PRINCIPIOS DE PK Y PD

APLICADO AL USO DE ATB

Erick Sandoval Mallma
Médico infectólogo – tropicalista
HNAL - 2018

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 LIBERACIÓN

ABSORCIÓN
(Biodisponibilidad)

Características de la
molécula (ATB): Tamaño,
Órganos con baja
peso, lipoficidad, Pk,
concentración de ATB
ionización, solubilidad

METABOLISMO DE
PRIMER PASO (vía oral)
Tiempo de vida
media

DISTRIBUCIÓN ORGANOS Y TEJIDOS (Índice concentración en

Antibiótico unido a (Volumen de distribución) tejido/concentración sérica)
proteínas

EFECTO DEL FÁRMACO

• Contra la bacteria (bacteriostático y
bactericida)
• Contra el huésped (RAMS y toxicidad)
EXCRECIÓN METABOLISMO (Procesos
(Aclaramiento hepático) de fase I y II)

EXCRECIÓN
(Aclaramiento renal)

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 GENERALIDADES
Farmacocinética  “Lo que el organismo le
hace al fármaco”
Liberación
Absorción
Distribución
Metabolismo
Excreción
Farmacodinamia  “El efecto que tiene un
fármaco en el organismo”
Efecto directo sobre la bacteria
(bacteriostático y bactericida)
EPA y EPA leucocitario
RAMS
Toxicidad
Rango terapéutico

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 VENTANA DE SELECCIÓN DE MUTANTES

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 CLASIFICACIÓN DE ÍNDICE DEFINICIÓN EJEMPLOS
ATM PK/PD
Tiempo T > MIC Razón %T/MIC Betalactámicos, glicopéptidos,
dependientes lincosaminas, macrólidos (menos
azitromicina), fosfomicina (SA), linezolid.
Concentración Cmax / MIC Razón Cmax/MIC Aminoglucósidos, fluoroquinolonas,
dependientes metronidazol, fosfomicina (BGN),
daptomicina.
Concentración y AUC/ MIC Razón AUC 24h/ MIC Azitromicina, tetraciclinas, tigeciclina,
tiempo glicopéptidos, fluoroquinolonas, linezolid,
dependientes daptomicina. colistina.

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 Concentración Concentración
Fármaco Efecto
en fluidos en
Dosis farmacológico
biológicos biofase

Variabilidad Variabilidad
Farmacocinética Farmacodinámica

• Llegar y mantener concentraciones terapéuticas de los ATB en el sitio de la

infección, teniendo en cuenta el índice PK/PD más favorable.
• Reducir el riesgo de reacciones adversas relacionadas a los ATB.
• Obtener mayor respuesta: Microbiológica, Clínica, Mortalidad, Costos en
salud

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 APLICACIÓN PRÁCTICA DE LOS PRINCIPIOS
PK/PD
POSOLOGÍA:
Elección del antibiótico
Vía de administración
Dosis de carga
Dosis de mantenimiento
Forma de infusión
Tiempo de duración

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 APLICACIÓN PRÁCTICA DE LOS PRINCIPIOS PK/PD

VARIACIONES FISIOLÓGICAS CARACTERÍSTICA DEL MODIFICACIÓN DE DOSIS

ANTIBIÓTICO
Obesidad (Vd. alto) ATB hidrofílicos Aumentar la dosis
Hipoalbuminemia ATB de alta unión a Aumentar la dosis habitual
proteínas
Paciente crítico y neutropénico (Vd. ATB hidrofílicos Aumentar la dosis o la infusión
Alto y aumento del aclaramiento del ATB (optimizar índice
renal) PK/PD) y monitoreo sérico
Hepatopatía ATB de alta unión a Reducir la dosis habitual
proteínas y hepatotóxico
Nefrópata ATB hidrofílico Reducir la dosis y monitoreo
sérico
Factores de riesgo para RAMS por ATB con alto riesgo de RAMS Disminuir la dosis, modificar el
ATB modo de administración
Infecciones en sitios de difícil acceso ATB con baja concentración Administración intratecal,
de ATB en SNC, pulmón y MO inhalatoria de ATB y perlas de
* Utilidad de la dosis de carga
ATB

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 BIODISPONIBILIDAD

Biodisponibilidad oral semejante a endovenosa:

Rifampicina, clindamicina, linezolid, claritromicina, levofloxacino,
moxifloxacino, metronidazol.
Muy baja biodisponibilidad por vía oral:
Aminoglucósidos, vancomicina

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 30
Concentrac.
Plasmática
mcg/ml ESTADO DE EQUILIBRIO
17. 18.8 19.4 19.7 19.8 19.9 Nivel pico
20 15 5
Rango
DOSIS DE CARGA terapéutico
• La dosis de carga esta en
función de la concentración 10 Nivel valle
objetivo y el VD.
• Utilizar en caso de IC e IE,
en AUC/MIC.
8.8 9.4 9.7 9.8
7.5 9.9
5

Buyle FM, Decruyenaere J, De Waele J, Tulkens PM,

Van Audenrode T, Depuydt P, et al. A survey of beta-
lactam antibiotics and vancomycin dosing strategies 0 6 12 18 24 30 36 42 horas
in intensive care units and general wards in Belgian
hospitals. Eur J Clin Microbiol Infect Dis.
2013;32:763–8. https ://doi.org/10.1007/s1009 6- Dosis e.v.
012-1803-7.
1º 2º 3º 4º 5º 6º 7º 8º 300 mg c/6 h

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 DOSIS DE CARGA
En antibióticos con índice AUC/MIC
Vancomicina dosis de carga 25 a 30mg/kg, luego a las 8h iniciar
la dosis de mantenimiento 15 – 20mg/kg cada 8 – 12h.
En IC e IE (ejemplos)
Meropenem 2gr (en 30min), luego 1gr (cada 8h/3h)
Oxacilina 2gr (en 30min), 6gr (cada 12h/12h)
En todo todos los casos de infecciones graves

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 • Índice PK/PD -
betalactámicos
• En pacientes
críticamente
enfermos el %T/MIC
debe ser cercano al
100%
• Aumento del Vd
• Resultados variables
en los diferentes
estudios.

Sime et al. Annals of Intensive Care 2012, 2:35

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 USO DE BETALACTÁMICOS

Variación de 10 a 40%

Pipe/tazo  La infusión continua o extendida optimiza la respuesta clínica y reduce la mortalidad

La utilidad de la infusion continua o extendida para otros betalactámicos no es clara.
Reducción de la mortalidad en paciente críticamente enfermos ???  Marzo 2016 (the American
Thoracic Society)
Tener presente la estabilidad del ATB (perdida de más del 10% durante la infusión)  Temperatura
ambiente (hasta 25 °C)  Cefazolina, ceftazidima, pipe/tazo, cefepime, meropenem
Yang H, Zhang C, Zhou Q, Wang Y, Chen L (2015) Clinical Outcomes with Alternative Dosing Strategies for Piperacillin/Tazobactam: A Systematic
Review and Meta-Analysis. PLoS ONE 10(1): e0116769. doi:10.1371/journal.pone.0116769

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 Aumento del Vd:

- Obesidad

Recomendaciones para la dosificación de fármacos en la obesidad mórbida Guillermo Serra Soler, Olga Delgado Sánchez, Iciar
Martínez-López y Olatz Pérez-Rodríguez Med Clin (Barc). España.

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 VARIACIÓN DE LA DEPURACIÓN RENAL
Gold estándar  cálculo de creatinina en
orina de 24h
Estimación de clearance de creatinina a partir
de la concentración plasmática de creatinina:
La fórmula de Cockcroft-Gault (CG)
MDRD-6 VARIABLES
MDRD-4 VARIABLES (ABREVIADA)
ECUACIÓN DE CKD-EPI (usar para
valores mayores de 60mL/min/1.73m2)

Yanneth Moya. EVALUACIÓN DE LA FUNCIÓN RENAL: EL CONCEPTO DE CLEARANCE RENAL Y SU APLICACIÓN DIAGNÓSTICA. Rev. Farmacol.
Chile (2015) 8(3) 25-34

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 PACIENTES CON VARIACIÓN DE LA
FUNCIÓN RENAL

Diálisis intermitente y diálisis continua  ATB hidrofílicos,

de bajo peso molecular y de baja unión a proteínas.
ECMO  ATB lipofílicos y de alta unión a proteínas.
Aumento del aclaramiento renal (> 130)
Aumento de dosis diaria para ATB hidrofílicos
Betalactámicos, vancomicina y AMG
Prolongación de la infusión (betalactámicos)

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 DOSIS DE ATB EN CIRROSIS
Evaluar el riesgo de
hepatotoxicidad,
porcentaje de unión a
proteínas (mayor del
90%) y tiempo de
tratamiento mayor de 7
días.
Eritromicina, ceftriaxona,
oxacilina, rifampicina,
clindamicina
Reducir al 50% la dosis
habitual en CP B o C.

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 DOSIS DE ANTIBIÓTICOS EN
PACIENTES CON HIPOALBUMINEMIA

Albumina menor de 2.5 g/dL

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 USO DE LA VANCOMICINA

Dosis de carga de 25-30 mg / kg en las infecciones graves de MRSA,

incluyendo neumonía y bacteriemia
Dosis de mantenimiento de 15 - 20mg cada 8 o 12 h.
Concentración sérica objetivo  10 mg/L y en infecciones severas
15–20 mg/L; AUC24h/MIC90 mayor de 400
Utilidad de la infusión continua:
Reduce el riesgo de nefrotoxicidad por vancomicina
Pacientes con peso mayor de 101.4 kgr, dosis diaria mayor de 4
gr, uso concomitante de agentes nefrotóxicos, enfermedad severa,
duración de la terapia mayor de 7 días, historia de enfermedad
renal.

M. F. Waineo BS.The pharmacokinetic/pharmacodynamic rationale for administering vancomycin via continuous infusion .Journal of
Clinical Pharmacy and Therapeutics, 2015, 40, 259–265

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 USO DE LA VANCOMICINA

Forest plot summary of the unadjusted risk ratio

(RR) of the studies included in the meta-analysis
comparing the incidence of nephrotoxicity in
patients treated with continuous infusion of
vancomycin (CIV) versus intermittent infusion of
vancomycin (IIV). RCT, randomised controlled trial.

In most guidelines, nephrotoxicity has been

defined as a 0.5 mg/dL increase in serum
creatinine if the baseline serum creatinine was
≤3 mg/ dL, or a rise of >1 mg/dL if the baseline
serum creatinine was >3 mg/dL

Jing-Jing Hao. Continuous versus intermittent infusion of vancomycin in adult patients: A systematic review and meta-analysis
.International Journal of Antimicrobial Agents 47 (2016) 28–35

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 OPTIMIZACIÓN DEL USO DE ATB EN
PACIENTES GRAVES
• Aclara. 10 559.2 mg
• Aclara. 20 748.8 mg
• Aclara. 30  938.4 mg
• Aclara. 40 1128.0 mg
• Aclara. 50  1317.6 mg
• Aclara. 60 1507.2 mg
• Aclara. 70 1696.8 mg
• Aclara. 80  1886.4 mg
• Aclara. 90  2076.0 mg
• Aclara. 100  2265.6 mg
• Aclara. 110  2455.2 mg
• Aclara. 120  2644.8 mg
• Aclara. 130  2834.4 mg
• Aclara. 140  3024.0 mg
• Para vancomicina: • Aclara. 150  3213.6 mg
• AUC24h/MIC mayor o igual a 400 • Aclara. 160  3403.2 mg
• Dosis diaria total = 24 x ((aclaramiento de creatinina x 0.79) + 15.4) • Aclara. 170  3592.8 mg
• Aclara. 180  3782.4 mg
• Aclara. 190  3972.0 mg
• Aclara. 200  4161.6 mg

Men P, Li H-B, Zhai S-D, Zhao R-S (2016) Association between the AUC0-24/MIC Ratio of Vancomycin and Its Clinical Effectiveness:
A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS ONE 11 (1): e0146224. doi:10.1371/journal.pone.0146224

Van Herendael et al. Continuous infusion of antibiotics in the critically ill: The new holy grail for beta-lactams and vancomycin? . Annals of
Intensive Care 2012, 2:22

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 CÁLCULO DE DOSIS DE VANCOMICINA

http://www.vancomycin-calculator.com/

N. P. Fewel. Comparison of open-access vancomycin dosing websites. J Clin Pharm Ther. 2017 Apr;42(2):128-131. doi:
10.1111/jcpt.12466. Epub 2016 Oct 18

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 DOSIS DE VANCOMICINA EN PACIENTE EN
HEMODIÁLISIS INTERMITENTE CON INFECCIONES
LEVES A MODERADAS

Concentración objetivo: 10-20 ug / ml (por ejemplo, del

tracto urinario infecciones, infecciones del tracto
respiratorio superior, piel o infecciones de tejidos blandos,
infecciones del torrente sanguíneo sin complicaciones).

Page Crew. Vancomycin dosing and monitoring for patients with end-stage renal disease receiving intermittent hemodialysis
Am J Health-Syst Pharm. 2015; 72:1856-64

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 SAMR - TRATAMIENTO

Vancomicina VS “El resto del mundo”

Linezolid  plaquetopenia (tras 2 semanas de tratamiento)
Reducción del tiempo de tratamiento EV y estancia hospitalaria
Tigeciclina  desequilibrio en la mortalidad
Telavancina  mas eventos adversos severos (insf. Renal)
Daptomicina  elevación de creatina fosfoquinasa
Reducción del tiempo de tratamiento
Ceftarolina y cefobiprole
Otros: Dalbavancina y oritavancina / tedizolid

M. Bassetti. European perspective and update on the management of complicated skin and soft tissue infections due to methicillin-resistant Staphylococcus
aureus after more than 10 years of experience with linezolid Clin Microbiol Infect 2014; 20 (Suppl. 4): 3–18
Tsoulas C. Review of meta-analyses of vancomycin compared with new treatments for Gram-positive skin and soft-tissue infections: Are we any clearer?. Int J
Antimicrob Agents. 2015 Jul;46(1):1-7.

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 USOS E INDICACIONES DE AMG
Aminoglucósidos:
Amikacina dosis de 15-30 mg/Kg/día para llegar al objetivo de
Cmax 40-80 mg/L
Gentamicina de 5 – 7 mg/kg/día /Europeos  3 – 8 mg/kg/día
Periodos de tiempo corto (7 días) sin incremento significativo
de nefrotoxicidad.
En periodos de tiempo mayores a 10 días incrementan la
frecuencia de nefrotoxicidad.
En combinación con betalactámicos en casos de sepsis severa
y shock séptico (Pseudomonas A.), endocarditis por bacterias
dificiles de tartar (enterococo, estreptoco, SA ??? )

H Å KAN HANBERGER. Rational use of aminoglycosides — Review and recommendations by the Swedish Reference Group for Antibiotics (SRGA).
Scandinavian Journal of Infectious Diseases, 2013; 45: 161–175

Tambyah PA, Hara GL, Daikos GL, et al. Treatment of extensively drug-resistant Gram-negative infections in critically ill patients:
Outcome of a consensus meeting at the 13th Asia-Pacific Congress of Clinical Microbiology and Infection, October 2012. J Glob
Antimicrob Resist 2013;1(3):117-22.

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 USOS E INDICACIONES DE COLISTINA

Uso de colistina en terapia combinada (por heteroresistencia ?)

Cobertura contra BGN, no cubre todo.
Índice PK/PD  AUC/MIC
Dosis de carga de 300 mg y dosis de mantenimiento 150 mg cada
12h
Cura clínica 82% y 18% de toxicidad renal reversible (75%
reversible a los 7 días de suspendido el ATB)
Nefrotoxicidad > que Polimixina B
En hemodiálisis: 80 mg cada 12h, los días de diálisis post-HD

David D. Khan. A pharmacokinetic–pharmacodynamic (PKPD) model based on in vitro time–kill data predicts the in vivo PK/PD index of
colistin. Journal of Antimicrobial Chemotherapy Advance Access published March 16, 2016

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 USAR PRODUCTOS MENOS TÓXICOS:
EFECTOS ADVERSOS E INTERACCIONES

Vancomicina  Nefrotoxicidad
Aminoglucosidos  Nefro, ototoxicidad y neurotoxicidad
Colistina  Nefro y neurotoxicidad
Rifampicina  inductor enzimático del CYP 3A4
Antituberculosos  hepatotoxicidad

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 NIVEL SÉRICO DE LOS ATB
• Tradicionales (estrecho margen terapéutico): Vancomicina, Aminoglucósidos,
Colistina.
• No tradicionales: Betalactámicos
• Utilidad en pacientes con sepsis grave y en infecciones por organismos
resistentes.

Sime et al. Annals of Intensive Care 2012, 2:35

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 De 38 estudios

El genotipo NAT2 lento y GSTM1 tienen un efecto modesto sobre susceptibilidad genética a injuria
hepática asociada a drogas antituberculosas.

Cai Y, Yi J, Zhou C, Shen X (2012) Pharmacogenetic Study of Drug-Metabolising Enzyme Polymorphisms on the Risk of Anti-Tuberculosis Drug-Induced Liver
Injury: A Meta-Analysis. PLoS ONE 7(10): e47769. doi:10.1371/journal.pone.0047769

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 SIRS
Criterios diagnósticos

Diagnóstico de infección
Paciente inmunocompetente o
inmunosuprimido

Tipo de paciente

Factores de riesgo del huésped y mapa

SEGUIMIENTO Y Toma de cultivos y tratamiento microbiológico
MONITOREO DE ATB empírico
LA INFECCIÓN Y
DE LAS RAMS
Optimización de uso de ATB:
Y/O TOXICIDAD
• Vía de administración y dosis
DE LOS ATB 48 – 72 h
• Función renal y/o hepática
• RAMS y/o toxicidad

Resultado de cultivos y modificación MIC, supresión de ATB, pie de nota

de la terapia ATB (microbiológicos y/o clínicos)

Retiro de ATB (PCT y clínica)

Cura

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GRACIAS POR LA ATENCIÓN

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