SNDROME DE SECRECIN INADECUADA DE ADH (SIADH)

Amparo Iraola Lliso R4 Oncologa Mdica. Hospital General Valencia

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Contenido
1.Regulacin del agua en el organismo-ADH 2.Hiponatremia 3 Sndrome de Secrecin Inadecuada de la 3.Sndrome Hormona Antidiurtica (SIADH) 4.Tratamiento clsico del SIADH 5.Nuevos frmacos en el manejo del SIADH 6 Conclusiones 6.Conclusiones
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1.Regulacin del agua en el organismo-ADH 2.Hiponatremia 3 Sndrome de Secrecin Inadecuada de la 3.Sndrome Hormona Antidiurtica (SIADH) 4.Tratamiento clsico del SIADH 5.Nuevos frmacos en el manejo del SIADH 6 Conclusiones 6.Conclusiones
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Regulacin del H2O en el organismo- ADH

+ + + 9 9 9 9 [Na+] en plasma Sed Secrecin mxima de ADH/Vasopresina Ahorro de H2O en tbulos colectores del rin

[Reabsorcin de H2O y osmolalidad plasmtica]

El gen de la ADH est localizado en el cromosoma 20 Sntesis: Hipotlamo Almacenamiento: Hipfisis Regula la excrecin de H2O en los riones p de receptores: p Interacta con 3 tipos
1. V1a (vascular y heptico) 2. V1b (hipfisis anterior) 3 V2 (rin) de la reabsorcin de H2O en tbulo colector 3.

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1.Regulacin del agua en el organismo-ADH 2.Hiponatremia 3 Sndrome de Secrecin Inadecuada de la 3.Sndrome Hormona Antidiurtica (SIADH) 4.Tratamiento clsico del SIADH 5.Nuevos frmacos en el manejo del SIADH 6 Conclusiones 6.Conclusiones
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Hiponatremia: [Na+] <135 meq/L

Anomala electroltica ms frecuente infradiagnosticada! Ms frecuente en mayores y pacientes hospitalizados ~ 30%9 Puede observarse - Aislada: asociada a diurticos, 1% postoperatorios, etc - Complicacin de otras enfermedades:
% de pacientes que desarrollan hiponatremia SIDA Cirrosis heptica Neumona Insuficiencia cardaca Postoperatorio Cncer

38%*1 30-35%**2,3 23%*4 ~20%***5,6 4.4%**7 3.7%**8

1. Tang WW, et al. Am J Med. 1993;94(2):169-174. 2. Porcel A, et al. Arch Intern Med. 2002;162:323328. 3. Borroni G, et al. Dig Liver Dis. 2000;32:605 2000;32:605 610. 4. Torres JM, et al. Chest. 1998 Feb;113(2):387-90. 5. Gheorghiade M, et al. JAMA. 2004;291:1963-1971 6. Gheorghiade M, et al. Euro Heart J. 2007;28:980-988. 7. Chung H-M, et al. Arch Intern Med. 1986;146:333336. 8 Berghmans T, 8. T et al. al Support Care Cancer 1999; 8(3): 192-197. 192 197 9. Hoorn EJ, et al. Nephrol Dial Transplant. 2006;21:70-76.

[Na+] en plasma < 135 mmol/l; ** [Na+] en plasma < 130 mmol/l;*** [Na+] en plasma < 136 mmol/l

Clasificacin de la Hiponatremia
Segn el volumen extracelular Segn osmolaridad plasmtica

[Na+] srico normal 135-145 mmol/L: [ : - Leve 130-134 mmol/l - Moderada 120-130 mmol/L - Severa < 120 mmol/L Segn la velocidad de instauracin: - Aguda: d < 48 h - Crnica: > 48 h

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Marco Martinez J, Hiponaremia: clasificacin y diagnstico diferencias. Endocrinol Nutr 2010; 57 (Supl.2): 2-9

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1.Regulacin del agua en el organismo-ADH 2.Hiponatremia 3 Sndrome de Secrecin Inadecuada de la 3.Sndrome Hormona Antidiurtica (SIADH) 4.Tratamiento clsico del SIADH 5.Nuevos frmacos en el manejo del SIADH 6 Conclusiones 6.Conclusiones
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SIADH : fisiopatologa p g
ADH
Incapacidad para excretar orina diluida retencin de H2O libre p del Vextracelular Expansin Hiponatremia (Dilucional o Euvolmica)
Criterios diagnsticos esenciales y complementarios del SIADH1-3
Hiponatremia < 135 mmol/L [Na+] plasmtico < 135 mEq/L Hipoosmolaridad plasmtica < 275 mOsm/Kg de agua Osmolalidad urinaria inadecuada > 100 mOsm/Kg de agua Osmolalidad plasmtica p disminuida Euvolemia clnica 9 Sin signos clnicos de hipovolemia ( ortosttica de PA, FC, turgencia de la piel, mucosas secas) Esenciales Sin signos clnicos de hipervolemia (edema, ascitis) Volumen 9 extracelular normal eliminacin urinaria de Na con sales normales e ingesta de agua 30 mmol/L Ausencia de otras causas posibles deOsm/kg hipoosmolaridad euvolmica Osmolalidad urinaria > 100 9 Excluir hipotiroidismo, hipotiroidismo hipocortisolismo, hipocortisolismo nefropata y uso reciente de diurticos Sodio urinario mEq/L Incapacidad> de 40 corregir la hiponatremia despus de una infusin de SF al 0,9% Correccin de la hiponatremia mediante restriccin de lquidos Complementarios Prueba sobrecarga acuosa anmala en 4 horas Ausencia de de insuficiencia suprarrenal e hipotiroidismo

ADH plasma inapropiadamente elevada respecto a la osmolalidad plasmtica

1. Ellison DH, et al. N Engl J Med. 2007;356:2064-72 2. Verbalis JG, et al. Am J Med. 2007;120(11A):S1-S21 3. Janicic N, et al. Endocrinol Metab Clin N Am. 2003;32:459-481.

Causas del SIADH

Tumores: Enfermedades pulmonares:
Infecciones Asma Fibrosis qustica EPOC Insuficiencia respiratoria aguda VMNI Carcinomas: pulmn (SCLC 11-46%), orofaringe, gastrointestinales, genitourinarios, etc. Linfomas Sarcomas 1-2% de pacientes oncolgicos Puede agravarse por QT que esitmula la ADH y/o vmitos asociados

Trastornos del SNC:

Infecciones (encefalitis, mielitis, etc) Hemorragias y masas (HSA, TCE, LOEs) Otros: Sdr Guillaim-Barre, esclerosis mltiples

Frmacos:
Carbamacepina, clorpropamida, clofibrato, ciclofosfamida, desmopresina, nicotina, oxytocina, opiceos, fenotiacidas, inhibidores de la sntesis de prostaglandinas, ISRS, IMAO, ADT, Vincristina

SIADH
Sntomas relacionados con la l Hiponatremia i i

Miscelnea:
VIH Idioptica Dolor Postoperatorio Ej i i prolongado Ejercicio l g d Atrofia senil Nauseas severas

Verbalis JG, et al. Am J Med. 2007;120(11A):S1-S21

Sntomas de la Hiponatremia p Clnica

Afecta al SNC por el edema cerebral movilizacin H2O al interior celular por gradiente osmtico Las L formas f l leves o crnicas i pueden d ser asintomticas i i La clnica se relaciona directamente con la severidad de la hiponatremia:
130 - 135 mEq/L 125 - 130 mEq/L 115 - 125 mEq/L < 115 mEq/L q Sin sntomas Anorexia, nuseas, vmitos y dolor abdominal. Agitacin, confusin, Agitacin confusin alucinaciones, alucinaciones incontinencia de esfnteres y otros sntomas neurolgicos. Convulsiones, coma, hipertensin p intracraneal.

M. J. Hannon et al. The syndrome of inappropiate antidiuretic hormone: prevalence, causes and consequences (2010). European Journal of Endocrinology

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1.Regulacin del agua en el organismo-ADH 2.Hiponatremia 3 Sndrome de Secrecin Inadecuada de la 3.Sndrome Hormona Antidiurtica (SIADH) 4.Tratamiento clsico del SIADH 5.Nuevos frmacos en el manejo del SIADH 6 Conclusiones 6.Conclusiones
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Tratamiento del SIADH

1. Tratamiento del factor precipitante (frmacos, tumores) 2. Restriccin hdrica en casos leves e hiponatremia crnica
500 ml menos que el volumen de diuresis o menos de 1 l en 24 horas

3. Correccin de la hiponatremia

Verbalis. Mananging hyponatremia in patientes with syndroem of inappropriate antidiuretic hormone secretion,. Endocrinol Nutr: 2010; 57 (supl 2). 30-40

Tratamiento del SIADH

Correccin de la hiponatremia
I. Aguda, grave y/o asociada a sntomas (Na <115 mmol/L)
Grado de Control Na Detener la Correccin perfusin de suero Ritmo para evitar el sndrome de hiponatremia desmineralizacin osmtica cuando: Cada 1-2 h Severa SS 3% +/- furosemida (20-40mg) KNa 0,5-2 mmol/L/h
p

cedan los sntomas neurolgicos

Cuando Na > 120 mEq/l, seguir con: - restriccin t i i hdrica hd i - Vaptanes

Moderada

suba la natremia cerca de 10 mmol/l (no subir ms de 10 mmol/l en 24 h 18 mmol/l en 48 horas

SS 3% SF 0.9% 0 9% / furosemida f id (20-40mg) (20 40 ) Restriccin hdrica KNap 0,5-1 mmol/L/h Ri Ritmo: *1 ml/Kg peso/h en 3-4 h La correccin no debe superar *1012 mmol/L/24 h Cada 2-4 h

Ritmo: * 1 ml/Kg peso/h (60kg= 60ml/h) La correccin no debe superar: * 2 mmol/L/h (clinica grave) *10-12 mmol/L/24 h *18 mmol/L/48 h

se llegua a un Na de 120 mmol/l si sube ms la natremia SG al 5% iv +/- Desmopresina 1 a 2 g iv sc cada 6-8 horas. Leve Restriccin hdrica + sal ---Cada 4-6 h
Verbalis. Mananging hyponatremia in patientes with syndroem of inappropriate antidiuretic hormone secretion,. Endocrinol Nutr: 2010; 57 (supl 2). 30-40

Tratamiento del SIADH (cont)

Correccin de la hiponatremia
II. Crnica Restriccin hdrica (500-800 ml/dia) ingesta sal y proteinas Si fracasan estas medidas!!! tto farmacolgico: Demeclocina: 600 mg/24 horas, 2-3 dosis. La respuesta en 3 semanas Litio: provoca diabetes inspida pero lmite de toxicidad muy estrecho U Urea: 30-60 30 60 g/da, /d dividida di idid en varias i dosis d i (formulacin (f l i desagradable d d bl e incmoda) Otros: fenitona, mineralcorticoides, opioides (toxicidad) Vaptanes

Verbalis. Mananging hyponatremia in patientes with syndroem of inappropriate antidiuretic hormone secretion,. Endocrinol Nutr: 2010; 57 (supl 2). 30-40

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Nuevos frmacos en el manejo del SIADH

Vaptanes: antagonistas no peptdicos de la AVP compiten por el R
Receptor Localizacin
Clulas del msculo liso vasculares aquetas Plaquetas Cardiomiocitos Cerebro Hepatocitos Miometrio Adenohipfisis Clulas principales del tbulo colector del rin Endotelio vascular Msculo liso vascular

Funcin
Vasoconstriccin, hipertrofia miocrdica Agregacin plaquetaria Glucogenlisis Contraccin uterina Liberacin de ACTH/beta-endorfinas Insercin de canales de agua de AQP-2 en la membrana apical, induccin de la sntesis de AQP-2 Liberacin de vWF y factor 8 Vasodilatacin

V1a
Ca++ intracelular

V1b (V3) V2
Acoplamiento de la protena Gs/AMPc

Greenberg A, et al. Kidney Int. 2006;69:2124-2130.

Generan eliminacin de agua libre sin afectar a la excrecin de Na y K osmolaridad plasmtica y la [Na+] Frmacos acuarticos = diuresis acuosa, preservando los electrolitos Inhiben CYP 450 3A4, vida media 12 horas, administracin diaria

Nuevos frmacos en el manejo del SIADH

Tipos de vaptanes: mozavaptam, lixivaptam, satavaptan, conivaptan y tolvaptan Actualmente disponibles: tolvaptan y conivaptan Poca experiencia de uso!: Conivaptan

HN euvolmica l i o hipervolmica hi l i l i o hipervolmica hi l i HN euvolmica 10% ptes: NO Respuesta Mutaciones del V2R con desarrollo de Sdr Hospitalizados Hospitalizados nefrognico: antidiuresis inapropiada con [AVP] indetectables Parenteral Oral; 1 dosis/dia Inicio: 20mg correccin: Inicio: 15 mg/d g iv en 30yminutos gsi rpida: hastasuspender 60mg/d g Cuantificar Na vigilar velocidad de Mantenimiento: perfusin continua de Monitarizacin frecuente de Na+ temporalmente +/- soluciones hipotnicas 20mg durante 24 horas No restringir demasiado la ingesta hdrica Se desaconseja administracin a largo plazo con farmacos rpida! inhibidores del Continuar si precisa con 20mg/24 h, 1-3 riesgo de correccin 3A4 (ketoconazol, (ketoconazol diltiazem, diltiazem etc) o inductores ( rifampicina, rifampicina diasCYP dias,mx mx450 4 dias No ajuste dosis por edad, edad sexo, sexo Aumentar a 40mg/24h segn natremia Insuficiencia renal, heptica o cardaca barbitricos).

Tolvaptan No descritos taquifilaxia ni sdr desmielinizacin osmtica

Villabona C, Antagonistas del receptor de vasopresina: los vaptanes. Endocrinol Nutr 2010; 57 (Supl.2): 41-52

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1.Regulacin del agua en el organismo-ADH 2.Hiponatremia 3 Sndrome de Secrecin Inadecuada de la 3.Sndrome Hormona Antidiurtica (SIADH) 4.Tratamiento clsico del SIADH 5.Nuevos frmacos en el manejo del SIADH 6 Conclusiones 6.Conclusiones
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Conclusiones
Nivel 3: sntomas severos SS la hipertnico seguido de restriccin hdrica La hiponatremia es alteracin hidroelectroltica vmitos, obnubilacin, distres Vaptanes respiratorio, coma frecuente en los pacientes oncolgicos.

ms

Nivel sntomas moderados 2: Ante una hiponatremia Vaptanes persistente, o SS hipertnico se debe realizar nauseas, diagnstico g confusin,de exclusin delhdrica SIADH y una vez confirmado, , Restriccin d desorientacin i i

descartar produccin ectpica y causa tumoral subyacente.

Restriccin hdrica Considerar vaptanes las siguientes circunsctancias: Incluso la hiponatremia leve tieneenconsecuencias para el Imposibilidad para tolerar restriccin hdrica o fallo Nivel 1: asintomtica o paciente diagnstico y tratamiento. de la restriccin sntomas mnimos Riesgo g de fractura cefalea, irritabilidad, imposibilidad S Son necesarios mas estudios t di que valoren l ldesarrollar nuevos para la i Na< 125 mEq/l con riesgo elevado delos concentracin, cambios de hiponatremia sintomtica tratamiento farmacolgicos del SIADH en el manejo de humor, depresin Necesidad de correccin de Na hasta niveles seguros pacientes pac e tes o oncolgicos colg cos e hiponatremias po at e as severas seve as s sintomticas. to t cas. para ciruga/UCI, i /UCI etc t Participacin en ECA

Cundo es til la restriccin hd i ? hdrica?

N o + Ko Na Nap

< 0,5 restriccin hdrica < 1000 cc/da 0 5 1 restriccin hdrica < 500 cc/da 0,5-1 >1 la restriccin hdrica no ser til y hay que empezar con vaptanes:
Tolvaptan 15 mg/da, con aumento cada 24 h segn la respuesta hasta 60mg/da