseemos un par, o sea, un cromosoma de origen paterno y el otro, de
origen materno). Decimos que este tipo de herencia es dominante, cuando es suficiente heredar de
uno de los progenitores el rasgo en cuestión, para que se exprese en el fenotipo, por lo tanto, se
expresará por igual, tanto en individuos homocigotos como heterocigotos.
Las principales características que definen a este tipo de herencia son las siguientes:
• Se observa un patrón de transmisión vertical de la enfermedad, esto es, que habitualmente la
enfermedad se observa en una generación tras otra, sin que haya salto generacional.
• No hay variación por sexo en la expresión del rasgo en cuestión.
• El riesgo de recurrencia habitual es del 50 %
• Al menos uno de los progenitores debe expresar el rasgo, condición que, de no cumplirse,
sólo podría explicarse por una mutación nueva o de novo.

ACONDROPLASIA
Definición
Es un trastorno genético que se transmite por un patrón de herencia autosómico dominante y que
consiste en un anormal desarrollo del proceso de osificación endocondral (propio de los huesos
largos) y que, por lo tanto, causa una de las distintas formas posibles de enanismo.
Etiología
La causa es una mutación en el gen FGFR3 (gen del receptor 3 del factor de crecimiento
fibroblástico), el cual se ubica en el brazo corto del cromosoma 4 en la localización 16.3 (lo cual se
lee como región 1, banda 6, sub-banda 3), lo que en notación genética, sería 4p 16.3
Cerca de un 75-80 % de los casos se deben a una mutación de novo, o sea que ninguno de los
progenitores padece la enfermedad.
Esta enfermedad tiene una frecuencia de aparición baja con un promedio de 1/25.000 RNV (Recién
Nacidos Vivos)
Fisiopatología
Como ya se dijo, a raíz de una deficiencia en el mecanismo de osificación endocondral, los

pacientes afectados por esta enfermedad poseen un escaso desarrollo de los huesos largos, lo que
determina que el paciente sea de muy baja estatura (enanismo).
Como las vértebras son huesos cortos (o irregulares), su desarrollo se lleva a cabo por el mecanismo
de osificación intramembranosa, lo que determina que la altura del tronco de los afectados por esta
enfermedad sea normal.
En los pacientes homocigotos se desarrolla una forma especialmente grave de la enfermedad con
expectativa de vida muy corta, ya que suelen morir durante la primera infancia a causa de
insuficiencia respiratoria. En cambio los individuos heterocigotos tienen una sobrevida muy
semejante a la normal con una posible reducción de solo 10 años con respecto a la media.

Los pacientes con acondroplasia suelen presentar otras patologías asociadas, como por ejemplo:
• retraso motor al nacer
• otitis media serosa
• rinitis serosa
• hiperlaxitud de las rodillas
• genu varo/valgo, siendo mucho más frecuente el varo (rodillas muy separadas) que el valgo
(tobillos muy separados)
• obstrucción sintomática de las vías respiratorias superiores
• hiperlordosis lumbar (lordosis: curvatura de la columna con concavidad posterior)
• cifosis toraco-lumbar (cifosis: curvatura de la columna con concavidad anterior)
• hidrocefalia
• compresión del cordón medular (por estrechez del foramen mágnum o por estenosis del
canal medular)
• mala oclusión dentaria con mordida anterior abierta
• obesidad
• manos cortas y anchas, con dedos rechonchos y una separación típica entre el medio y anular
con aspecto de “tridente”, a causa de un aumento del tercer espacio interdigital; los huesos
de las manos (metacarpianos) son cortos

Resonancia magnética de un paciente con estenosis del foramen mágnum.

Obsérvese la reducción del grosor del cordón medular a nivel de la unión del cráneo
con la columna vertebral
Mano de niño con dedos cortos y gruesos, dispuestos en tridente debido a la separación entre los
dedos medio y anular. Los huesos de los cuatro dedos largos son de longitud casi análoga y se
distribuyen en tres grupos: (i) pulgar, (ii) índice y medio y (iii) anular y meñique.
Diagnóstico
Las características clínicas evidentes alcanzan para hacer el diagnóstico de la enfermedad, el cual
puede confirmarse mediante un estudio genético que ayuda a determinar si el paciente es
homocigoto o heterocigoto.
Tratamiento. Pronóstico
Como sucede con todas las enfermedades genéticas, la acondroplasia no tiene tratamiento curativo,
sino paliativo de las complicaciones que pueden derivar de las patologías asociadas a la enfermedad.
Como se dijo anteriormente, el pronóstico es altamente favorable en los pacientes heterocigotos y

por el contrario es muy desfavorable para los homocigotos, con una expectativa de vida muy baja.

Guía de Genética
Herencia Autosómica Recesiva
Fibrosis quística

Revisión 2019
HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA
Como ya se explicó anteriormente, la herencia autosómica es aquella que depende de genes

ubicados en alguno de los cromosomas somáticos, esto es, los cromosomas identificados con los
números 1 al 22 (recordar que de cada uno de ellos, poseemos un par, o sea, un cromosoma de
origen paterno y el otro, de origen materno).
Decimos que este tipo de herencia es recesiva, cuando es necesario heredar de ambos progenitores
el rasgo en cuestión, por lo tanto, para que se exprese en el fenotipo, el individuo deberá ser
indefectiblemente homocigoto para dicho rasgo.
Las principales características que definen a este tipo de herencia son las siguientes:
• No se observa un patrón de transmisión vertical de la enfermedad, esto es, que
habitualmente la enfermedad se observa en una generación y no en la siguiente,
constituyendo lo que se denomina un salto generacional.
• No hay variación por sexo en la expresión del rasgo en cuestión.
• El riesgo de recurrencia habitual es del 25 %
• En caso de que un individuo posea un alelo normal (dominante) y otro enfermo (recesivo),
será fenotípicamente sano, pero portador del alelo enfermo, el cual puede, eventualmente
pasar a su descendencia, por lo que denominamos a dicho individuo como portador sano.
• Dos progenitores que no posean el rasgo pueden tener un hijo que sí lo posea.
• Si un solo progenitor presenta el rasgo, puede suceder que ninguno de sus hijos lo presente.
• Si ambos progenitores presentan el rasgo, TODOS sus hijos lo presentarán.

FIBROSIS QUÍSTICA
Definición
Es un trastorno genético que se transmite por un patrón de herencia autosómico recesivo y que da
lugar a una enfermedad crónica y progresiva que afecta a diversos sistemas y órganos. Se lo conoce
también con el nombre de mucoviscidosis.
Etiología
La causa es una mutación en el gen CFTR (gen del regulador transmembranoso de la fibrosis
quística), el cual se ubica en el brazo largo del cromosoma 7 en la localización 31.3 (lo cual se lee
como región 3, banda 1, sub-banda 3), lo que en notación genética, sería 7q 31.3
Este gen codifica una proteína transmembranosa que cumple la función de canal de cloro.
Si bien hay descriptas más de 1.500 mutaciones distintas en este gen, una de ellas es la más
frecuente (cerca del 70 % de los casos de FQ) y es la denominada Delta F508, lo que significa la
pérdida del aminoácido fenilalanina que se encuentra en la posición 508 de la proteína.
Esta enfermedad tiene una frecuencia de aparición elevada, siendo la enfermedad genética más
frecuente de la raza blanca con un promedio de 1/2.500 RNV. En otras razas, la frecuencia de
aparición disminuye considerablemente, por ejemplo, la población estadounidense de raza negra
presenta una frecuencia de 1/17.000 y existen muy pocos casos descriptos en la población negra
africana.
Fisiopatología
La mutación descripta origina que el canal de cloro no funcione adecuadamente y esto tiene como
consecuencia principal un espesamiento de las secreciones exocrinas por una disminución de la
cantidad de agua de las mismas.
Esta característica de secreciones exocrinas más espesas y viscosas que lo normal explica la
aparición de los principales síntomas de la enfermedad, que son los siguientes:

• A nivel respiratorio, las secreciones bronquiales más espesas provoca la aparición de
infecciones respiratorias a repetición, las consecuentes inflamaciones que siguen a las
mismas van produciendo un daño progresivo del parénquima pulmonar que evoluciona, con
el paso de los años, a un empeoramiento de la función pulmonar, con la aparición de disnea
(dificultad respiratoria) y por último, hipertensión pulmonar; este agravamiento progresivo a
nivel del aparato respiratorio obliga a pensar en un transplante pulmonar en las etapas más
avanzadas de la enfermedad como último recurso para intentar salvar la vida del paciente.
• A nivel del aparato digestivo la enfermedad ocasiona trastornos en varios órganos, siendo el
más afectado el páncreas exocrino, ya que las secreciones pancreáticas más espesas llevan a
una obstrucción de los conductos excretores de la glándula, que se traduce en una severa
reducción de la cantidad de enzimas, agua y bicarbonato (jugo pancreático) que llegan al
duodeno, esto lleva a una marcada alteración en la digestión de los glúcidos, las proteínas,
los lípidos y las vitaminas liposolubles (A, D, E y K); las consecuencias que esto produce
son: la aparición de grasas en la materia fecal, diarrea, y severos trastornos nutricionales,
como ser:
o Desnutrición proteico-calórica
o Edema (retención de líquidos) por carencia de proteínas
o Retardo del crecimiento
o Osteopenia (disminución en la densidad mineral ósea que puede ser una condición
precursora de osteoporosis)
o Dermatitis (por carencia de ácidos grasos esenciales)
o Trastornos de la coagulación (por déficit de vitamina K)
o Anemia
o Trastornos neurológicos
• Por otra parte, el carácter progresivo de la enfermedad hace que con el paso del tiempo se
produzca una destrucción total del parénquima pancreático, lo que lleva a una insuficiencia
pancreática total, que deriva en la aparición de diabetes en estos pacientes.
• La secreción biliar también espesa se transforma en lo que se denomina barro biliar que
causa obstrucción de las vías biliares, que a su vez lleva a cirrosis (destrucción del
parénquima hepático) biliar secundaria.
• A nivel intestinal puede observarse la presencia de íleo meconial, que es una obstrucción
intestinal intraluminal localizada, en general en la región del íleon terminal. Esta condición
representa la manifestación más temprana de la FQ (24-48 hs. de vida) y afecta al 10-20% de
los pacientes. Esto ocurre porque el meconio (primera materia fecal del feto) tiene aumento

de la viscosidad debido al aumento de la concentración de proteínas y la disminución del
agua.
• El sudor de estos pacientes es característicamente salado por aumento de la concentración de
electrólitos, fundamentalmente Na+ y Cl-.
Diagnóstico
El diagnóstico de la FQ se ha basado clásicamente en la determinación de por lo menos 2-3

determinaciones positivas de electrólitos en sudor (Test del sudor), junto con uno de los siguientes
criterios clínicos:
• íleo meconial
• historia familiar de FQ
• insuficiencia pancreática exocrina
• enfermedad pulmonar obstructiva crónica
• azoospermia (falta de espermatozoides en el semen) obstructiva
• síndrome de pérdida de sal.
El diagnóstico de certeza lo constituye el estudio genético, que no solo confirma la enfermedad sino
que, además, brinda la información acerca de cuál es la mutación que presenta el paciente.
Como sucede con todas las enfermedades genéticas, la fibrosis quística no tiene tratamiento
curativo, sino preventivo y paliativo de las complicaciones que pueden derivar de las patologías
asociadas a la enfermedad.
Las medidas terapéuticas incluyen:
• ATB para las infecciones pulmonares
• Fluidificación de las secreciones bronquiales
• Kinesioterapia respiratoria
• Ejercicios aeróbicos
• Alimentación normal, aunque con aumento del aporte de proteínas y calorías

• Por ningún motivo restringir las grasas de la dieta ya que son un excelente aporte de calorías
y colabora en la maduración del SN
• Uso de enzimas pancreáticas en comprimidos con protección gástrica, que ayudan a
compensar la insuficiencia pancreática exócrina, pero no de manera total
• Suplemento de las vitaminas liposolubles en forma de preparaciones especiales
Al llegar la enfermedad a etapas avanzadas con empeoramiento severo de la función respiratoria

debe brindarse al paciente la alternativa de un transplante pulmonar como única medida efectiva
para intentar salvar su vida.
En algunos países se ha desarrollado una terapia génica consistente en hacer llegar a las células del
epitelio respiratorio la versión normal del gen CFTR, utilizando como vector del mismo al virus
sincicial respiratorio, de amplia difusión entre dichas células.

Guía de Genética
Aberraciones cromosómicas autosómicas
Smes. de Down, Patau, Edwards y Cri-du-chat

Revisión 2019

SÍNDROME DE DOWN
Definición
El Síndrome de Down (SD) es la causa más frecuente de retraso mental identificable de origen
genético. Se trata de una anomalía cromosómica que tiene una incidencia promedio de 1 cada 800
RNV, lo que la hace la aneupliodía más frecuente de la especie, y que aumenta con la edad materna,
tal como se observa con las siguientes relaciones y en el gráfico que se observa más abajo:
• Madres de menos de 30 años de edad: 1/1.000
• Madres de 35 años de edad: 1/400
• Madres de 40 años de edad: 1/100
• Madres de más de 45 años de edad: 1/25
Es la cromosomopatía más frecuente y mejor conocida. La causa, en una amplia mayoría de los
casos, es la presencia de una copia extra del cromosoma 21 (o una parte del mismo), en vez de los
dos habituales, por ello se denomina trisomía del par 21, siendo su nomenclatura en estos casos
47,XX +21 o 47,XY +21.

Etiología
Las causas del SD pueden ser varias, tal como se describe a continuación:
• Trisomía del par 21 (aproximadamente 95 % de los casos)
• Translocación entre cromosomas 13 o 14 o 15 y el 21 (aproximadamente 3-4 % de los casos)
• Mosaicismo (aproximadamente 1-2 % de los casos)
El mosaicismo puede definirse como una alteración genética en la que, en un mismo individuo,
coexisten dos o más poblaciones de células con distinto genotipo (dos o más líneas celulares),
supuestamente originadas a partir de un mismo cigoto.
En el caso de las trisomías el origen de las mismas es una falta de disyunción meiótica, la cual suele
ser más frecuente en las células germinales femeninas que estuvieron detenidas en meiosis I durante
muchos años, por lo que se observa un franco aumento de los casos de SD en madres de edad
avanzada, si bien los casos aumentan a partir de los 35 años de edad materna, es mucho más
evidente este aumento de la frecuencia de aparición del síndrome a partir de los 40 años.
Fisiopatología
Por tratarse de un síndrome los síntomas abarcan una gran cantidad y variedad de sistemas:
Locomotor: presentan una gran hipotonía e hiperlaxitud ligamentosa.
Cabeza y cuello: leve microcefalia con braquicefalia y occipital aplanado. El cuello es corto.
Cara: los ojos son “almendrados”, y si el iris es azul suele observarse una pigmentación moteada,
son las manchas de Brushfield. Las hendiduras palpebrales siguen una dirección oblicua hacia arriba
y afuera y presentan un pliegue de piel que cubre el ángulo interno y la carúncula del ojo (epicanto).
La nariz es pequeña con la raíz nasal aplanada. La boca también es pequeña y la protusión lingual
característica provocada por macroglosia (lengua aumentada de tamaño). Las orejas son pequeñas
con un helix muy plegado y habitualmente con ausencia del lóbulo. El conducto auditivo puede ser
muy estrecho.
Manos y pies: manos pequeñas y cuadradas con metacarpianos y falanges cortas (braquidactilia) y
clinodactilia (desviación de los dedos en el plano transversal) por hipoplasia de la falange media del
5º dedo. Puede observarse un surco palmar único. En el pie existe una hendidura entre el primer y
segundo dedo con un aumento de la distancia entre los mismos (signo de la sandalia).
Cardiovascular: son frecuentes las cardiopatías congénitas, siendo las comunicaciones
interauriculares e interventriculares las más frecuentes.
Digestivo: es relativamente frecuente la aparición de estenosis (reducción del diámetro) o atresias
(obstrucción completa de la luz) a distintos niveles del tubo digestivo, así como la presencia de
megacolon aganglionar congénito (enfermedad de Hirschsprung)

Genitales: el tamaño del pene es algo pequeño y el volumen testicular es menor que el de los niños
de su edad, una criptorquidia (testículos fuera de la cavidad escrotal) es relativamente frecuente en
estos individuos.
Metabolismo: tendencia a la obesidad y al hipotiroidismo (disminución de la actividad de la
glándula tiroides)
Piel y faneras: la piel es redundante en la región cervical sobretodo en el período fetal y neonatal.
Con el tiempo la piel se vuelve seca e hiperqueratósica.
SNC: El retraso mental es constante en mayor o menor grado. También suelen presentar hipoacusia.
Diagnóstico
La clínica de la enfermedad es bastante evidente, no obstante ello, el estudio del cariotipo permite
confirmar el diagnóstico y determinar cuál de las posibles etiologías es la causante del síndrome. El
cariotipo puede realizarse durante la vida prenatal mediante técnicas de diagnóstico tales como la
amniocentesis o la biopsia de vellosidades coriónicas, las que están indicadas en embarazos de
riesgo, como los que suceden en madres de edad superior a 35 años o cuando hay antecedentes de la
enfermedad en la familia.
Como sucede con todas las enfermedades genéticas, el SD no tiene tratamiento curativo, sino
paliativo de las complicaciones que pueden derivar de las patologías asociadas a la enfermedad.
En los últimos años ha mejorado considerablemente la expectativa de vida de estos pacientes, ya
que tradicionalmente tenían una expectativa de vida de alrededor de 40 a 50 años como
consecuencia de las cardiopatías congénitas, con los avances terapéuticos alcanzados en los últimos
años, la sobrevida es similar a la considerada para los pacientes sanos.

SÍNDROME DE PATAU
Definición
Es una cromosomopatía originada por la presencia de una copia adicional del cromosoma 13, que se
presenta con mucha mayor frecuencia en mujeres que en varones y que origina graves cuadros de
retraso mental y una bajísima expectativa de vida. Se presenta en 1 cada 10.000 RNV.
Etiología
Es un trastorno cromosómico causado por la presencia de una copia extra del cromosoma 13, en vez
de los dos habituales, por ello se denomina también trisomía del par 13, siendo su nomenclatura en
estos casos 47,XX +13 o 47,XY +13.
Como sucede en la trisomía 21, se observa un efecto de la edad materna ya que el cromosoma extra
proviene de la madre en un 90 % de los casos aproximadamente.
Fisiopatología
Las características de los afectados por este síndrome incluyen:
• Hendiduras bucofaciales
• Microftalmía (ojos pequeños)
• Polidactilia
• Retraso mental
• Cardiopatías congénitas (Comunicación Interauricular y Comunicación Interventricular, las
más frecuentes)
• Aplasia cutánea (ausencia de piel en la región posterior del cuero cabelludo)
• Holoprosencefalia (fusión de ambos hemisferios cerebrales)
• Retraso del crecimiento pre y post-natal
• Implantación baja de las orejas
• Labio leporino
• Malformaciones renales y genitales
• Micrognatia (escaso desarrollo del maxilar inferior)
• Pliegue simiano en las manos
• Hipotonía muscular

Diagnóstico
El patrón de malformaciones es bastante característico y normalmente permite su reconocimiento
clínico, pero a veces esto se dificulta por ser un trastorno poco frecuente; por ello, el diagnóstico de
certeza lo constituye el estudio del cariotipo que mostrará la presencia de un cromosoma 13 de más;
como sucede con todas las trisomías, puede realizarse el estudio del cariotipo durante el embarazo
en pacientes de riesgo.
Como sucede con todos los trastornos cromosómicos, el síndrome de Patau no tiene tratamiento
curativo, sino paliativo de las complicaciones que pueden derivar de las patologías asociadas a la
enfermedad.
El pronóstico es bastante malo, el síndrome tiene una mortalidad cercana al 95 % durante el primer
año de vida.

SÍNDROME DE EDWARDS
Definición
Es una cromosomopatía originada por la presencia de una copia adicional del cromosoma 18, que se
presenta con mucha mayor frecuencia en mujeres que en varones y que origina graves cuadros de
retraso mental y una bajísima expectativa de vida. Se presenta en 1 cada 6.000 RNV, siendo la
segunda trisomía autosómica más frecuente.
Etiología
Es un trastorno cromosómico causado por la presencia de una copia extra del cromosoma 18, en vez
de los dos habituales, por ello se denomina también trisomía del par 18, siendo su nomenclatura en
estos casos 47,XX +18 o 47,XY +18.
Como sucede en la trisomía 21, se observa un efecto de la edad materna ya que el cromosoma extra
proviene de la madre en un 90 % de los casos aproximadamente.
Fisiopatología
El fenotipo del síndrome de Edwards es muy característico e incluye:
• Retraso del crecimiento prenatal (bajo peso al nacer)
• Retraso mental, generalmente severo
• Rasgos faciales característicos: cabeza estrecha, fisuras palpebrales cortas, orejas
malformadas y de implantación baja
• Superposición del dedo índice sobre el dedo medio
• Esternón corto
• Malformaciones cardíacas (CIV y CIA, en ese orden, las más frecuentes)
• Aplasia radial (ausencia de radio)
• Onfalocele (protrusión del intestino en el cordón umbilical)
• Hernia diafragmática
• Espina bífida (en ocasiones)
• Malformaciones renales y genitales
• Hipotonía muscular inicial que luego evoluciona hacia la hipertonía

Diagnóstico
El patrón de malformaciones es bastante característico y normalmente permite su reconocimiento
clínico, pero a veces esto se dificulta por ser un trastorno poco frecuente; por ello, el diagnóstico de
certeza lo constituye el estudio del cariotipo que mostrará la presencia de un cromosoma 18 de más;
como sucede con todas las trisomías, puede realizarse el estudio del cariotipo durante el embarazo
en pacientes de riesgo.
Como sucede con todos los trastornos cromosómicos, el síndrome de Edwards no tiene tratamiento
enfermedad.
El pronóstico es bastante malo, cerca del 50 % de los niños con trisomía 18 mueren en las primeras
semanas de vida y sólo el 5 % sobreviven hasta los 12 meses.

SÍNDROME DE CRI-DU-CHAT
Definición
El síndrome de Cri-du-Chat o del maullido de gato es un trastorno cromosómico causado por la
pérdida de un fragmento de un cromosoma somático o autosoma que condiciona una serie de signos
y síntomas característicos entre los cuales se observa un llanto semejante al maullido de un gato
originado por las malformaciones del aparato respiratorio que acompañan a este síndrome. Se
presenta en 1/50.000 RNV.
Su fórmula es 46,XX del5p o 46,XY del5p (del5p: deleción del brazo corto (p) del cromosoma 5).
Etiología
La causa es la pérdida del brazo corto del cromosoma 5, lo que se denomina deleción y que es una
de las posibles aberraciones cromosómicas estructurales.
El síndrome es ligeramente más frecuente en niñas que en niños, aunque no tiene relación con los
cromosomas sexuales.
Fisiopatología
Las principales características de los niños que padecen este síndrome son:
• Llanto característico semejante al maullido de un gato, característica que se va perdiendo
con el paso del tiempo, lo que hace que sea difícil el diagnóstico clínico después de los 2
años de vida
• Retraso mental severo
• Microcefalia
• Crecimiento lento
• Bajo peso al nacer
• Hipotonía muscular
• Hipertelorismo (ojos muy separados)
• Orejas de implantación baja
• Pliegue simiesco en las manos
• Malformaciones esqueléticas
• Malformaciones genitales

Diagnóstico
El llanto es bastante característico y normalmente permite su reconocimiento clínico, pero después
de los 2 años se hace difícil hacer el diagnóstico de esta forma ya que con el paso del tiempo esa
característica del llanto tiende a desaparecer; por ello, el diagnóstico de certeza lo constituye el
estudio del cariotipo que mostrará la deleción (pérdida) del brazo corto del cromosoma 5.
Como sucede con todas las enfermedades genéticas, no tiene tratamiento curativo, sino paliativo de
las complicaciones que pueden derivar de las patologías asociadas a la enfermedad.
Si bien el síndrome se asocia con una marcada reducción de la expectativa de vida, se reportan cada
vez más casos de pacientes afectados de este síndrome que alcanzan la edad adulta.

Guía de Genética
Aberraciones cromosómicas gonosómicas
Sme. de Turner y Sme. de múltiple X

Revisión 2019

SÍNDROME DE TURNER
Definición
El Síndrome de Turner es una enfermedad genética que puede ser clasificada dentro de las
aberraciones cromosómicas numéricas y se caracteriza por la presencia de un solo cromosoma X,
por lo que se trata de una aneuploidía. Fenotípicamente son mujeres (por ausencia de cromosoma
Y). Se trata, de la única monosomía viable en humanos, la carencia de cualquier otro cromosoma en
la especie humana es letal.
La ausencia de cromosoma Y determina el sexo femenino de todos los individuos afectados, y la
ausencia del segundo cromosoma X determina la falta de desarrollo de los caracteres sexuales
primarios y secundarios. Esto confiere a las mujeres que padecen el síndrome de Turner un aspecto
infantil e infertilidad de por vida. Incide, aproximadamente, en 1 de cada 2.500 niñas.
Otros nombres alternativos son síndrome Bonnevie-Ullrich o disgenesia gonadal o monosomía X.
Etiología
Las causas pueden ser varias, tal como se describe a continuación:
• Monosomía del par sexual (aproximadamente 50 % de los casos)
• Mosaicismo 45,X0/46XX (aproximadamente 30-40 % de los casos)
• Mosaicismo 45,X0/46,XY(poco frecuente, no más del 8 % de los casos)
Recordemos que el mosaicismo puede definirse como una alteración genética en la que, en un
mismo individuo, coexisten dos o más poblaciones de células con distinto genotipo (dos o más
líneas celulares), supuestamente originadas a partir de un mismo cigoto.
Fisiopatología
Las pacientes afectadas de este síndrome presentan las siguientes características:
Disgenesia gonadal, que consiste en el desarrollo de cintas de tejido conectivo en reemplazo de los
ovarios lo que produce una elevada frecuencia de esterilidad en las pacientes.
Escasa secreción de hormonas ováricas (estrógenos y progesterona) lo que produce, por un
mecanismo de retroalimentación negativa que las gonadotrofinas hipofisarias (FSH y LH) se
encuentren elevadas en la sangre de estas pacientes.
Por la baja secreción de estrógenos presentan también infantilismo sexual, el que se observa en un
escaso desarrollo de los caracteres sexuales secundarios (mamas poco desarrolladas, escaso vello
púbico) y amenorrea primaria (ausencia de menstruación).

Con mucha frecuencia se observa además el llamado Pterygium colli que corresponde a un cuello
ancho o alado originado por la presencia de un repliegue cutáneo a ambos lados del cuello; a esta
característica también se la denomina “cuello en esfinge”.
Suelen presentar baja estatura, tendencia a la obesidad y un tórax muy ancho o tórax en escudo lo
que lleva a un aumento de la separación de las mamas.
Si bien puede observarse retraso mental en algunas pacientes afectadas por el síndrome de Turner,
éste es de grado muy variable y suele no ser tan profundo como el que se observa en las trisomías
autosómicas.
Otras características que pueden presentar estas pacientes son:
• Cúbito valgo (desviación en sentido lateral de los antebrazos con respecto al eje longitudinal
del miembro superior
• Linfedema de miembros superiores e inferiores
• Coartación de la aorta
• Acortamiento del cuarto metacarpiano
• Hipoplasia uterina
• Sequedad vaginal
• Tendencia a la HTA y DBT
• Cataratas
• Artritis
• Tiroiditis de Hashimoto
Pterygium colli, antes y después de la

Linfedema de miembros inferiores
cirugía

Paciente en la que se pueden observar las

Recién nacida donde se observa el
principales características, entre ellas el
pterygium colli
cúbito valgo
Diagnóstico
La clínica de la enfermedad es bastante evidente, no obstante ello, el estudio del cariotipo permite
confirmar el diagnóstico y determinar cuál de las posibles etiologías es la causante del síndrome. El
cariotipo puede realizarse durante la vida prenatal mediante técnicas de diagnóstico tales como la
amniocentesis o la biopsia de vellosidades coriónicas, las que están indicadas en embarazos de
riesgo, como los que suceden en madres de edad superior a 35 años o cuando hay antecedentes de la
enfermedad en la familia.
Como sucede con todas las enfermedades genéticas, el síndrome de Turner no tiene tratamiento
enfermedad.
Pueden utilizarse estrógenos cuando las pacientes alcancen la edad puberal para estimular un normal
desarrollo de los caracteres sexuales secundarios

SÍNDROME DE TRIPLE X
Definición
Es una cromosomopatía numérica originada por la presencia de una copia adicional del cromosoma
X, que se observa exclusivamente en mujeres, se trata por lo tanto de una aneuploidía. Se presenta
en 1 cada 1.200 mujeres.
Etiología
Es un trastorno cromosómico causado por la presencia de una copia extra del cromosoma X, en vez
de los dos habituales, por ello se denomina también síndrome de múltiple X o de la “superhembra”,
siendo su nomenclatura 47,XXX.
Fisiopatología
Las pacientes afectadas por este síndrome suelen presentar fenotipo, pubertad y fertilidad normales,
por lo que se hace muy difícil realizar el diagnóstico.
Las características que podemos observar en ellas son altamente inespecíficas y pueden incluir:
• Altura superior al promedio
• Trastornos del lenguaje
• Trastornos del comportamiento
• Bajo porcentaje de retraso mental leve
• Tendencia a comportamientos inmaduros
• Suelen necesitar apoyo escolar
• Dolores abdominales inespecíficos
• Problemas dentales (en esmalte, en el orden de las piezas)
• Epilepsia
• Trastornos urinarios
• Problemas de espalda (originados por la alta estatura)
Diagnóstico
Se cree que este síndrome está subdiagnosticado ya que lo inespecífico de muchas de sus
características hace que sea difícil pensar en él. En caso de sospecha, el diagnóstico se basa en el
cariotipo.
Como sucede con todos los trastornos cromosómicos, no tiene tratamiento curativo, sino paliativo
de las complicaciones que pueden derivar de las patologías asociadas a la enfermedad.

Guía de Genética
Aberraciones cromosómicas gonosómicas
Sme. de Klinefelter y Síndrome XYY

Revisión 2019

SÍNDROME DE KLINEFELTER
Definición
El síndrome de Klinefelter (abreviado normalmente como SK) es una anomalía cromosómica
numérica, que afecta solamente a los hombres y ocasiona, principalmente, hipogonadismo.
Se observa en 1 de cada 1.000 varones recién nacidos vivos.
Etiología
Las causas del SK pueden ser:
• Trisomía del par sexual, fórmula 47,XXY (aproximadamente 75 % de los casos)
• Mosaicismo 46,XY/47,XXY (aproximadamente 20 % de los casos)
• Otras variantes: 48,XXXY y 49,XXXXY (cerca del 5% de los casos)
Recordemos que el mosaicismo puede definirse como una alteración genética en la que, en un
mismo individuo, coexisten dos o más poblaciones de células con distinto genotipo (dos o más
líneas celulares), supuestamente originadas a partir de un mismo cigoto.
En el caso de las trisomías el origen de las mismas es una falta de disyunción meiótica, la cual suele
ser más frecuente en las células germinales femeninas que estuvieron detenidas en meiosis I durante
muchos años, por lo que se observa un franco aumento de los casos de SK en madres de edad
avanzada, si bien los casos aumentan a partir de los 35 años de edad materna, es mucho más
evidente este aumento de la frecuencia de aparición del síndrome a partir de los 40 años.
Fisiopatología
Los pacientes afectados por el SK presentan hipogonadismo severo con atrofia testicular (atrofia de
los túbulos seminíferos) lo que produce un alto porcentaje de pacientes con esterilidad y una escasa
secreción de testosterona, lo que lleva a un escaso desarrollo de los caracteres sexuales secundarios
y a un pobre desarrollo peneano en la pubertad.
Con una elevada frecuencia presentan también ginecomastia que conlleva un aumento del riesgo de
padecer cáncer de mama.
En cuanto a las características físicas, suelen ser pacientes de elevada estatura, como consecuencia
de un exagerado crecimiento de miembros superiores e inferiores que son desproporcionadamente
largos; también observamos una distribución ginoide o femenina de la grasa corporal

El vello corporal, así como el facial suele ser escaso y presentan un escaso desarrollo de la masa
muscular.
En general el desarrollo intelectual es normal aunque su CI es ligeramente inferior a la media,
aunque son pocos los casos de retraso mental, que cuando aparece, suele ser leve. Pueden presentar
trastornos del lenguaje y/o del aprendizaje.
En estos pacientes se observa también con bastante frecuencia una tendencia más marcada que en la
población masculina en general a desarrollar osteoporosis y várices.
Diagnóstico
El diagnóstico suele realizarse en la pubertad o ante una consulta por esterilidad; el mismo se
confirma a través de un estudio del cariotipo.
Como sucede con todas las enfermedades genéticas, el SK no tiene tratamiento curativo, pero puede
administrarse testosterona en la pubertad para permitir el desarrollo de los caracteres sexuales
secundarios, aunque esto no mejora la esterilidad.

SÍNDROME XYY
Definición
Es una cromosomopatía numérica que se observa en varones, originada por la presencia de una
copia adicional del cromosoma Y. Se presenta en 1 cada 1.000 RNV.
Etiología
Es un trastorno cromosómico causado por la presencia de una copia extra del cromosoma Y, siendo
su nomenclatura 47,XYY.
Fisiopatología
De manera semejante a lo que ocurre en el síndrome de múltiple X en las mujeres, las características
de los afectados por este síndrome son muy inespecíficas, por lo que se hace difícil su diagnóstico.
Entre las más frecuentes podemos mencionar:
• Poseen una estatura superior a la normal
• Suelen ser fértiles
• Es normal el desarrollo de las gónadas y el tamaño testicular
• Presentan niveles altos de testosterona
• Cociente intelectual levemente disminuido (entre 10 y 15 puntos)
• El trastorno cobró gran notoriedad al encontrarse que su incidencia en la población
encarcelada era de 1 cada 30 varones, lo que llevó a suponer que este cariotipo se vinculaba
con una predisposición al comportamiento delictivo. Estudios posteriores sugieren que si
bien esto puede no ser tan exacto, los individuos afectados por este síndrome presentan
trastornos conductuales menores, como hiperactividad, trastornos por déficit de atención y
discapacidades del aprendizaje.
Diagnóstico
El diagnóstico de certeza lo constituye el estudio del cariotipo, teniendo en cuenta lo difícil que es
sospechar este síndrome.
Tratamiento
Como sucede con todos los trastornos cromosómicos, el síndrome no tiene tratamiento alguno.
Guía de Genética
Otras alteraciones de los cromosomas sexuales
Hemofilia y Daltonismo

Revisión 2019

HEMOFILIA
Definición
Es un trastorno en el mecanismo de la coagulación de la sangre originado por un defecto en algunos
de los factores proteicos que intervienen en la cascada de la coagulación.
Existen tres variantes de la enfermedad, que se denominan Hemofilia A, Hemofilia B y Hemofilia
C, siendo esta última de alta prevalencia en las personas de origen judío askenazi y extremadamente
rara en la población en general.
Etiología
Es un defecto genético asociado al cromosoma X, que se transmite por un patrón de herencia
recesiva.
En el caso de la hemofilia A existe un déficit en el factor VIII de la coagulación y corresponde
aproximadamente al 85 % de los casos de la enfermedad, el gen se encuentra en Xq28. Se observa
en 1 cada 10.000 RNV.
La hemofilia B se origina por un déficit del factor IX de la coagulación y representa el 15 % de los
casos, el gen mapea en Xq27.1 - q27.2. Se observa en 1 cada 30.000 RNV.
La hemofilia C se debe a un déficit del factor XI de la coagulación y es rara de observar en la
población general, observándose en un 10 % de la población de origen judío askenazi. Esta variante
es de herencia autosómica recesiva.
En general, la enfermedad es padecida por varones y transmitida a éstos por sus madres, que son
portadoras. Se observa un número muy bajo de mujeres que padecen la enfermedad y cuando esto
ocurre suelen ser formas leves de la misma.
Fisiopatología
El signo más frecuente son las hemartrosis, o sea la presencia de un derrame sanguíneo en el líquido
sinovial, que con la repetición de lesiones puede ocasionar destrucción de la sinovial y reducción de
la función articular. Estos episodios suelen ser muy dolorosos y se ven con mayor frecuencia en
tobillos, rodillas, caderas y codos.

Las hemorragias intracraneales representan una causa frecuente de muerte. También se observan
con frecuencia hematomas en la piel y heridas con hemorragias abundantes y que no se detienen
espontáneamente.
Diagnóstico
El diagnóstico del tipo de hemofilia y su nivel de gravedad se hace mediante la historia clínica y un
análisis de sangre para la medición, en el laboratorio, a través de pruebas especiales de coagulación,
de los grados de los diferentes factores. El objetivo es establecer la severidad de la enfermedad y
decidir el tratamiento más adecuado a seguir por el paciente.
Si bien la enfermedad no tiene cura, los pacientes se tratan mediante la administración intravenosa
del factor faltante en cada caso: VIII en la hemofilia A, IX en la B y XI en la C.
Hoy en día la supervivencia de un paciente con hemofilia es alta, gracias al suministro por vía
intravenosa del factor antihemofílico. Las personas que padecen esta enfermedad pueden llevar una
vida completamente normal con un tratamiento adecuado.
Hasta la década del ’60, la expectativa de vida de estos pacientes no superaba los 20 años. Para los
’70 y gracias a la administración de plasma de donantes, este número ascendió hasta los 68 años,
viéndose un brusco descenso hasta los 50 años en la década de los ’80 como consecuencia de que el
plasma podía estar infectado por virus como el HIV o el de las hepatitis B o C. Desde los ’90 se
dispone de factores obtenidos in Vitro a partir de la clonación del gen de cada uno de ellos.

DALTONISMO
Definición
Es un defecto genético que ocasiona dificultad para distinguir uno o varios colores o en ocasiones
ceguera a los mismos. Se observa en un 2 % de varones y un 0,5 % de mujeres. La gran mayoría de
estos pacientes son dicrómatas, lo que significa que poseen dificultad para distinguir uno de los
colores primarios. El daltonismo monocromático (visión de un solo color) o acromático (visión en
blanco y negro) se observa en 1 cada 100.000 personas.
Etiología
Es un trastorno genético de herencia recesiva, ligada al cromosoma X, por lo que se aplican los
mismos conceptos que para la hemofilia, esto es: en general los varones padecen la enfermedad que
heredan de sus madres que son portadoras sanas; la incidencia en mujeres es muy baja.
Fisiopatología
La forma más frecuente es la visión dicromática, o sea la incapacidad para distinguir uno de los tres
colores primarios de la óptica.
Se denomina protanomalía cuando el paciente presenta una dificultad para distinguir el color rojo y
protanopía, cuando se es ciego al rojo; estas dos son las formas más frecuentes de daltonismo.
Se denomina deuteranomalía cuando el paciente presenta una dificultad para distinguir el color
verde y deuteranopía, cuando se es ciego al verde; estas dos formas son menos frecuentes que la
anterior.
Se denomina tritanomalía cuando el paciente presenta una dificultad para distinguir el color azul y
tritanopía, cuando se es ciego al azul; siendo estas dos formas muy infrecuentes.
Diagnóstico
El procedimiento más empleado para el diagnóstico, aunque no el único, son las cartas de Ishihara.
Consiste en una serie de 38 láminas en las que es preciso identificar un número que se encuentra
insertado en la misma.

Otro método es el Test de Farnsworth que está constituido por un conjunto de fichas coloreadas que
se diferencian por su tonalidad y están numeradas en el reverso. El paciente debe ordenarlas según
la graduación del color.
El anomaloscopio es un aparato que utiliza colores espectrales obtenidos mediante prismas que
descomponen la luz blanca. El paciente debe comparar diversos tonos. Se trata de un dispositivo
muy preciso que permite apreciar si existe déficit en la visión del color y su gravedad, es el único
método que hace posible distinguir a un dicrómata de un tricrómata anómalo. Sin embargo su
empleo está limitado por su coste y no está disponible en muchos gabinetes de exploración.
Tratamiento
Esta enfermedad no tiene tratamiento alguno.


Guía de Genética
Variación en la expresión de los genes
Sme. de Marfan – Alopecía androgénica y
Osteogénesis imperfecta

Revisión 2019
ALOPECIA ANDROGENICA
Definición
La alopecia androgénica o alopecia androgenética (AGA), también llamada calvicie común, es el
tipo de calvicie o alopecia más habitual entre la población masculina, aunque también se produce en
la mujer. Se debe a un aumento de la acción de las hormonas masculinas o andrógenos,
especialmente la Di-hidro-testosterona (DHT) sobre ciertas áreas del cuero cabelludo predispuestas
genéticamente a la afección. Provoca disminución progresiva en la actividad del folículo piloso que
va decreciendo de tamaño hasta que se produce la atrofia total del bulbo piloso con la consiguiente
pérdida del pelo.
Etiología
Las causas de la AGA podrían deberse a defectos genéticos en el receptor a los andrógenos, presente
en el cromosoma X, aunque también se sospecha la participación de cromosomas somáticos, lo que
permitiría explicar la alta tasa herencia de padres a hijos varones que es frecuentemente observada.
Fisiopatología
Los cabellos normales van siendo sustituidos de manera progresiva por otros más finos y cortos que
después de un tiempo más o menos largo acaban por desaparecer totalmente. Es frecuente que exista
dermatitis seborreica, con picazón y descamación en el cuero cabelludo, pero este fenómeno no es la
causa de la pérdida de cabello, sino consecuencia de la acción de los andrógenos. Existen dos
patrones de pérdida de cabello en la alopecia androgénica, el masculino y el femenino.
• Patrón masculino. El cabello se pierde de forma selectiva en algunas zonas, sobre todo en la
región frontoparietal; en general los pelos normales se encuentran en una posición más
posterior y se van perdiendo los de implantación anterior. Es lo que se conoce habitualmente
como entradas. También se afecta de forma preferente la región del vértex o coronilla.
• Patrón femenino. La pérdida de cabello es difusa y no suele perderse todo el pelo de la
región frontal, como en el caso del varón. Se afecta principalmente la zona parietal temporal
y occipital. Este tipo de pérdida dificulta la realización de un autotrasplante de pelo.

Diagnóstico
El diagnóstico se basa generalmente en la observación cuidadosa del paciente, el interrogatorio y la
historia clínica. Es necesario comprobar la no existencia de otros tipos de alopecia, como el efluvio
telogénico agudo que es la alopecia más frecuente en mujeres y la segunda más frecuente en
varones, después de la alopecia androgénica. Es una caída difusa, reversible y más brusca que en el
caso de la alopecia androgénica. Se presenta de dos a cuatro meses después de haber actuado la
causa desencadenante sobre la fase telogénica del folículo piloso. Se relaciona con numerosas
causas, como la utilización de anticonceptivos hormonales, cirugías, dietas hipocalóricas excesivas,
infecciones agudas y fiebre alta, hemorragias, fármacos anticoagulantes, estrés, posparto, radiación
ultravioleta.
Tratamiento
Los tratamientos disponibles que han pasado una evaluación clínica rigurosa se reducen únicamente
a tres y siempre deben emplearse bajo la supervisión de un médico, pues no están exentos de efectos
secundarios:
• Minoxidil, aplicado por vía tópica, es decir administrado en forma de solución al 2% o 5%
directamente sobre el cuero cabelludo. Se puede usar tanto en hombres como en mujeres,
detiene la caída de cabello, pero no logra hacer crecer pelo nuevo. Los resultados se
observan a los seis meses.
• Finasteride administrado por vía oral en forma de comprimidos. De uso sólo en hombres ya
que es un inhibidor de la 5-alfa-reductasa, enzima que cataliza la conversión de testosterona
en DHT. Los resultados se observan a los seis meses. Logra detener la caída de cabello (60-
80%) y el crecimiento de pelo nuevo (30-40%). Se ve mayor respuesta en vértex que en
región frontal. Posibles efectos adversos: pérdida de la libido, disfunción sexual y
disminución del volumen seminal que son totalmente reversibles con la discontinuación del
tratamiento.
• Autotrasplante de cabello.

SÍNDROME DE MARFAN
Definición
El síndrome de Marfan es una enfermedad rara del tejido conectivo, que afecta a distintas
estructuras, incluyendo esqueleto, pulmones, ojos, corazón y vasos sanguíneos.
Se caracteriza por un aumento inusual de la longitud de los miembros. Afecta a 1 de cada 10.000
RNV y, a diferencia de otros problemas genéticos, no afecta negativamente a la inteligencia.
Etiología
Es un trastorno genético causado por un defecto en el gen de la fibrilina 1 (FBN1) que mapea en
15q21.1
Es una enfermedad autosómica dominante. Existe una forma mucho más leve ocasionada por un
defecto en la fibrilina 2 (FBN2) que mapea en 5q23-q31 y que se caracteriza por presentar solo
aracnodactilia.
Fisiopatología
Las características de los afectados por este síndrome incluyen:
Alteraciones esqueléticas como pueden ser:
• Dolicostenomelia (miembros anormalmente largos)
• Aracnodactilia (dedos largos, “como de araña”)
• Pectus excavatum (tórax en embudo)
• Pectus carinatum (tórax en quilla)
• Laxitud articular
• Escoliosis (desviación lateral) en cualquier tramo de la columna dorsolumbar que empeora
con el desarrollo en la pubertad
Alteraciones oculares:
• Miopía
• Luxación del cristalino
Defectos cardiovasculares:
• Dilataciones o prolapsos de las válvulas cardíacas, siendo más común en la válvula mitral.
• Dilatación de la arteria aorta. (se observa en el 90 % de los pacientes)

Diagnóstico
• Evaluación cardiovascular que incluya imágenes diagnósticas que permitan evaluar diámetro
de aorta torácica y funcionamiento de válvulas cardíacas, muy especialmente mitral y
aórtica.
• Evaluación oftalmológica en la que se descarte miopía, alteraciones de la córnea y
dislocación del cristalino.
• Evaluación genética: Prueba para las mutaciones de la fibrilina-1
Como sucede con todos los trastornos genéticos, el síndrome de Marfan no tiene tratamiento
enfermedad.
El pronóstico de la calidad de vida y del tiempo de sobrevida de estos pacientes dependerá de la
gravedad de las lesiones que pudieran presentar.

OSTEOGENESIS IMPERFECTA
Definición
La osteogénesis imperfecta (también llamada enfermedad de los niños de cristal) es un trastorno
congénito, es decir, presente al nacer, que se caracteriza por una fragilidad de hueso excesiva, como
consecuencia de una deficiencia congénita en la elaboración de una proteína, el colágeno. Quienes
portan el defecto tienen menos colágeno de lo normal o es de una menor calidad y como es una
proteína importante en la estructura de los huesos, causa una fragilidad y debilidad poco usual de los
huesos. Se presenta en 1 cada 10.000 RNV.
Etiología
La osteogénesis imperfecta es una enfermedad autosómica dominante debida a errores en el gen
COL1A1, que mapea en 17q21.3 o COL1A2 que mapea en 7q22.1, lo que quiere decir que la
persona la padecerá si tiene una copia del gen mutada. La alteración de dichos genes produce formas
de colágeno defectuoso, principalmente el colágeno tipo I que forma parte de los huesos, a los que
les aporta su estabilidad estructural.
Fisiopatología
Existen distintos tipos de osteogénesis imperfecta:
Tipo I: Fragilidad ósea leve, escleróticas azules, pérdida auditiva en el 50 % de los pacientes,
estatura normal o casi normal, pocas deformidades óseas, dentinogénesis imperfecta en algunos
casos.
Tipo II: La forma más grave, con fragilidad ósea extrema, deformidades en los huesos largos,
fémures comprimidos, mortal en el período neonatal (la mayoría mueren por insuficiencia
respiratoria)
Tipo III: Fragilidad ósea grave, estatura muy baja, escleróticas variablemente azules, deformidades
óseas progresivas, la dentinogénesis imperfecta es frecuente.
Tipo IV: Estatura baja, escleróticas normales, deformidad ósea de leve a moderada, pérdida
auditiva en algunos pacientes, la dentinogénesis imperfecta es frecuente, la fragilidad ósea es
variable.
Tipo V: Similar al tipo IV pero con calcificación de la membrana interósea del antebrazo, luxación
de la cabeza del radio y formación de callo hiperplásico.

Tipo VI: Más fracturas que el tipo IV, incluyendo fracturas vertebrales por compresión, sin
dentinogénesis imperfecta.
Tipo VII: Escleróticas blancas, deformidades tempranas de las extremidades inferiores, fracturas
congénitas, osteopenia.
Diagnóstico
El diagnóstico es radiológico y puede realizarse también por ecografía antes del parto. Puede
confirmarse mediante estudios genéticos.
Como sucede con todos los trastornos genéticos, no tiene tratamiento curativo.
Pueden administrarse bifosfonatos que son drogas que inhiben la resorción ósea ya que estimulan la
apoptosis de los osteoclastos e inhiben la apoptosis de los osteoblastos.
El pronóstico en general es bastante malo en las formas más graves de la enfermedad.

Guía de Genética
Herencia multifactorial

Revisión 2019
HERENCIA
MULTIFACTORIAL
Generalidades
La genética clásica (o mendeliana) hace referencia a tipos de herencia fácilmente predecible

(probabilidades basadas en el genotipo de los progenitores). Estos tipos de herencia son, por ejemplo,
la herencia autosómica dominante, la herencia autosómica recesiva o la herencia ligada al cromosoma X.
Pero existen enfermedades con un componente heredable-familiar muy claro, que sin embargo,
resultan difíciles de predecir.
Estas predicciones no responden a los conceptos de dominancia, recesividad o ligamiento a los
cromosomas sexuales porque:
• no hay un gen cuya mutación pueda explicar la totalidad de los casos.
• la combinación de mutaciones en varios genes puede explicar mayor cantidad de casos, pero
tampoco la totalidad.
• la probabilidad no es constante, varía por diversos factores:
o a mayor grado de severidad de la enfermedad, mayor probabilidad de aparición
o puede haber mayor probabilidad en un sexo, pero si el primer hijo que padece la
enfermedad es del sexo contrario, la probabilidad en el primer sexo es mayor.
o a mayor número de hermanos afectados mayor probabilidad de que un nuevo hijo
padezca la enfermedad
• se encuentran asociaciones con diversos factores ambientales
En estos casos podemos decir que la aparición de la enfermedad estaría determinada por numerosos
factores:
• modificación de más de un gen
• probable combinación de esos genes
• probable asociación a factores ambientales
Es por ello que hablamos de herencia multifactorial
Características
Los factores genéticos y/o ambientales pueden ser acumulativos.

En muchas patologías, existen umbrales diferentes por sexo que determinan variabilidad en las
predicciones.
Ejemplo: hipertrofia pilórica, es 5 veces más frecuente en varones que en mujeres (por lo tanto el
umbral es más alto para las mujeres)
Si el primer hijo es mujer y padece la patología, significa que los factores de riesgo (genes/ambiente)
están muy presentes.
Por lo tanto, si el siguiente hijo es varón, la probabilidad de que éste padezca esta enfermedad es
mucho mayor.

Asimismo:
• a mayor grado de severidad de la enfermedad, mayor cantidad de factores de riesgo
presentes, y por lo tanto mayor probabilidad de que un nuevo hijo padezca la enfermedad
• a mayor número de hermanos afectados, también mayor cantidad de factores de riesgo
presentes, y por lo tanto mayor probabilidad de que un nuevo hijo padezca la enfermedad
Por ello, la probabilidad de recurrencia de un rasgo con herencia multifactorial nunca es constante
¿Cómo podemos determinar si un rasgo familiar (patológico o no) está determinado por factores
genéticos o simplemente ambientales (hábitos)
Opción 1:
- estudiar individuos con diferentes genomas en un mismo ambiente
Sólo hace falta analizar dos individuos no emparentados, pero… ¿dos ambientes iguales? muy difícil
de realizar
Opción 2:
- estudiar individuos con similar genoma en diferentes ambientes
Individuos con similar genoma = gemelos monocigotas

Dos personas, por más que sean hermanos gemelos monocigotas jamás reciben el mismo ambiente
durante sus vidas.
Ejemplos
Los desórdenes multifactoriales incluyen:
 Malformaciones Congénitas
 Desórdenes comunes de la vida adulta
Malformaciones congénitas:
Algunos ejemplos de malformaciones congénitas con patrones de herencia multifactorial son:
• Defectos del cierre del tubo neural
• Estenosis hipertrófica del píloro
• Fisuras de labio y/o paladar
• Luxación congénita de cadera
• Algunas cardiopatías congénitas
Desórdenes comunes de la vida adulta:

Algunos ejemplos de desórdenes comunes de la vida adulta con patrones de herencia multifactorial
son:
• Diabetes mellitas
• Cardiopatía coronaria
• Hipertensión arterial primaria
• Enfermedad de Alzheimer
• Obesidad
• Alcoholismo
• Esquizofrenia
• Trastorno afectivo bipolar
Algunas patologías con probable patrón de herencia multifactorial en estudio incluyen

• Enfermedad de Parkinson
• Esclerosis múltiple
• Esclerosis lateral amiotrófica
• Epilepsia
• Asma
• Enfermedad inflamatoria intestinal
• Algunas formas de ceguera

Guía de Genética
Errores congénitos del metabolismo
Fenilcetonuria - Galactosemia

Revisión 2019

ERRORES CONGÉNITOS
DEL METABOLISMO
Generalidades
Al hablar de errores congénitos del metabolismo nos referimos a un grupo de enfermedades genéticas
que están presentes desde el nacimiento, aunque esto no significa que la enfermedad se manifestará en el
neonato, muchas de ellas se manifiestan en la infancia, otras en la adolescencia y otras durante la vida
adulta. La mayoría de los errores congénitos del metabolismo son raros y se heredan como enfermedades
autosómicas recesivas, ligadas al cromosoma X y muy pocas con rasgos dominantes.
El término metabolismo se refiere al conjunto de reacciones químicas que se suceden dentro de un
organismo, por lo tanto existen enfermedades genéticas asociadas al metabolismo de aminoácidos,
glúcidos y canales iónicos. Otras enfermedades metabólicas se deben a defectos en proteínas receptoras
y por último existen defectos enzimáticos causantes de enfermedades por almacenamiento lisosomal.
Muchas de las enfermedades metabólicas presentan manifestaciones clínicas en común, a continuación
señalaremos los signos clínicos en neonatos que nos obligarán a buscar alguna enfermedad congénita
metabólica:
• Signos generales: sordera, automutilación, pelo anormal, olor corporal o en orina anormal,
hepatoesplenomegalia y cardiomegalia.
• Signos neurológicos: hipotonía o hipertonía, coma, letargia persistente y convulsiones.
• Signos gastrointestinales: mala alimentación, vómitos recurrentes e ictericia.
• Signos oculares: catarata, mácula rojo cereza, luxación del cristalino y glaucoma.
• Signos musculares/articulares: miopatía y movilidad anormal.
Fenilcetonuria
Se trata de una enfermedad autosómica recesiva cuya etiología es una deficiencia grave en la enzima
fenilalanina hidroxilasa, lo que da lugar a una hiperfenilalaninemia y sus consecuencias patológicas.
Como toda enfermedad autosómica recesiva es necesario que los dos alelos del gen que codifican para
la síntesis de la proteína estén mutados para que se desarrolle la enfermedad.
La enfermedad se debe a una afectación del brazo largo del cromosoma 12: en el locus 12q24.1
La incidencia de la enfermedad es de 1/10.000 RNV.
Los recién nacidos al nacer son normales, pero a las pocas semanas la cifra plasmática de fenilalanina
aumenta y esto afecta principalmente al desarrollo cerebral, pasados los seis meses sin tratamiento
muchos de estos niños presentarán incapacidad motriz y del habla. El retraso mental en los niños no
tratados muchas veces se acompaña de convulsiones, disminución de la pigmentación del pelo y piel, y
eczema.

Muchas mujeres que presentan la enfermedad son tratadas y llegan a la edad fértil siendo clínicamente
normales, muchas abandonan el tratamiento y no hacen un control dietético estricto. El 90 % de los
recién nacidos de estas mujeres presentan retraso mental y microcefalia, y el 15% presentan cardiopatía
congénita. Este síndrome denominado FCU materna se debe a los efectos teratogénicos de la fenilalanina
o sus metabolitos, que atraviesan la placenta y dañan órganos fetales específicos. A consecuencia de esto
es obligatorio que la restricción dietética materna de fenilalanina se inicie antes de la concepción y siga
durante todo el embarazo.
La anomalía bioquímica de la fenilcetonuria es una incapacidad para convertir la fenilalanina en tirosina,
la enzima encargada de esto se encuentra a nivel hepático y se denomina fenilalanina hidroxilasa.
Como consecuencia de la falla enzimática, no sólo se acumula fenilalanina en el organismo, sino que el
metabolismo de la fenilalanina por vías alternativas genera metabolitos anormales como ácido
fenilpirúvico y ácido fenilacético que son eliminados en grandes cantidades en la orina, el ácido
fenilacético también se elimina por el sudor dando a los recién nacidos un olor a húmedo o mohoso
característico.
Los recién nacidos con mutaciones que originan la falta total de fenilalanina hidroxilasa presentan los
signos clásicos de FCU, mientras que los que conservan hasta un 6% de la actividad residual presentan
una enfermedad más leve denominada FCU leve. La determinación de cifras plasmáticas de fenilalanina es
lo que diferencia la FCU leve de la FCU clásica.
El tratamiento de los pacientes que presentan FCU consiste en la restricción dietética de fenilalanina, con
esto logramos prevenir o reducir el retraso mental asociado con la FCU. Muchas veces hay problemas
con el seguimiento a largo plazo, originando un deterioro mental y conductual con desequilibrios
nutricionales. Esta es una de las enfermedades con gran interés en la terapia génica somática como
tratamiento alternativo, mediante la transferencia por adenovirus de un gen recombinante de fenilalanina
hidroxilasa funcionante.

Galactosemia
Se trata de una enfermedad autosómica recesiva del metabolismo de la galactosa. La lactosa (principal
carbohidrato de la leche) se descompone en glucosa y galactosa en las microvellosidades intestinales por
acción de la lactasa, luego de una serie de reacciones enzimáticas la galactosa se convierte en glucosa.
La enfermedad se debe a una afectación del brazo corto del cromosoma 9: en el locus 9p13
La incidencia de la enfermedad es de 1/50.000 RNV.
En la galactosemia existe una falta total de la enzima galactosa-1-fosfato uridil transferasa que participa
en la reacción 2 del metabolismo de la galactosa. Como consecuencia de esto se acumula galactosa-1-
fosfato en muchos órganos como hígado, bazo, cristalino del ojo, riñones, músculo cardíaco, corteza
cerebral y eritrocitos. Vías metabólicas alternativas generan galactitiol.
El cuadro clínico es variable, debido a la heterogeneidad de las mutaciones en el gen de la galactosa- 1-
fosfato uridil transferasa (conocido como GALT). Se genera hepatomegalia de aparición precoz por
cambio graso, luego aparece fibrosis. A nivel ocular aparece opacidad del cristalino (catarata), esto es
debido al galactitiol, ya que se acumula en el interior del cristalino y absorbe agua. Hay alteraciones
inespecíficas a nivel del SNC, con pérdida neuronal, gliosis y edema, principalmente en núcleos dentados,
olivares y corteza.
Casi desde el nacimiento estos recién nacidos no crecen. A los pocos días de ingerir leche aparecen
vómitos y diarreas. Durante la primera semana aparecen la ictericia y la hepatomegalia, en las próximas
semanas aparece la catarata y entre los 6 y 12 meses se pone de manifiesto el retraso mental, aunque
este no es tan grave como en la FCU. La acumulación de galactosa y galactosa-1- fosfato en el riñón
altera el transporte de aminoácidos ocasionando aminoaciduria.
El diagnóstico de galactosemia se puede sospechar por la demostración en la orina de un azúcar diferente
de la glucosa, pero las pruebas que identifican la deficiencia de la transferasa en leucocitos y eritrocitos
son más confiables.
Muchos de los cambios clínicos y morfológicos de la galactosemia se pueden prevenir o mejorar con la
retirada precoz de la galactosa de la dieta durante al menos los 2 primeros años de vida. Sin embargo
aún con la estricta restricción dietética los adultos presentan trastornos en el habla, fallo gonadal y menos
frecuentemente ataxia.

Guía de Genética
Impronta genómica
Sme. de Prader-Willi – Sme. de Angelman

Revisión 2019

IMPRONTA GENÓMICA
Generalidades
Se trata de la inactivación selectiva del alelo materno o paterno, esto sucede en el óvulo o el
espermatozoide, antes de la fertilización, y después se transmite de forma estable a todas las células
somáticas a través de la mitosis. La impronta genómica se ilustra mejor teniendo en cuenta dos
enfermedades genéticas poco frecuentes como el síndrome de Prader-Willi y el síndrome de Angelman.
Síndrome de Prader-Willi
El síndrome de Prader-Willi (SPW) es un trastorno congénito causado por una alteración genética
localizada en el cromosoma 15. La incidencia aproximada es de un caso por cada 15.000 nacimientos,
por lo que está considerada como una enfermedad rara. Las principales características incluyen
malformaciones físicas, retraso intelectual, trastornos del comportamiento y obesidad.
Transmisión
El síndrome de Prader-Willi (SPW) es un trastorno congénito causado por la inactivación o por una
deleción de los genes paternos en la región 15q11-q13 del cromosoma 15. El SPW no está considerado
como una condición hereditaria, sino un defecto genético espontáneo que se da durante o en un
momento cercano a la concepción. El riesgo de recurrencia en la familia es prácticamente nulo, y los
hermanos no transmiten la enfermedad. El SPW se encuentra en personas de ambos sexos y en todos
los grupos étnicos.
En un porcentaje menor de los casos de SPW, el origen es una disomía cromosómica uniparental en la
cual las dos copias del cromosoma 15 son de origen materno.

Síntomas
La presencia de malformaciones físicas, el retraso intelectual y los trastornos del comportamiento, son
característicos de la enfermedad, pero se presentan de forma variable en cada enfermo. De recién nacidos
es habitual que muestren poca fuerza al succionar debida a hipotonía muscular, dificultades al
expectorar secreciones, fatiga y un excesivo letargo.
Más tarde, se aprecian retrasos al andar o al hablar, actividades que comienzan entre los 3 y los 5 años.
Muchos de los afectados por el síndrome también presentan trastornos respiratorios o apnea del sueño.
El principal problema es el apetito insaciable y la ausencia de control a la hora de comer, característica
que aparece entre los dos y los cuatro años de edad. Desde el punto de vista de los trastornos del
comportamiento, los afectados por el SPW muestran rabietas, actitudes obsesivas y poca tolerancia a la
frustración. La depresión también es habitual.
Diagnóstico
Primero surge la sospecha clínica del diagnóstico en función de los síntomas que presenta el paciente.
Después ser realiza un estudio genético especializado a través de una muestra de sangre.
Tratamiento
No existe prevención médica, ni cura, pero el diagnóstico precoz es esencial. La atención temprana y
especializada logra mejorar la capacidad de rendimiento neuropsicológico y motor, y ayuda al entorno
familiar y social para que los niños se integren mejor y con menos traumas. Los equipos multidisciplinares
formados por genetistas, neuropediatras, neurólogos, psicólogos, psiquiatras, psicopedagogos,
endocrinólogos y neurofisiólogos consiguen muy buenos resultados.
Síndrome de Angelman
El síndrome de Angelman es causado por la pérdida de una región del cromosoma 15, que principalmente
es aportada de forma materna. Otra de las causas incluye la disomía uniparental, en este caso, de origen
paterno, la translocación o la mutación puntual de un gen de esa región.
Una persona sana recibe dos copias del cromosoma 15, uno de aportación materna y el otro por vía
paterna. Sin embargo, la contribución materno-paterna es diferente ya que existen ciertos genes que se
expresan de forma muy diferente dependiendo del sexo.
Patogenia
El síndrome de Angelman también puede ser el resultado de una mutación puntual de un único gen. Este
gen se conoce por el nombre de Ube3a, que es parte de la ruta de la ubiquitina. El gen está presente tanto
en los cromosomas 15 de la madre como el del padre, pero difieren en el patrón de metilación (impronta).
El patrón de silenciamiento génico del gen Ube3a ocurre de manera específica de las distintas regiones
cerebrales; el alelo materno está siempre activo exclusivamente en el hipocampo y en el cerebelo. La gran
mayoría de los casos se producen por una deleción de aproximadamente 4 Mb de la región materna 15q11-
13, causando la ausencia de expresión de Ube3a en las regiones cerebrales especificadas anteriormente.
Ube3a codifica para la proteína E6-AP ligasa de ubiquitina. La ausencia de esta proteína va a propiciar
que se acumulen proteínas no degradadas. Esta enzima es muy selectiva y se han determinado cuatro
sustratos dando un mecanismo molecular por el cual se llega al estado asociado al síndrome de
Angelman.
Síntomas
• Trastornos alimenticios en el 75%, dilación en sentarse y andar, ausencia de habla.
• Poca capacidad de atención e hiperactividad, falta de aprendizaje.
• Movimientos poco comunes como temblores suaves, aleteo de brazos, movimientos
espasmódicos.
• Tamaño de la cabeza menor o mayor de lo habitual, incluso plana por la parte trasera,
afectividad natural y frecuencia de risas.
• Características faciales como boca sonriente, barbilla prominente, labio superior fino, ojos
hundidos, y tendencia a mantener la lengua entre los labios.
• Ojos azules y pelo rubio en un 95% de los casos.
• Patrón de deficiente de sueño, escoliosis en un 10%.
• Estrabismo en un 40%.

Guía de Genética
Herencia mitocondrial
Síndrome de Leigh

Revisión 2019

HERENCIA MITOCONDRIAL
Generalidades
Las mitocondrias son los organoides celulares encargados de la producción de energía, a través
de la síntesis de ATP.
Para ello en el ADN mitocondrial se encuentran genes de cuya expresión se sintetizan proteínas
que intervienen en el proceso de síntesis de ATP.
Las disfunciones mitocondriales resultan de anormalidades del ADN mitocondrial o de
anormalidades estructurales de las proteínas nucleares de la mitocondria.
Los síndromes neurológicos son los que presentan mayor afección, afectándose en segundo lugar
el tejido muscular y el funcionamiento hepático, ya que estos tres tipos celulares, neuronas,
células musculares y hepatocitos, tienen grandes requerimientos energéticos.
La principal característica del patrón de herencia mitocondrial es que su transmisión es
exclusivamente de madres a hijos, ya que todas la mitocondrias del cigoto provienen del ovocito.
Otro rasgo importante es que cada célula contiene una población variable de moléculas de ADN
mitocondrial, por lo tanto una única célula puede albergar algunas moléculas de ADN
mitocondrial que contengan una mutación y otras que no la tienen esta heterogeneidad en la
composición del ADN se denomina heteroplasmia, y representa una importante causa de
expresión variable en las enfermedades mitocondriales.
Síndrome de Leigh
El síndrome de Leigh es una enfermedad neurometabólica congénita rara, por un déficit de
piruvato descarboxilaxa o del complejo Citocromo C Oxidasa. Pertenece al grupo de
enfermedades llamadas encefalopatías mitocondriales.
Es un desorden neurodegenerativo progresivo de inicio temprano con una neuropatología
característica, que consiste de lesiones focales bilaterales en una o más áreas del sistema nervioso
central, incluyendo el tronco del encéfalo, el tálamo, ganglios basales, cerebelo y médula espinal.
Las lesiones son zonas de desmielinización, gliosis, necrosis, espongiosis o de proliferación de
capilares. Los síntomas dependen de cuales son las áreas del sistema nervioso central que se
encuentran afectadas.
Si bien su patrón de herencia clásico es el de la herencia mitocondrial, pueden presentarse casos
transmitidos por otros patrones de herencia, como puede ser ligado al cromosoma X recesivo o
bien, autosómico.
Si el ADN mitocondrial esta dañado en una forma menos severa, se presentan manifestaciones
clínicas más leves, pudiéndose distinguir también de esa manera una forma infantil y otra adulta.
Es una enfermedad muy poco frecuente, su incidencia es de 1/36.000 RNV, afecta a niños
menores de 2 años; se puede dar también una forma adulta pero es incluso aún más rara.
Los principales síntomas incluyen:
 Lesiones en el sistema nervioso central
 Necrosis del tallo cerebral
 Retraso psicomotor
 Convulsiones
 Ataxia
 Atrofia óptica
 Retinitis pigmentaria

 Se acompaña de crisis de acidosis

 Vómitos intensos
 Debilidad muscular
 Hipotonía con movimientos escasos de las extremidades
 Nistagmus
 Hepatopatía
 Cardiomiopatía.
 Disfagia
Diagnóstico
Las pruebas de imagen: consisten en lesiones simétricas y bilaterales del núcleo estriado,
también puede afectarse el tálamo o el tronco cerebral, así como la sustancia blanca.
Los análisis de laboratorio revelan elevación del ácido láctico en
sangre. El diagnóstico de confirmación se basa en los hallazgos
neuropatológicos.
Tratamiento
Se trata actualmente con vitamina B1, o tiamina, pero igual con el tratamiento, los niños viven
raramente más de dos o tres años después del inicio de la enfermedad.
En el caso de gente adulta el tratamiento suele ser mejor pero aun así llega a ser fatal
También se utiliza un tratamiento farmacológico que favorece el metabolismo mitocondrial, con
fármacos con acción antioxidante:
• Coenzima Q 10
• Idebenona
• Succinato
• Vitamina K
• Vitamina C
• Vitamina E
Se debe evitar la fiebre prolongada; debe evitarse que el ejercicio produzca fatiga que lleve a la
extenuación y sobre todo a la aparición de mialgias, calambres o vómitos, no debe ingerirse
alcohol, ni utilizar fármacos que alteren directa o indirectamente la función mitocondrial
Pronóstico
El pronóstico de la enfermedad es malo, con frecuencia asocian insuficiencia hepática secundaria
a cirrosis. La afectación de la enfermedad es progresiva hasta alcanzar un grave deterioro mental
y motor, que conduce a la muerte en los primeros meses o años de vida por insuficiencia
respiratoria.

Guía Genética Mutaciones 2019

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Guía Genética Mutaciones 2019

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Genética Guía 2019 Pagina 1

Dr. Alejandro H. Vázquez

La genética es la ciencia que se encarga de estudiar todo lo relacionado con la herencia;

Dr. Alejandro H. Vázquez

Existen varios tipos:

a) Sustituciones de pares de bases. Éstas pueden ser:

b) Perdida o inserción de nucleótidos, lo que induce a un corrimiento en el orden de lectura.

Dr. Alejandro H. Vázquez

Mutación de cambio de sentido o

Mutación sin sentido o

Aberraciones cromosómicas estructurales

Deleción terminal Deleción intersticial

- Duplicación cromosómica: Es la repetición de un segmento del cromosoma.

Inversiones paracéntricas Inversiones pericéntricas

- Translocaciones: Un segmento cromosómico de un cromosoma se encuentra situado en otro

Translocaciones simples Translocaciones recíprocas

Dr. Alejandro H. Vázquez

Efecto fenotípico de las mutaciones cromosómicas estructurales

Importancia evolutiva de las mutaciones cromosómicas estructurales

Aberraciones cromosómicas numéricas

Efectos fenotípicos de las euploidías

Alteración Cromosomas somáticos Cromosomas sexuales

Nulisomías No existen en la especie humana* No existen en la especie humana*

Monosomías No existen en la especie humana* 45,X0 – Síndrome de Turner

46,XX o XY +13 – Síndrome de Patau 47,XXX – Síndrome del triple X

Importancia evolutiva de las aneuploidías

Dr. Alejandro H. Vázquez

EL CÁNCER: ENFERMEDAD GENÉTICA

Dr. Alejandro H. Vázquez

Dr. Eduardo Kremenchutzky

Dr. Alejandro H. Vázquez

Dr. Alejandro H. Vázquez

HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE

Dr. Alejandro H. Vázquez

Como ya se dijo, a raíz de una deficiencia en el mecanismo de osificación endocondral, los

Dr. Alejandro H. Vázquez

Dr. Alejandro H. Vázquez

Resonancia magnética de un paciente con estenosis del foramen mágnum.

Como se dijo anteriormente, el pronóstico es altamente favorable en los pacientes heterocigotos y

Dr. Alejandro H. Vázquez

Dr. Eduardo Kremenchutzky

HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA

Como ya se explicó anteriormente, la herencia autosómica es aquella que depende de genes

Dr. Alejandro H. Vázquez

Dr. Alejandro H. Vázquez

Dr. Alejandro H. Vázquez

El diagnóstico de la FQ se ha basado clásicamente en la determinación de por lo menos 2-3

Dr. Alejandro H. Vázquez

Al llegar la enfermedad a etapas avanzadas con empeoramiento severo de la función respiratoria

Dr. Alejandro H. Vázquez

Dr. Eduardo Kremenchutzky

Dr. Alejandro H. Vázquez

Dr. Alejandro H. Vázquez

Dr. Alejandro H. Vázquez

Dr. Alejandro H. Vázquez

Dr. Alejandro H. Vázquez

Dr. Alejandro H. Vázquez

Dr. Alejandro H. Vázquez

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Dr. Alejandro H. Vázquez

Dr. Eduardo Kremenchutzky

Dr. Alejandro H. Vázquez