TEMA 14: LAS MUTACIONES.

Es cualquier alteración o cambio al azar que sufra el material genético (los genes, los
cromosomas o el cariotipo en su conjunto) afectando a la secuencia y al número de
nucleótidos y que se transmitirá a las secuencias de aminoácidos de las proteínas y, por lo
tanto, a su actividad biológica.

Puede que esa variación afecte a las secuencias reguladoras o a otro tipo de secuencias
del ADN. La mutación es un cambio estable y heredable en el material genético, y supone la
fuente principal de toda variación genética

El término “mutación” fue introducido por De Vries, Al nuevo alelo se le denomina "mutante"
y al primitivo "normal" o "salvaje".

Se clasifican según diferentes criterios:

● La causa que los produce:

- Naturales (espontáneas): se producen en cualquier célula
- Inducidas: provocadas artificialmente por agentes mutágenos (radiaciones)
● El agente que las induce
- Físico (rayos x)
- Químico
- Biológico (virus)
● El tejido afectado:
- Germinales: mutaciones heredables
- Somáticas: no heredables (Estas mutaciones desaparecen con el individuo)
● El efecto que producen en el individuo:
- Beneficiosas
- Perjudiciales
- Neutras
● La cantidad de material genético afectado:
1. Mutaciones génicas o puntuales
Producen alteraciones en las secuencias de nucleótidos de un gen y, por lo tanto, son las
causantes de la aparición de alelos diferentes.

Pueden provocar:
- Microlesiones (mucho más comunes): afectan a un único par de bases
- macrolesiones: si afectan a un segmento génico

Se producen tanto en los genes estructurales como en las secuencias reguladoras. Se

transmiten por herencia a todos los descendientes. Se pueden clasificar en:

Sustituciones
Se sustituye un nucleótido por otro, por lo que se produce un cambio en la lectura del ADN.
Son el 20% de las mutaciones espontáneas. Pueden ser:

● Transiciones: sustitución de una base por otra base del mismo tipo. Púrica por otra
púrica (A por G)o de una pirimidínica por otra pirimidínica (C por T).
● Transversiones: cambio de una base púrica por una pirimidínica o viceversa.

Provocan la alteración de un único triplete, por lo que pueden no ser perjudiciales. De esta
manera podemos clasificar las sustituciones:

- Conservadoras: el nuevo aminoácido es similar al sustituido, por lo que, aunque la

secuencia de la proteína cambia, la modificación sobre su función es mínima.
- No conservadoras: la diferencia entre ambos aminoácidos es radical y la nueva
proteína no puede mantener la función requerida.

Una mutación silenciosa se trata de una alteración en la secuencia de nucleótidos que no

produce un cambio en el fenotipo estudiado. Esto sucede cuando:

- Un intrón, en la 3ª base nitrogenada del triplete, dando lugar al mismo aminoácido

- Si se cambia un aminoácido por otro del mismo tipo (una Val por una Ala)
- El aminoácido cambiado no se encuentra en el centro activo de la enzima o en
alguno de los dominios fundamentales de la proteína y no afecta a la actividad de la
proteína

Hasta hace poco se creía que las mutaciones silenciosas eran irrelevantes para la salud, sin
embargo, estas actualmente se sabe que.
- Producen alteraciones en el proceso de corte y empalme de los exones e intrones
- El plegamiento del ARNm es menos efectivo
Se conocen unas 50 enfermedades debidas a mutaciones silenciosas.

Inserciones o deleciones
Son el 80% de las mutaciones espontáneas. Se producen por la inserción o deleción de un
número de nucleótidos pequeño en ambas cadenas del ADN
 - Si el número de nucleótidos NO es múltiplo de tres se producirá un cambio en el
marco de lectura del gen, afectando a la secuencia de la proteína que genera.
- Si el número es múltiplo de tres se producen mutaciones que no cambian el marco
de lectura.

Pueden ser de dos tipos:

● Adiciones génicas: inserción de nucleótidos en la secuencia de un gen

● Deleciones génicas: pérdida de nucleótidos

Salvo que las adiciones o deleciones se compensen entre sí, pueden alterar la secuencia de
aminoácidos de la proteína codificada y sus consecuencias suelen ser graves

Causas de las mutaciones génicas

Son debidas a errores que se producen durante la duplicación del ADN. Pueden producirse
por 3 causas:

● Errores de lectura: provocan emparejamientos ilegítimos. Da lugar a sustituciones

de pares de bases. Se debe a dos causas:

- Cambios tautomérico: Cada base nitrogenada puede presentarse en dos

formas diferentes (tautómeros). Ambas formas están en equilibrio, y
espontáneamente se pasa de la una a la otra, lo que se denomina cambio
tautomérico. Si esto sucede durante la replicación implica mutaciones, pues
cambia la base complementaria en la nueva cadena de ADN.
(Forma normal G= C / Forma rara G= T)

- Cambios de fase: Son deslizamientos de la hebra que se está formando

sobre la hebra molde, de forma que quedan bucles al volverse a emparejar.
El crecimiento sigue, originando así una mutación. Dan lugar a deleciones y
adiciones.

● Lesiones fortuitas: Son alteraciones de la estructura de uno o de varios

nucleótidos, que aparecen de forma natural. Son 3:

- Despurinización: pérdida de purinas por una rotura del enlace glucosídico

entre estas y las desoxirribosas. pierde de forma espontánea 5.000 a 10.000
por día. Si persisten producen daño genético importante.

- Desaminación: Pérdida de grupos amino en las bases nitrogenadas, que

entonces se emparejan con una distinta de la normal (C=U). Se producen
100 por genoma y día.

- Dímero de timina: Enlace entre dos timinas contiguas. Generalmente

provocado por los rayos ultravioleta de la radiación solar.
 ● Transposiciones: Son cambios espontáneos de lugar de determinados segmentos
de ADN, los denominados elementos genéticos transponibles. Pueden ser:
- Menores que un gen (como las llamadas secuencias de inserción)
- Un gen
- Un grupo de genes (como los denominados transposones).

Pueden producir mutaciones:

- Génicas: si el elemento genético transpuesto se sitúa dentro de un gen
- Cromosómicas: si pasa a un lugar donde no hay un gen, ya sea dentro del
mismo cromosoma o incluso a otro cromosoma.

2. Mutaciones cromosómicas
Afecta a un segmento cromosómico que incluye varios genes (estructura de un
cromosoma). Se produce la alteración del número o de la disposición de las secuencias
génicas normales que forman un cromosoma. Se deben a fallos en la separación de los
cromosomas durante la meiosis. Se clasifican en:

● Deleciones (deficiencias): pérdida de un fragmento del cromosoma. Ejemplo:

Síndrome Cri du Chat.
● Duplicaciones:repetición de un fragmento del cromosoma.
● Translocaciones: El fragmento de un cromosoma o el cromosoma entero se fusiona
con otro cromosoma que puede ser:
- No recíproca: con un homólogo
- Recíproca: con un no homólogo
● Inversiones: un segmento cromosómico está invertido (180º) respecto al original.
- Pericéntrica: está afectado el centrómero
- Paracéntrica: NO está afectado el centrómero

Son detectables citológicamente durante la meiosis. Son visibles al microscopio en forma de

lazos o nudos.

Efecto fenotípico de las mutaciones cromosómicas estructurales

● Deleciones y duplicaciones: producen cambios en el número de genes y por tanto

tienen efectos fenotípicos importantes (mortales).
● Inversiones y translocaciones: no suelen tener efectos fenotípicos graves , ya que
solo varía su disposición en el cromosoma.

Importancia evolutiva de las mutaciones cromosómicas — PREGUNTA EXAMEN

La delección apenas tiene importancia evolutiva, sin embargo, la duplicación posee una
gran importancia evolutiva, ya que sus consecuencias no son siempre negativas. En este
último caso, el organismo adquiere dos copias de un mismo gen, las cuales pueden
evolucionar y diferenciarse, y se pueden convertir en dos genes diferentes. De estos, al
menos uno va a tener una nueva función.

Un ejemplo de duplicación es la hemoglobina que está formada por dos cadenas alfa y dos
cadenas beta. Estas están codificadas por genes muy similares, por lo que se deduce que
en algún momento de la historia evolutiva existió un solo gen que sufrió una duplicación,
dando lugar a los genes actuales.

Las inversiones y translocaciones están también asociadas de una forma importante a la

evolución. Por ejemplo, un tipo de translocación, denominada fusión robertsoniana, ocurre
cuando un cromosoma completo se adhiere a otro. Se cree que esto sucedió en la
formación del cromosoma 2 humano, que es el resultado de la fusión de dos cromosomas
de un mono antropomorfo antepasado.

3. Mutaciones genómicas
Alteración del número de cromosomas del genoma de un individuo, ya sea por exceso o por
defecto (cariotipo con un número anormal de cromosomas). Las más frecuentes se deben a
un reparto incorrecto de los cromosomas en la meiosis. Pueden ser:

Euploidias: Alteraciones que afectan al número de juegos completos de cromosomas.

● Monoploide: presenta un solo juego de cromosomas. Haploide (n). Partenogénesis

de los zánganos de las abejas.
● Poliploide: presenta más de dos juegos cromosómicos. Triploide (3n) y tetraploide
(4n). Según su origen se dividen en:
- Autopoliploidía: todos los cromosomas proceden de la misma especie
- Alopoliploidía: procede de la hibridación de dos o más especies.

Origen: estas alteraciones se producen por la no separación de los cromosomas homólogos

durante la meiosis, seguida de la fecundación de los gametos resultantes. La formación de
gametos diploides puede producirse por fallos durante la meiosis, y esto dará lugar a
cigotos triploides o tetraploides.

La poliploidía es muy común en plantas (angiospermas). Estas plantas se utilizan en

agricultura, ya que pueden conseguirse tetraploides experimentalmente.

Aneuploidías: Alteraciones que afectan a una parte del juego cromosómico.

- Nulisomías: falta una pareja cromosómica entera. Tiene efectos letales

- Monosomías: falta un cromosoma completo de una determinada pareja
- Trisomías: presenta tres cromosomas homólogos
Las aneuploidías más comunes son las monosomías y las trisomías.

Origen: Las aneuploidías se producen por una separación incorrecta en una de las dos
divisiones meióticas. Esta no disyunción (separación) suele ocurrir en la meiosis I por un
sobrecruzamiento mal posicionado, especialmente en la meiosis I de la oogenesis. Esto se
relaciona con que la gametogénesis femenina experimenta una meiosis I larga (comienza
en el periodo fetal y termina en 15 y 45 años después).

● Aneuploidías autosómicas (células somáticas): Síndrome de Down (trisomía 21).

Características fenotípicas: coeficiente intelectual medio de 50, macroglosia,
anomalías cardiocirculatorias…
● Aneuploidías en los cromosomas sexuales (células germinales): Síndrome Triple
X (XXX). Características: mujeres fenotípicamente normales, CI bajo, retraso
mental…

4. agentes mutágenos
Son todos los procesos físicos, sustancias químicas o estructuras biológicas que producen
cambios en el ADN. Se clasifican en:
- Mutágenos endógenos: causan mutaciones espontáneas
- Mutágenos exógenos: producen mutaciones inducidas.

Endógenos: Ocurren dentro de la propia célula, por azar. Se dividen en:

1. Propia actividad celular: Se dividen en tres tipos:

● Metabolitos reactivos: Como por ejemplo los Radicales libres. Estos son residuos del
metabolismo derivados del oxígeno, que se producen en la mitocondria durante la
formación de ATP. Son compuestos altamente reactivos debido a que llevan
electrones libres que causan diferentes daños:
- Atacan a los lípidos de las membranas
- Inactivan enzimas
- Inducen lesiones en el ADN (mitocondrial)
Están relacionados con diversas enfermedades y el envejecimiento celular.

● Errores de apareamiento: Tasa de errores en el apareamiento es muy baja, gracias a

los sistemas de reparación del ADN. La tasa aumenta con la edad debido al
deterioro en el funcionamiento de los sistemas de reparación.

● Transposones: son segmentos móviles de ADN. Pueden cambiar de lugar y variar su

posición dentro del cromosoma e incluso puede translocar a otro cromosoma
diferente. Cuando cambian de posición y abandonan el sitio en el que estaban se
pueden llevar con ellos cierta cantidad de pares de bases, produciéndose una
deleción o pérdida de bases.

Los virus mutagénicos (oncovirus) pueden realizar esta acción, al llevar en su

genoma transposones tomados previamente de una célula infectada, que
incorporarán a la célula en la que se van a introducir.
2. Por las condiciones del medio interno: como las fluctuaciones térmicas: el cuerpo
humano por encontrarse a una temperatura de 37ºC, las células sufren procesos de:

● Despurinización: pérdida de las bases púricas, al romperse el enlace N-glucosídico

que las une con las desoxirribosas (pérdida de unas 5000 diarias).

● Desaminación: transformación del grupo amino de una base en grupo ceto, lo que
provoca la conversión de la C en U y de la A en hipoxantina (unas 100 diarias).

Endógenos: Agentes de nuestro entorno capaces de producir cambios en el ADN. El

número de este tipo de mutágenos se ha ido incrementando en los últimos años debido a la
acción humana. Se clasifican en tres grupos:

Físicos: radiaciones de alta energía capaces de dañar el ADN y causar mutaciones.

● Radiaciones ultravioletas (UV) procedentes del sol: producen cáncer de piel.

- UBV: es la más energética. El ADN los absorbe, provocando el paso de
electrones a niveles energéticos más altos, lo que provoca que se formen
dímeros de T y C, que rompen los puentes de H con sus bases
complementarias. Esto origina una desorganización de la hélice de ADN.
- UVA: no son absorbidos directamente por el ADN, pero incrementan la
formación de radicales libres.

● Radiaciones ionizantes: conjunto de radiaciones electromagnéticas altamente

energéticas que provocan la ionización de los átomos que forman el ADN
produciendo:
- Formación de formas tautoméricas
- Ruptura de los anillos de las bases nitrogenadas
- Ruptura de los enlaces fosfodiéster en las cadenas del ADN
Estas radiaciones son los rayos γ, rayos X y los flujos de electrones y protones
emitidos en los procesos radiactivos. Los efectos en los seres vivos pueden ser:
- fisiológicos (cambios enzimáticos)
- citogenéticos (alteran la estructura de los cromosomas)
- genéticos

● Radiación corpuscular: formada por partículas α y β que se emiten en los

procesos de desintegración de isótopos radiactivos. Sus efectos sobre el ADN son
iguales que las radiaciones ionizantes.

Los casos más graves de exposiciones a este tipo de radiaciones se deben a

accidentes nucleares (Chernobyl). Existen ciertas zonas plutónicas, expuestas a una
menor intensidad de esta radiación, debido a que la desintegración de los isótopos
que contienen las rocas graníticas genera gas radón. (Galicia, Castilla y León,
Madrid y Extremadura).
Químicos: son sustancias que reaccionan con el ADN y modifican químicamente su
estructura, lo que da lugar a inserciones, deleciones o sustituciones. normalmente los
consumimos o inhalamos.

● Análogos de bases: son sustancias estructuralmente parecidas a las bases

nitrogenadas, por lo que cuando se incorporan al ADN producen errores en el
apareamiento. Ejemplo: 5-bromo-uracilo o la cafeína (análogos de la T). Estas
sustancias se emplean como fármacos antitumorales y antivirales, ya que evitan una
correcta replicación e impiden la reproducción del organismo.

● Formación de aductos (uniones covalentes)

- Benzopireno: (presente en humo de tabaco). Impide el apareamiento de un
gran número de bases.
- Aflatoxinas: Producidas por un Aspergillus, un tipo de hongo, que son
capaces de unirse a la guanina y de separarla de su correspondiente
pentosa, generando un hueco apurínico (sin G).

● Desaminación: desaminan la C y la convierten en U (base no propia del ADN).

- Ácido nitroso (procedente de los nitritos presentes en el agua y conservante
de los embutidos)
- Bisulfito sódico (conservante en frutos secos, vino...)

● Agentes alquilantes: como el gas mostaza, introducen grupos alquilos en las bases
del ADN y alteran la replicación.

● Otros: sustancias que tienen efectos carcinógenos

- Asbesto: aislante de edificios
- Cromo y cadmio: pinturas y colorantes
- Dioxinas: combustión de plástico que contienen PVC
- Acrilamida: alimentos que tienen almidón al ser sometidos a altas
temperaturas (patatas fritas).

Biológicos: son agentes biológicos que aumentan la frecuencia de las mutaciones,

pudiendo ser cancerosas.

● Los oncovirus: virus que son capaces de desarrollar cáncer.

- Virus de la Hepatitis B y C: cáncer de hígado
- Papiloma y herpes genital: cáncer de cuello de útero en las mujeres.
- Epstein-Barr: mononucleosis y predispone a un tipo de linfoma.

● Algunas bacterias: como por ejemplo Helicobacter pilori, causante de las úlceras
gástricas, puede estar relacionado con ciertos casos de cáncer de estómago.

No todos estos factores tienen el mismo potencial como mutágenos

- Nicotina >>> cafeína
- Radiaciones nucleares >>> rayos ultravioleta (Dosis moderadas son beneficiosas).