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Medicamentos antituberculosos: una visión general

INTRODUCCIÓN Los agentes farmacológicos para el tratamiento de la tuberculosis (TB) se utilizan de forma
jerárquica [ 1-4 ]. Los agentes de primera línea para el tratamiento de la tuberculosis activa consisten
en isoniacida , una rifamicina ( rifampicina o [con menos
frecuencia] rifapentina o rifabutina ), pirazinamida y etambutol .

La presencia de resistencia a los medicamentos, contraindicación o intolerancia a los agentes de primera línea
puede justificar la sustitución con uno o más agentes de segunda línea. Las categorías de agentes de segunda
línea se resumen en la tabla ( tabla 1 ). La dosificación de los agentes de primera y segunda línea se resume en las
tablas ( tabla 2 y tabla 3 ).

Aquí se revisan los problemas farmacológicos y algunos datos clínicos relacionados con el uso de fármacos
antituberculosos; Las cuestiones relacionadas con el uso clínico de fármacos antituberculosos en regímenes
terapéuticos se analizan por separado. (Ver "Tratamiento de la tuberculosis pulmonar susceptible a los
medicamentos en adultos no infectados por el VIH" y "Tratamiento de la tuberculosis pulmonar en adultos
infectados por el VIH: inicio de la terapia" y "Tratamiento de la tuberculosis pulmonar resistente a los medicamentos
en adultos" ).

AGENTES DE PRIMERA LÍNEA Los agentes antituberculosos de primera línea para el tratamiento de la TB
susceptible consisten en isoniazida , una rifamicina (generalmente rifampicina ), etambutol y pirazinamida . El
enfoque clínico para el uso de estos agentes se discute por separado. (Ver "Tratamiento de la tuberculosis
pulmonar susceptible a los medicamentos en adultos no infectados por el VIH" y "Tratamiento de la tuberculosis
pulmonar en adultos infectados por el VIH: inicio de la terapia" ).

La dosis para los agentes de primera línea se resume en la tabla ( tabla 2 ).

Es posible superar la resistencia de bajo nivel a la isoniacida aumentando la dosis de isoniacida [ 2 ]. Este enfoque
puede usarse para el tratamiento de la TB causada por aislamientos con resistencia de isoniazida de bajo nivel in
vitro y evidencia de una mutación inhA (que está asociada con resistencia de isoniazida de bajo nivel) pero es poco
probable que sea beneficioso en presencia de una mutación katG (que se asocia con resistencia a isoniazida de
alto nivel).

Las cuestiones relacionadas con la isoniazida se analizan más por separado. (Ver "Isoniazida: una visión
general" y "Hepatotoxicidad por isoniazida" y "Envenenamiento por isoniazida (INH)" .)

Las cuestiones relacionadas con la rifampicina y las otras rifamicinas se analizan más por
separado. (Ver "Rifamicinas (rifampicina, rifabutina, rifapentina)" .)

Las cuestiones relacionadas con el etambutol se analizan más por separado. (Ver "Ethambutol: Una visión
general" .)

Las cuestiones relacionadas con la pirazinamida se analizan más por separado. (Ver "Pirazinamida: una visión
general" ).

AGENTES DE SEGUNDA LÍNEA La presencia de resistencia a los medicamentos, contraindicaciones o


intolerancia a los agentes antituberculosos de primera línea garantiza el uso de agentes de segunda línea. Estos
agentes se clasifican así debido a la disminución de la actividad contra Mycobacterium tuberculosis , la relativa falta
de datos clínicos, el perfil farmacocinético desfavorable o mal caracterizado, y / o el aumento de la incidencia y la
gravedad de los eventos adversos en comparación con los agentes de primera línea [ 4,5 ].

La selección de agentes antituberculosos de segunda línea debe guiarse por los resultados de susceptibilidad in
vitro con la participación de un experto en el tratamiento de la tuberculosis. En el contexto de una enfermedad
grave, el tratamiento con agentes de segunda línea puede necesitar iniciarse antes de la disponibilidad de
resultados de susceptibilidad a medicamentos. En tales casos, las decisiones de tratamiento deben basarse en el
patrón de susceptibilidad al fármaco del caso fuente al que el paciente ha estado expuesto, los regímenes de
tratamiento previos del paciente (es decir, se prefieren los agentes que no se han utilizado previamente) y la
probabilidad de resistencia cruzada basada en agentes anteriores utilizados. La dosificación y los efectos adversos
para los agentes de segunda línea se resumen en la tabla ( tabla 3 ).
Los medicamentos orales para el tratamiento de la TB multirresistente (MDR) o extensamente resistentes a los
medicamentos (XDR) deben administrarse diariamente, no de manera intermitente. El enfoque clínico para el uso
de agentes de segunda línea se discute más por separado. (Ver "Tratamiento de la tuberculosis pulmonar
farmacorresistente en adultos", sección "Enfoque clínico" ).

Todos los pacientes con tuberculosis deben recibir terapia observada directamente (DOT) como parte del manejo
de casos centrado en el paciente [ 4 ]. Idealmente, el DOT debería ocurrir siete días a la semana. Si esto no es
posible, se puede usar DOT de cinco días por semana para pacientes que no están hospitalizados, con
autoadministración de medicamentos los fines de semana. (Ver "Adherencia al tratamiento de la tuberculosis" .)

Quinolonas: levofloxacina o moxifloxacina : las fluoroquinolonas tienen una excelente actividad in vitro
contra M. tuberculosis y representan la categoría inicial de agentes antituberculosos de segunda línea en el
contexto de resistencia y / o intolerancia a los agentes de primera línea [ 6,7 ].

En general, la levofloxacina y la moxifloxacina se ven favorecidas sobre las fluoroquinolonas de primera generación
(específicamente ciprofloxacina ) para el tratamiento de la tuberculosis, debido a la mayor actividad in vitro de
levofloxacina y moxifloxacina [ 3,8-15 ]. En un estudio que incluyó a 834 pacientes con sospecha de TB resistente a
los medicamentos, las tasas de mortalidad entre los tratados con moxifloxacina o levofloxacina fueron la mitad de
las de los participantes no tratados con ninguna fluoroquinolona o tratados solo con una fluoroquinolona de
generación anterior (razón de riesgo ajustada 0,46; 95% CI 0,26-0,80) [ 15 ]. Dado que todas las fluoroquinolonas
comparten un objetivo genético (ADN girasa), no existe una función para el uso simultáneo de más de un
medicamento en esta clase [ 10,16-18]

La resistencia cruzada entre las fluoroquinolonas es común pero no universal [ 2,19 ]. Cuando la resistencia a la
fluoroquinolona se detecta mediante pruebas de susceptibilidad a medicamentos basadas en cultivos o pruebas
moleculares, se puede realizar una concentración inhibitoria mínima (MIC) para la moxifloxacina para determinar si
se puede considerar un aumento de la dosis. El uso de moxifloxacina en "dosis altas" (600 mg u 800 mg por vía
oral una vez al día) puede alcanzar concentraciones séricas adecuadas en pacientes para quienes la MIC del
aislamiento a moxifloxacina es de 1 a 2 mcg / ml; sin embargo, este enfoque no se ha estudiado en ensayos
clínicos y no se ha establecido la seguridad de tales escaladas de dosis [ 2 ].

Las fluoroquinolonas son generalmente bien toleradas. Las complicaciones raras incluyen tenosinovitis (incluyendo
informes de tendinitis de Aquiles y ruptura) y exacerbación de síntomas entre pacientes con miastenia gravis y
neuropatía periférica [ 20,21 ]. La levofloxacina se asocia con menos frecuencia con la prolongación del intervalo
QT que la moxifloxacina (dosis estándar), por lo que se puede preferir la levofloxacina para pacientes en un
régimen que incluye otros agentes asociados con la prolongación del intervalo QT
(incluyendo clofazimina y bedaquilina ) ( tabla 3 ). La moxifloxacina no requiere un ajuste de dosis en pacientes con
insuficiencia renal (a diferencia de la levofloxacina).

Los datos que respaldan el uso de dosis más altas de levofloxacina (1000 mg / día) provienen de un pequeño
ensayo aleatorizado y un estudio farmacocinético [ 22,23 ]. En un ensayo previo que incluyó a 182 pacientes con
TB-MDR aleatorizados para recibir levofloxacina (750 mg / día) o moxifloxacina (con un régimen farmacológico de
base), ambos fármacos se asociaron con altas tasas de conversión de cultivo a los tres meses [ 9 ]. Antes de estos
estudios, los datos sobre la levofloxacina administrada a una dosis más baja (500 mg / día) sugirieron que la
levofloxacina era menos efectiva que la moxifloxacina o la gatifloxacina [ 16 ].

Las cuestiones adicionales relacionadas con las fluoroquinolonas se analizan más por
separado. (Ver "Fluoroquinolonas" .)

Bedaquilina : la bedaquilina es un medicamento oral de diarilquinolina con actividad antituberculosa


bactericida. Se puede usar como parte de la terapia combinada para el tratamiento de la TB pulmonar resistente a
los medicamentos a través de la terapia observada directamente (DOT) para pacientes> 18 años de edad cuando
no se puede proporcionar un tratamiento efectivo.

Bedaquiline fue aprobada por la FDA en 2012 para el tratamiento de la TB-MDR. Se han emitido directrices
provisionales de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de los Estados Unidos para
usos aprobados y no aprobados [ 24 ]. La Organización Mundial de la Salud (OMS) también ha publicado
recomendaciones sobre el uso de bedaquilina [ 25 ].
Los CDC emitieron pautas provisionales para el uso de bedaquilina en 2013 que extendieron las recomendaciones
a las poblaciones que no estaban incluidas en los ensayos clínicos del medicamento (y por lo tanto no estaban
cubiertas por la aprobación de la FDA), incluidos niños, mujeres embarazadas, personas con MDR extrapulmonar.
TB y personas con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) u otras afecciones comórbidas [ 24 ]. Los CDC
indicaron que, aunque no se ha determinado la seguridad y la eficacia en estas poblaciones, la bedaquilina se
puede usar caso por caso para estas personas cuando no se puede proporcionar un régimen de tratamiento
efectivo. Consideraciones clínicas adicionales para el uso de bedaquilina se resumen en la tabla ( tabla 4 ) [ 24 ].

La bedaquilina puede causar la prolongación del intervalo QT, lo que podría provocar arritmia cardíaca o la
muerte. En los datos presentados a la FDA, la muerte se observó con mayor frecuencia entre los pacientes que
recibieron tratamiento con bedaquilina que entre aquellos tratados con regímenes de fondo solamente (11.4 versus
2.5 por ciento); La causa más frecuente de muerte fue la tuberculosis.

La resistencia cruzada entre bedaquilina y clofazimina se ha observado a través de la mutación en el gen regulador
Rv0678, lo que resulta en la regulación positiva de una bomba de eflujo [ 26,27 ]. Por lo tanto, puede ser prudente
evitar el uso de uno de estos medicamentos para pacientes que previamente han fallado un régimen con el otro
medicamento.

Los datos de ensayos clínicos para bedaquilina incluyen los siguientes estudios:

●En un estudio retrospectivo que incluyó 330 pacientes sudafricanos con MDR-TB, la sustitución
de bedaquilina por agentes inyectables de segunda línea en pacientes que no pueden tolerar el fármaco
inyectable se asoció con una menor proporción de resultados de tratamiento desfavorables (muerte, fracaso
para lograr un cultivo sostenido conversión a los 12 meses o pérdida durante el seguimiento; 36 versus 24 por
ciento) [ 28 ].
●Entre 440 pacientes con TB-MDR en dos ensayos clínicos de fase II, aquellos que recibieron bedaquilina en
combinación con regímenes de fondo optimizados tuvieron una conversión más rápida y más frecuente a
cultivo de esputo negativo que los pacientes que recibieron solo regímenes de fondo (77.6 versus 57.6 por
ciento) [ 29 , 30 ].
●Entre 160 adultos con MDR-TB con baciloscopia aleatorizada para recibir bedaquilina (400 mg una vez al día
durante 2 semanas, luego 200 mg tres veces a la semana durante 22 semanas) o placebo además de un
régimen de fondo de segunda línea, el tiempo de esputo la conversión del cultivo fue más corta para el grupo
de bedaquilina (83 versus 125 días) [ 31 ]. El grupo de bedaquilina también tuvo tasas más altas de
conversión de esputo a las 24 semanas (79 frente a 58 por ciento) y 120 semanas (62 frente a 44 por ciento)
pero una tasa de mortalidad significativamente más alta (13 frente a 2 por ciento); La causa no estaba clara.
●En una cohorte que incluía 428 pacientes con TB-MDR y XDR-TB tratados con regímenes que contenían
bedaquilina, se observaron altos niveles de frotis de esputo y conversión de cultivos y la bedaquilina fue
generalmente bien tolerada [ 32 ].
●En un ensayo prospectivo que incluyó a 272 pacientes con XDR (de los cuales 68 pacientes fueron tratados
con un régimen que contenía bedaquilina), las tasas de fracaso del tratamiento a los 24 meses fueron más
bajas entre los pacientes que recibieron bedaquilina (6 versus 26 por ciento) [ 33 ]. La administración conjunta
de linezolid con bedaquilina fue frecuente pero requirió la interrupción debido a eventos adversos en el 33 por
ciento de los casos.
●En un estudio retrospectivo que incluyó a más de 700 pacientes en Sudáfrica con TB resistente a MDR o
rifampicina y más de 270 pacientes con TB-XDR tratados con un régimen que contiene bedaquilina, el
tratamiento con bedaquilina se asoció con una reducción en el riesgo de mortalidad por todas las causas en
cada grupo (razón de riesgo 0,35 y 0,26, respectivamente), en comparación con los regímenes estándar [ 34 ].
●En un estudio retrospectivo que incluyó a 28 pacientes en Sudáfrica con TB resistente a los medicamentos
tratados con un régimen que incluye bedaquilina y delamanida, no se observaron efectos de prolongación QT
aditivos o sinérgicos [ 35 ].
●En un estudio retrospectivo que incluyó 162 pacientes en Sudáfrica, la sustitución de bedaquilina por agentes
inyectables de segunda línea se asoció con una mayor frecuencia de reversión del cultivo (10.0 versus 0.8 por
ciento) [ 28 ].

Se han observado interacciones farmacológicas con bedaquilina e inductores de CYP3A4 (p. Ej.,
La rifampicina redujo la exposición a bedaquilina en aproximadamente un 50 por ciento) y los inhibidores de
CYP3A4 (p. Ej., ketoconazol aumentó la exposición a bedaquilina en aproximadamente un 22 por ciento) [ 24 ].

Linezolid - Linezolid puede usarse para el tratamiento de la TB-MDR y XDR o en situaciones de intolerancia a
otras drogas [ 36 ]. Debe usarse con precaución y una estrecha vigilancia, ya que su uso a menudo está limitado
por efectos adversos, como supresión de la médula ósea, neuropatía, síntomas gastrointestinales y / o retinitis [ 37-
43 ]. (Ver 'Efectos adversos' a continuación).

Desarrollo de toxicidad linezolid debe provocar una reducción de la dosis (por ejemplo, de 600 a 300 mg por vía
oral una vez al día). En tales casos, se debe medir una concentración de fármaco en suero para asegurar que la
concentración esté dentro del rango terapéutico.

Linezolid no debe administrarse concomitantemente con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina


(ISRS), antidepresivos tricíclicos (ATC) o una dieta alta en alimentos que contengan tiramina (como queso, vino
tinto, carnes curadas, salsa de soja y alimentos fermentados), administrados El riesgo de síndrome
serotoninérgico. Si se planea la terapia con linezolid y, cuando sea posible, los ISRS y los ATC deben retirarse al
menos con dos semanas de anticipación (dada la larga vida media de estos agentes).

En un informe que incluyó a 41 pacientes con XDR-TB en Corea del Sur, los cultivos de esputo se convirtieron en
negativos después de la adición de linezolid en el 87 por ciento de los casos [ 42 ]. Se observó toxicidad
acumulativa significativa, incluida la neuropatía periférica a dosis bajas y altas de linezolid (60 por ciento a 300 mg /
día y 80 por ciento a 600 mg / día). Estas tasas son significativamente más altas que las observadas en pacientes
que reciben linezolid para otras indicaciones.

Clofazimina : en general, la disponibilidad de clofazimina se limita a las regiones donde se usa para el tratamiento
de la lepra [ 44 ]. En los Estados Unidos, el uso de clofazimina para el tratamiento de la TB resistente a los
medicamentos requiere la presentación de una solicitud de nuevo medicamento en investigación (IND) a la
Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA).

Los efectos adversos de la clofazimina incluyen fotosensibilidad, decoloración de la piel e intolerancia


gastrointestinal [ 45 ].

La resistencia cruzada entre clofazimina y bedaquilina se ha observado a través de la mutación en el gen regulador
Rv0678, lo que resulta en la regulación positiva de una bomba de eflujo [ 26,27 ]. Por lo tanto, puede ser prudente
evitar el uso de uno de estos medicamentos para pacientes que han fallado un régimen con el otro medicamento.

Un estudio que incluyó a 105 pacientes chinos señaló que el uso de clofazimina para el tratamiento de la MDR-TB
se asoció con un cierre temprano de la cavidad, una conversión acelerada del cultivo de esputo y mejores tasas de
éxito del tratamiento que los regímenes de control sin clofazimina (73 versus 53 por ciento, respectivamente) [ 45 ]

Cicloserina : la cicloserina se debe administrar a través de un aumento de dosis durante un período de dos
semanas como se resume en la tabla ( tabla 3 ). Además, las concentraciones séricas de fármacos deben
controlarse para todos los pacientes que reciben cicloserina [ 2 ]. (Ver 'Monitoreo de la concentración de drogas en
suero' a continuación).

La cicloserina se debe usar con precaución para el tratamiento de la tuberculosis farmacorresistente en pacientes
con problemas de salud mental preexistentes, ya que puede estar asociada con reacciones adversas
neuropsiquiátricas significativas. La cicloserina se debe evitar en pacientes con antecedentes de trastorno
convulsivo cuando sea posible. (Ver 'Toxicidad del sistema nervioso central' a continuación).

Delamanid - Delamanid es un medicamento oral de nitro-dihidro-imidazo-oxazol que inhibe la síntesis de ácido


micólico [ 46,47 ]. Ha sido aprobado condicionalmente para su uso en el tratamiento de la TB-MDR por la Agencia
Europea de Medicamentos, pero aún no ha recibido la aprobación de la FDA para su uso en los Estados Unidos
[ 48 ].

La OMS ha informado que se puede agregar delamanida a un régimen de tratamiento de TB en adultos con TB-
MDR pulmonar en circunstancias en las que un régimen efectivo y razonablemente bien tolerado no se puede
componer con medicamentos convencionales de segunda línea. Los pacientes para quienes el delamanid puede
ser particularmente útil incluyen aquellos con mayor riesgo de malos resultados (como intolerancia o
contraindicación a los medicamentos, enfermedad extensa o avanzada, resistencia a las fluoroquinolonas y / o
aminoglucósidos / capreomicina y XDR-TB) [ 47,49 ].

Carbapenems más clavulanato : se ha demostrado que la combinación de carbapenems (ya


sea imipenem o meropenem ) con clavulanate (un inhibidor de la beta-lactamasa) es bactericida contra M.
tuberculosis , y se ha observado cierta eficacia clínica en un pequeño número de pacientes [ 50, 51 ] M.
tuberculosis es resistente a los antibióticos betalactámicos in vitro, pero la resistencia puede superarse en algunos
aislamientos al inhibir la betalactamasa con clavulanato [ 52 ]. Dado que el clavulanato no está disponible como una
formulación única, la administración conjunta de amoxicilina-clavulanatoes requerido. La duración de la terapia con
carbapenem se limita a la fase intensiva (dos meses iniciales) de la terapia; El uso de carbapenémicos está limitado
por el alto costo, la administración intravenosa y la experiencia clínica limitada.

Etionamida : la etionamida se puede usar para el tratamiento de la TB resistente a los medicamentos si se sabe
que el aislado es susceptible a la etionamida mediante pruebas in vitro convencionales o si las pruebas
moleculares no demuestran evidencia de mutaciones en el gen inhA , ya que las mutaciones en este gen pueden
conferir resistencia a la etionamida (además de la resistencia a la isoniacida ) [ 2 ]. En el contexto de resistencia
conocida a isoniazida y en ausencia de susceptibilidad confirmada a etionamida, se debe diferir el uso de
etionamida.

La etionamida debe administrarse mediante un aumento de la dosis durante un período de dos semanas como se
resume en la tabla ( tabla 3 ).

Es probable que la combinación de etionamida y ácido para-aminosalicílico cause hipotiroidismo y efectos


secundarios gastrointestinales. Los pacientes pueden tolerar uno de estos dos medicamentos, pero pueden no
tolerar ambos juntos. (Ver 'Efectos adversos' a continuación).

Para-aminosalicílico - Para-aminosalicílico ácido es bacteriostático; tiene una eficacia limitada para el


tratamiento de la TB y es poco tolerado (debido a los efectos secundarios gastrointestinales y endocrinos [incluido
el hipotiroidismo], particularmente cuando se administra en combinación con etionamida ). Una formulación con
recubrimiento entérico puede estar asociada con menos efectos secundarios gastrointestinales, pero no está
disponible en los Estados Unidos; por lo tanto, los gránulos de ácido para-aminosalicílico deben mezclarse con
alimentos [ 2 ]. (Ver 'Efectos adversos' a continuación).

El ácido para-aminosalicílico se debe administrar a través de un aumento de dosis durante un período de dos
semanas como se resume en la tabla ( tabla 3 ).

Es probable que la combinación de ácido para-aminosalicílico y etionamida cause hipotiroidismo y efectos


secundarios gastrointestinales. Los pacientes pueden tolerar uno de estos dos medicamentos, pero pueden no
tolerar ambos juntos. (Ver 'Efectos adversos' a continuación).

Tioacetazona : la tioacetazona tiene actividad bacteriostática contra la tuberculosis. La toxicidad es alta, y su uso
debe restringirse a casos con amplia resistencia y con un seguimiento cercano. La tioacetazona no debe
administrarse a pacientes con infección por VIH, que tienen un mayor riesgo de síndrome de Stevens-Johnson
inducido por fármacos [ 53 ]. La tioacetazona no está disponible en los Estados Unidos.

Inyectables-únicos agentes - inyectables de segunda línea sólo para agentes para el tratamiento de la
tuberculosis incluyen aminoglucósidos ( amikacina , kanamicina, estreptomicina ) y capreomicina (un
polipéptido). La kanamicina ya no está disponible en los Estados Unidos. No existe una función para el uso de más
de uno de estos agentes inyectables en un régimen de tratamiento dado su mecanismo de acción común (p. Ej.,
Inhibición de la síntesis de proteínas) [ 10,17,18 ].

La elección de estos agentes inyectables depende del uso previo del agente inyectable del paciente (si lo hay), el
riesgo de eventos adversos y los datos de susceptibilidad in vitro. En general, la amikacina es el agente preferido
(debido a la disponibilidad general del fármaco y al control de la concentración sérica). La capreomicina debe
reservarse para situaciones en las que haya resistencia demostrada a la amikacina y para pacientes con XDR-
TB. Además, puede estar asociado con menos ototoxicidad que la amikacina [ 54 ]. Se debe evitar el uso
de estreptomicina dada la resistencia generalizada. El uso de estreptomicina generalmente está restringido a la
configuración de susceptibilidad in vitro conocida, sin antecedentes de uso previo y contraindicación a la amikacina.

Se ha observado resistencia cruzada entre los agentes solo inyectables y puede ser útil para predecir el uso de
agentes alternativos en el contexto de exposición inyectable previa (datos de susceptibilidad definitivos pendientes)
[ 55-60 ]. La resistencia cruzada entre amikacina y capreomicina es incompleta, mientras que los aislados
resistentes a estreptomicina a menudo son susceptibles a otros aminoglucósidos o capreomicina (a menos que se
hayan usado previamente).
Los aminoglucósidos y la capreomicina pueden administrarse por vía intramuscular o intravenosa. Para los
pacientes que no pueden tolerar las inyecciones intramusculares repetidas, se puede administrar terapia
intravenosa. Por lo general, se administran cinco días por semana; deben administrarse siete días a la semana a
pacientes gravemente enfermos. La duración inicial de la terapia diaria (denominada "fase intensiva" del
tratamiento) se administra hasta que se documenta la conversión del cultivo (al menos dos o tres meses y puede
ser de hasta seis meses). Después de la conversión del cultivo, se puede usar la dosificación de tres días por
semana durante la duración restante (denominada "fase de continuación" del tratamiento [normalmente durante al
menos 6 meses y hasta 18 meses después de la conversión del cultivo]).

El monitoreo de la concentración sérica de fármacos está garantizado para todos los aminoglucósidos
y capreomicina dado su potencial de nefrotoxicidad y los consecuentes trastornos electrolíticos [ 61 ]. Además, los
aminoglucósidos pueden causar daño al octavo nervio craneal. La función renal debe evaluarse regularmente y la
audiometría debe realizarse mensualmente. (Ver 'Monitoreo de la concentración de fármacos en suero'
a continuación y "Patogenia y prevención de la nefrotoxicidad y ototoxicidad de aminoglucósidos" .)

OTROS AGENTES Pretomanid (PA-824), un nitroimidazol, tiene actividad bactericida y está bajo investigación
clínica [ 62-64 ]. Todavía no está aprobado para el tratamiento de la tuberculosis. —

MONITOREO CLÍNICO Y DE LABORATORIO PARA LOS EFECTOS ADVERSOS El tratamiento


de pacientes con tuberculosis requiere un control cuidadoso de los efectos adversos de los medicamentos. Esto es
especialmente importante cuando se usan agentes de segunda línea y / o cuando se aumentan las dosis del
fármaco.

Los pacientes que reciben terapia antituberculosa combinada deben someterse a una medición inicial de las
pruebas de función hepática (bilirrubina sérica, fosfatasa alcalina y transaminasas). Además, las pruebas de
hepatitis B y C deben realizarse para pacientes con factores de riesgo epidemiológico [ 65 ]. También se debe
realizar asesoramiento y pruebas para la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

Otras pruebas iniciales antes del inicio de la terapia antituberculosa deben incluir hemograma completo, creatinina
y ácido úrico [ 4 ].

Los pacientes en regímenes que incluyen medicamentos asociados con hepatotoxicidad


(especialmente isoniazida , rifampicina , pirazinamida , moxifloxacina , etionamida y ácido para-aminosalicílico )
deben ser aconsejados para evitar el uso de alcohol y medicamentos asociados con hepatotoxicidad (como
el acetaminofeno ). Se debe educar a los pacientes sobre los signos y síntomas de toxicidad hepática; Estos
incluyen anorexia, náuseas, vómitos, orina oscura, ictericia, erupción cutánea, prurito, fatiga, fiebre, molestias
abdominales (especialmente molestias en el cuadrante superior derecho), hematomas o hemorragias fáciles y
artralgias [ 66].] Los pacientes deben ser interrogados directamente en las visitas mensuales por estos síntomas y
deben saber informar de inmediato cualquier signo o síntoma que ocurra en el intervalo entre las visitas
mensuales. Los pacientes también deben ser evaluados para detectar síntomas de neuropatía periférica. Todos los
pacientes sintomáticos deben ser evaluados clínicamente y realizarse pruebas de función hepática.

Las mediciones de la función hepática en serie no son necesarias para pacientes con resultados basales normales
y sin riesgo de hepatitis. Las pruebas mensuales de función hepática están garantizadas en las siguientes
configuraciones:

●Pruebas de función hepática basales anormales


●Sospecha de reacción farmacológica
●Enfermedad hepática subyacente (como hepatitis viral)
●Embarazo y los primeros tres meses posparto.
●Uso de pirazinamida en la fase de continuación.
●Otras situaciones que pueden estar asociadas con una lesión hepática (p. Ej., Algunos medicamentos, abuso
de alcohol o drogas)

Las cuestiones relacionadas con la hepatoxicidad asociada con los fármacos antituberculosos se analizan a
continuación y por separado. (Ver "Hepatotoxicidad" a continuación y "Tratamiento de la tuberculosis pulmonar
susceptible a fármacos en adultos no infectados por VIH", sección sobre "Hepatotoxicidad" ).

La monitorización clínica y de laboratorio adicional debe adaptarse al régimen de tratamiento. Ejemplos incluyen:
●Etambutol o clofazimina : controle la agudeza visual y la discriminación del color rojo-verde (mensualmente).
●Aminoglucósidos o capreomicina : controle la función renal, los electrolitos (potasio, calcio, magnesio) y los
signos de ototoxicidad mensualmente (incluidas las pruebas de audiología y la evaluación de acúfenos y
toxicidad vestibular).
●Etionamida o para-aminosalicilato: controle la hormona estimulante de la tiroides (cada tres meses).
●Cicloserina : controle los síntomas psiquiátricos, particularmente la depresión y los cambios de humor
(mensualmente).
●Linezolid : controle los recuentos sanguíneos (semanalmente durante la fase inicial, luego mensualmente) y
para detectar signos y síntomas de neuropatía periférica y retinitis.
●Bedaquilina y fluoroquinolonas (particularmente moxifloxacina ): controle el electrocardiograma (al menos 2,
12 y 24 semanas después del inicio del tratamiento) para detectar evidencia de prolongación del QTc.

MONITOREO DE LA CONCENTRACIÓN DE MEDICAMENTOS SUEROS El monitoreo de las


concentraciones séricas para la terapia antituberculosa está garantizado para pacientes seleccionados como se
resume a continuación (en entornos donde se pueden obtener las concentraciones séricas de fármacos) Tal
monitoreo no asegura el éxito clínico, pero proporciona una guía para los ajustes de dosis para optimizar la eficacia
y seguridad del medicamento.

La monitorización de la concentración de fármacos en suero antituberculosos debe realizarse en las siguientes


circunstancias:

●tuberculosis resistente a los medicamentos


●Falta de respuesta clínica o recaída mientras toma medicamentos apropiados administrados a través de la
terapia observada directamente
●Malabsorción de drogas conocida o sospechada (p. Ej., Diabetes mellitus subyacente con gastroparesia,
consumo de alcohol, trastornos gastrointestinales seleccionados)
●Régimen con interacciones farmacológicas potencialmente significativas, como la combinación de rifamicinas
y antirretrovirales seleccionados (especialmente los inhibidores de la proteasa)
●Insuficiencia renal moderada a grave (incluidas las que reciben terapia de reemplazo renal) para agentes con
aclaramiento renal significativo
●coinfección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (especialmente aquellos que reciben
antirretrovirales que se sabe que interactúan con la terapia antituberculosa)
●Uso de aminoglucósidos, capreomicina o cicloserina.
●Régimen antituberculoso con pocos medicamentos efectivos (para optimizar el efecto de los medicamentos
disponibles)
●Uso de dosis antituberculosas inferiores a la terapia estándar debido a la intolerancia a los medicamentos.

La monitorización de la concentración sérica del fármaco debe realizarse después del inicio del tratamiento o los
ajustes del régimen, después de que se hayan alcanzado las concentraciones en estado estacionario. Las
concentraciones máximas objetivo, los intervalos entre la administración del fármaco y los tiempos de recolección
de suero para la monitorización terapéutica de los fármacos antituberculosos se resumen en la tabla ( tabla 5 )
[ 67 ].

EFECTOS ADVERSOS Los medicamentos antituberculosos están asociados con una amplia gama de
efectos adversos, como se discute por el sistema en las siguientes secciones. Algunos efectos adversos pueden
manejarse sintomáticamente con la continuación del medicamento, algunos pueden manejarse con un ajuste de
dosis y un control cuidadoso, y algunos requieren la interrupción del medicamento con una reconsideración general
del régimen de tratamiento. Se debe aconsejar a los pacientes sobre los efectos adversos frecuentes y / o graves y
las formas de minimizar tales reacciones. El momento de la administración (en relación con la comida o la hora de
acostarse) puede ayudar a minimizar algunos efectos adversos. Se debe buscar la consulta de expertos en
situaciones complejas.

Efectos gastrointestinales : varios agentes antituberculosos pueden estar asociados con síntomas
gastrointestinales (GI). Estos incluyen (pero no se limitan a) etionamida , ácido para-
aminosalicílico , linezolid , levofloxacina , moxifloxacina , clofazimina y bedaquilina .

Los pacientes con problemas gastrointestinales deben ser evaluados clínicamente y debe considerarse un
diagnóstico diferencial basado en signos y síntomas. Dichos diagnósticos pueden incluir (pero no se limitan a)
gastritis, hepatotoxicidad, pancreatitis, enfermedad de úlcera péptica, lesión renal aguda, colitis por
Clostridioides (anteriormente Clostridium ) difficile y embarazo.

Las estrategias para el manejo de los síntomas gastrointestinales atribuidos a los fármacos antituberculosos
incluyen el manejo sintomático juicioso (es decir, el uso de antieméticos, antidiarreicos, tratamiento del reflujo
[tenga en cuenta que los antiácidos no se pueden administrar dentro de las dos horas posteriores a las
fluoroquinolonas]), minimizando otros irritantes gastrointestinales (como los antiinflamatorios no esteroideos). -
inflamatorios), espaciando medicamentos durante el día, administrando el agente causal a la hora de acostarse,
administrando medicamentos después de un refrigerio ligero y fomentando la hidratación.

Es posible hacer ajustes de dosis de drogas, de la siguiente manera:

●Etionamida y ácido para-aminosalicílico : la etionamida tiende a causar más síntomas gastrointestinales


superiores, como náuseas y vómitos, y ácido para-aminosalicílico, síntomas gastrointestinales más bajos,
como calambres abdominales y diarrea, aunque a menudo se solapan. Los pacientes pueden tolerar uno de
estos dos medicamentos, pero pueden no tolerar ambos juntos.
Si se sospecha que la etionamida o el ácido para-aminosalicílico causan síntomas gastrointestinales, ambos
medicamentos pueden mantenerse durante tres o cuatro días; Si los síntomas mejoran con el medicamento,
pueden reiniciarse (un medicamento a la vez) en una dosis más baja (a menudo en dos o tres
administraciones diarias), y aumentar gradualmente durante las próximas dos semanas. La etionamida puede
iniciarse a 250 mg diarios y aumentarse a al menos 500 mg diarios. El ácido para-aminosalicílico se puede
iniciar con 2 a 4 gramos al día y aumentar a 6 a 8 gramos al día. Los pacientes pueden tolerar una dosis más
alta de etionamida por la noche (como 250 mg por la mañana y 500 mg al acostarse). Una vez que se
completa la titulación, se deben controlar las concentraciones séricas del fármaco en estado estacionario para
determinar si la concentración es terapéutica.
●Linezolid : si se sospecha que linezolid causa síntomas gastrointestinales, la dosis puede reducirse de 600
mg a 300 mg por vía oral una vez al día. En tales casos, se debe medir una concentración sérica para
documentar si la concentración es terapéutica.
●Clofazimina : si se sospecha que la clofazimina causa náuseas / vómitos, la dosis puede reducirse a 100 mg
por vía oral una vez al día.

Las dosis de medicamentos para las fluoroquinolonas no deben reducirse; las fluoroquinolonas son una clase
crítica en el régimen de tratamiento de la TB resistente a los medicamentos, y los efectos bactericidas dependen de
la dosis. Además, los antiácidos que contienen magnesio, aluminio o calcio pueden reducir la absorción de
fluoroquinolona y deben evitarse dentro de las dos a cuatro horas posteriores a la dosis de fluoroquinolona.

Las dosis de medicamentos para bedaquilina no deben ajustarse en espera de más datos sobre este agente.

Hepatotoxicidad : las molestias gastrointestinales pueden representar hepatotoxicidad antituberculosa. Los


fármacos antituberculosos asociados con hepatotoxicidad incluyen isoniazida , rifampicina , pirazinamida y ácido
para-aminosalicílico . Los fármacos antituberculosos no comúnmente asociados con hepatotoxicidad
incluyen etambutol , aminoglucósidos y cicloserina . En raras ocasiones, las fluoroquinolonas
( levofloxacina y moxifloxacina ) se han asociado con daño hepático agudo.

Los pacientes en regímenes que incluyen medicamentos asociados con hepatotoxicidad deben ser aconsejados
para evitar el uso de alcohol y medicamentos asociados con hepatotoxicidad (como el acetaminofeno ). Los
factores de riesgo para la lesión hepática inducida por fármacos incluyen la enfermedad hepática subyacente
(particularmente la hepatitis C) y la administración conjunta de terapia antirretroviral para pacientes con infección
por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

El enfoque para el manejo de la hepatotoxicidad asociada con los fármacos antituberculosos debe guiarse por los
resultados de las pruebas de función hepática y el (los) agente (s) más sospechosos de causar tales resultados
( algoritmo 1 ). En general, todos los medicamentos hepatotóxicos deben suspenderse si la bilirrubina sérica es ≥3
mg / dL (≥51 mcmol / L) o las transaminasas séricas son más de cinco veces el límite superior de lo normal.

Una vez que las pruebas de función hepática vuelven a la línea de base (o caen a menos del doble de lo normal),
los medicamentos potencialmente hepatotóxicos pueden reiniciarse uno a la vez con un monitoreo cuidadoso entre
la reanudación de cada agente. (Ver "Tratamiento de la tuberculosis pulmonar susceptible a fármacos en adultos
no infectados por VIH", sección sobre 'Hepatotoxicidad' ).
Efectos dermatológicos - reacciones dermatológicas secundarias a la terapia antituberculosa pueden variar de
efectos locales leves (no requieren tratamiento o modificación de la terapia) a una manifestación de una reacción
grave, potencialmente mortal. Los fármacos antituberculosos deben suspenderse en caso de síntomas sistémicos,
fiebre, afectación de las membranas mucosas, ampollas, edema de labios u ojos, sibilancias o compromiso de las
vías respiratorias.

Las reacciones dermatológicas asociadas con los fármacos antituberculosos incluyen


(ver "Erupciones farmacológicas " ):

●Erupción maculopapular y prurito : todos los medicamentos antituberculosos pueden causar una erupción
maculopapular y / o prurito, algunos de los cuales se resuelven después de varias semanas a pesar de la
continuación del tratamiento. Se deben explorar otras fuentes de tales síntomas. Las reacciones leves pueden
manejarse sintomáticamente (con antihistamínicos o corticosteroides tópicos) con la continuación de las
drogas.
●Urticaria (urticaria) : la urticaria puede ser causada por cualquier medicamento antituberculoso. Con los
medicamentos antituberculosos, la urticaria puede ocurrir con o sin fiebre. El fármaco que más comúnmente
causa este tipo de reacción es la isoniacida , seguido
de rifampicina , pirazinamida , etionamida , cicloserina , etambutol , ácido paraaminosalicílico y
la estreptomicina . Fluoroquinolonas y bedaquilinatambién han sido implicados, pero no se informa la
frecuencia en comparación con las otras drogas. En los niños, esta presentación puede ocurrir durante una
infección viral coincidente (p. Ej., Epstein-Barr o herpes simple), y el niño debe ser examinado para detectar
otros signos de infección viral y obtener un conteo sanguíneo completo para detectar posible
linfocitosis. Todos los medicamentos potencialmente responsables deben suspenderse hasta que se resuelva
la reacción, aunque, si se descubre que un niño tiene evidencia de infección viral, se pueden reanudar todos
los medicamentos.
En todos los adultos y en niños sin evidencia de una infección viral, se recomienda la reexposición para
identificar el fármaco responsable de la reacción y reanudar los otros medicamentos. El reto es apropiado solo
si la reacción no fue severa y no hubo evidencia de anafilaxia (es decir, angioedema concomitante, voz ronca,
opresión en la garganta, tos repentina, sibilancias, cambio de estado mental, náuseas o vómitos, aturdimiento
o hipotensión) ( tabla 6 ). Rechallenge también está contraindicado si la reacción del paciente tenía
características de síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica o síndromes de
hipersensibilidad sistémica, como la reacción al fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), como
se detalla a continuación. (Ver 'Reacciones sistémicas graves' a continuación).
El reto debe realizarse con un medicamento a la vez, a intervalos de aproximadamente cuatro días. Se
proporciona un protocolo utilizado en el Programa de control de la tuberculosis de Filadelfia ( tabla 7 ) [ 2 ].
●Enrojecimiento : el enrojecimiento (en ausencia de erupción cutánea, con o sin enrojecimiento y lagrimeo de
los ojos) dentro de las dos o tres horas posteriores a la administración del medicamento se asocia con mayor
frecuencia con rifampicina y pirazinamida . La reacción suele ser leve y autolimitada; si es molesto, puede
manejarse con un antihistamínico. Se puede observar enrojecimiento con o sin sofocos, palpitaciones o dolor
de cabeza dos o tres horas después de consumir alimentos que contienen tiramina (como queso, vino tinto,
carnes curadas, salsa de soja y alimentos fermentados) en pacientes que toman isoniazida . Esto
generalmente se puede manejar evitando los alimentos que precipitan.
●Fotosensibilidad e hiperpigmentación : los pacientes que toman pirazinamida , clofazimina o
fluoroquinolonas tienen un mayor riesgo de fotosensibilidad, que puede persistir durante períodos prolongados
incluso después de suspender el fármaco causante. Los pacientes que reciben estos agentes deben limitar la
exposición al sol y usar protector solar. La rifabutina se ha asociado con pseudo ictericia (decoloración
pardusca de la piel con esclerótica clara y enzimas hepáticas normales). La hiperpigmentación inducida por
clofazimina también puede empeorar con la exposición al sol, pero generalmente es reversible al suspender el
fármaco.
●Reacciones liquenoides : varios fármacos antituberculosos (especialmente el etambutol , la isoniazida ,
la estreptomicina y la cicloserina ) pueden causar reacciones liquenoides (las pápulas pruriginosas y violáceas
suelen afectar las muñecas, las espinillas y la espalda). Las membranas mucosas y el cuero cabelludo
también pueden estar involucrados. Las lesiones pueden resolverse mientras continúa la medicación, y la
medicación no debe suspenderse a menos que esté disponible un medicamento igualmente eficaz para la
sustitución. (Ver "Erupción de drogas liquenoides (liquen plano inducido por drogas)" .)
●Infección micótica superficial : la candidiasis cutánea o mucocutánea secundaria a fluoroquinolonas
y linezolid se presenta con mayor frecuencia en los diabéticos y generalmente responde a la terapia
antimicótica tópica.
●Alopecia : se ha informado de alopecia temporal en pacientes que reciben isoniazida o etionamida .
Los fármacos antituberculosos deben suspenderse en caso de síntomas sistémicos, fiebre, afectación de las
membranas mucosas, ampollas, edema de labios u ojos, sibilancias o compromiso de las vías respiratorias.

Reacciones sistémicas graves - las reacciones sistémicas graves asociados con fármacos antituberculosos
incluyen:
●Anafilaxia : la anafilaxia es rara y se presenta a los pocos minutos de la administración de la medicación
como urticaria, angioedema, prurito, hipotensión y síntomas respiratorios ( tabla 6 ). (Ver "Anafilaxia:
diagnóstico agudo" ).
Las drogas sospechosas de haber causado anafilaxia deben suspenderse. Rechallenge no debe
intentarse. Se debe derivar al paciente a un especialista en alergias para una posible desensibilización
utilizando instalaciones equipadas para responder a la posibilidad de anafilaxia potencialmente mortal. Las
pruebas cutáneas de inmunoglobulina (Ig) E con el fármaco primario casi nunca son útiles porque el
metabolismo hepático de estos medicamentos produce neoantígenos que no están presentes en el fármaco
original. Se han publicado protocolos de desensibilización oral
para isoniazida , rifampicina y etambutol [ 68,69 ] y se pueden diseñar para casi cualquier medicamento. Los
temas relacionados con la desensibilización de drogas se discuten más por separado. (Ver"Rápida
desensibilización farmacológica para reacciones de hipersensibilidad inmediata" .)
●Reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos : DRESS es un síndrome poco frecuente
pero potencialmente mortal secundario a la administración de medicamentos antituberculosos (más
comúnmente rifampicina , isoniazida y etambutol ). Los signos y síntomas (que generalmente comienzan entre
dos y ocho semanas después del inicio del medicamento) pueden incluir fiebre, malestar general,
linfadenopatía, erupción cutánea, edema facial, afectación de la membrana mucosa y anomalías de la función
hepática. Una vez que un medicamento ha sido identificado como el agente causal, debe
suspenderse. Rechallenge no debe intentarse. Las cuestiones relacionadas con DRESS se analizan más por
separado. (Consulte "Reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)" .)
●Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica : estas son reacciones mucocutáneas
graves caracterizadas por necrosis extensa inducida por fármacos y desprendimiento de la epidermis. Una vez
que un medicamento ha sido identificado como el agente causal, debe suspenderse. Rechallenge no debe
intentarse. Estas entidades se discuten por separado. (Ver "Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis
epidérmica tóxica: patogénesis, manifestaciones clínicas y diagnóstico" y "Síndrome de Stevens-Johnson y
necrólisis epidérmica tóxica: manejo, pronóstico y secuelas a largo plazo" .)

Prolongación de QT : los medicamentos asociados con la prolongación del intervalo QT


incluyen bedaquilina , clofazimina , delamanida y fluoroquinolonas (especialmente moxifloxacina ). Los pacientes
que toman estos medicamentos deben someterse a un electrocardiograma basal y mensual, así como a estudios
de electrolitos basales (con estudios repetidos si se produce una prolongación del QTc). Los problemas
relacionados con el uso de bedaquilina se resumen en la tabla ( tabla 4 ).

Neurotoxicidad : las formas de neurotoxicidad asociadas con los fármacos antituberculosos incluyen la
neuropatía periférica y la toxicidad del sistema nervioso central (incluidos los efectos psiquiátricos, las convulsiones
y el síndrome de serotonina).

Se ha informado entumecimiento periódico (transitorio, no progresivo) en pacientes que


reciben estreptomicina ; puede manejarse con una reducción de dosis y / o intervalo acompañada de un monitoreo
de la concentración de fármaco en suero para asegurar que se logren las concentraciones objetivo.

Neuropatía periférica : los fármacos antituberculosos más comúnmente asociados con la neuropatía periférica
incluyen isoniazida , etionamida , cicloserina y linezolid . Las fluoroquinolonas y el etambutol rara vez se han
asociado con neuropatía periférica.

La probabilidad de neuropatía aumenta en pacientes con diabetes, alcoholismo, infección por VIH, hipotiroidismo,
embarazo y mala nutrición (con una ingesta inadecuada de piridoxina en la dieta).

Si la ingesta dietética de vitamina B6 es insuficiente (menos de 0.5 a 2 mg diarios para niños y adultos), se debe
administrar piridoxina a pacientes en regímenes que
incluyen isoniazida , etionamida , cicloserina o linezolid [ 70 ]. Los pacientes en un régimen estándar para el
tratamiento de la TB susceptible a los medicamentos deben recibir 50 mg de piridoxina al día. Los pacientes en
tratamiento para TB-MDR deben recibir 100 mg de piridoxina al día.
La neuropatía asociada con linezolid generalmente ocurre después de cuatro meses de terapia. En algunos
pacientes, los síntomas pueden responder si se reducen las dosis de linezolid de 600 mg una vez al día (a 300 o
450 mg una vez al día o 600 mg tres o cuatro veces a la semana) con un monitoreo de la concentración sérica para
asegurar que se logren las concentraciones terapéuticas.

Tratamiento sintomático de la neuropatía periférica con neurolépticos


(como gabapentina , pregabalina , carbamazepina o antidepresivos tricíclicos en dosis bajas) puede facilitar la
continuación de la terapia en algunos pacientes.

Toxicidad del sistema nervioso central del sistema nervioso central : las formas de toxicidad del sistema
nervioso central asociadas con fármacos antituberculosos incluyen efectos psiquiátricos, convulsiones y síndrome
de serotonina.

●Efectos psiquiátricos : puede producirse depresión inducida por fármacos con cicloserina , etionamida y
(con menos frecuencia) isoniacida o etambutol . En pacientes tratados con cicloserina o etionamida, la
depresión puede ser grave y acompañada de ideación suicida que requiere la suspensión del fármaco. Los
pacientes con depresión deben tener una concentración de fármaco en suero obtenida, y la dosis debe
reducirse si es posible ( tabla 5 ).
Pacientes con ideación suicida que toman isoniazida y / o etambutol deben suspender estos
medicamentos. Una vez estables, los medicamentos pueden reiniciarse (isoniazida 300 mg por vía oral al día;
etambutol 250 mg una vez al día, seguido de un aumento a 500 mg una vez al día y 750 mg una vez al día si
el paciente tolera la dosis). La depresión leve se puede controlar con la continuación de la terapia y la atención
de apoyo. Se pueden usar antidepresivos, pero los pacientes que reciben linezolid no pueden tomar
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o antidepresivos tricíclicos (debido al riesgo de
síndrome de serotonina).
Se ha informado de psicosis inducida por fármacos con el uso de cicloserina , fluoroquinolonas y (con menos
frecuencia) isoniacida . Los pacientes con psicosis deben ser tratados con piridoxina (100 mg si aún no se han
administrado) junto con terapia antipsicótica. Se debe suspender la cicloserina y obtener una concentración
sérica del fármaco. Algunos pacientes pueden tolerar la cicloserina con un medicamento antipsicótico si no
hay otras opciones de tratamiento disponibles. La cicloserina puede reiniciarse a una dosis más baja con una
valoración guiada por la monitorización de la concentración de fármaco en suero.
●Convulsiones : pueden producirse convulsiones inducidas por fármacos con cicloserina ,
fluoroquinolonas, linezolid , isoniazida y carbapenems. Estos medicamentos deben suspenderse en pacientes
con convulsiones. Los pacientes que reciben cicloserina deben tener una concentración de fármaco en suero
obtenida. (Ver "Envenenamiento por isoniazida (INH)", sección sobre 'Manejo de convulsiones' ).
Los pacientes deben ser tratados con terapia anticonvulsiva durante la duración del régimen de
tratamiento. Una vez que las convulsiones se han resuelto, los medicamentos pueden reiniciarse uno a la
vez. Los pacientes con sospecha de convulsiones inducidas por isoniazida que reanudan la isoniazida deben
tomar piridoxina concomitante. La cicloserina debe reiniciarse solo si es absolutamente esencial.
●Síndrome de serotonina: el síndrome de serotonina puede ser el resultado de la administración conjunta
de linezolid con un inhibidor de la recaptación de serotonina, un antidepresivo tricíclico o una dieta alta en
alimentos que contienen tiramina (como queso, vino, carnes curadas, salsa de soja y alimentos
fermentados). Los signos y síntomas incluyen clonus, agitación, temblor y / o hipertermia. (Ver "Síndrome de
serotonina (toxicidad de la serotonina)" .)

Ototoxicidad - Aminogylcosides y capreomicina pueden causar toxicidad vestibular y auditivo, incluso si las
concentraciones de fármaco en suero están dentro del rango terapéutico. La toxicidad está relacionada con la dosis
total y es acumulativa. (Ver "Agentes inyectables" más arriba).

Los pacientes que reciben estos agentes deben hacerse evaluaciones mensuales de toxicidad vestibular y
auditiva. Los síntomas atribuidos al agente inyectable (como el tinnitus, la inestabilidad o la pérdida de audición)
deben provocar la eliminación de toda la clase de drogas, y no se debe intentar la reposición.

Para los pacientes con plenitud en los oídos (que puede ser un síntoma temprano de toxicidad vestibular), el
intervalo de dosificación puede reducirse diariamente a tres veces por semana (después de tres a cuatro meses de
tratamiento con cultivos de esputo negativos).

Nefrotoxicidad : los aminoglucósidos y la capreomicina pueden causar nefrotoxicidad y alteraciones


electrolíticas. Los pacientes que reciben estos medicamentos deben someterse a un monitoreo semanal de
creatinina sérica durante las primeras semanas, luego al menos mensualmente, además del monitoreo mensual de
electrolitos (potasio, calcio y magnesio) con reposición según sea necesario. La frecuencia óptima de
monitorización de la concentración de fármaco en suero para agentes inyectables es incierta; A menudo se realiza
semanalmente durante la fase inicial del tratamiento (durante la terapia diaria) y cada vez que hay cambios en la
creatinina sérica o después de ajustes de dosis.

Se deben realizar ajustes de dosis del medicamento para pacientes con disfunción renal ( tabla 3 ).

Efectos hematológicos - anormalidades hematológicas asociados con los fármacos antituberculosos (en
particular, isoniazida , rifampicina y linezolid ) pueden implicar cualquier línea celular ( tabla 8 ). Puede ser difícil
diferenciar las anormalidades debido a la terapia antituberculosa de los efectos hematológicos debido a la
tuberculosis u otras enfermedades subyacentes.

Las anormalidades hematológicas en pacientes que reciben tratamiento para la TB pueden reflejar enfermedades
comórbidas como insuficiencia renal, deficiencia nutricional, malignidad, infección por VIH o supresión de la médula
ósea debido a otras drogas. También pueden ocurrir como resultado de la afectación de la médula ósea asociada
con la tuberculosis.

Si se excluyen otras causas, los medicamentos antituberculosos asociados con anomalías hematológicas deben
suspenderse hasta que se recuperen los recuentos; a partir de entonces, los medicamentos deberían reiniciarse
uno a la vez con una estrecha monitorización hematológica. No se deben continuar los medicamentos asociados
con anormalidades hematológicas recurrentes.

Cuando la toxicidad hematológica debido a linezolid es leve y se resuelve de la terapia, linezolid se puede reanudar
a una dosis más baja (por ejemplo, 300 mg en lugar de 600 mg). En tales entornos, es necesario monitorear las
concentraciones séricas para asegurar concentraciones terapéuticas adecuadas.

Toxicidad oftálmica : los fármacos antituberculosos asociados con la toxicidad del nervio óptico
incluyen etambutol , linezolid , etionamida e isoniacida . La toxicidad por clofazimina produce una maculopatía
pigmentaria y una degeneración retiniana generalizada. La toxicidad oftálmica asociada con estos agentes debe
impulsar la derivación a la oftalmología y la suspensión del fármaco. La rifabutina puede causar una panuveítis que
es reversible con la celebración de la terapia y reanudación con el ajuste de la dosis.

Los pacientes que toman etambutol deben controlarse mensualmente para detectar síntomas oftálmicos, que
pueden estar relacionados con la dosis y la duración. La evaluación mensual de agudeza visual y discriminación de
color está garantizada para pacientes que reciben dosis altas de etambutol (≥25 mg / kg) y / o pacientes que
reciben el medicamento por más de dos meses.

Efectos musculoesqueléticos : las mialgias y las artralgias son comunes en pacientes que toman terapia
antituberculosa y pueden asociarse con pirazinamida ,
fluoroquinolonas, rifabutina , isoniazida , etionamida y bedaquilina . Estas manifestaciones no justifican la
suspensión del fármaco y pueden reflejar alteraciones electrolíticas inducidas por fármacos o disfunción tiroidea.

La tendinitis y la ruptura del tendón se han asociado con el uso de fluoroquinolona. El medicamento puede
continuarse en caso de inflamación leve del tendón, pero debe suspenderse en caso de inflamación significativa.

Efectos endocrinos - efectos endocrinos asociados con los fármacos antituberculosos incluyen hipotiroidismo,
ginecomastia, y disglucemia.

El hipotiroidismo puede desarrollarse con ácido para-aminosalicílico o etionamida ; cuando se usa en combinación,
la incidencia de hipotiroidismo puede ser ≥40 por ciento [ 2 ]. Los pacientes que toman estos medicamentos deben
tener una evaluación de la función tiroidea inicial y mensual. Cuando la hormona estimulante de la tiroides (TSH) se
eleva a> 1.5 veces el límite superior de lo normal, se debe iniciar el reemplazo de la hormona
tiroidea. (Ver "Tratamiento del hipotiroidismo primario en adultos" .)

La ginecomastia puede ocurrir en pacientes con etionamida ; el medicamento puede continuarse y la ginecomastia
se resuelve cuando se suspende el tratamiento.

La hipoglucemia se ha asociado con linezolid . Fluoroquinolonas, particularmente gatifloxacina (ya no está


disponible en los Estados Unidos por este motivo), pueden causar hipoglucemia o hiperglucemia.

Otros efectos - efectos adversos Varios se resumen a continuación.


●Sabor metálico: el sabor metálico puede ocurrir en pacientes con etionamida o fluoroquinolonas. Se debe
alentar a los pacientes a tolerar este efecto secundario, que se resuelve cuando se suspende el tratamiento.
●Síndrome similar a la gripe : la rifampicina puede causar un síndrome similar a la gripe que comienza una o
dos horas después de la administración y se resuelve de seis a ocho horas después. Típicamente, este
síndrome ocurre más comúnmente con la terapia intermitente en lugar de la diaria, particularmente a dosis
más altas. Esto se discute por separado. (Ver "Rifamicinas (rifampicina, rifabutina, rifapentina)", sección sobre
'Efectos adversos' .

ENLACES DE LA GUÍA DE LA SOCIEDAD Los enlaces a la sociedad y las directrices patrocinadas por
el gobierno de países y regiones seleccionados de todo el mundo se proporcionan por separado. (Ver "Enlaces de
la guía de la sociedad: Diagnóstico y tratamiento de la tuberculosis" .)

RESUMEN
●Los agentes de primera línea para el tratamiento de la tuberculosis (TB) consisten
en isoniazida , rifampicina (o rifapentina o rifabutina en ciertas situaciones), pirazinamida y etambutol . La
dosis para los agentes de primera línea se resume en la tabla ( tabla 2 ). (Ver 'Agentes de primera
línea' arriba).
● Lapresencia de resistencia a los medicamentos o intolerancia a los agentes de primera línea garantiza el uso
de agentes de segunda línea. Estos agentes se clasifican de este modo debido a la relativa falta de datos
clínicos, el perfil farmacocinético desfavorable o mal caracterizado, y / o el aumento de la incidencia y la
gravedad de los eventos adversos. Las categorías de agentes de segunda línea se resumen en la tabla ( tabla
1 ). Los agentes antituberculosos deben usarse en combinación para infecciones activas, guiados por los
resultados de susceptibilidad in vitro y seleccionados con la participación de un experto en el tratamiento de la
tuberculosis. La dosis para los agentes de segunda línea se resume en la tabla ( tabla 3 ). (Ver 'Agentes de
segunda línea' más arriba).
●En general, la levofloxacina y la moxifloxacina son preferidas a las fluoroquinolonas de primera generación
para el tratamiento de la tuberculosis. El uso de más de una fluoroquinolona en un régimen de tratamiento no
tiene ninguna función, ya que todos los medicamentos de la clase comparten un objetivo genético. La
resistencia cruzada entre las fluoroquinolonas es común pero no universal. (Ver 'Quinolonas: levofloxacina o
moxifloxacina' más arriba).
●Los pacientes que reciben terapia antituberculosa deben someterse a una medición inicial de las pruebas de
función hepática (bilirrubina sérica, fosfatasa alcalina y transaminasas). Las mediciones de la función hepática
en serie no son necesarias para pacientes con resultados basales normales y sin riesgo de hepatitis; las
pruebas mensuales de la función hepática se deben obtener en los entornos clínicos descritos
anteriormente (Ver 'Monitoreo clínico y de laboratorio para efectos adversos' más arriba).
● Lasindicaciones para el monitoreo terapéutico de medicamentos incluyen (pero no se limitan a) el uso de
agentes inyectables o cicloserina , la presencia de insuficiencia renal y los regímenes con interacciones
farmacológicas potencialmente significativas ( tabla 5 ). (Ver 'Monitoreo de la concentración de drogas en
suero' más arriba).
●Los síntomas gastrointestinales pueden estar asociados con una serie de agentes antituberculosos, que
incluyen etionamida , ácido para-aminosalicílico (estos dos últimos en
combinación), linezolid , levofloxacina , moxifloxacina , clofazimina y bedaquilina . Las estrategias incluyen
manejo sintomático; En algunos casos, es posible realizar ajustes en la dosis del medicamento. (Ver 'Efectos
gastrointestinales' más arriba).
● Elmanejo de la hepatotoxicidad debe guiarse por los resultados de las pruebas de función hepática
( algoritmo 1 ). En general, todos los medicamentos hepatotóxicos deben suspenderse si la bilirrubina sérica
es ≥3 mg / dL (≥51 mcmol / L) o las transaminasas séricas son más de cinco veces el límite superior de lo
normal. Posteriormente, una vez que las pruebas de función hepática vuelven a la línea de base (o caen a
menos del doble de lo normal), los medicamentos potencialmente hepatotóxicos pueden reiniciarse uno a la
vez con un cuidadoso monitoreo entre la reanudación de cada agente. (Ver 'Hepatotoxicidad' más arriba).
● Lasreacciones dermatológicas asociadas con fármacos antituberculosos incluyen erupción maculopapular
(cualquier fármaco antituberculoso), rubor ( rifampicina o pirazinamida ), fotosensibilidad
(pirazinamida, clofazimina o fluoroquinolonas), reacciones liquenoides
( etambutol , isoniazida , estreptomicina y cicloserina) y urticaria (cualquier medicamento antituberculoso). Las
reacciones sistémicas graves asociadas con los fármacos antituberculosos incluyen anafilaxia, reacción
farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica
tóxica. Los fármacos antituberculosos deben suspenderse en caso de síntomas sistémicos, fiebre, urticaria,
afectación de las membranas mucosas, ampollas, edema de labios u ojos, sibilancias o compromiso de las
vías respiratorias. Se debe considerar la derivación a un alergólogo con experiencia en alergia a
medicamentos para reacciones más graves. (Ver 'Efectos dermatológicos' arriba y 'Reacciones sistémicas
severas' arriba.)
●medicamentos asociados con la prolongación del intervalo QT incluyen bedaquilina , clofazimina ,
delamanida y fluoroquinolonas (especialmente moxifloxacina ). Los pacientes que toman estos medicamentos
deben someterse a un electrocardiograma basal y mensual, así como a estudios de electrolitos basales (con
estudios repetidos si se produce una prolongación del QTc). (Ver 'QT prolongación' más arriba).
● Lasformas de neurotoxicidad asociadas con fármacos antituberculosos incluyen neuropatía periférica
( isoniazida , etionamida , cicloserina y linezolid ) y toxicidad del sistema nervioso central (efectos psiquiátricos
[la depresión puede ocurrir con cicloserina o etionamida; la psicosis puede ocurrir con cicloserina,
fluoroquinolonas o isoniazida], convulsiones [fluoroquinolonas, linezolid, isoniazida y carbapenems] y
síndrome de serotonina [linezolid]). (Ver 'Neurotoxicidad' más arriba).
●Los aminoglucósidos y la capreomicina pueden causar toxicidad vestibular, toxicidad auditiva, nefrotoxicidad
y alteraciones electrolíticas. Los pacientes que toman estos agentes deben hacerse evaluaciones mensuales
de toxicidad vestibular y auditiva, monitorización estrecha de la función renal y electrolitos, y monitorización
terapéutica de fármacos. (Ver 'Ototoxicidad' arriba y 'Nefrotoxicidad' arriba.)
●Las anomalías hematológicas asociadas con medicamentos antituberculosos pueden involucrar cualquier
línea celular. Las causas más comunes de anomalías hematológicas entre los fármacos antituberculosos
incluyen isoniazida , rifampicina y linezolid ; estos se resumen en la tabla ( tabla 8 ). (Ver 'Efectos
hematológicos' más arriba).
● Losfármacos antituberculosos asociados con la toxicidad del nervio óptico
incluyen etambutol , linezolid , etionamida e isoniacida .La toxicidad por clofazimina produce una maculopatía
pigmentaria y una degeneración retiniana generalizada. La rifabutina puede causar una panveveitis que es
reversible con el ajuste de la dosis. (Ver 'Toxicidad oftálmica' más arriba).
●Otros efectos adversos asociados con los fármacos antituberculosos incluyen los efectos
musculoesqueléticos, los efectos endocrinos y otros efectos. (Ver 'Efectos musculoesqueléticos' arriba
y 'Efectos endocrinos' arriba y 'Otros efectos' arriba.)

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