Fármacos Antimaláricos o

Antipaludismo
Curso: Farmacología III (FAR 306)
Departamento de Farmacia Clínica
Facultad de Farmacia
Universidad de Panamá
 ANTIMALÁRICOS O ANTIPALÚDICOS
• Paludismo
• Producido por 4 especies de plamodio:
– Plasmodium falciparum (causa de complicaciones más graves y decesos)
– Plasmodium vivax
– Plamodium malariae
– Plasmodium ovale
 Ciclo de vida:
 1. Esporozoítos del plasmodium son inoculados al hombre por el mosquito anófele
 2. Invasión con rapidez a las células hepáticas por los esporozoitos sanguíneos
 3. Los esquizontes en los tejidos en la etapa exoeritrocitica maduran en el hígado
 4. Los merozoítos se liberan desde del hígado e invaden a los eritrocitos (solo los parásitos
eritrocíticos producen enfermedad manifiesta)
 Los gametocitos en etapa sexual se desarrollan en los eritrocitos antes de ser ingeridos por los
mosquitos, en los que se desarrollan para convertirse en esporozoítos infectantes
 Plasmodium falciparum especie más peligrosa, causante de una enfermedad
aguda, rápida y fulminante: fiebre alta, hipotensión ortostática y eritrocitosis
masiva, obstrucción capilar
 Es necesaria la erradicación de los parásitos eritrociticos y hepáticos para curar la
infección y por lo regular se requieren dos o más fármacos.
 FÁRMACOS ANTIPALÚDICOS
• Agente Plasmodium
– P. falciparum
– P. malariae
– P. ovale
– P. vivax
• Vector: picada del mosquito hembra Anofeles (Anopheles)
• Por transfusión de sangre infectada, o por compartir jeringuillas
• Fármacos antipalúdicos:
1. Esquizonticidas en sangre o sanguíneos (cura clínica-actúan sobre parásitos
eritrocíticos): quinina, quinidina, cloroquina, mefloquina, halofantrina, cloroguanida,
pirimetamina, primaquina, sulfonamidas, sulfonas, clindamicina, tetraciclina,
atovaquona
2. Esquizonticidas en tejidos o hísticos (cura radical-eliminan las formas hepáticas):
primaquina, cloroguanida, pirimetamina
3. Profilaxis (causales): cloroquina, proguantil (cloroguanidina), pirimetamina,
sulfadoxina, mefloquina y doxiciclina. Se administran una semana antes del viaje,
durante la estancia y hasta un mes después.
4. Profilaxis (prevención de la transmisión): primaquina, proguantil y pirimetamina (son
gametocitocidas)
5. Gametocidas: destruyen las etapas sexuales e impiden la transmisión a los mosquitos
 FÁRMACOS ANTIPALÚDICOS
Fármacos Primaquina destruye formas exoeritrociticas (tisulares), es gametocida,
esquinzonticida de P. vivax y P. ovale (hipnozoitos). Formas hepáticas de
paludismo
Farmacocinétic Se absorbe con rapidez, distribución amplia, no se concentra en los tejidos, Cmax. 1-
2h, se metaboliza por completo, (metabolitos son hemolíticos) vida media 3-6 horas, <
a 5% se excreta en la orina
Mecanismo de No se conoce. Acción antipalúdica frente a los hipnozoitos en el hígado. Previene la
transmisión de la enfermedad en las cuatro especies de Plasmodium. Los metabolitos
Acción de la primaquina actúan como oxidantes y son responsables de la acción
esquizonticida
Efectos Molestias gastrointestinales, metahemoglobinemia (cianosis), Hemólisis intravascular
(anemia hemolítica aguda en sujetos con deficiencia de G-6-PD, sobre todo en mujeres
Adversos de raza negra), cefalea, leucopenia, trombocitopenia, leucocitosis y arritmias cardiacas
Precaución/ Embarazo , antecedentes de granulocitopenia o metahemoglobinemia
Contraindicaci
ón/
Interacciones
Indicaciones Cura radical de P. vivax y P. ovale, en combinación con cloroquina y
la mefloquina se utiliza en profilaxis e interrupción de la transmisión
de P. falcifarum. Etapa Hepática de todas las especies del parásito.
Es gametocida. Útil en combinación con clindamicina para la
neumocistosis (Pneumocystis jiroveci)
 FÁRMACOS ANTIPALÚDICOS
Fármacos-Propiedades
Farmacocinética
Mecanismo de Acción
Efectos Adversos
Indicaciones
(Proguanil) Cloroguanida metabolito
activo cicloguanil o triacina
Absorción lenta, concentraciones en
plasma antes de 3 horas, vida media 16-
20 h, excreción renal
Inhibidor de la reductasa dihidrofolato,
evita la conversión de ácido dihidrofólico
en ácido tetrahidrofólico
Buena tolerancia, inocua en el
embarazo, TGI, úlceras en la boca
Se usa en prevención y tratamiento de
infecciones por P. falcifarum

PROGUANILO: Derivado de la biguanida, se absorbe con lentitud pero de forma

adecuada desde el tubo digestivo. Alcanza conc. Plasm en 5h vida media 16 h. se
administra todos los días. Es un profármaco cuyo metabolito activo es cicloguanilo.
Tiene actividad contra las formas eritrociticas y hepáticas
 FÁRMACOS ANTIPALÚDICOS
Fármacos- Pirimetamina, se usa en infecciones por Plasmodium y Toxoplasma
Propiedades
Farmacocinét Se absorbe v.o., sufre metabolismo, se une a proteínas
plasmáticas, se acumula en riñón, pulmón, hígado y el bazo, vida
ica media 4 días, Conc. Plasmáticas max. 2-6 h por 14 días. Se
administra una vez a la semana
Mecanismo Bloquea la enzima reductasa necesaria para la síntesis de ácido
folínico. Inhibe selectivamente la enzima dihidrofolato-reductasa
de Acción de Plasmodium y Toxoplasma afectando su división nuclear,
durante la formación de los esquizontes. Actúa en las formas
eritrocíticas.
Efectos Es teratogénico en animales de laboratorio, salpullido cutáneo
depresión hematopoyesis, anemia megaloblástica
Adversos
Indicaciones Se usa en combinación con sulfamidas (sulfadoxina,
sulfaleno, y sulfametoxazol) o sulfonas (dapsona) para
el tratamiento del ataque agudo del paludismo por P.
falcifarum en la fase eritrocíticas. Toxoplasmosis
 Fármacos Antipalúdicos

• Pirimetamina-sulfadoxina Se absorbe bien, conc plasm max 2 a 8

h, excreción renal. Vida media de sulfadoxina es de 170 h.
Reacciones cutáneas mortales (epidermólisis tóxica necrosante,
síndrome de Stevens-Johnson y eritema multiforme). De
presentarse anemia megaloblástica, se cura con leucovonina. Se
usa en presunto paludismo en un viajero febril
• Pirimetamina: Inhibe la dihidrofolato reductasa del plasmodio
requerida para la síntesis de tetrahidrofolato (un cofactor
necesario para la síntesis de ácidos nucleicos. Actúa como
esquizonticida y tiene una acción esporonticida potente cuando el
mosquito la ingiere con la sangre del hospedero humano
• Antibióticos: Tetraciclina, doxiciclina, clindamicina son
esquinzoticidas
 Fármacos Antipalúdicos
• Fármaco: Quinina/Quinidina alcaloides de la Cincona o árbol de la
fiebre. Son Esquizonticidas sanguíneos y gametocida sobre P. vivax y
de P. malariae. La quinina y la quinidina son isómeros ópticos.
Esquizonticida contra las cuatro especies de los parásitos. Carece de
actividad en la etapa hepática
• Farmacocinética: Quinina se administra v.o. i.v., quinidina i.v., la
quinina se absorbe bien, se distribuye ampliamente, atraviesa la BHE
y placentaria. Cmax en 3 h, unión a proteínas plasmáticas 90% , vida
media 11 h, se metaboliza en el hígado, excreción urinaria en 24
• Mecanismo de Acción Bases débiles se acumulan en la vacuola
del parásito inhiben la enzima polimerasa hem del parásito, que
convierte los productos de desdoblamiento de la hemoglobina en un
pigmento palúdico atoxico, la hemozoína. La inhibición de esta
enzima produce acumulación de hem férrico soluble tóxico para la
membrana del parásito, afecta el ADN del parásito. Interfiere en la
polimerización del hemo, lo que provoca la muerte de la forma del
plasmodium parásito
 QUININA/QUINIDINA
• Efectos Adversos: irritante de la mucosa gástrica, náuseas y vómitos, cinconismo
(zumbido de oídos-acúfenos, cefalea, visión borrosa, náuseas, vómitos, mareos,
vértigo, rubefacción), reacciones alérgicas (exantemas, urticarias, angioedema,
broncoespasmos), hemólisis (sobre todo con deficiencia de G6PD), leucopenia,
trombocitopenia, agranulocitosis, hipoglicemia, hipotensión, arritmias cardiacas-
prolongación del intervalo Q-T, alteraciones agudas del SNC (delirio y coma).
Promueve contracción del músculo liso uterino en el tercer trimestre de
embarazo. Tromboflebitis. Esta reportado el paludismo hemoglobinúrico.
• En el hombre provoca efectos cardiacos de tipo quinidina, propiedades oxitócicas,
bloqueante neuromuscular ligera y antipirética débil
• Interacciones: bloqueadores neuromusculares, digoxina, antiácido que contienen
aluminio
• Contraindicaciones y Precauciones: cinconismo grave, hemólisis o
hipersensibilidad. Problemas visuales o auditivas subyacentes, alteraciones
cardiacas. No usar junto con mefloquina. Antiácidos con aluminio afectan la
absorción de quinina. Quinina aumenta las concentraciones plasmáticas de
warfarina y digoxina. Reducir dosis en caso de insuficiencia renal.
• Indicaciones terapéuticas: paludismo por P. falciparum en combinación con
sulfadiacina, sulfadoxina, tetraciclina, doxiciclina, clindamicina o pirimetamina.
Formas graves del paludismo y las especies resistentes a la cloroquina.
 FÁRMACOS ANTIPALÚDICOS
Fármacos Cloroquina: es una 4-aminoquinolina sintética. Base diprótica débil
Farmacocinéti Se adm. Vía oral, i.m. sc i.v., absorción buena y rápida vd amplio (100 a 1000
ca L/kg, se concentra en eritrocitos, bazo, riñón, tejidos que contienen melanina,
hígado, leucocitos, córnea y en retina, cruza el SNC, y la placenta, alcanza
concentraciones plasmáticas en 3 h, vida media 3-5 días, vida media de
eliminación terminal 1-2 meses, biotransformación hepática lenta tiene un
metabolito activo (monodesetilcloroquina) excreción renal (70% inalterado)
Mecanismo Igual que quinina. Interfiere en la síntesis de ácidos nucleicos del plasmodio.
de Acción Afecta la estructura de la membrana del plasmodio causando su muerte. Se
concentra en la vacuola alimentaria ácida del microorganismo de modo
principal por atrapamiento iónico. Digiere la hemoglobina del hospedero para
obtener los aminoácidos esenciales, causando la liberación de hemo soluble
que es tóxico para el parásito. El parásito polimeriza el hemo a hemozoina
(un pigmento) que es secuestrada en la vacuola alimentaria. La cloroquina se
une de manera específica al hemo e impide su polimerización a hemozoína.
El aumento de pH y la acumulación de hemo producen lesiones oxidativas de
las membranas de fosfolípido y, por último, la lisis del plasmodium y el
eritrocito. Impide la biocristalización del producto de degradación de la
hemoglobina, el hem, en hemozoína, y desencadenar así la acción tóxica
sobre el parásito a causa de la acumulación de hem libre.
 FÁRMACOS ANTIPROTOZOARIOS
Fármacos- Cloroquina: es una 4-aminoquinolina sintética. Base diprótica débil
Efectos Trastornos gastrointestinales, prurito, urticaria, cefalea, alteraciones visuales,
Adversos auditivas, confusión, psicosis, retinopatía, convulsiones, agranulocitosis,
dermatitis exfoliativa, alopecia, blanqueamiento del pelo, hipotensión, cambios
de color en los lechos inguinales y las mucosas. Se puede usar en embarazo y
en niños pequeños. Prolongación del Q-T, ensanchamiento del complejo QRS,
alteraciones de la onda T. Hemólisis en personas con deficiencia de glucosa-6-
fosfato deshidrogenasa.
Precaución/ Pacientes con insuficiencia hepática, trastornos gastrointestinales,
Contraindica neurológicos o sanguíneos. Practicar exámenes oftalmológicos.
ción/ Pacientes con psoriasis, porfiria, fármacos cardiotóxicos, alteraciones
Interaccione retiniana o de campo visual o con miopatías. No administrar con
s caolín o antiácidos que contienen calcio y magnesio (interfieren en la
absorción)
Indicaciones Tratamiento de elección. Efectiva en la forma asexual del parásito. En
el paludismo eritrocítico (esquizonticida sanguíneo muy eficaz). Cura
clínica y radical y profilaxis del paludismo (P. vivax y P. falciparum).
Profilaxis de paludismo en viajeros. NO tiene actividad contra los
parásitos de la etapa hepática. NO elimina las formas vivas inactivas de
P. vivax o P. ovale, debe añadirse primaquina. Eficaz en la amebiasis
extraintestinal
 ANTIPALÚDICOS
• OTRAS QUINOLONAS
– Amodiaquina: vida media 14 días, bajo costo,
toxicidad limitada (agranulocitosis, anemia aplásica y
hepatoxicidad), eficaz contra paludismo por P.
falciparum resistente a cloroquina. Se usa en
politerapia
– Piperaquina: vida media de 28 días. Se combina con la
dihidroartemisinina, han demostrado excelente
eficacia y seguridad para el tratamiento del paludismo
por P. falciparum, sin resistencia evidente al fármaco.
 FÁRMACOS ANTIPROTOZOARIOS
Fármacos- Mefloquina. Esquizonticida sanguíneo. No trabaja en la etapa hepática o de
Propiedades gametocitos
Se absorbe bien, se distribuye ampliamente. Se concentra en varios tejidos,
Farmacocinétic
a gran unión a proteínas plasmáticas. Cmax 18 h. biotransformación hepática,
sufre recirculación enterohepática se excreta vía biliar-heces vida media
terminal 1-4 semanas (14-20 días). Solo se administra vía oral
Mecanismo de Igual que cloroquina
Acción
Efectos Molestias gastrointestinales, mareo, trastornos del sueño y de la conducta,
Adversos desorientación, alucinaciones, depresión, cefalea, confusión psicosis,
convulsiones, fotosensibilidad cutánea, exantema, leucocitosis,
trombocitopenia, elevaciones de las aminotransferasas. Arritmias y
bradicardias. Es segura en el embarazo
Precaución/ No administrar con quinina/quinidina, halofantrina se potencia
Contraindicació anomalías electrocardiográficas, paro cardiaco. No administrar con
n/Interacciones antecedentes de epilepsias, trastornos psiquiátricos, arritmias,
defectos de la conducción o sensibilidad conocida
Indicaciones Ataque agudo clínico por P. falciparum multirresistente en
combinación con sulfadoxina y pirimetamina. Combinada con
artesunato eficacia antipalúdica. Profilaxis de paludismo
 ANTIPALÚDICO
Atovaquona-proguanilo Eficaz para las cepas de P. falciparum resistentes a cloroquina
Farmacocinética Atovaquona F es baja e irregular, absorción aumenta con
alimentos grasos. Unión notable a proteínas vida media 2-3 días,
se elimina sin cambio por las heces. El proguanilo se metaboliza
por CYP2C19 (polimorfismo genético)
Mecanismo de Acción La atovaquona inhibe los procesos mitocondriales como el
transporte de electrones, así como la biosíntesis de ATP y
pirimidina. El cicloguanilo, metabolito activo del proguanilo,
inhibe la dihidrofolato reductasa del plasmodio, impide la síntesis
de ADN
Efectos adversos Fiebre, exantema, Náuseas, vómitos, dolor abdominal, cefalea,
diarrea, insomnio, anorexia y mareo. Elevaciones reversibles de
transaminasas hepáticas
Precaución/ Tomarlo con leche o alimentos para mejorar la absorción. Al
Contraindicación/ administrarla con tetraciclina o rifampicina disminuye 50% las
Interacciones concentraciones de atovacuona.

indicaciones Tratar y prevenir el paludismo en combinación con proguanilo.

Neumonía por P. jiroveci. Sólo se administra v.o. Es activa contra
los esquizontes de los tejidos y eritrocitos. La combinación
atovacuona + proguanilo eficaz para el tratamiento y la
quimioprofilaxis
 ANTIPALÚDICO
Artemisinina Se deriva de la planta Artemisia annua. Se han sintetizado algunos análogos
(qinghaosu) para aumentar la solubilidad y mejorar la eficacia antipalúdica: ARTESUNATO
(hidrosoluble, útil para la administración oral, i.v., i.m. y rectal). ARTEMETER
(liposoluble, útil para la administración oral, i.m., y rectal),
DIHIDROARTEMISININA (hidrosoluble, útil para la administración oral). Son
esquizontecidas sanguíneos, no actúa en las etapas hepáticas
Farmacociné Es insoluble, se usa v.o. Vida media corta (1-3h). Se absorben con rapidez y
tica alcanzas conc. Plasm. Máximas 1-2h. Se biotransforma con rapidez al
metabolito activo dihidroartenisinina.
Mecanismo Síntesis de radicales que se producen tras la escisión o desdoblamiento del
de Acción puente endoperóxido del medicamento por el hierro del grupo hemo en la
vacuola alimenticia del parásito. Forman enlaces covalentes a proteínas
palúdicas y las lesionan. Inhibición de una ATPasa de calcio del parásito
Efectos Náuseas, vómitos, diarreas, mareos, prolongación del intervalo Q-T.
adversos hipersensibilidad, exantemas. Infrecuentes: neutropenia, anemia, hemólisis,
elevación de enzimas hepáticas. Embriotóxica en animales de laboratorios
Indicaciones Medicamento de primera línea para el tratamiento del paludismo por P.
falciparum multirresistente. Para evitar la resistencia no se administra solo.
Artemeter se formula con lumefantrina (antipalúdico de acción similar a la
quinina o mefloquina). Artesunato puede combinarse con: sulfadoxina-
pirimetamina, mefloquina, clindamicina y otros
Tratamiento del Paludismo en el Embarazo

• Artemisinina: P. falciparum no complicado

durante el segundo y tercer trimestre del
embarazo
• Artesunato o quinina por vía i.v. para el
tratamiento del paludismo grave durante el
primer trimestre del embarazo.
• Artesunato i.v. para el tratamiento del
paludismo grave durante el segundo y el
tercer trimestre del embarazo
 ANTIPALUDISMO
• HALOFANTRINA: Es eficaz contra las etapas eritrocíticas de
los 4 parásitos, absorción v.o. es variable y aumenta con
los alimentos. Por los efectos adversos (dolor abdominal,
diarrea, vómito, tos, exantema, cefalea, prurito, elevación
de enzimas hepáticas y cardiotóxico (altera la conducción
cardiaca prolongación del QT y del PR, arritmias peligrosas
fatales) ) no debe ingerirse con alimentos. Conc. Plasm.
Max 16h, vida media 4 días, se excreta en las heces. Es de
uso limitado. Es embriotóxica
• LUMEFANTRINA: se comercializa junto con artemeter.
Vida media 4 días, absorción v.o. es variable y aumenta
con los alimentos (si se administra con alimentos grasos).
No presenta la gama de efectos adversos de halofantrina.
Efectos adversos: alteraciones del tubo digestivo, cefalea,
mareo, exantema y prurito.
 ANTIPALUDISMO
• Quimioprofilaxis:
– Cloroquina
– Mefloquina o atovacuona y proguanilo
– Doxiciclina
– Artemisinina
– Artemeter + lumefantrina
– Atovacuona + proguanilo y mefloquina
• Medidas de prevención de las picadas de
mosquito: uso de repelentes de insectos,
insecticidas y mallas para las camas.