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UNIVERSIDAD DEL ZULIA Junio 2012

FACULTAD DE MEDICINA
ESCUELA DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLOGICAS
CATEDRA DE FARMACOLOGIA

ANTIBIOTICOTERAPIA CONTRA LAS MICOBACTERIAS

Las micobacterias son los agentes causales de la tuberculosis (TBC), la micobacteriosis por el
complejo de Mycobacterium avium (MAC) y la lepra.

Las micobacterias poseen diversas caractersticas que confieren cronicidad a estas enfermedades,
por lo que requieren un tratamiento prolongado. Crecen con lentitud y en ocasiones permanecen latentes
en el hospedador por tiempo prolongado, por lo que son relativamente resistentes a los antibiticos, ya
que estos son ms activos contra aquellas formas en crecimiento. La pared de la micobacteria, rica en
lpidos, es impermeable a muchos frmacos. Asimismo, las micobacterias son patgenos intracelulares
(incorporndose otra barrera), de tal manera que los bacilos que residen en el interior de los macrfagos
son inaccesibles a muchos frmacos. Son giles para desarrollar resistencia, sobretodo cuando se
administra un solo frmaco, requirindose combinaciones de dos o ms frmacos para superar o prevenir
el desarrollo de resistencia durante el tratamiento. De manera que para lograr un tratamiento eficaz es
necesario administrar un esquema prolongado (meses aos) de varios medicamentos.

De tal manera que los elementos bsicos para el tratamiento de las infecciones causadas por
micobacterias son administrar por lo menos dos frmacos a los que sea sensible el microorganismo y
prolongar el tratamiento el tiempo suficiente para evitar recidivas.

FARMACOS ANTITUBERCULOSOS

El tratamiento de pacientes tuberculosos plantea diversas dificultades ya que existen poblaciones

diferentes de bacilos de Mycobacterium tuberculosis en funcin de su ubicacin y multiplicacin. Los
frmacos antituberculosos matan al M. tuberculosis en su fase de divisin. La frecuencia con que el bacilo
tuberculoso se multiplica y la intensidad de su actividad metablica varan en funcin de la concentracin
de oxgeno y del pH del medio en que se encuentra. Los bacilos que se alojan en las cavidades
pulmonares (tensin de oxgeno es alta y medio neutro o alcalino) tienen la capacidad de multiplicarse de
forma activa en un ambiente aerobio. Aquellos bacilos que se encuentran en el interior de los macrfagos
(pobre en oxgeno y pH cido), lo hacen en un ambiente microaeroflico que inducen la latencia, y existen
otros bacilos que se encuentran en el interior del caseum que tienen slo ocasionalmente un ciclo
replicativo (crecimiento intermitente). Por otra parte estos bacilos pueden multiplicarse en los tejidos,
donde los antibiticos penetran fcilmente o encontrarse en cavidades pulmonares, pus, entre otros,
donde la penetracin es ms difcil. Por otra parte, esta micobacteria, por poseer una compleja pared
celular constituida por lpidos, protena y polisacridos, tiene una resistencia natural a numerosos
antibacterianos, por ser hidrfoba con escasa permeabilidad. Cabe destacar que los cidos miclicos son
los constituyentes bsicos de esta pared celular y por eso los frmacos que alteran su sntesis y/o su
composicin suelen ser tiles en el tratamiento de la tuberculosis. De lo anterior deriva la necesidad de
combinar varios frmacos, pues la monoterapia conllevara a la aparicin de poblaciones bacterianas
resistentes, con el consecuente fracaso de tratamiento.

Los medicamentos para tratar la tuberculosis se dividen en dos grandes categoras:

1. Frmacos de primera eleccin o primera lnea: Los compuestos de primera eleccin combinan
el mximo nivel de eficacia con un grado aceptable de toxicidad, por lo que deben ser empleados en
primer lugar, incluyen: Isoniazida, Rifampicina, Etambutol, Estreptomicina, Pirazinamida. Es posible
obtener excelentes resultados en pacientes no resistentes a estos frmacos con un ciclo de 6 meses
de tratamiento: en los primeros dos meses se utilizan isoniazida, rifampicina, etambutol (o
estreptomicina) y pirazinamida, para luego seguir con isoniazida y rifampicina en los cuatro meses
siguientes.
2. Frmacos de segunda eleccin o segunda lnea: su ndice eficacia/riesgo es menor, pero
pueden resultar muy eficaces cuando la toxicidad de los anteriores o la resistencia desarrollada a
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ellos hace inadecuado su uso. Comprende: moxifloxacina o gatifloxacina, etionamida, cido
aminosaliclico, cicloserina, amikacina, capreomicina y linezolid.

Los frmacos antituberculosos varan de acuerdo a su actividad bactericida (capacidad para

matar grandes cantidades de bacilos que se multiplican activamente), su accin esterilizante
(capacidad para matar poblaciones especiales de bacilos que se multiplican lenta o intermitentemente) y
su capacidad para evitar la aparicin de la resistencia adquirida.

La isoniazida y la rifampicina se comportan como buenos bactericidas de los bacilos que se

encuentran en espacios extracelulares cavitarios, donde el bacilo se replica activamente. La rifampicina y
pirazinamida son ms activas que la isoniazida frente a bacilos que se replican en forma lenta o
intermitentemente dentro de los macrfagos o en las lesiones cerradas, que son precisamente los bacilos
que provocan las recadas. La estreptomicina es bactericida exclusivamente sobre bacilos en divisin
rpida, extracelulares. Finalmente el etambutol es bacteriosttico no bactericida.

LOCALIZACION DEL MULTIPLICACION DEL DROGA GRADO DE EFECTO

BACILO BACILO ACCION
Extracelular Mxima Isoniazida ++++ Bactericida y
(cavernas y espacio Rifampicina +++ Bacteriosttico
extracelular) Estreptomicina ++
Pirazinamida +
Etambutol ++
Intracelular Lenta Pirazinamida ++++ Esterilizante
(macrfagos) Rifampicina +++
Isoniazida +
Caseum Ocasional Rifampicina +++ Esterilizante
Ndulos fibrosos o Suspendida Nulo
calcificados

El tratamiento de la tuberculosis se enfrenta a dos problemas importantes: el elevado

incumplimiento del rgimen teraputico por lo prolongado del mismo, y el progresivo aumento de
micobacterias multirresistentes.

La pauta actual ms extendida para el tratamiento de la tuberculosis consiste en una primera

fase o fase inicial, de dos meses, en la que se administran diariamente Isoniazida, Rifampicina,
Piracinamida y Etambutol, seguida de una fase de mantenimiento de 4 meses con Isoniazida y
Rifampicina.

ISONIAZIDA

Es bacteriosttica de los bacilos en estado de reposo, pero es bactericida si estn en etapa de

divisin rpida. Penetra en las clulas con facilidad, siendo efectiva contra los bacilos que crecen dentro
de ellas (dentro de los macrfagos).

Mecanismo de accin: Es un profrmaco, la catalasa-peroxidasa micobacteriana convierte a la

isoniazida en su metabolito activo, el cual inhibe la biosntesis de cidos miclicos, que son lpidos largos
y ramificados que se encuentran unidos a un polisacrido nico, el arabinogalactano, para formar parte
de la pared celular micobacteriana. Cabe sealar que los cidos miclicos son exclusivos de las
micobacterias y es un componente esencial de su pared celular.

Farmacocintica: Despus de su administracin oral se absorbe fcilmente, 90% (los anticidos con
aluminio pueden interferir con su absorcin gastrointestinal, al igual que los alimentos). Difunde
fcilmente en todos los tejidos y clulas corporales, es detectable en cantidades importantes en lquido
pleural y asctico, penetra bien en las lesiones tuberculosas caseosas; en LCR alcanza niveles semejantes
a los del plasma cuando las meninges estn inflamadas. Del 75 al 95% de una dosis de isoniazida se
excreta en la orina en un lapso de 24 horas, en su mayor parte en forma de metabolitos. Sus principales
productos de excrecin provienen de la acetilacin enzimtica (acetilisoniazida) y la hidrlisis enzimtica
(cido isonicotnico). Su semivida vara desde menos de 1 a ms de 4 horas; la velocidad de acetilacin
modifica su semivida en circulacin, en acetiladores rpidos es de 70 minutos y en acetiladores lentos es
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de 2 a 5 horas, en este ltimo caso se recomienda reducir la dosis. La acetilacin rpida se observa en
esquimales y japoneses, la lenta predomina en escandinavos, judos y raza blanca del norte de frica.
Puede administrarse por va parenteral

Efectos adversos: La incidencia y gravedad de las reacciones adversas tienen relacin con la dosis y
duracin del tratamiento. Entre las reacciones que acompaan al tratamiento con isoniazida estn: boca
seca, epigastralgia, acfenos, retencin urinaria y metahemoglobinemia. Los ms notables son:
erupciones, fiebre, ictericia, neuritis perifrica. La neuropata es ms frecuente en acetiladores lentos de
isoniazida, en diabticos, alcohlicos, urmicos, anmicos, personas desnutridas y durante el embarazo;
esta se debe a una deficiencia relativa de piridoxina, ya que la isoniazida promueve su excrecin, por lo
que la administracin profilctica de piridoxina (vitamina B6) impide que surja no solo la neuropata, sino
otros trastornos del sistema nervioso. Otras manifestaciones de neurotoxicidad son: contracciones
musculares, ataxia, parestesias, mareos, estupor, etc. La lesin heptica, que puede llegar a ser grave,
es ms frecuente en pacientes acetiladores rpidos. A todo paciente que reciba este frmaco se le debe
medir de forma peridica las transaminasas, sobretodo en individuos de alto riesgo, y se recomienda
suspender el frmaco si estas se elevan ms de cinco veces. El riesgo de hepatitis aumenta con la edad,
y es mayor en quienes consumen alcohol y durante el embarazo y puerperio. Entre otras reacciones
posibles estn reacciones hematolgicas con agranulocitosis, eosinofilia, trombocitopenia y anemia; boca
seca, molestia epigstrica, retencin urinaria, etc. Se ha sealado un sindrome similar al LES,
farmacoinducido. Tambin se le han atribuido sntomas artrticos (dorsalgia, artralgia en rodillas, codos
muecas, etc)

RIFAMPICINA Y OTRAS RIFAMICINAS (Rifabutina, Rifapentina)

Actividad antibacteriana: La rifampicina tiene actividad contra M. tuberculosis y leprae. Es bactericida

frente a micobacterias activas y tiene un efecto esterilizante en micobacterias menos activas. Aumenta la
actividad in vitro de la estreptomicina e isoniazida contra el M. tuberculosis. Es un antibitico de amplio
espectro. Bloquea la proliferacin de casi todas las bacterias grampositivas y tambin otras
gramnegativas como E. coli, Pseudomonas, Proteus y Klebsiella . Es activa contra S. aureus, N.
meningitidis y H. influenzae. Indicado para eliminar el estado de portador de meningococo y como
profilaxis en contactos de nios con enfermedad por H. influenzae tipo b, combinado con otro antibitico
para erradicar estado de portador de estafilococos, y tambin para el tratamiento de infecciones graves
por estafilococos (osteomielitis, endocarditis).

Mecanismo de accin: Inhibe los mecanismos de transcripcin. Inhibe a la ARN polimerasa

dependiente de ADN de la micobacteria y otros microorganismos, suprimiendo el comienzo de la
formacin de la cadena en la sntesis de ARN. Es bactericida en microorganismos intra y extracelulares.

Farmacocintica: La rifampicina tiene buena absorcin oral (disminuye con los alimentos), luego de lo
cual se elimina pronto a travs de la bilis y comienza su circulacin enteroheptica; durante este lapso el
frmaco se desacetila progresivamente conservando su actividad, pero su absorcin intestinal disminuye
con la desacetilacin. Su semivida vara entre 1.5 y 5 horas y aumenta con la disfuncin heptica. El 30%
de la dosis se excreta en la orina y entre el 60-65% aparece en las heces. Tiene una amplia distribucin,
alcanza eficaces concentraciones en muchos rganos y lquidos, incluso LCR, muestra de ello es la tpica
coloracin rojo-naranja que le da a la orina, heces, lgrimas (los lentes de contacto blandos pueden
teirse de forma permanente), sudor, saliva y esputo de los pacientes que la reciben. Penetra con
facilidad casi todos los tejidos y clulas fagocticas. Puede eliminar microorganismos poco accesibles a
muchos otros frmacos, como los intracelulares y los que son secuestrados en abscesos y cavidades
pulmonares.

Efectos adversos: Produce un color anaranjado inocuo de diferentes lquidos corporales. En trminos
generales es tolerada de manera satisfactoria. Las ms comunes son: erupciones, fiebre, nuseas y
vmitos. Menos frecuente hepatitis, sin embargo, las hepatopatas crnicas, el alcoholismo y la edad
avanzada incrementan la incidencia de problemas hepticos graves cuando se administra este frmaco,
asimismo la coadministracin de isoniazida aumenta dicho riesgo. Otros: sindrome tipo gripal, de origen
inmunolgico (caracterizado por fiebre, escalofros, mialgias, anemia), nefritis intersticial, eosinofilia,
trombocitopenia, anemia hemoltica, etc.

Interacciones: La rifampicina es un potente inductor de casi todas las isoformas del citocromo P450,
por lo que reduce la vida media de muchos otros frmacos: inhibidores de la transcriptasa inversa y de
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proteasa del VIH, digoxina, quinidina, ketoconazol, propranolol, clofibrato, verapamil, corticosteroides,
anticoagulantes orales, teofilina, barbitricos, ACO, fluconazol y sulfonilureas.

La Rifabutina es un derivado de la rifampicina que se utiliza en el tratamiento de la TBC en

pacientes VIH positivos que reciben simultneamente inhibidores de la proteasa, pues la rifabutina es un
inductor menos potente del citocromo. Tiene una vida media ms larga y una mejor difusin en tejidos.

La Rifapentina tiene una vida media ms larga que la rifampicina y rifabutina, lo que permite
administrarla semanalmente. En comparacin con rifampicina y rifabutina, su accin es intermedia en
cuanto a inducir al citocromo.

PIRAZINAMIDA

Muestra actividad bactericida solo en un medio levemente cido. La actividad a pH cido es ideal,
porque M. tuberculosis reside en un fagosoma cido dentro del macrfago.

Mecanismo de accin: Se convierte en cido pirazinoico, su forma activa, por la pirazinamidasa

micobacteriana. Su blanco es el gen que codifica la sintasa de cidos grasos I micobacteriana, implicada
en la sntesis de cido miclico.

Farmacocintica: Se absorbe satisfactoriamente en las vas gastrointestinales y se distribuye en todo el

cuerpo. Vida media de 9 a 10 horas. Metabolismo heptico. Se excreta por filtracin glomerular renal
(debe hacerse ajuste de dosis en pacientes con IR). Amplia distribucin (incluso en SNC, pulmones e
hgado).

Efectos adversos: El efecto adverso ms frecuente y grave es el dao heptico (1-5% de los
pacientes). Antes de ser administrado a cualquier paciente se deben realizar pruebas de funcionalismo
heptico y repetirlos a intervalos frecuentes durante todo el tratamiento. Si se halla algn signo de dao
heptico se debe interrumpir el frmaco. No debe utilizarse en personas con disfuncin heptica de
cualquier magnitud, salvo sea absolutamente indispensable. Adems inhibe la excrecin de cido rico,
por lo que produce hiperuricemia en casi todos los pacientes, y se han descrito episodios agudos de gota
en alguno de ellos (sobretodo en pacientes con gota preexistente). Otros efectos adversos observados:
artralgia no gotosa, anorexia, nuseas, vmitos, disuria, malestar y fiebre.

ETAMBUTOL

Acta exclusivamente sobre las micobacterias en fase de crecimiento. Tiene accin

bacteriosttica.

Mecanismo de accin: bloquea a las arabinosil transferasas implicadas en la sntesis de

arabinogalactano y lipoarabinomanano, constituyentes de la pared celular.

Farmacocintica: Buena absorcin oral (75-80%). Vida media 3-4 horas. 75% de la dosis se excreta
sin modificaciones por orina (se acumula en individuos con disminucin de la funcin renal, requiriendo
ajuste de dosis en dichos casos). Alcanza concentraciones teraputicas en LCR.

Efectos adversos: A las dosis recomendadas es poco txico; en ocasiones puede producir: fiebre,
artralgia, erupciones, prurito, molestias GI, etc. A dosis ms altas, el efecto adverso ms importante es la
neuritis ptica (neuritis retrobulbar), en la que disminuye la agudeza visual y se pierde la capacidad de
diferenciar entre el color rojo y verde; esta reaccin es proporcional a la dosis. Se recomienda realizar
una evaluacin oftalmolgica antes de iniciar el tratamiento y luego de iniciado de manera peridica, para
detectar cualquier alteracin, ya que la funcin visual puede recuperarse al suspender el tratamiento.
Otros efectos adversos observados: prurito, artralgias, molestias gastrointestinales, cefalea, mareos,
desorientacin, etc. Rara vez neuritis perifrica. En un 50% de los pacientes que lo reciben se ha
observado elevacin de los niveles sricos de cido rico (hiperuricemia), ya que el etambutol disminuye
la excrecin renal del cido rico. No se recomienda su uso en nios menores de 5 aos, en parte por la
dificultad para valorar en forma seriada su agudeza visual y discriminacin de los colores rojo y verde.
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ESTREPTOMICINA

Pertenece al grupo de los aminoglicsidos. Es bactericida contra el bacilo de la tuberculosis in

vitro. In vivo tiene el efecto de suprimir, y no de erradicar, al bacilo de la TBC. Esto puede relacionarse
con la observacin que no penetra fcilmente en clulas vivas, de manera que no destruye los microbios
intracelulares. Desde la aparicin de frmacos menos txicos activos por va oral su uso ha disminuido
como antituberculoso.

Mecanismo de accin: Se une a los ribosomas e interfiere en la sntesis proteica al causar una lectura
errnea y terminacin prematura de la traduccin de ARNm. Las protenas aberrantes producidas pueden
insertarse en la membrana o pared celular micobacteriana con lo cual se altera su permeabilidad y
estabilidad.

Farmacocintica: se administra por va IM profunda. Poca distribucin en lquidos y tejidos. Se elimina

por filtracin glomerular (65%).

Efectos adversos: Como todos los aminoglicsidos tiene la capacidad de producir: ototoxicidad
(disfuncin vestibular y coclear) y nefrotoxicidad, casi siempre reversible. Dicha toxicidad es dosis
dependiente y aumenta en ancianos. La dosis debe reducirse en proporcin directa a la reduccin de la
depuracin de creatinina; contraindicada en pacientes con una depuracin de creatinina menor de
30ml/min. La inyeccin intramuscular a menudo genera dolor e hipersensibilidad en el sitio de inyeccin.
Otros efectos: disfuncin del nervio ptico, menos comn: neuritis perifrica, con parestesias peribucales,
aunque pueden aparecer en otras partes de la cara, incluso en manos. Causa sordera en hijos de
mujeres que recibieron el frmaco durante el embarazo, por lo que no se recomienda su uso durante el
embarazo.

FARMACOS DE SEGUNDA LINEA PARA EL TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS

Son poco utilizados, ya que suelen ser menos eficaces y/o ms txicos que los agentes de de
primera lnea. Su empleo suele considerarse slo: en caso de resistencia a los frmacos de primera lnea,
en caso de fracaso del tratamiento convencional, ante reacciones adversas graves limitantes del
tratamiento. Para mucho de estos frmacos de segunda lnea no se han establecido por completo las
dosis, la aparicin de resistencia y la toxicidad a largo plazo. A continuacin se ofrece un cuadro con
ciertos detalles bsicos de algunos de los representantes de segunda lnea:
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FARMACOS UTILIZADOS EN EL TRATAMIENTO DE LA LEPRA

DAPSONA

Es bacteriosttica, pero no bactericida, contra M. leprae. El tratamiento por lo comn comienza

con dosis bajas del frmaco que se van incrementando en el transcurso de varios meses hasta llegar a
las recomendadas. El tratamiento se debe continuar durante un mnimo de 3 aos, y a veces se necesita
prolongarlo toda la vida.

Mecanismo de accin: Inhibe de forma competitiva la sintetasa de dihidropteroato e impide la

utilizacin bacteriana normal del cido para-amino-benzoico (PABA), inhibiendo la sntesis de folato.

Farmacocintica: Se absorbe en forma rpida y casi completa por va gastrointestinal. Cerca del 70%
del frmaco se une a protenas plasmticas. Tiene una amplia distribucin, tiende a depositarse en piel,
msculo, hgado y rin. Es acetilada en el hgado a una tasa determinada por mecanismos genticos.
Entre un 70 80% de la dosis se excreta por orina.

Efectos adversos: El ms comn es la hemlisis de grado variable. La metahemoglobinemia tambin es

comn. Otros efectos: anorexia, nuseas y vmitos. Menos frecuentes: cefalea, nerviosismo, insomnio,
visin borrosa, hematuria, prurito, erupciones, parestesias, etc.

CLOFAZIMINA

Bactericida contra micobacterias intracelulares

Mecanismo de accin: Se liga preferentemente al ADN micobacteriano rico en GC, aumenta la

actividad de la fosfolipasa A2 micobacteriana e inhibe el transporte de K+

Farmacocintica: Sea absorbe bien tras su administracin oral, amplia distribucin, se acumula en los
tejidos.

Efectos adversos: Manchas rojizas en la piel, ms visibles en individuos de piel clara. Se ha descrito
tambin enteritis eosinoflica.

FARMACOS CONTRA EL COMPLEJO MICOBACTERIUM AVIUM

Rifabutina, la cual tiene mayor actividad contra MAC que rifampicina, y es un inductor menos
potente del sistema microsomal heptico.

Macrlidos: entre ellos claritromicina y azitromicina, teniendo la claritromicina una actividad

cuatro veces mayor que la azitromicina contra las bacterias del MAC.

Quinolonas, como: ciprofloxacina, levofloxacina, moxifloxacina y gatifloxacina.

Amikacina, puede utilizarse como tercer o cuarto medicamento en un rgimen con mltiples
frmacos.

Bibliografia consultada:
1. Brunton L y col. Goodman & Gilmans: The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12th edition. 2011.
2. Florez J. Farmacologa humana. 5ta edicin. Elsevier Masson. 2008.
3. Katzung B. Farmacologa Bsica y Clnica, 11a. Edicin. McGraw-Hill. 2010.
4. Trejo s y col. Fundamentos de Farmacologa. Editorial Trillas. Mxico. 2010.
5. Velzquez: Farmacologa bsica y clnica. 17 edicin. Editorial Panamericana. 2005.

Junio, 2012.