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kim Nova, vol. 28, núm. 5, 887-891, 2005

RIBOFLAVINA: UNA VITAMINA MULTIFUNCIONAL

Ana Carolina Santos de Souza, Carmen Veríssima Ferreira, Marilena Bezerra Jucá e Hiroshi Aoyama* Departamento
de Bioquímica, Instituto de Biología, Universidad Estadual de Campinas, CP 6109, 13083-970 Campinas - SP Departamento Alexandre
D. Martins Cavagis y Maikel P. Peppelenbosch de Biología Celular, Universidad de Groningen, Antonius Deusinglaan 1, NL-9713 AV,
Groningen, Países Bajos

Recibido el 17/08/04; aceptado el 5/11/04; publicado en la web el 13/04/05

RIBOFLAVINA: UNA VITAMINA MULTIFUNCIONAL. La riboflavina, un componente del complejo vitamínico B2 , juega un papel importante en la bioquímica, especialmente en las
reacciones redox, debido a la capacidad de participar en transferencias de uno y dos electrones, además de actuar como fotosensibilizador. por lo tanto, las bajas ingestas de esta

vitamina se han asociado con diferentes enfermedades, incluido el cáncer y las enfermedades cardiovasculares. Se cree que la riboflavina contribuye al estrés oxidativo a través

de su capacidad para producir superóxido pero, curiosamente, también puede promover la reducción de hidroperóxidos. Este comportamiento peculiar y multifuncional permite que

la riboflavina participe en diversas rutas bioquímicas como nucleófilo y electrófilo, convirtiéndola en un compuesto biológico versátil e importante.

Palabras clave: riboflavina; transferencia de electrones; estrés oxidativo.

INTRODUCCIÓN mencionado, fue una de las primeras fuentes en obtenerla, la riboflavina

La riboflavina fue aislada por primera vez (aunque no purificada)
en 1879 por el químico inglés A. Wynter Blyth. En sus estudios
relacionados con la composición de la leche de vaca reportó la
identificación de un pigmento amarillo brillante al que llamó "lactocromo"
y que ahora conocemos como riboflavina.
Después de ese anuncio, pasaron casi cincuenta años antes de que se
produjera un avance significativo con el pigmento amarillo-naranja recién
descubierto. Luego, a fines de la década de 1920 y principios de la de
1930, tuvo lugar una gran evolución científica y se aislaron pigmentos
amarillos similares con un brillo verdoso fluorescente de una amplia
variedad de fuentes . El interés por ellos se hizo aún mayor cuando se
reconoció el pigmento amarillo como componente de la vitamina
del complejo B, la purificación de la propia vitamina se facilitó en gran
medida una vez que se comprendió que el potencial vitamínico estaba
estrechamente relacionado con la fluorescencia de la riboflavina.
Algunos de los principales químicos de la época, como Richard Kuhn en
Heidelberg y Paul Karrer en Zúrich, se embarcaron en una feroz carrera
para determinar la estructura y probarla mediante la síntesis química, y
ambos tuvieron éxito en este intento casi al mismo tiempo. . Se
propusieron varios nombres para el compuesto entonces caracterizado,
como lactoflavina y ovoflavina para establecer una correlación con la
fuente de la que se había aislado el compuesto. Pero el prefijo ribo
quedó consagrado en el nombre con el que hoy conocemos el
compuesto, por la cadena ribitilo y el característico color amarillo
procedente del sistema ÿ conjugado en los anillos isoaloxazina1-3.
también se encuentra en carnes, pescados y, principalmente, en
vegetales de color verde oscuro4 .
La riboflavina dietética se encuentra en
forma de coenzimas flavina adenina dinucleótido
(FAD) y proteínas unidas al mononucleótido de flavina (FMN); sin
embargo, cuando el bolo alimenticio llega al estómago, el ambiente
ácido promueve la liberación de coenzimas. Las coenzimas libres
sufrirán la acción de las pirofosfatasas y fosfatasas presentes en el
intestino delgado, dando lugar a la liberación de riboflavina. En nuestro
laboratorio se observó que la riboflavina es un importante producto de
reacciones catalizadas por fosfatasas ácidas (proteína tirosina fosfatasas)
de baja masa molecular relativa, purificadas de riñón5 y pulmón bovino6 ,
ya que la FMN es un sustrato fisiológico potencial de estas enzimas. La
riboflavina liberada puede ser absorbida por transporte activo o
facilitado6-8.
La riboflavina tiene una importancia fundamental en los organismos
aeróbicos, siendo precursora de importantes coenzimas que participan
en la cadena de transporte de electrones, como FAD y FMN4,7,8.
También da origen a muchas de las flavinas que están unidas a varias
enzimas, que actúan en la catálisis de un gran número de reacciones
importantes, como las relacionadas con la reparación del ADN. La
fórmula estructural de la riboflavina se muestra en la Figura 1.

RIBOFLAVINA Y SUS FUNCIONES BIOLÓGICAS

La riboflavina, 7,8-dimetil-10-ribitil-isoaloxazina, es una vitamina

hidrosoluble perteneciente al complejo vitamínico B2 , tiene un color
amarillo y es fluorescente. Además de la leche, como

Figura 1. Estructura de la riboflavina (RF). Destacado, la cadena ribitilo y el sistema de anillos de

*correo electrónico: aoyama@unicamp.br isoaloxazina, que presenta el sistema ÿ conjugado

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888
El metabolismo de los lípidos requiere derivados de la riboflavina,
así como la degradación de fármacos y otros compuestos químicos
exógenos (xenobióticos) a través del sistema de hidroxilación microsomal.
Los cofactores de riboflavina son necesarios para el metabolismo ácido
ácido fólico, piridoxina y niacina, además de ser utilizado por enzimas
de los eritrocitos, como la glutatión reductasa, que es una enzima importante
que pertenece al sistema de protección contra las especies
oxígeno reactivo (ROS) generado en estas células9 . riboflavina (criptocromos) juegan un papel importante en la adaptación a la
Curiosamente, la riboflavina puede contribuir o inhibir
estrés oxidativo a través de su doble capacidad para producir
superóxido y, al mismo tiempo, puede estar involucrado en la reducción
de hidroperóxidos1 .
Estudios recientes han correlacionado la riboflavina con el mecanismo
forma de transducir señales de células apoptóticas, así como la
regulación del reloj biológico1,10.
Consecuencias de la deficiencia alimentaria
Actualmente, la dosis recomendada de ingesta de riboflavina
oscila entre 0,4 mg (en la infancia) y 1,3 mg/día para adultos y
que, para las mujeres embarazadas, se recomienda una dosis suplementaria
0,3 mg/día durante el embarazo y 0,5 mg/día durante el embarazo.
lactancia, ya que los estudios muestran que durante el tercer trimestre
durante el embarazo se produce un descenso progresivo de los niveles de riboflavina11,12.
Como participa en varias reacciones de oxidación-reducción importantes
en el metabolismo a través de los cofactores FMN y FAD, que
actúan como transportadores de electrones, dietas inadecuadas de
la riboflavina podría conducir a alteraciones en el metabolismo intermediario.
En ratas, la deficiencia de riboflavina se asoció con una
reducción específica de tejido en la actividad de succinato oxidorreductasa
(succinato deshidrogenasa), un efecto que puede tener implicaciones para el
producción de energía a través de la fosforilación oxidativa. Además de esto,
La ÿ-oxidación de los ácidos grasos también depende de la flavina
como aceptores de electrones.
En animales, los estudios han demostrado que la deficiencia de
La riboflavina está relacionada con desarrollos anormales en el feto y,
en humanos, varios estudios han correlacionado la deficiencia de
riboflavina con condiciones hematológicas, especialmente aquellas
relacionadas con el sistema hematopoyético. Actualmente, la influencia
hematológica de la deficiencia de riboflavina se ha asociado con
su interferencia en el metabolismo del hierro, ya que la movilización de
el hierro de la proteína intracelular ferritina es un proceso reductivo
y las flavinas reducidas pueden actuar reduciendo la ferritina de hierro y,
de esta manera, movilizarlo en diversos tejidos en concentraciones
fisiológicamente relevantes. Síntomas de neurodegeneración y neuropatía.
han sido documentados en varios estudios de dietas deficientes en
riboflavina en diferentes especies, aunque hay poca información sobre la
relevancia de estos resultados en humanos, pero
Se sabe que la riboflavina desempeña un papel en el metabolismo de
tiroxina y su deficiencia podrían contribuir a la fisiopatología de
algunas enfermedades mentales14-16.
La investigación en salud pública informa sobre la importancia de
Riboflavina como factor protector frente a enfermedades cardiovasculares
y procesos tumorales. Obras publicadas durante las décadas de
70 y 80 indicaron que podría tener efectos protectores
contra el daño tisular generado por la oxidación. Debido a tu no
toxicidad, la riboflavina es un fuerte candidato como agente reductor
de hierro presente en el grupo de proteínas hemo, actuando como protector
del daño oxidativo en determinados tejidos. sin embargo, el
El potencial terapéutico de esta vitamina en este contexto aún debe ser
ampliamente investigado, ya que la mayoría de los estudios hasta la fecha
se han llevado a cabo en modelos animales6 . consolidado significativamente la importancia biológica y fisiológica de este
En cuanto a la visión, se sabe que la riboflavina es un compuesto
de Souza et al. kim Nuevo
componente normal del cristalino del ojo humano y que exhibe una actividad
fotosensibilizante muy fuerte cuando se expone a la luz. de esta
forma, radiación con longitudes de onda por debajo de 400 nm
conduciría a una excitación luminosa que, en estas circunstancias, provocaría
daños en la visión. Vascularización corneal y opacidad e incluso
incluso se han reportado cataratas en animales alimentados con
Dietas bajas en riboflavina. Se cree que los fotorreceptores colgantes de
oscuridad y, por lo tanto, en la dieta de
La riboflavina podría influir en la adaptación a la oscuridad a través de estos
fotorreceptores al interactuar con la vitamina A o en un
independiente17,18.
Finalmente, la deficiencia de riboflavina puede interferir con el
metabolismo de otros nutrientes, especialmente el metabolismo de
otras vitaminas B como el folato, la cianocobalamina (vitamina
B12) y piridoxina (vitamina B6 ) 13.
RIBOFLAVINA Y CÁNCER
La deficiencia de riboflavina se ha correlacionado como un
factor de riesgo de cáncer, aunque este hecho aún no está satisfactoriamente
establecido en humanos, y la influencia de
Dietas deficientes en riboflavina en la génesis y progresión del cáncer
ha sido un tema controvertido en el ambiente científico donde hay
demostrando, tanto su acción estimulante en determinados casos, como
inhibidor en otros. En general, la deficiencia de riboflavina aparece
estar relacionado con la disminución del desarrollo de tumores espontáneos
en animales de experimentación pero también, paradójicamente, con el
aumento de la carcinogénesis provocada por determinados agentes6 .
La correlación entre la riboflavina y el cáncer es bastante compleja y
puede ejemplificarse en los numerosos efectos de esta vitamina en el
metabolismo de fármacos. Como precursor de las flavocoenzimas del
sistema microsomal de hidroxilación de fármacos, la falta de
La riboflavina puede retrasar la inactivación de carcinógenos y, por lo tanto,
aumentar su distribución a los tejidos susceptibles. Por otro lado,
si la droga tiene menos actividad cancerígena que sus metabolitos,
la deficiencia de riboflavina, posiblemente, tendrá un efecto inhibidor
sobre la carcinogénesis. También debe recordarse que el mismo
razonamiento se puede aplicar a los agentes quimioterapéuticos en
situaciones en las que pueden no solo tener su metabolismo
afectado por la disponibilidad de cofactores derivados de riboflavina,
así como su propia disponibilidad y captación celular afectada, ya que la
riboflavina puede complejarse con determinadas sustancias y actuar también
como factor regulador de su entrada en el
célula. Los fármacos antifolatos también pueden influir
por la disponibilidad de riboflavina, ya que los cofactores de flavina
están relacionados con el metabolismo del ácido fólico. ha sido duro
Sin embargo, es difícil obtener evidencia que apoye o refute estas hipótesis,
y la investigación ahora cambia su enfoque para obtener
datos sobre la disponibilidad real de riboflavina en las células
neoplásico. Las células neoplásicas parecen perder ciertos mecanismos que
regulan el metabolismo de la riboflavina en los tejidos normales y se
caracterizan por resistir la deficiencia de riboflavina, la
lo que conduce al mantenimiento de altas concentraciones de FAD, a través
mecanismos aún no determinados9,19,20.
Durante la década de 1990, un nuevo enfoque para el tratamiento
del cáncer fue estudiado y, una vez más, la riboflavina tomó un
papel destacado por su peculiar característica de compost
fotosensible. Además, se ha demostrado que la riboflavina
Desempeñan un papel importante en el transporte y la liberación controlada.
drogas Este nuevo aspecto del uso de la riboflavina ha ampliado y
compuesto21-24.
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vol. 28, núm. 5 Riboflavina: una vitamina multifuncional
ALGUNAS PROPIEDADES QUÍMICAS
FUNDAMENTOS DE LA RIBOFLAVINA
La riboflavina, al igual que las flavinas en general, tiene una
característica muy importante para su función biológica, que es la
capacidad de participar en reacciones químicas con transferencia tanto
de dos como de un electrón, lo que implica, en este último caso, la
existencia de estados de semiquinona1 .
En soluciones acuosas y en ausencia de cualquier tipo de enzima, se
produce un equilibrio entre la forma oxidada y la forma reducida de la
riboflavina (auto-redox) y, en este proceso, se forma una determinada
cantidad de radical:
Esquema 1. Equilibrios químicos de la riboflavina semiquinona. RF = riboflavina;
buey = oxidado; rojo = reducido
Para mayor claridad, presentamos las semirreacciones de oxidación
(1) y reducción (2) de la riboflavina, con la Ecuación 3 correspondiente al
proceso general. Los equilibrios 4 y 5, en soluciones acuosas de riboflavina
libres de la presencia de cualquier enzima, están casi totalmente
desplazados hacia la izquierda. Como referencia, a partir de una mezcla
equimolar de riboflavina oxidada y reducida, a pH 7,0, solo se estabiliza
el 5% del radical. Sin embargo, es importante enfatizar que la presencia
de enzimas hace posible una amplia variedad de estados de oxidación de
la riboflavina, ya que las energías de activación de varias reacciones
redox que involucran a la riboflavina se reducen significativamente en los
sistemas enzimáticos. Esta versatilidad de estados de oxidación permite
monitorear los eventos que ocurren en la catálisis utilizando como
marcador la riboflavina, ya que sus reacciones siempre se caracterizan
por semirreacciones, las cuales pueden ser seguidas por separado.
En la mayoría de los casos donde se reduce la riboflavina, el proceso
puede ocurrir de dos maneras diferentes. La primera sería a través de la
transferencia de dos electrones por un sustrato (S1 ) que luego se
deshidrogena, generando una flavina reducida, que posteriormente puede
ser reoxidada, mediante deshidrogenación, por otro sustrato (S2 ), como
se ilustra en el Esquema 2.
Esquema 2. Semirreacciones de riboflavina oxidada y reducida. RF = riboflavina;
rojo = reducido; buey = oxidado
La segunda forma es a través de la transferencia de un solo electrón,
generando un intermedio de semiquinona. En algunos casos, el oxígeno
molecular es el sustrato fisiológico, pero debido a la reactividad inespecífica
del O2 con las flavinas en general, el estudio de algunas reacciones debe
realizarse en condiciones anaerobias1 . ADN, el ADN
889
El Esquema 3 muestra las reacciones químicas que pueden ocurrir
entre la riboflavina reducida y el oxígeno:
Esquema 3. Reacciones entre riboflavina reducida y oxígeno. R = cadena costillar
La reacción inicial es una reducción de O2 que ocurre mediante la
transferencia de un solo electrón de la flavina reducida (A), generando un
par radical formado por la flavina neutra y el anión superóxido (B).
El par de radicales generado puede seguir varias rutas alternativas, por
ejemplo, conducir a la formación de una peroxiriboflavina (D) que es un
nucleófilo. Este intermedio puede, a su vez, ser protonado, generando un
hidroperóxido con características electrofílicas (E). Además, las especies
de riboflavina peroxiconjugadas pueden eliminar peróxido de hidrógeno y
generar riboflavina (F) oxidada o participar en procesos oxidativos, como
hidroxilaciones aromáticas o reacciones de Baeyer-Villiger, que son
oxidaciones de sustratos que tienen grupos cetona y aldehído a ésteres,
respectivamente. y ácidos carboxílicos. Otra posibilidad es la disociación
del par radical (B) generando el radical riboflavina y el radical superóxido,
que pueden reaccionar con el peróxido para formar un radical hidroxilo o
con el óxido nítrico para formar peroxinitrito. Se cree que el radical
hidroxilo es uno de los principales contribuyentes al estrés oxidativo y al
daño tisular, en gran parte a través de la reacción con los lípidos que
conducen a la producción de hidroperoxilípidos.
Además, trabajos recientes han sugerido que el peroxinitrito es un agente
importante en el proceso de apoptosis1,25.
Riboflavina: un eficaz fotosensibilizador biológico
Como ya se mencionó, la riboflavina juega un papel biológico
importante como sensibilizador fotoquímico. Tiene como característica
sensibilidad a la radiación UV y visible26,27 y , al absorber luz, alcanza el
estado de triplete excitado que puede interactuar con el oxígeno molecular
generando oxígeno singlete (llamado mecanismo de tipo II) o actuar
directamente sobre un sustrato dando lugar a su fotooxidación y la
consiguiente generación de radicales intermedios (mecanismo tipo I),
además de especies reactivas del oxígeno, como el anión superóxido, el
radical hidroxilo y el peróxido de hidrógeno20,28. Esta capacidad puede
ser útil para el organismo, como en el caso de las enzimas que requieren
luz visible para realizar sus actividades catalíticas, como las enzimas que
participan en el proceso de fotosíntesis y las enzimas reparadoras del
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890 de Souza et al.
liasas, cuyos grupos prostéticos actúan como sustratos para el triplete
riboflavina29.
La capacidad fotosensibilizante de la riboflavina en
productos biológicos está relacionado con el alto potencial redox de su forma
triplete activado. Aunque el potencial redox de la riboflavina es
–0,3 V, a pH 7,030, su irradiación y activación al estado triplete
eleva el potencial redox a 1,7 V, que es mucho mayor que el potencial redox
redox de importantes biomoléculas como aminoácidos, proteínas,
lípidos y ácidos nucleicos que, de esta forma, pueden sufrir fotodegradación en
presencia de riboflavina31,32. De esta forma, después
excitación, la transferencia de electrones de los aminoácidos antes mencionados
para formar los respectivos radicales y, en consecuencia, generar
la riboflavina reducida termina siendo favorecida termodinámicamente.
La riboflavina irradiada reacciona con los aminoácidos triptófano
(TrpH), tirosina (TyrOH) y, en menor medida, con fenilalanina
(PheH) [en este texto, con el fin de aclarar las indicaciones en
reacciones químicas, usaremos una abreviatura de aminoácidos
diferente del estándar internacional de una o tres letras]. Cómo
Como resultado de la fotooxidación de los aminoácidos antes mencionados, se
forman especies reactivas de oxígeno y otros fotoproductos tóxicos.
las celdas. En proteínas, triptófano (TrpH) y residuos de tirosina
(TyrOH) tienen potenciales redox de 1.5 y 0.93 V, respectivamente, lo que los
convierte en sustratos susceptibles a las reacciones de
fotooxidación en presencia de riboflavina irradiada33,34. Durante estas
reacciones, además de la formación de fotoproductos, como se mencionó,
también puede haber formación de fotoaductos entre la mencionada flavina y
su sustrato, como en el caso de la reacción entre riboflavina y
TrpH, en el que se observa la aparición de fotoaductos de indol-flavina
e indol-indol, entre otros35.
El esquema 4 muestra posibles reacciones importantes en las fotos.
sensibilización de triptófano y tirosina por riboflavina:
Esquema 4. Posibles interacciones importantes para la fotosensibilización de
triptófano y tirosina por riboflavina actuando como fotosensibilizador
La presencia de TrpH y riboflavina se ha correlacionado con
disfunciones hepáticas producidas por la nutrición parenteral36 y la
Se ha demostrado que los fotoproductos de reacción ejercen efectos letales en
cultivos de células animales35,37.
Varios estudios han revelado que la irradiación de células tumorales
con luz visible en presencia de riboflavina induce la muerte celular.
Cuando el teratocarcinoma murino y las células NSO/2 F9 fueron
irradiado en medio de cultivo enriquecido con TrpH y riboflavina,
Se observaron cambios morfológicos similares a los descritos para las células
apoptóticas. El efecto citotóxico se atribuyó a la
ción de especies reactivas de oxígeno como el anión superóxido
y oxígeno singulete, generado a través de un mecanismo relativamente
complejo (Esquema 5), una mezcla de mecanismos de tipo I y tipo I.
II17,22. Además de la producción de ROS, la formación de
otros fotoproductos citotóxicos provenientes de reacciones en
kim Nuevo
devolviendo el radical anión riboflavina y el radical catión indol de
TrpH. Dichos fotoproductos consisten básicamente en formas
agregados de riboflavina, productos de indol asociados con flavinas,
productos de indol con un peso molecular superior al de TrpH, así como
como otros productos de la fotodescomposición de este aminoácido28.
Esquema 5. Mecanismos mixtos tipo I y tipo II en presencia de oxígeno
molecular (S representa un compuesto objetivo de riboflavina irradiada)
Los efectos de la riboflavina irradiada en presencia de TrpH también se
observan en cultivos celulares no irradiados, que
no sufra los efectos nocivos de las especies reactivas de oxígeno
transitorios formados durante la irradiación del medio. Tales efectos son
atribuido a los otros fotoproductos generados, cuyas citotoxicidades
son aún más evidentes en experimentos realizados en atmósfera anaerobia,
en los que predomina el mecanismo de reacción tipo I22,38 .
Se ha demostrado que los fotoproductos derivados del ácido 3-indolacético
irradiado en presencia de riboflavina causan daños graves en el cultivo de
células HL60 humanas y en las células tumorales NOS/237 murinas.
Dichos efectos fueron más pronunciados que los descritos anteriormente.
para los fotoproductos de triptófano, además de aumentar según
con el aumento de la concentración de fotoproductos22. Basado en
estudios de microscopía electrónica y análisis de citometría de flujo, se demostró
que tales fotoproductos inducen la muerte celular
por mecanismo apoptótico. Se postula que el mecanismo de activación
apoptótica está relacionado con el desempeño de los fotoproductos I3A RF
como ligandos de señalización de muerte, actuando sobre la superficie celular.
Tal afirmación se basa en el hecho de que cierta cantidad
de riboflavina añadida al medio es absorbida por la célula, comportamiento que,
del mismo modo, también se puede atribuir a la
fotoproductos.
Otro aspecto importante en el desempeño de la riboflavina es su capacidad
para generar efectos citotóxicos aún sin estar expuesta a
irradiación. El estado excitado del triplete flavina también puede ser
se logra en ausencia de luz por un mecanismo enzimático mediado por
peroxidasas39, lo que explica la ocurrencia de efectos citotóxicos promovidos
por la riboflavina no irradiada22.
Actualmente, la riboflavina y otras sustancias con
fotosensibilizadores han sido objeto de estudios en el área de
mentos y prevención de enfermedades con el uso de la luz. En la area
en oncología, se destaca el estudio de la denominada Terapia Fotodinámica,
una forma de fotoquimioterapia donde una sustancia fotosensibilizante se
acumula en un tejido tumoral iluminado específicamente
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vol. 28, núm. 5 Riboflavina: una vitamina multifuncional
minado y posteriormente destruido22. Además, estudios recientes han
demostrado, tanto in vitro como in vivo, el inicio de la apoptosis
inducida por la Terapia Fotodinámica40-42.
AGRADECIMIENTOS
A la FAPESP por la Beca de Doctorado a ACS de Souza (Proc.
n.º 2002/12539-7), y por Investigación Postdoctoral en el Extranjero a C.
V. Ferreira (Proc. n. 2002/03842-8).
Los autores también agradecen al Prof. Dr. J. de A. Simoni, del
Instituto de Química de la UNICAMP, por su orientación durante la
revisión final.
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