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Universidad del Zulia Facultad de Medicina Escuela de Medicina Ctedra de Farmacologa Dra. Ana Graciela Siso de Serrano Dr.

Javier De La Hera Marzo del 2004. HISTAMINA Es una amina que interviene en la respuesta alrgica inmediata y la respuesta inflamatoria; Regula la secrecin cida del estmago y es un neurotransmisor central. Acta sobre 4 tipos diferentes de receptores H1, H2 , H3 y H4 almacenndose tanto en los mastocitos o clulas cebadas del tejido conjuntivo (piel, mucosa del rbol bronquial e intestino), como en las clulas basfilas de la sangre, y ciertas neuronas del SNC (Hipotlamos posterior) Sntesis: A partir del aminocido histidina por accin de la L-histidina descarboxilasa. Metabolismo: La histamina es metilada por accin de la histamina-N- metil-transferasa. El producto la N-metil-histamina es transformado por la MAO a cido N- metil-imidazol-actico o sufre la accin de una diaminooxidasa para transformarse en el cido imidazol-actico y al final su ribsido.

RECEPTORES HISTAMNICOS. Pertenecen a la sper familia de receptores acoplados a protena G. Receptores H1: Se encuentran acoplados a la fosfolipasa C y al ser activados, generan inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol. El IP3 ocasiona liberacin de Ca++ del retculo endoplsmico. En los territorios de msculo liso, la liberacin de calcio genera la activacin de la cinasa de la cadena ligera de miosina, calmodulina-dependiente. La activacin de receptores H1, origina en el endotelio vascular adems de un incremento intracelular de calcio, produccin de xido ntrico que activa la guanilato-ciclasa con posterior formacin de GMPc. Tambin activa la fosfolipasa A2 que favorece la formacin de prostaciclina (vasodilatador). En vas areas y tejido cardaco, la activacin de H1, incrementa la produccin de GMPc. Localizacin de receptores H1: Membrana de clulas musculares lisas de vasos, bronquios, tracto gastrointestinal, tejido de conduccin cardaco, algunas clulas secretoras, terminaciones de nervios sensitivos y SNC. Consecuencias de su activacin: Vasodilatacin de arteriolas, metaarteriolas y esfnteres precapilares lo que conlleva a disminucin de la resistencia perifrica y por ende de la presin arterial. Formacin de edema por extravasacin de lquido y protenas plasmticas por incremento de la permeabilidad vascular, al actuar sobre las clulas endoteliales de las venas postcapilares separndolas entre s. Reduccin de la conduccin AV. Broncoconstriccin. Estmulo de terminaciones nerviosas sensitivas, lo que provoca sensaciones de prurito y dolor. Reclutamiento de leucocitos circulantes. En el SNC: Vigilia, ansiedad e inhibicin del apetito, regulacin de la ingestin de lquidos, temperatura corporal, secrecin de ADH, as como de la liberacin de ACTH, Betaendorfinas y prolactina en respuesta al estrs. Control de la percepcin del dolor y de la presin arterial as como interacciones entre mecanismos dopaminrgicos e histaminrgicos en el sistema mesolmbico y su relacin con los mecanismos de recompensa y refuerzo. Receptores H2: Se encuentran acoplados a la activacin de la adenilciclasa y formacin de AMPc con activacin de protencinasas AMPc-dependientes. Localizacin: Membrana de las clulas parietales de la mucosa gstrica, clulas musculares lisas vasculares, clulas miocrdicas y del nodo SA, SNC, leucocitos y en los propios mastocitos y clulas basfilas donde se comportan como autorreceptores. Consecuencias de su activacin: Vasodilatacin que aparece con ms lentitud y es ms prolongada que la mediada por H1. Efecto inotrpico y cronotrpico cardacos positivos. Aumento de la secrecin de pepsina y cido clorhdrico estomacal. Inhibicin de la degranulacin de los eosinfilos. En el SNC

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regulacin de la ingestin de lquidos, temperatura corporal, secrecin de ADH, as como liberacin inducida por el estrs de ACTH, Beta-endorfinas y prolactina. Control de la percepcin del dolor y de la presin arterial, disminucin de la ansiedad inducida experimentalmente por activacin de receptores H1 .La secrecin de vasopresina en respuesta a la deshidratacin est bajo la regulacin de histamina mediada por receptores H2 , mientras que la regulacin de la secrecin de aldosterona involucra tanto los receptores H1 como los H2 . Receptores H3: Tambin estn asociados a actividad de protenas G. Al parecer tienen un papel esencialmente modulador de la liberacin de histamina y otros neurotransmisores ( acetilcolina, norepinefrina, dopamina, serotonina). Por ejemplo la liberacin cerebrocortical de noradrenalina es inhibida por histamina va receptores H3 . Se ha reportado tambin que la activacin de receptores H3 puede disminuir el tono colinrgico en corteza frontal y el hipocampo, lo que implica que antagonistas H3 como tioperamida pudieran representar una terapia alternativa para corregir los dficit resultantes de hipofuncin colinrgica, sugiriendo un rol para histamina en los procesos de memoria y aprendizaje. Tambin se ha sugerido que los receptores H3 presinpticos heteroreceptores as como receptores H3 postsinpticos vasodilatadores, juegan un rol en la fisiopatologa de la migraa y la isquemia cardaca. Localizacin: Pulmn, estmago, intestino, pncreas y principalmente en el sistema nervioso. Receptores presinpticos H3 (autoreceptores) se encuentran localizados en neuronas histaminrgicas del SNC y en neuronas no histaminrgicas del SNA (heteroreceptores), situados en las fibras nerviosas simpticas postganglionares y en neuronas dopaminrgicas, serotoninrgicas y noradrenrgicas del SNC, desde donde modulan la liberacin de dichos neurotransmisores. Receptor H4 : Estructural y farmacolgicamente relacionado con el receptor H3 , con un perfil de expresin nico y diferente rol fisiolgico pudiendo ser un objetivo teraputico en la regulacin de la funcin inmune, particularmente con respecto a alergias y asma Asociado a actividad de protenas G. Localizacin: Clulas sanguneas mononucleares y tejidos con alta concentracin de clulas sanguneas tales como mdula sea y pulmn. En el SNC, se expresa selectivamente en el hipocampo.

Frmacos Inhibidores de la sntesis: Inhibidor suicida: -fluor-metil-histidina, descarboxilasa. Bocresina y -metil-histidina que inhiben la histidina

Agonistas histamnicos: Agonistas H1: 2-metil-histamina, Betahistina, 2-(2-piridil)-etilamina y 2-(2-tiazolil)-etilamina. Utilidad: Inyeccin testigo positiva en cutirreacciones. Evaluacin de hiperreactividad bronquial inespecfica. Agonistas H2: Betazol, dimaprit, impromidina y 4 -(5)-metil-histamina Utilidad: Prueba de secrecin gstrica. Agonistas H3: Imetit, Immepip y BP-294 una pro-droga de (r)-metilhistamina. Utilidad: Experimental y tratamiento del asma.

Antagonistas H1: Son antagonistas competitivos.

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Frmacos de 1era generacin: Son altamente eficaces, sin embargo frecuentemente inducen sedacin y pueden afectar los procesos cognoscitivos y de aprendizaje, afectar el estado de animo, disminuir la vigilia, capacidad de atencin y desempeo psicomotor Acciones no especficas tipo quinidina o de anestsico local conducen a cardiotoxicidad, especialmente en sobredosis, poniendo en peligro la vida de los pacientes. En altas dosis, pueden tener efecto epileptgeno. Etanolaminas: (Sedantes, con notable actividad antimuscarna) Carbinoxamina. Clemastina. Difenhidramina (Benadryl) Etilendiaminas: (Sedantes, con efectos adversos G.I) Pirilamina. Tripelenamina. Alquilaminas. (Potentes, menor sedacin, efecto estimulante) Clorferinamina. (Clorotrimetron) Bromofeniramina. (Dimetane) Piperazinas: (Anticinetsicos) Hidroxizina Ciclizina. Meclizina (Bonadoxina) Fenotiazinas: (Sedacin, efecto anticolinrgico y antiemtico) Prometazina (Fenergan) Frmacos de 2da generacin Alquilaminas: Acrivastina (Duracin de su efecto: 8 horas) Piperidinas: Astemizol (Hismanal) ( Cardiotoxicidad Accin residual de larga duracin) Terfenadina (Teldane) ( Cardiotoxicidad Accin residual de larga duracin) Azatadina Varios: Cinnarizina (Stugeron) : Igualmente eficaces pero con escasa penetracin central, por lo que escasamente producen sedacin, sin efectos anticolinrgicos, generalmente adecuados para administrarlos dos veces al da o una sola dosis diaria, con escasos efectos colaterales y pocas interacciones medicamentosas debidas a metabolismo enzimatico (citocromo P450) Loratadina (Claritine) y su metabolito activo Desloratadina Cetirizina (Cetirina) Siete veces ms potente que loratadina Posee adems efecto antiinflamatorio adicional debido a un efecto inhibitorio de la quimiotaxis de los eosinfilos. Eliminacin renal predominantemente. Fexofenadina: Metabolito activo de Terfenadina De rpido inicio de accin, eliminado sin cambios por orina y heces. Presenta propiedades antiinflamatorias ya que inhibe la exocitosis y produccin de citoquinas (IL-6) por macrfagos de pulmn humano inducidas por histamina, modulando entonces la produccin por los macrofagos de mediadores

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proinflamatorios as como de inmunoreguladores. Muy utilizado en combinacin con pseudoefedrina de liberacin prolongada en el tratamiento de la congestin nasal asociada a rinitis alrgica. Mizolastina Azelastina: Administracin tpica nasal. Ebastina Carebastina: Metabolito activo de Ebastina de uso tpico nasal y oftlmico. Levocabastina Uso tpico nasal y oftlmico Norastemizol : Metabolito activo de Astemizol, ms potente que el compuesto madre, sin su cardiotoxicidad o interacciones medicamentosas. Rupatadina Antihistamnico H1 y antagonista del factor agregante plaquetario (PAF), inhibe la liberacin de histamina y del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa). Propiedades farmacolgicas En reacciones de hipersensibilidad antagonizan la broncoconstriccin mediada por histamina. El broncoespasmo anafilctico depende ms de mediadores como leucotrienos y factor activador plaquetario, por lo que los antihistamnicos no son suficientemente efectivos en el tratamiento de dicha entidad nosolgica. Solo parcialmente antagonizan la hipotensin y edema secundarios a la vasodilatacin mediada por histamina ya que en esta existe tambin un componente H2. Antagonizan El prurito y la contraccin intestinal cuando son producidos estrictamente por histamina. Sedacin. Los antihistamnicos de primera generacin atraviesan la barrera hematoenceflica provocando sedacin e hipnosis, variando dicho efecto segn el grupo de frmacos y los individuos. En nios y a veces adultos, los de primera generacin an a dosis teraputicas pueden producir excitacin y agitacin. A dosis txicas producen habitualmente estimulacin que puede llegar a activacin de focos epilpticos y/o convulsiones. Efectos anticolinrgicos: Los de primera generacin tienen efectos tipo atropina que en parte explican la capacidad de contrarrestar el mareo por movimiento de algunos de estos frmacos. (Dimenhidrinato, difenhidramina, derivados piperaznicos y prometazina) Accin anestsica local: Algunos antihistamnicos (Prometazina) bloquean los canales de Na+ en las membranas excitables. Pueden aumentar el perodo refractario cardaco y reducir la velocidad de conduccin. Efectos adversos: SNC: Sedacin. Efecto aditivo con el alcohol y otros depresores del SNC. Mareos, tinnitus, incoordinacin, diplopa, euforia, nerviosismo, insomnio, temblores. Estimulacin central y convulsiones a dosis txicas, los de primera generacin Gastrointestinales: Anorexia, nauseas, vmitos estreimiento o diarrea. Incremento del apetito que en algunas personas ocasiona aumento de peso. Efectos atropnicos: Xerostoma, retencin urinaria, los de primera generacin. Taquicardia ventricular polimrfica Torsade de pointes: Terfenadina y Astemizol pueden prolongar el intervalo Q-T por bloqueo de los canales de potasio rectificadores tardos, lo que ocurre a dosis elevadas o en situaciones que se acompaan de disminucin del metabolismo heptico por enfermedad o administracin concomitante de frmacos que inhiben las enzimas encargadas del metabolismo de estos frmacos, tales como antibiticos macrlidos (Eritromicina y claritromicina) , antimicticos (Ketoconazol e itraconazol) y antagonistas H2 como Cimetidina. Para algunos autores loratadina y ebastina aunque en menor proporcin pueden dar lugar a alteraciones del segmento Q-T, al alcanzar elevadas concentraciones plasmticas por alguna de las circunstancias mencionadas. Otros: Se han identificado efectos teratgenos de los compuestos piperaznicos, pero los estudios clnicos extensos no han mostrado relacin entre su empleo y anomalas fetales en seres humanos. Aunque ni los de primera o segunda generacin han sido incriminados como teratgenos, para algunos autores, los antihistamnicos de segunda y tercera generacin deben evitarse durante el embarazo y la lactancia Indicaciones teraputicas:

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Tratamiento sintomtico de diversas reacciones de hipersensibilidad inmediata. Rinitis, urticaria, conjuntivitis. En anafilaxia sistmica y asma bronquial como coadyuvantes. Profilaxis cuando se administran frmacos identificados como liberadores de histamina. (Compuestos yodados radio-opacos) Resfriado comn: Solo aminoran la rinorrea y ms que todo por efecto anticolinrgico. Tratamiento de la cinetosis (Dimenhidrinato) vmitos, (Meclizina) y vrtigo (Cinarizina).

Antagonistas de los receptores H3 Tioperamida y Clobenpropit: inhibidores competitivos. N-etoxicarbonil-2-etoxi-1,2-dihidroquinolina (EEDQ): Inhibidor irreversible. Actualmente de utilidad en estudios experimentales. El bloqueo de los receptores H3 se relaciona con efectos antidepresivos, tratamiento de desordenes degenerativos asociados con funcin colinrgica alterada (Enfermedad de Alzheimer), inhibicin de convulsiones inducidas por descargas elctricas en el ratn, as como supresin de la ingestin de alimentos inducida por el pptido-yy Inhibidores de la liberacin de histamina 1) Derivados de la Khellina: Cromoglicato disdico (Cromo-Spray) Nedocromilo Profilcticamente impiden el bronco espasmo provocado por agentes alergnicos. Impiden la degranulacin y liberacin de mediadores de los mastocitos, mostrando en la especie humana buena actividad en el tejido pulmonar, pero no en la piel. Mecanismo de accin: Interferencia con el papel del calcio en el proceso de liberacin de histamina en el mastocito pulmonar. Otros productos: Ketotifeno (Cosolve) Antihistamnico H1 Azatadina, Mequitazina, Cetirizina (Zyrtec) Azclastina. Farmacologa de la secrecin cida gstrica y de la ulceracin de la mucosa digestiva a) Inhibidores de la secrecin cida gstrica: Antihistamnicos H2 Inhibidores de la ATPasa H+ / K+ Anticolinrgicos Antagonistas de gastrina b) Neutralizantes de la secrecin cida: Anticidos c) Protectores de la mucosa: Sales de bismuto coloidal Sucralfato Anlogos de las prostaglandinas Acexamato de zinc d) Erradicacin del Helycobacter pylori Antagonistas de los receptores H2 Cimetidina (Tagamet) Ranitidina (Zantac) Famotidina (Sintiabyl) Nizatidina (Axid) Roxatidina, ,Ebrotidina, IT-O66 , FRG-8813 .

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Propiedades farmacolgicas: Mecanismo de accin: Inhiben la secrecin de cido gstrico desencadenada por histamina y agonistas H2 de una manera competitiva. Tambin inhiben la secrecin de cido desencadenada por gastrina y en menor grado por los agonistas muscarnicos. Inhiben tanto la secrecin basal y nocturna, como la estimulada. Adems la inhibicin de la secrecin cida por estas drogas incrementa la eliminacin

degenerativa de las clulas parietales as como la produccin de clulas pre-parietales, lo que conduce a una rpida recuperacin de la poblacin de dichas clulas. Ranitidina, nizatidina y roxatidina son 4 -10 veces ms potentes que cimetidina, siendo famotidina la ms potente de todas, la cual es 7,5 veces ms potente que ranitidina. Ranitidina y nizatidina tienen adems de accin antisecretoria, actividad procintica, la que parece ser mediada por efecto directo sobre receptores colinrgicos de la musculatura lisa, o por efecto indirecto, incrementando la transmisin colinrgica. Cimetidina, ranitidina, famotidina y roxatadina inhiben la funcin plaquetaria (En menor grado que aspirina), siendo dicho efecto ms notorio con los dos ltimos antagonistas H2. Famotidina adems de su gran potencia antisecretora, tiene efecto antioxidante, protector contra especies activas de oxgeno y de peroxidacin lipdica, mediadores de la patologa gstrica inducida por AINEs y el etanol . De hecho se reporta similar eficacia de famotidina y misoprostol en la gastropata mediada por AINEs. Nizatidina adems de su efecto antisecretorio, tiene actividad procintica comparable a la de cisapride, siendo este efecto evidente antes de una hora, luego de la administracin de las dosis utilizadas comnmente en la practica clnica. Esta actividad procintica es consecuencia de una inhibicin no competitiva de la acetil-colinesterasa, pudiendo dicha actividad hacerla particularmente til en el tratamiento del reflujo gastroesofgico. Se caracteriza tambin nizatidina por no ser metabolizada por el hgado y no inhibir ninguna de las isoformas CYP del complejo enzimtico citocromo P450. Roxatidina es un antagonista H2 de 6 anillos en su estructura qumica, a diferencia de cimetidina, ranitidina o famotidina las cuales estn constituidas por cinco anillos. Se ha reportado que roxatidina, puede ser particularmente til en el tratamiento de pacientes con ulcera duodenal resistente a terapia con antagonistas H2 de 5 anillos. Este antagonista H2, adems de su accin antisecretora, exhibe efecto citoprotector dado que estimula la sntesis y secrecin de mucina por las clulas de la mucosa GI, efecto mediado por oxido ntrico y no relacionado con el bloqueo de receptores H2. Se ha reportado que roxatidina pudiera potenciar el bloqueo neuromuscular inducido por d-tubocurarina, pancuronio o el aminoglicosido kanamicina. Ebrotidina combina accin antisecretora con efecto citoprotector de la mucosa, consecuencia de su accin sobre la actividad proliferativa de las clulas epiteliales y de modificar las propiedades fisicoqumicas del moco gstrico, principalmente su contenido en sulfomicinas y fosfolpidos. Ebrotidina incrementa la hidrofobicidad del moco, la mucina de alto peso molecular responsable de mantener la integridad del gel mucoso gstrico, su capacidad bloqueadora de hidrogeniones, as como su actividad anti Helycobacter Pylori. El efecto citoprotector de Ebrotidina se debe a que esta droga estimula la secrecin de moco gstrico, incrementa la adherencia del gel mucoso y aumenta el flujo sanguneo a nivel de la mucosa , probablemente por incremento de la formacin de prostaglandinas E2 (PGE2) y oxido ntrico (NO). Ebrotidina por lo tanto al mejorar las cualidades protectoras del moco gstrico, incrementa la defensa inherente de la mucosa gstrica. La integridad del epitelio gstrico es comprometida por los efectos indeseables del lipopolisacrido de la pared celular del H. Pylori as como por interacciones de los receptores de las clulas epiteliales con protenas de la matriz extra-celular, glicoprotenas de la cubierta mucosa, as como pptidos bioctivos del Helycobacter. Ebrotidina manifiesta actividad contra el Helycobacter Pylori interfiriendo con receptores de

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superficie de las clulas epiteliales, inhibiendo ureasas, lipasas y proteasas de la bacteria y oponindose a los efectos nocivos de sustancias relacionadas con el Helycobacter , como lipopolisacridos y amonaco. Al respecto tenemos que ebrotidina revierte la inhibicin del receptor gstrico de somastotatina por el lipoplisacarido de la pared celular del Helycobacter Pylori, restaurando as el efecto regulador de somatostatina sobre la secrecin cida gstrica. Por otro lado ebrotidina es capaz adems de proteger contra la apoptosis de las clulas epiteliales inducida por etanol o antiinflamatorios no esteroideos , estando dicha apoptosis mediada por un incremento del TNF-alfa.

Ebrotidina por su efecto citoprotector es mas efectiva que ranitidina en la prevencin y curacin de lesiones experimentales gstricas, aunque ambas son equipotentes en su accin antisecretoria. Ebrotidina tiene una rpida absorcin, con un I max de 2 horas, siendo su vida media de eliminacin de 13,9 a 20,3 horas. Caractersticas farmacocinticas: En conjunto su absorcin por va oral es buena, siendo Nizatidina la de mayor biodisponibilidad por va oral (90%). Los alimentos no reducen su absorcin, pero si lo hace la administracin concomitante de sucralfato o anticidos. Se eliminan por metabolismo heptico y excrecin renal. Famotidina y Nizatidina son las que dependen ms de la funcin renal para su eliminacin (Nizatidina no es metabolizada por el hgado). Existen preparados comerciales para uso endovenoso de cimetidina y ranitidina. Reacciones adversas e interacciones: a) Desarrollo de tolerancia. b) Hipersecrecin cida de rebote tras tratamientos de 4 semanas o ms. El nuevo frmaco experimental FAG-8813, no presenta este efecto colateral. c) Efectos sobre el SNC: Cefalea, delirio , confusin, alucinaciones, irritabilidad, etc. d) Efectos endocrinos: Cimetidina ocupa los receptores andrognicos desplazando a la dihidrotetosterona, pudiendo provocar una accin anti-andrognica, que en tratamientos prolongados, se manifiesta en forma de prdida de la libido o impotencia. Tambin puede estimular la secrecin de prolactina, dando lugar ocasionalmente a ginecomastia y/o galactorrea. (Dosis altas, tiempo prolongado) Inhibe adems la hidroxilacin del estradiol catalizada por la citocromo P450, incrementando su concentracin plasmtica. e) Efectos sobre la sangre y sistema inmune: La utilizacin de cimetidina, ranitidina y famotidina se ha relacionado con la aparicin de neutropenia, anemia, trombocitopenia y pancitopenia con escasa frecuencia. Algunos estudios clnicos resean un incremento en la respuesta inmunitaria con cimetidina, dada la existencia de receptores H2 en los linfocitos T supresores. f) Interacciones medicamentosas: La cimetidina inhibe la actividad del citocromo P450 CYP3A, de modo que retarda el metabolismo de muchos frmacos, prolongando su vida media. Por ejemplo: Fenitoina, teofilina, fenobarbital, ciclosporina, benzodiazepinas, propranolol, bloqueadores de la entrada de calcio, sulfonilureas, warfarina, imipramina, etc. Famotidina, nizatidina (que no interactuan con las isoenzimas del citocromo P450) y ranitidina, son alternativas a cimetidina cuando no es deseable inhibicin del complejo enzimtico P450 CYP 3A4. Perfiles de inhibicin de las isoenzimas del citocromo P450: CYP1A2 : Cimetidina >> Ranitidina = Ebrotidina CYP2D6 : Cimetidina >>>Ranitidina = Ebrotidina CPY3A4/5 Ebrotidina > Cimetidina >>>Ranitidina La inhibicin de la CPY3A4/5 por ebrotidina es de tipo competitivo. Cimetidina, ranitidina y nizatidina inhiben la alcohol deshidrogenasa gstrica, en forma no competitiva, incrementando la concentracin plasmtica del alcohol. La administracin concomitante de anticidos o sucralfato disminuyen la absorcin de los antagonistas H2

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g) Toxicidad heptica y renal: La administracin de ebrotidina parece estar relacionada con una rara e impredecible aparicin de severa lesin heptica aguda, mediada aparentemente por mecanismos metablicos idiosincrticos. Tambin se han reportado casos de dermatitis alrgica. Su mercadeo fue prohibido en Espaa en 1998. Se ha reportado tambin hepatotoxicidad luego de la administracin de antagonistas H2 con reacciones colestsicas, hepatocelulares y mixtas, generalmente reversibles, siendo ms frecuentes con el uso de ranitidina.

Por otro lado se han reportado raros casos de nefritis intersticial aguda asociados a terapia con bloqueadores H2, ms frecuentemente con la administracin de cimetidina, la cual comnmente da lugar a moderada elevacin de los niveles sricos de creatinina. h) Falsos negativos en el test respiratorio de urea en la deteccin del Helicobacter Pylori: Los PPIs tambin pueden dar lugar a estos falsos negativos. En ambos casos, la administracin de citrato antes y al momento de la administracin de urea.14C disminuye la frecuencia de falsos negativos. Se recomienda suspender el tratamiento con antagonistas H2, dos semanas antes de realizar el test respiratorio. i) Incremento del riesgo de adenocarcinoma cardioesofgico en pacientes con reflujo gastroesofgico. Usos teraputicos de los antagonistas H2: lcera gstrica y duodenal. Prevencin de las complicaciones asociadas al uso de los AINEs: Altas dosis de famotidina, omeprazol y misoprostol son drogas de primera lnea. Prevencin y tratamiento del sangrado de las ulceras GI por estrs: La administracin de drogas inhibidoras de la produccin de cido para este cometido, se basa en la hiptesis de que la actividad de la pepsina es dependiente del PH y que la formacin y lisis del coagulo depende del PH luminal. Se utilizan anticidos, sucralfato, antagonistas H2 e inhibidores de la bomba de protones (PPIs). Ranitidina es ms eficaz que sucralfato y los PPIs ms eficaces que los bloqueadores H2. Reflujo gastro-esofgico: Siendo necesario indicar mltiples dosis diarias. Urticaria aguda: Pueden ser de utilidad, aliviando el prurito sin sedacin concomitante. Perdida de peso y mantenimiento de la perdida de peso. Tratamiento intermitente con cimetidina en combinacin con dieta y ejercicio ha sido reportado como exitoso en el tratamiento de la obesidad. En general los antagonistas H2 (nizatidina) han demostrado controlar el apetito en pacientes con sobrepeso, as como en prevenir o reducir la ganancia de peso asociada al tratamiento de pacientes esquizofrnicos con olanzapina. Prevencin de metstasis en pacientes con cncer colo-rectal. Cimetidina y no as los otros antagonistas H2, bloquea la adhesin de las clulas tumorales al endotelio, mediante regulacin en menos de la expresin en la supeficie celular de selectinas-E en las clulas endoteliales, un ligando para los antgenos de Lewis de las clulas tumorales. Inhibidores de la H+/ k+ ATPasa o inhibidores de la bomba de protones: Omeprazol (Losec, Omevax) Lansoprazol (Ogastro) Pantoprazol Rabeprazol Esomeprazol Actan selectivamente sobre el eslabn final del proceso de secrecin cida gstrica, la ATPasa H+/ K+.

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Son bases dbiles que tras su absorcin en el intestino delgado y su paso a la sangre, alcanzan la clula parietal atravesando las membranas biolgicas fcilmente ya que no estn ionizadas a los valores de PH fisiolgicos. Sin embargo en un medio cido, como el existente en el canalculo secretor, se ionizan, quedando atrapadas en la luz del canalculo al no poder retornar al interior de la clula parietal. Realmente son prodrogas que sufren conversin, en el medio cido, a un compuesto activo (el derivado sulfenamida). Este compuesto forma uniones disulfuro con los residuos cistena de la cadena alfa del sector luminal de la ATPasa H+ / K+ originando el complejo inhibitorio. Se trata por lo tanto de una inhibicin no competitiva irreversible, no necesitndose mantener una concentracin plasmtica sostenida de estos frmacos, ya que la duracin de su accin depende de la semivida de la enzima que es de unas 18 horas. La larga duracin de accin de estos compuestos es consecuencia entonces del lento recambio de las molculas de la ATPasa K+ / H+ de las clulas parietales.

Omeprazol. lansoprazol, pantoprazol y rabeprazol vienen para ser administrados por va oral. Existe presentacin parenteral (endovenosa) de omepraxol y pantoprazol. Omeprazol y lansoprazol se encuentran disponibles para administracin oral en forma de cpsulas de liberacin sostenida, ya que los destruye el contenido cido del estmago, absorbindose con rapidez en el duodeno. Las dosis de 20mg de omeprazol y 30mg lansoprazol son teraputicamente equivalentes; aunque algunos autores reportan mayor inhibicin cida y menor variabilidad individual con lansoprazol. Omeprazol el primero de los PPIs, es con el que ms frecuentemente se presentan interacciones con otras drogas por inhibicin del citocromo P450. Viene disponible en presentacin para uso parenteral. Lansoprazol y su derivado AG-1789 inhiben en una forma dosis dependiente la cadena respiratoria del Helycobacter Pylori, con disminucin de sus niveles celulares de ATP. Sin embargo a pesar de una mayor actividad in vitro anti HP de lansoprazol que los otros PPIs, no parece haber una mayor eficacia clnica de dicho medicamento. Pantoprazol : Cimetidina, ranitidina (antagonistas H2) y pantoprazol vienen en presentaciones para uso endovenoso. Pantoprazol es superior a los antagonistas H2 parenterales dado que no se desarrolla tolerancia a sus efectos supresores de la acidez gstrica, adems de no requerirse ajuste de las dosis en pacientes con insuficiencia renal. Contrario a cimetidina y ranitidina endovenosas que tienen efecto inotrpico y cronotrpico negativos, pantoprazol es bien tolerado y tiene adems la ventaja de carecer de importantes interacciones medicamentosas, dado que no interfiere con el sistema enzimtico citocromo P450. No se requiere hacer ajuste de dosis al pasar de administracin oral a endovenosa y viceversa. Tampoco se requiere ajuste de dosis en pacientes ancianos, o pacientes con insuficiencia renal o con leve a moderada insuficiencia heptica. Por otro lado, pantoprazol y rabeprazol se caracterizan por un comienzo de accin ms rpido y un mayor efecto sobre el PH gstrico que los otros PPIs, lo que se traduce en un ms rpido y mejor alivio de los sntomas, en el tratamiento de la ulcera pptica. Rabeprazol : El ms potente y de ms rpido inicio de accin de los PPIs. Tiene propiedades clnicas anti H. Pylori no relacionadas a su capacidad de aumentar el PH gstrico, as como efecto citoprotector aparentemente mediado por oxido ntrico. Se ha reportado que su actividad antibacteriana contra el Helycobacter Pylori es superior a la de omeprazol o lansoprozol. Al igual que pantoprazol presenta menos interacciones medicamentosas que omeprazol y lansoprazol. Rabeprazol es extensamente metabolizado por el hgado, va citocromo P450, siendo sus metabolitos excretados en la orina. Su biodisponibilidad no es alterada por la administracin concomitante de comida o anticidos. Esomeprazol: Nuevo antagonista H2, ismero de omeprazol, aparentemente ms efectivo en disminuir la acidez gstrica que omeprazol, lansoprazol y pantoprazol.
Efectos adversos:

Dra. Ana Siso de Serrano, Dr. Javier Fe La Hera, Histamina pgina

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Infrecuentes, casi siempre transitorios y de intensidad moderada. Los ms frecuentes son diarrea, nuseas, mareo y jaqueca, as como algunos casos de erupciones cutneas. Aparentemente lansoprazol provoca diarrea con mayor frecuencia, sobre todo en pacientes ancianos. Interacciones medicamentosas: Los antagonistas H2, PPIs, y agentes procineticos tipo cisapride, sufren metabolismo por el sistema P450 (CYP) presente en el hgado y tracto gastrointestinal. Los inhibidores de la bomba de protones gastroparietal lansoprazol, omeprazol y pantoprazol son primariamente metabolizados por una enzima genticamente polimrfica, CPY2C19, ausente en aproximadamente 3% de los caucsicos y 20% de los asiticos. Estas drogas pueden interactuar con CYP3A, pero en menor extensin, dando lugar a inhibicin del metabolismo de Fenitoina, diazepam y warfarina (principalmente omeprazol y lansoprazol) La administracin concomitante de antagonistas H2 reduce su eficacia ya que la mayor efectividad del frmaco se logra cuando la secrecin cida est estimulada. Falsos negativos del test respiratorio de urea.
Septiembre 2009