Herencia Monogénica Mendeliana/ Alteraciones Mendelianas-Monogénicas

Rasgos Monogénicos → Rasgos Mendelianos.

→ La herencia mendeliana se refiere a la herencia de rasgos controlados por un sólo gen con
dos alelos, siendo uno de ellos dominante sobre el otro.
Características de la herencia monogénica mendeliana:
→ Principio de la Herencia dominante y recesiva: habla de que ciertos rasgos, pueden ser
dominantes o recesivos
→ Principio de la Segregación. Que afirma que los organismos que se reproducen
sexualmente, tienen genes que aparecen en parejas y que solo un miembro de esta
pareja se transmite a la descendencia (se segrega). Usamos los diagramas de Punnet.
→ Principio de la Transmisión independiente. Dice que los genes de diferente loci, se
transmiten de manera independiente. Dicta, que la transmisión de un alelo especifico en
un locus, no afecta al alelo que transmitirá en el otro locus.

➔ Cuando uno habla de rasgo (fenotipo) dominante o recesivo, veo como es la interacción de los
alelos.
➔ Una enfermedad es Dominante o Recesiva.
El concepto de DOMINANCIA, alude al vinculo que establecen los alelos que forman parte de un mismo gen.

• El producto de uno de estos alelos consigue enmascarar la manifestación de fenotipo del producto
del otro alelo.
• Decimos que el alelo que se manifiesta, es decir, el que logra imponerse, es DOMINANTE, mientras
que el otro es RECESIVO.
• Es dominante, cuando basta que uno de los alelos de un individuo, sea una variante patogénica para
manifestarse.
• El producto que domina es el que, ya sea apareciendo en dosis doble o simple (homocigoto o
heterocigoto), consigue imponerse en la expresión de ciertas características fenotípicas.
Concepto de Recesividad:

• Se necesitan ambos alelos mutados (con variante patogénica), para que se manifieste la patología.

• Es una situación que se produce cuando los productos proteicos de los dos alelos distintos de un
mismo gen derivan en un fenotipo.
• Ambos productos participan por igual en la expresión del fenotipo.

➔ Los términos de DOMINANTE y RECESIVO, se aplican a los rasgos, al

FENOTIPO, y no a los genes
→ Homocigota: si una persona tiene el mismo alelo en los dos miembros de un par de
cromosomas. (cuando los pares de alelos son los mismos).
→ Heterocigota: Si los alelos difieren en la secuencia de ADN.
→ Compuesto heterocigota: Individuo que tiene dos alelos mutados diferentes en un mismo
locus, uno en cada cromosoma. (sus alelos tienen mutaciones distintas)
→ Hemicigota: Los varones, que solo tienen una copia del cromosoma X. Es un Individuo que
posee una sola copia de un gen, bien por tratarse de un gen ligado al cromosoma sexual, o
por pérdida de uno de los dos alelos. Solo tiene un gen del par para una característica
especifica.

Un alelo de enfermedad dominante producirá enfermedad en un heterocigoto, pero no un alelo

de enfermedad recesiva.
» En la mayoría de los trastornos dominantes, los heterocigotos están clínicamente afectados,
» Mientras que en los trastornos recesivos en su mayor parte no están clínicamente afectados.
Herencia Autosómica DOMINANTE
o La persona afectada, tiene por lo menos un ancestro afectado.
- Con excepción de las mutaciones de novo. !!!
o No hay saltos de generaciones → Herencia Vertical.
- Con excepción de los casos con Penetrancia Incompleta. !!!
o El gen afectado, está en cualquier cromosoma autosómico (del 1 al 22)
o Son infrecuentes en la población.
o Hay un 50% de riesgo de descendencia.
o Son tan infrecuentes, que no hay muchas probabilidades de que
un individuo con la variante patogénica, esté con alguien con la
misma variante, entonces, probablemente, esté con alguien
sano.
→El progenitor afectado, puede transmitir un alelo de la enfermedad,
o un alelo sano a sus hijos.
→ Un heterocigoto afectado, transmite el alelo causante de
enfermedad a la mitad de sus hijos aprox.
o Entonces, la mitad de los hijos, van a ser heterocigotas y expresarán la enfermedad,
porque es dominante. (50%)
o Y la otra mitad, serán homocigotas, y no van a ser afectados (50%)
o No se saltan generaciones. Transmisión vertical.
o No depende del sexo de los progenitores ni de la descendencia.

Ejemplo: Polidactilia Postaxial. (dedo adicional al lado del

dedo meñique). Es un trastorno Autosómico Dominante.
→Ambos padres, tienen la misma posibilidad de
transmitirlo a sus hijos (porque es autosómica).
→Si un individuo, tiene este trastorno, también debe
tenerla un progenitor. (no hay saltos)
→Si ninguno de los progenitores tiene el rasgo, tampoco lo
tendrá ninguno de los hijos.
Herencia Autosómica RECESIVA
o Los portadores heterocigotos de alelos de enfermedad recesiva, son mucho más frecuentes
que los homocigotos recesivos.
o Entonces, ambos progenitores de individuos afectados por enfermedades autosómicas
recesivas, son portadores HETEROCIGOTOS.
o Se produce en cromosomas autosómicos.
o La pueden padecer, los homocigotas y heterocigotas.
o Los homocigotas van a tener síntomas.
o Los heterocigotas, van a ser portadores sanos, pero no van a manifestar la enfermedad.
o No depende del sexo parental ni descendencia.
o Favorecida por la consanguinidad y endogamia.
→Las enfermedades autosómicas recesivas, están presentes en uno o más hijos, pero no en
las generaciones anteriores. Son típicas de hermanos biológicos.
→La consanguinidad, está presente mayormente en las genealogías con enfermedades
autosómicas recesivas, ya que las personas emparentadas, tienen MÁS probabilidades de
tener los mismos alelos causantes de enfermedad.
→En la endogamia (aislamiento geográfico, cultural o religioso), generan un aumento de la
población de heterocigotas, y así, aumentan el riesgo de que se crucen dos
heterocigotas, y generen un homocigota. Si se genera un homocigota, en el caso de las
herencias recesivas, crean un individuo enfermo.

➔ Hijos de 2 heterocigotas
- La mitad serán portadores heterocigotos
sin afección fenotípica (50%).
- Una cuarta parte, serán homocigotos no afectados (25%).
- Y la otra cuarta parte, serán homocigotos afectados por
la enfermedad (25%).

Ejemplo: Albinismo. Es una enfermedad Autosómica Recesiva

→Muestra el patrón de herencia del Albinismo.
→Se ve que el causante, es la Consanguinidad.
Suficiencia Haploide → Asociada a Patologías Recesivas.
Es en el caso de genes asociados a patologías recesivas, y se trata de genes en donde la
presencia de una única variante alélica funcional, es suficiente como para sostener el fenotipo,
y que no aparezcan signos y síntomas. La dosis haploide, de esa variante alélila, es suficiente
para sostener la función.
→ Entonces, en resumen, hablando en genes en dosis diploides (una variante de origen
materno y otra paterno):
- Cuando una variante alelila funcional es suficiente para que no se manifiesten signos y
síntomas patológicos, vamos a decir que ese gen, tiene suficiencia haploide. Significa,
que esta dosis alelila, es suficiente para sostener la función fisiológica sin alteraciones.
- Aquellos genes que tienen suficiencia haploide, están asociados a patologías
recesivas, ya que implica que debo tener dos variantes afectadas para que recién ahí
se manifiesten los signos y síntomas.

Riesgos de Recurrencia
→Progenitores con riesgo de tener hijos con una enfermedad genética, quieren conocer el
riesgo o probabilidad de que se sus futuros hijos estén afectados. Esto, es el riesgo de
recurrencia.
→Probabilidad de que un descendiente presente una entidad ya observada en la familia.
 Si un progenitor está afectado por una enfermedad autosómica dominante, y el otro
no, →el riesgo de recurrencia de cada hijo es ½ (50%).
- Este número permanece constante, independientemente del número de hijos
afectados o no afectados que hayan nacido.

 En una enfermedad autosómica recesiva, cuando ambos padres son heterocigotos, el

25% de los hijos, serán homocigotas para el gen de la enfermedad, y por lo tanto van a
estar afectados. → El riesgo de recurrencia es del 25%.
- En el caso, de que un portador (heterocigota), se empareje con un homocigota, el 50%
de los hijos (la mitad) estarán afectados y el otro 50% serán portadores de la
enfermedad. Herencia Cuasidominante. →El riesgo de recurrencia es del 50%.
 Variabilidad de las Manifestaciones Fenotípicas
→ La penetrancia es característica en las enfermedades Autosómicas Dominantes.
Penetrancia: Es la probabilidad de que una persona que tiene el genotipo esperado de la
enfermedad, lo manifieste en su fenotipo.
Penetrancia Completa
➔ Si el 100% de los individuos portadores de una variante patogénica manifiestan los
signos y síntomas de la patología, entonces esta patología, tiene penetrancia completa.
Penetrancia Incompleta (Reducida)
 Si por ej, solo un 90% de los casos, los individuos portadores de una variante
patogénica, manifiestan los signos y síntomas de la patología, vamos a decir, que esta
condición, posee una penetrancia incompleta (del 90%).
 Suele explicar los saltos generacionales en las enfermedades dominantes.
➔ Es cuando una persona con un genotipo causante de enfermedad podría no mostrar el
fenotipo de la enfermedad en absoluto, cuando si debería manifestarlo, a pesar de que
pueda transmitir el alelo con la variante patogenética a la generación siguiente.
➔ Es decir, no manifiesta el gen dañado.
o Ej: Retinoblastoma (un tumor ocular maligno)
o Ej: Hiperlipidemia familiar combinada.
¿Como se explica la penetrancia Incompleta?
- Su estilo de vida, los factores ambientales etc, pueden hacer que un carácter no se
manifieste.
Expresividad Variable
➔ Se refiere al grado de gravedad del fenotipo (signos y síntomas) de la enfermedad.
o Ej: Neurofibromatosis (enfermedad autosómica dominante).
El progenitor, puede tener una expresión leve de la enfermedad, pero puede transmitir el
alelo causante de la enfermedad a un hijo, que provoque una manifestación grave de la
enfermedad.
❖ A diferencia del concepto de penetrancia, la expresividad variable, analiza el conjunto de
pacientes que ya han sido diagnosticados como afectados de la enfermedad, y se pregunta
si todos esos individuos tienen el mismo grado de gravedad en sus signos y síntomas, o si
hay variaciones.
→ Ej: La acondroplasia, no posee expresividad variable, dado que el fenotipo es muy
constante y reproducible.
→ En cambio, la fibrosis
¿A quéquística,
se debesiesta expresividad
tiene una ampliavariable?
variabilidad en su expresión.

❖ Heterogeneidad Alélica: Se usa para describir si una patología puede ser explicada por
muchas variantes alélicas de tipo patogénico. Por ejemplo, no todas las variantes
patogénicas del gen CFTR, son iguales en términos de la mutación que afecte esa variante
alélica.
- Heterocigota compuesto: se usa para describir a un individuo en particular, es decir,
por ejemplo, un individuo en particular que posee fibrosis quística, sus dos variantes
alélicas de origen materno y paterno ¿son iguales entre sí o distintas? En este caso, si
las dos variantes patogénicas son distintas, estamos hablando de un heterocigota
compuesto.

❖ Otro factor que puede influir, son los Genes Modificadores, y éstos, influyen en la
expresión de la enfermedad, interaccionando con el gen causante de la enfermedad. Estos,
pueden influir de manera positiva (generando que el individuo tenga menos síntomas y
signos que otro) o de manera negativa.

❖ También, muchos Factores Ambientales pueden afectar la expresión de una enfermedad

genética. Por ejemplo, en ausencia de un factor ambiental determinado, el gen puede
expresarse de manera leve o nula.

➔ Pero, cabe aclarar, que no todas las patologías muestran esta variabilidad en su expresión,
solo algunas de ellas.