Herencia

mendeliana
Parte 1

Beuyani Lizette Muñoz Bautista

Lilian Balbuena Morán
Adamary Itai Marin Trinidad
 Antecedentes
● Las leyes de la herencia fueron descubiertas por el monje GREGORIO
MENDEL en 1865
● Propuso el concepto y la función del gen en los caracteres hereditarios
● El GEN -> unidad de la herencia y responsable de transmitir la
información biológica
● Carácter DOMINANTE y RECESIVO
● “LÍNEAS PURAS” -> descendencia homogénea
● Pediatra ingles Sir Archibald Garrod -> alcaptonuria
● 46 cromosomas -> 23 maternos y 23 paternos
● LOCI -> lugar que ocupa cada gen en el cromosoma
● ALELO -> versión alternativa de un gen que ocupa un loci determinado
● HOMOCIGOTOS -> alelos iguales
● HETEROCIGOTO -> ambos genes diferentes
● Un gen dominante expresa su efecto, aunque el otro sea recesivo
● Los genes recesivos requieren ser iguales para manifestar su efecto
 HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE

● El carácter se manifiesta en heterocigotos

● El carácter aparece en todas generaciones y se transmite a través de un individuo
afectado -> transmisión vertical
● Se presenta por igual en ambos sexos
● El individuo afectado tiene un riesgo de 50% de heredar el carácter a su descendencia
cuando aparea con una persona normal
 Variaciones en la expresión de la
herencia autosómica dominante
Expresividad variable
● Las manifestaciones clínicas
difieren en pacientes con el mismo
genotipo -> el mismo síndrome
condiciona un cuadro clínico leve,
moderado o severo.
Retinoblastoma hereditario
Penetrancia
● Capacidad de un gen para expresarse o no,
esta dado por el porcentaje con el que los
individuos portadores de un gen dominante
muestran o no el carácter
● Puede no expresar su efecto pero si
transmitirlo a su descendencia
Neurofibromatosis tipo I

Heterogeneidad genética
● Las mutaciones pueden ocurrir en
diferentes partes de un gen o en genes
localizados en diferentes cromosomas
-> produciendo cuadros similares
Heterogeneidad alélica
Las mutaciones no siempre ocurren en el
mismo sitio, el cuadro clínico dependerá de la
localización de la mutación
El gen FGFR3 -> receptor de crecimiento
fibroblástico que participa en el crecimiento
corporal, las mutaciones más frecuentes
producen acondroplasia, cuando la mutación
ocurre en otro sitio de este gen se produce
hipocondroplasia (un fenotipo muy diferente)
Heterogeneidad de locus
Cuando la misma entidad clínica, llámese Sx,
rasgo o enfermedad se origina por genes
localizados en diferentes cromosomas y por lo
tanto pueden mostrar diferentes formas de
herencia
Ej: neurofibromatosis tipo I -> cromosoma 17
Neurofibromatosis tipo II -> cromosoma 22
 Neo-mutacion

● Mutación fresca o mutación de novo

Es la primera mutación determinada en una familia
Frecuentemente se observa en entidades clínicas
familiares
Cuando una neo-mutación ocurre en un individuo que
da origen a una gran familia que muestra endogamia se
le llama EFECTO FUNDADOR
 HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA
Son genes que se encuentran en los autosomas y expresa su efecto cuando ambos son iguales

Caracteristicas:
❖ El carácter se manifiesta en los homocigotos recesivos.
❖ El carácter puede saltarse generaciones y se presenta a partir de padres sanos
heterocigotos.
❖ Los padres heterocigotos presentan un 25% de probabilidad de presentar hijos
afectados.
❖ Se presenta por igual en ambos sexos.
❖ La frecuencia de enfermedades recesivas se incremente en poblaciones endogámicas o
cuando existe consanguinidad
Se considera que todos los humanos
somos heterocigotos de unos 10 genes
deletéreos, es decir que producen
enfermedades, pero no nos afectan
debido a que el carácter recesivo
requiere de dos genes iguales para
poder expresarse.

Se reconoce que también en la herencia

autosómica recesiva existe
heterogeneidad alélica
 Consanguinidad

Se define como el apareamiento entre individuos que

tienen ancestros comunes.

Debido a que se recibe el material genético de nuestros

ancestros, gran parte de los genes en la familia son
iguales, de tal forma que compartimos el 50% de
nuestros genes con hermanos, el 25% con primos
hermanos y así sucesivamente

Es más probable que se encuentren personas portadoras

del mismo gen normal o deletéreo si son de la misma
familia, condición llamada como consanguinidad.

El riesgo genético en la consanguinidad depende de los antecedentes familiares, ya que la

presencia una enfermedad autosómica recesiva en la familia los incrementa la probabilidad
aumenta también dependiendo de qué tan cercano es el pariente afectado
 La probabilidad de transmitir rasgos recesivos de tipo fisiológico, como
los grupos sanguíneos, el color de los ojos, etc., o enfermedades
Endogamia hereditarias del metabolismo, fibrosis quística, el albinismo, etc.,
aumenta en poblaciones que prefieren casarse y procrear hijos con
personas de la misma raza, condición conocida como endogamia

En el caso que un individuo herede por parte materna un gen con una
mutación en un sitio del gen y herede el otro con una mutación en un
sitio diferente, se le llama heterocigoto compuesto. La mayoría de los
Heterocigosidad pacientes con enfermedades autosómicas recesivas son heterocigotos
compuesta compuestos.

Por lo general, las mutaciones recesivas producen reducción o

ausencia de la función del producto del gen, o de la proteína. Como las
mutaciones que ocasionan pérdida de función afectando por ejemplo,
una enzima, se reconoce que un portador tiene una función reducida
de 50%.
 Anexo I:
Acondroplasia
Marin Trinidad Adamary Itai
 ACONDROPLASIA
La acondroplasia (OMIM 100800) es una rara enfermedad genética que representa la forma más común de
las displasias óseas no letales que cursan con talla baja desproporcionada por el desarrollo anormal del
hueso endocondral.

Tiene una incidencia estimada de 1 en 10.000 a 30.000 recién nacidos vivos, afecta a todos los grupos
étnicos, con igual frecuencia en ambos sexos y cuya sospecha diagnóstica se establece en bases clínicas y
radiológicas.
 ETIOLOGIA
En 1994 se reportó el gen que condiciona la enfermedad como el receptor 3 de factor de crecimiento
fibroblástico (FGFR3) con locus en 4p16.3.

Pertenece a la familia de los receptores de tirosina cinasa que se unen con afinidad variable a una familia
polipeptídica de factores de crecimiento fibroblástico, tiene 2520 nt, contiene 19 exones y 18 intrones, con
tres dominios:
1. Uno extracelular grande con tres subdominios tipo Ig
2. El segundo transmembrana
3. El tercero un dominio catalítico tirosina cinasa separado en dos.

Su función es inhibitoria para el crecimiento óseo vía MAPcinasa y Statl que controlan la diferenciación
y proliferación condrocítica, respectivamente.
 ETIOLOGIA
Tiene un patrón de herencia autosómico dominante con penetrancia completa:
Del 85 a 90% de los casos se deben → A mutación de novo en la espermatogénesis relacionada a edad
paterna avanzada prácticamente sin riesgo de recurrencia, aunque menos del 1% se considera la posibilidad
de mosaicismo germinal.

Del 10 al 15% de los casos son transmitidos a partir de un heterocigoto afectado, en cada embarazo tiene un
riesgo en su descendencia del 50%; si ambos padres son acondroplásicos.

Hay 25% de tener productos con la forma letal por ser homocigotos, 50% de heterocigotos y 25% de
homocigotos normales.

En el caso de un progenitor acondroplásico y otro con hipocondroplasia tendrán 25% de riesgo de tener hijos
con el complejo acondroplasia-hipocondroplasia que tiene un espectro clínico de mayor gravedad que es
intermedio entre la forma letal y la heterocigota.
 Diagnostico Clinico
El fenotipo se debe al desarrollo anormal del hueso endocondral que afecta el
crecimiento de los huesos largos, de las vértebras y de diversos huesos craneales que
incluyen temporales, occipital, esfenoides y etmoides.

La principal característica de la acondroplasia es:

● La talla baja desproporcionada con diversos rubros con desviaciones estándar (DE) por arriba como el
perímetro cefálico.
● La relación peso/talla. (La talla baja se puede sospechar por ultrasonido a partir de la semana 20 a 24
de gestación por retraso en el crecimiento, macrocefalia y extremidades cortas)
 Diagnostico Clinico
Características del Fenotipo:
● Macrocefalia con frente abombada
● Puente nasal deprimido en silla de montar
● Hipoplasia medio facial
● Tronco largo con disminución de diámetro anteroposterior
● Hiperlordosis lumbar
● Abdomen prominente
● Extremidades cortas
● Manos cortas y anchas (signo del tridente)
● Piernas en geno varo
 Evolución
Se considera que el paciente adulto con acondroplasia tiene un promedio de vida de 10 años menor que la
población en general debido a:
● Complicaciones neurológicas, Ortopédicas, Neumológicas, Otorrinolaringológicas.

→ La inteligencia es normal y menos del 10% presenta discapacidad intelectual.

→ 35-47% De los casos presentan hipotonía en los primeros 2 años → retraso motor, problemas
alimenticios, insomnio con apnea obstructiva del 10-85%: SE DEBE TENER CONTROL
POLISOMNOGRÁFICO.

75% de los pacientes menores de 6 años: Otitis media favorecida por la hipoplasia medio facial + hipertrofia
de amígdalas y adenoides → Lo cual puede condicionar a una hipoacusia conductiva, neurosensorial o
mixta.

Control odontológico: Mala oclusión, mordida cruzada, apiñamiento dental y prognatismo real o relativo.
 Evolución
La marcha es oscilante (como de pato): Dolor en caderas, rodillas y talones + estenosis del canal raquideo y
del geno varo; Complicaciones esqueléticas:
● Xifoescoliosis (50%) en adultos.
● Geno Recurvatum común en niños.
● Hernias de disco.
● Lordosis lumbar excesiva.
● Inestabilidad de las rodillas.

→ 44% de los casos presentan obesidad condicionada al tamaño visceral y limitación en actividades por
dificultad respiratoria, deformidades esqueléticas, intolerancia al ejercicio.

→ Problemas ginecológicos: Infertilidad, menorragia, dismenorrea y menopausia precoz. El embarazo de

estas pacientes debe ser considerado siempre DE ALTO RIESGO, contraindicado el parto vía vaginal.
 Evolución
→ Las implicaciones médicas y sociales: Impactan en la calidad de vida del paciente por las limitaciones
físicas y el dolor que se pueden reflejar en la dificultad para obtener empleos.

En relación a la población en general:

<4 años: Causa más frecuente de muerte súbita.
5-24 años: Anormalidades del SNC y Respiratorias.
25-54 años: Predominan los problemas cardiovasculares.
 Datos Radiologicos
Ante la sospecha de una displasia ósea se debe realizar un estudio radiológico completo que incluya:
Cráneo, columna, pelvis, huesos largos, manos y pies.

Se consideran criterios radiológicos primarios para el diagnóstico:

• Disminución de la distancia interpedicular a nivel lumbar.
• Iliacos cortos y cuadrados ("oreja de elefante").
• Cuello femoral corto y ancho.
• Acortamiento de los huesos largos.
• Ensanchamiento metafisario.
• Braquidactilia.
Son criterios radiológicos secundarios:
• Acortamiento anteroposterior de los pedículos lumbares.
• Concavidad dorsal de vértebras lumbares.
• Peroné largo.
• Cúbito corto.
• Estiloides cubital larga.
 Otros estudios y Diagnóstico Diferencial
Otros Estudios Dx Diferencial
● Potenciales evocados
somatosensoriales: Detecta
anormalidades del tallo cerebral, ● Acondroplasia-hipocondroplasia
en relación con la compresión del ● Displasia tanatofórica esporádica
foramen magno. ● Hipocondroplasia por mutación
● Pruebas de función pulmonar: (1620C>A y 1620C>G)
Síntomas respiratorios y capacidad
vital.
● Polisomnografía: Etapa pediátrica
si hay datos de obstrucción de vías
aéreas; detecta apnea central y
obstrucción del sueño.
Neurofibromatosis
tipo I
Lilian Balbuena Morán
Neurofibromatosis tipo I
Enfermedad multisistémica autosómica dominante
Síndrome neurocutáneo más frecuente
RASopatías: mutaciones germinales en genes que codifican para
componentes reguladores de la vía molecular RAS-MAPK
Expresividad variable y penetrancia completa dependiente de la edad
Prevalencia: 1 en 2 500 recién nacidos vivos
 Etiología
Mutaciones heterocigotas en el gen NF1, ubicado en el cromosoma 17q11.2,
Neurofibromina: regulación de distintas cadenas de señalización responsables
de la proliferación y diferenciación celular. Pertenece a la familia de proteínas
activadoras de GTP-asa.

Función: supresión tumoral, ya que actúa regulando (inhibiendo) el oncogén

Ras.
 ¿Cómo se origina la NF1?
La ocasiona una activación sostenida de la cascada de señalización MEK-ERK
provocando crecimiento celular descontrolado por un ⬆ en la concentración de
RAS GTP (forma activa).

Múltiples tipos de mutaciones a lo largo de toda la región codificante del gen así
como en sus extremos 3’ y 5’ no traducidos.
● 39% corresponden a mutaciones sin sentido
● 29% corresponden a mutaciones en el sitio de corte y empalme.
● 19% aquellas que causan un cambio en el marco de lectura
● 9% son de sentido equivocado
● 3% son producto de una microdeleción
 Relación genotipo-fenotipo
10% pacientes discapacidad intelectual. Neurofibromas cutáneos y tumores
malignos de la vaina de nervios periféricos, sobrecrecimiento somático y
dismorfias faciales.

Características pigmentarias clásicas pero sin neurofibromas cutáneos o

plexiformes: deleción de 3pb en el exón 17 (c.2970-2972 delAAT)

Manifestaciones por la pérdida de heterocigosidad en locus de NF1

Las lesiones óseas 50% pacientes, la mayoría en la niñez temprana.

1. Displasia de huesos largos (curvatura anterolateral de la tibia con o sin

peroné hipoplásico) (1 a 4%).
2. Escoliosis distrófica (10 a 25%). 6- 10 años.

Predisposición tumoral
● Benignos (nódulos de Lisch, neurofibromas del tubo digestivo)
● Malignos (de las vainas nerviosas periféricas o schwannomas, Fracturas patológicas y
glioma óptico, astrocitoma del sistema nervioso central, pseudoartrosis
feocromocitoma y neurofibroma plexiforme, riesgo de leucemia
linfoblástica, mielógena crónica juvenil y linfoma no Hodgkin)
Blandos, sésiles y pediculados
Neurofibromas

Sobrecrecimiento excesivo de la piel y

tejidos blandos, generando una
importante desfiguración e impacto
estético.
 Manejo
Cirugía preventiva de fracturas y deformidad.
Evaluación e intervención neuropsicológica.
Fármacos: colecalciferol que se ha utilizado para los problemas óseos, etanercept en
leucemia, ranibizumab para el tratamiento de los neurofibromas dérmicos, pirfinidona y
rapamicina en neurofibromas plexiformes progresivos.
Síndrome de Marfán
Lilian Balbuena Morán
 Síndrome de Marfan

Trastorno del tejido conectivo autosómico dominante.

Causa: variantes patogénicas en el gen FBN1, que
codifica para la proteína fibrilina-1.

Incidencia: 1 en 5000 RN vivos.

Manifestaciones esqueléticas, oculares,

cardiovasculares, SNC, pulmones, piel y tegumentos.
 Expresividad variable

El gen en cromosoma 15q21.1, está compuesto de 65 exones y abarca una

región de 230 kb.
La proteína del gen FBN1 está conformada: 2 871 aminoácidos y tiene un
peso molecular de 350 kD. Contiene 47 motivos repetidos de 6 cisteínas, con
homología al factor de crecimiento epidérmico (EGF) con homología a
proteínas de unión al Factor de Crecimiento Transformante β (TGF-β), dos
dominios híbridos, un dominio rico en prolina y los dominios amino- y
carboxilo-terminal.
 Fibrilinas
Son macromoléculas estructurales que contribuyen a la integridad y funciones
de todos los tejidos conectivos.
Función: andamiaje (relacionado o no al depósito de elastina), como sucede en
la pared aórtica y el ligamento suspensorio del cristalino respectivamente.

Microfibrillas de fibrilina: secuestro de

diversos miembros de la superfamilia TGFβ
(variedad 30 proteínas). Esto contribuye a la
formación y reparación de varios órganos.
Mutaciones: contraproducentes en el
crecimiento y homeostasis tisular.
 Cuadro clínico
Nosología Ghent 2 Walker-Murdoch Steinberg
 Manejo
La evaluación inicial AP, historia familiar detallada y exploración física:
● Examen oftalmológico
● Ecocardiografía transtorácica
● Medir diámetro aórtico a nivel de los senos de Valsalva debe correlacionarse con los
valores normales para la edad y la superficie corporal.

El desarrollo de la escoliosis y de la protrusión acetabular: tras periodos de crecimiento

acelerado.

Fenotipo MASS
 Diagnóstico y tratamiento
Dx diferencial: síndrome LoeysDietz, síndrome Shprintzen-Goldberg, el síndrome de aneurisma
y disección aórticos torácicos familiares, el síndrome Weill-Marchesani, el síndrome Ehlers
Danlos tipo vascular y la homocistinuria.

Medidas preventivas: ⬇ riesgos cardiovasculares, oculares y articulares.

● Restricción moderada de actividades físicas
● Profilaxis contra endocarditis
● Ecocardiografía anual
● β-bloqueadores para disminuir la presión sobre la pared de los grandes vasos
 Anemia
drepanocítica
 De células falciformes o drepanocítica
Enfermedad molecular, hemoglobinopatía más frecuente en el mundo. Multifactorial.

Etiología: estado homocigoto de la 7% de la población

mutación β S. El gen β sufre una 50% hemoglobina S (HbS)
mutación en el codón 6 (β6
GAG→GTG Glu→Val, β S ). Prevalencia
● Talasemias
● Deficiencia de
glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa

África, Mediterráneo,
Medio Oriente, India
 Anemia hemolítica hereditaria con un
patrón autosómico recesivo
“Síndromes drepanocíticos” con genotipos:

Anemia drepanocítica Homocigoto

clásica ● β S /β S

Anemia Heterocigoto compuesto ● β S /β tal

drepanocítica-Talasemia-β ● β S / δβ tal
o δβ

Anemia drepanocítica con Heterocigoto compuesto ● HbS y otras variantes

variante de hemoglobinas ● HbC, β S /β C
● HbD, β S /β D
 Fisiopatogenia dentro del eritrocito
HbS oxigenada es altamente soluble en condiciones normales de presión de oxígeno.
↓ concentración O2 (20 a 25%)= moléculas de HbS menos solubles y tienden a polimerizarse por la
interacción de la proximidad de los sitios β6 Val, β73 Asp, β121 Glu y α23 Glu.
Consecuencias polimerización: formación de fibras largas =rigidez del eritrocito, morfología hoz.

Riesgo: destrucción en microcirculación y

obstrucción de capilares.

Manifestaciones clínicas: hemólisis y la

obstrucción de los vasos sanguíneos.

Estos cambios estructurales conducen a una

reducción en la sobrevida del eritrocito y a una
anemia hemolítica crónica.
 Destrucción eritrocitaria

● Se libera hemoglobina (potente catalizador del ON)

● Lo convierte en ion nitrato NO-3 y metahemoglobina disminuyendo la biodisponibilidad
de ON
Eritrocito: libera también arginasa que transforma a la L-arginina en ornitina, al reducir los
niveles de L-arginina, que es el sustrato de la ON-sintasa para sintetizar ON, hay una
disminución significativa en los niveles de ON y por consecuencia también de su
biodisponibilidad.

ON: vasodilatador importante para mantener la homeostasis vascular. La hemólisis

constante y la obstrucción de los vasos sanguíneos por las células drepanocíticas favorecen
la aparición de enfermedad cerebrovascular así como vaso-oclusión en pulmón, bazo y otros
órganos vitales, así como la hipertensión sistémica o pulmonar, úlceras maleolares y
priapismo.
 Características clínicas

● Anemia hemolítica. Vida media del eritrocito (15 a 20 días)

● Crisis vasooclusivas. Bloqueo del flujo sanguíneo por acumulación de células
drepanocíticas en los vasos sanguíneos.
● Síndrome torácico agudo. Infección aguda, embolia grasa e infarto pulmonar.
● Hipertensión pulmonar (30% de los pacientes)
● Secuestro esplénico. Acumulación de células drepanocíticas en el bazo con aumento en el
volumen de sangre (esplenomegalia).
● Enfermedad cerebrovascular.
● Ictericia. Bilirrubina en piel y conjuntivas.
 Tratamiento
Crisis drepanocítica abarca:
● Transfusiones de sangre (se pueden administrar regularmente para
ayudar a prevenir accidentes cerebrovasculares)
● Analgésicos. Hidroxicarbamida (antimetabolitos o antineoplásico)
● Reposición de líquidos

Objetivos terapéuticos: reducir su riesgo de infecciones, lo cual incluye

recibir ciertas vacunas, como: Haemophilus influenzae, antineumocócica
conjugada y antineumocócica de polisacáridos. Diálisis o trasplante de
riñón para enfermedad renal. Asesoramiento para complicaciones
psicológicas.