FARMACOS ANTIMALRICOS

OBJETIVOS:
Conocer

las drogas antimalricas: Origen Eficacia Mecanismos de Accin Propiedades Farmacocinticas Efectos Adversos Indicaciones Dosis

PALUDISMO, MALARIA

Infeccin por alguna de las cuatro especies diferentes de Plasmodium, que causa paroxismos peridicos con escalofros, fiebre y sudoracin, anemia y esplenomegalia. Endmico en Amrica Central y el norte de Sudamrica, frica, sur y sudeste de Asia.

Un pequeo nmero de casos se debe a transfusiones de sangre.

DISTRIBUCIN DE LA MALARIA EN EL MUNDO

De los 35 pases y territorios que son miembros de la OPS/OMS, 21 informan tener zonas con transmisin activa de malaria.

Las cuatro especies importantes de plasmodios son: P. falciparum, P. vivax, P. ovale y P. malariae.

P. falciparum y, ms recientemente, P. vivax se estn haciendo cada vez ms resistentes a los frmacos antipaldicos.

La mayora de los individuos de raza negra son resistentes a P. vivax debido a que sus hemates carecen del grupo sanguneo Duffy, necesario para la invasin de los eritrocitos.

El desarrollo de los plasmodios en los hemates tambin se retrasa en pacientes con hemoglobina S, hemoglobina C, talasemia y deficiencia de G6FD.

CICLO VITAL DEL PLASMODIUM

Elementos bsicos del ciclo vital: iguales para las cuatro especies.

Mosquito Anopheles hembra se alimenta en una persona con paludismo e ingiere sangre que contiene gametocitos. 1 - 2 semanas despus: los gametocitos se reproducen sexualmente dentro del mosquito y se transforman en esporozotos infecciosos. El mosquito inocula esporozotos que infectan con rapidez los hepatocitos. (Esto no produce enfermedad clnica. Sin embargo, conduce a la fase de esquizogonia dentro de los hepatocitos infectados). 1 - 2 semanas despus: los hepatocitos se rompen y liberan merozotos que invaden los hemates. Los merozoitos se transforman dentro de ellos en trofozotos.

Los trofozotos jvenes, con aspecto de anillos en los hemates infectados, crecen y se transforman en esquizontes, que rompen los hemates. Los merozotos liberados en el plasma invaden con rapidez nuevos hemates. Los ciclos repetidos de esquizogonia (invasin y rotura de un hemate) son responsables de los sntomas clnicos. Al mismo tiempo, un ciclo diferente de desarrollo conduce a la formacin de gametocitos en los eritrocitos. Este ciclo carece de relevancia para las manifestaciones clnicas, pero permite la infeccin de mosquitos anfeles y, por tanto, el mantenimiento del ciclo vital del parsito.

Ciclo vital del Plasmodium

Los esquizontes preeritrocitarios pueden persistir en el hgado durante 2 o 3 aos en los pacientes infectados por P. vivax o P. ovale, pero no en los que sufren infeccin por P. falciparum o P. malariae.

Estos hipnozotos de vida larga actan como semillas para las recidivas y complican la quimioterapia, puesto que no son destruidos por los frmacos empleados para tratar la enfermedad clnica.

La fase preeritrocitaria del ciclo vital del paludismo no existe cuando la infeccin es transmitida por transfusiones de sangre, puncin con agujas contaminadas o de forma congnita.

Sntomas y signos
Perodo de incubacin: P. vivax 10 a 20 d P. falciparum 12 a 14 d P. malariae 1 mes Manifestaciones comunes: Anemia, Ictericia, Esplenomegalia, Hepatomegalia y Paroxismo Paldico (escalofros o tiritona), coincide con la liberacin de merozotos desde los hemates rotos. Paroxismo: malestar general, escalofros sbitos, fiebre ( 39 a 41 C ), pulso rpido y filiforme, poliuria, cefalea, nuseas progresivas. A continuacin disminuye la temperatura y se produce sudoracin profusa durante un perodo de 2 o 3 h.

El paroxismo paldico ocurre:

P. vivax, P. falciparum y P. ovale, cada 48 h P. malariae cada 72 h

Intervalos no rgidos: Puede ocurrir diariamente en las infecciones mixtas o al principio de la evolucin del paludismo (especialmente en el debido a P. falciparum).
La Anemia e Ictericia se deben a: Hemlisis intravascular de los hemates infectados durante la liberacin de merozotos Fagocitosis de los eritrocitos infectados y no infectados en el bazo Menor supervivencia de los hemates Ineficaz hematopoyesis, sobre todo cuando la enfermedad coexiste con desnutricin.

COMPLICACIONES:
P. falciparum causa la enfermedad ms grave: puede conducir a la muerte si no se trata. Los hemates con esquizontes de P. falciparum se adhieren al endotelio vascular, lo que origina obstruccin de los capilares y anoxia tisular en diversos rganos. Paludismo Cerebral: sntomas variables, desde la irritabilidad al coma. Sndrome de dificultad respiratoria, diarrea, ictericia, dolor a la palpacin en epigastrio, hemorragias retinianas, un sndrome similar al shock (paludismo lgido) y trombocitopenia intensa.

Nefropata: consecuencia de deplecin de volumen, taponamiento de vasos sanguneos, depsito de inmunocomplejos o "fiebre de la orina negra" (hemoglobinemia y hemoglobinuria por hemlisis intravascular, espontnea o despus del tratamiento con quinina). Hipoglucemia e Hiperinsulinemia resultan frecuentes y pueden ser agravadas por la administracin de Quinina. La afectacin placentaria puede provocar aborto, parto de feto muerto o, rara vez, infeccin congnita.

P. vivax y P. ovale rara vez comprometen la funcin de rganos vitales.

Mortalidad escasa y se debe la mayora de las veces a rotura esplnica o hiperparasitemia descontrolada (personas asplnicas). Infecciones por P. malariae: No causan muchas veces sntomas agudos La parasitemia de nivel bajo puede persistir durante dcadas: lesiones renales mediadas por inmunocomplejos, esplenomegalia.

Ninguna medida es por completo efectiva para prevenir el paludismo.

La pronta valoracin mdica resulta necesaria para todos los cuadros febriles de pacientes de riesgo.

El paludismo es particularmente peligroso en nios <5 aos, embarazadas y visitantes de reas endmicas no expuestos anteriormente.

Se estn realizando ensayos clnicos controlados con vacunas experimentales.

FISIOPATOLOGA
Resulta de la destruccin de los eritrocitos, liberacin de parsitos y material eritrocitario y de la reaccin del hospedero a estos eventos. Las glicoprotenas parasitarias liberadas, Inducen en la serie macrfagos monocitos endotelio, la activacin de citoquinas responsables de la fiebre y el malestar, as como de la muerte parasitaria mediada por linfocitos: Factor de Necrosis Tumoral (FNT) Interleuquinas (IL-1)

Secuestro de eritrocitos parasitados por adherencia al endotelio vascular de rganos vitales como el cerebro, rin, corazn, hgado, intestinos. Citoadherencia de los glbulos rojos parasitados al endotelio vascular:

Presencia de una protena de la membrana del eritrocito (Pf-EMP); y de varas protenas de superficie endotelial ( CD 36, ICAM1) que actan como ligandos del eritrocito parasitado.
El parsito intraeritroctico lleva a deformidad, reduciendo la elasticidad e incrementando la esfericidad y el alargamiento celular. Los anteriores eventos fisiopatolgicos llevan a determinar el grado de severidad de la infeccin.

Aunque las cuatro especies tienen un componente hemoltico, cada vez que una nueva cra de parsitos explota el glbulo rojo esto generalmente es de poca consecuencia.

La excepcin es la falciparum malaria donde los parsitos se multiplican rpidamente y pueden infectar mas del 30% de los eritrocitos, causando un nivel muy significativo de hemlisis.

Una posible razn es el hecho de que el P.falciparum invade las clulas rojas de todas las edades, mientras que el P.vivax y el P.ovale prefieren clulas rojas jvenes y el P.malariae busca clulas rojas maduras.

EPIDEMIOLOGA

Poblacin en riesgo: 2 mil millones de personas (40% de la poblacin mundial) en 90 pases

Incidencia anual estimada: 300 a 500 millones de casos 90% se presentan en Africa (mortalidad estimada: 1.5 a 2.7 millones de muertes por ao) 100.000 muertes ocurren fuera de Africa NICARAGUA:100% del territorio tiene las condiciones favorables para la transmisin: Temperatura ambiental superior a 25 C Humedad relativa mayor del 70% Pluviosidad elevada (mayor de 2000 mm al ao)

Fauna anofelina: A. albimanus

CLASIFICACIN DE DROGAS ANTIMALRICAS

ESQUIZONTICIDAS SANGUNEOS: CLOROQUINA, QUININA ESQUIZONTICIDAS TISULARES: PRIMAQUINA OTROS ANTIMALRICOS

CLOROQUINA

(Derivado sinttico de la 4-aminoquinolina)

Tabletas de 100 y/o 150 mg de cloroquina base, como fosfato o sulfato. Jarabe: 50 mg de base / 5 ml

EFICACIA

Esquizonticida sanguneo de rpida accin contra las cuatro especies del parsito. No es activa contra las formas intrahepticas de plasmodium Produce la Curacin Clnica de la enfermedad. Produce la Curacin Radical de las infecciones por P. malariae y P. falciparum causadas por cepas sensibles. Es gametocida, salvo contra P.falciparum. A dosis mucho ms altas: ocasionalmente usada en artritis reumatoidea y lupus discoide (efectos antiinflamatorios).

Como nico agente no previene el establecimiento de la infeccin. En los accesos paldicos agudos, controla rpidamente los sntomas clnicos y la parasitemia.

La mayora de los pacientes se tornan afebriles en el trmino de 24 48 horas despus de la administracin de la dosis teraputica.

Los extendidos gruesos de sangre perifrica son generalmente negativos entre las 48 y 72 horas. Al igual que la Quinina, no previene recadas en el paludismo vivax, pero alarga en forma sustancial los intervalos entre ellas.

MECANISMO DE ACCIN

Al igual que otras 4-aminoquinolinas, se acumula dentro de los lisosomas del parsito que reside en el eritrocito, interfiriendo con la degradacin de la hemoglobina.

Daa la hemopolimerasa del plasmodio impidindole eliminar el hierro, y por lo tanto, muere intoxicado
por el grupo hem (ferroprotoporfirina 9).

RESISTENCIA
Se reconocen 3 grados de resistencia in vivo al tratamiento antimalrico:

Resistencia tipo RI: la parasitemia es eliminada en menos de una semana, pero reaparece al cabo de 14 das (resistencia temprana) o ms (resistencia tarda). Resistencia tipo RII: la parasitemia disminuye a 25% o menos del nivel previo al tratamiento, pero no desaparece nunca completamente. Resistencia tipo RIII, ocurre poca o ninguna disminucin en la parasitemia despus de iniciado el tratamiento.

Las cepas resistentes del P. falciparum no acumulan la droga en sus lisosomas:

Los eritrocitos parasitados liberan el compuesto al menos 40 veces ms rpido que las cepas sensibles.

Inhibicin en la unin del frmaco con la hemopolimerasa parasitaria, permitiendo as la detoxificacin del hem (ferroprotoporfirina 9).

FARMACOCINTICA Absorcin oral: excelente I.M: errtica Cmax: 2 - 3 horas

Distribucin: extensa. Alta afinidad por tejidos ricos en melanina: piel, ojo

Se concentra en los eritrocitos, aunque tambin se une a plaquetas y granulocitos

Biotransformacin heptica: Des-etil-cloroquina, accin antimalrica

t : 10 das (Metabolitos en sangre hasta 50 das)

Excrecin renal principalmente. La droga que no absorbida se expulsa en heces

EFECTOS ADVERSOS Frmaco seguro a dosis bajas Efectos adversos aumentan: dosis altas, uso IV A dosis bajas: Cefalea Trastornos visuales: visin borrosa, diplopa Cardiodepresin: hipotensin, bloqueos, QRS prolongado, trastornos onda Q Hematolgicos: agranulocitosis, anemia aplsica, pancitopenia, neutropenia, trombocitopenia A dosis altas: ototoxicidad, retinopata

Contraindicado en enfermedad heptica o neurolgica

PRIMAQUINA

Derivado sinttico de la 8-aminoquinolina Presentacin; Tabletas conteniendo 5.0 mg, 7.5 mg o 15.0 mg de Primaquina base, como difosfato

EFICACIA Esquizonticida tisular: nica droga en uso para el tratamiento de las recadas de los paludismos vivax y ovale (Cura Radical). Depende de la dosis total y no de la duracin del tratamiento

Sensibilidad variable en cepas de diferentes regiones geogrficas

Muy activa contra las formas primarias exoeritrocticas del P. falciparum y P.vivax: Quimioprofilaxis, poco valor prctico

Posee efecto gametocitocida notable (dosis nica) contra las cuatro especies de plasmodios que infectan al hombre, especialmente el P. falcparum

Leve accin sobre las formas asexuadas sanguneas del P. falciparum y P. vivax. Casi siempre se emplea junto con un esquizonticida hemtico

MECANISMO DE ACCIN

Mecanismo exacto no claramente dilucidado

Accin antimalrica relacionada con capacidad de la droga para interferir con la funcin del DNA del plamodium

FARMACOCINTICA

Absorcin gastrointestinal completa

Pmax: 1-3 horas

Rpido metabolismo heptico (90%)

Excrecin renal

t : 5 horas

Derivados hidroxilados: metahemoglobinemia

EFECTOS ADVERSOS

Gastrointestinales: anorexia, nuseas, vmitos, clicos abdominales (dosisdependientes). Administrar con los alimentos

Debilidad

Hematolgicos: anemia, metahemoglobinemia, leucopenia, granulocitopenia

Anemia hemoltica: individuos con dficit de G6PD (autolimitada; casos severos requieren transfusiones sanguneas)

Contraindicada: embarazo, nios menores de 4 aos (hemlisis); condiciones que predisponen a granulocitopenia (artritis reumatoide, lupus eritematoso

QUININA

Alcaloide natural obtenido de la corteza de un rbol de Sur Amrica: Nombre comn: Nombre cientfico: Quina Cinchona officinalis, Cinchona calisaya, Cinchona succirubra

Familia:

Rubiceas (Rubiaceae).

EFICACIA
Esquizonticida sanguneo: Activo contra las formas asexuales eritrocticas de todas las cepas de Plasmodium (malariae, ovale, vivax y falciparum) Comunmente efectiva para tratar cepas de P. falciparum resistentes a la Clororquina (Cura Radical)

Es una alternativa en el paciente con malaria no complicada que no puede tomar medicamentos por va oral

Provee de la Cura Clnica para todas infecciones de las diversas especies

No provee de Cura Radical en malaria vivax u ovale

FARMACOCINTICA

Puede ser administrada por diferentes vas: oral, IM, IV

Cmax oral:

2 horas

Extensa distribucin, alcanza LCR y cruza la placenta

Extenso metabolismo heptico (hidroxilacin)

Excrecin: orina

t : 10 horas

EFECTOS ADVERSOS

Frmaco mal tolerado: manifestaciones de Cinconismo pueden ocurrir a concentraciones plasmticas de 5 mg/l (rango teraputico: 5-15 mg/l)

Cinconismo: tinnitus, hipoacusia, vrtigo, mareos, confusin

Hipoglicemia (promueve secrecin de insulina pancretica)

Hipotensin severa, cardiodepresin, disritmias cardacas Dosis letal adulto: 3 g

Inducir emesis

OTROS ANTIMALRICOS

1.

SULFADOXINA-PIRIMETAMINA Amps.: 500 / 25 mg en 2.5 ml

Tabletas: 500 / 25 mg

Mezcla sinrgica que inhibe enzimas parasitarias especficas: Dihidropteroato sintetasa y Dihidrofolato reductasa (Efecto antagonizado por consumo de Acido Flico)

Mas efectivo sobre formas sanguneas de P. falciparum que sobre otras especies

Bien tolerada

Segura en el embarazo

Dosis nica: 3 tabletas (adultos)

2. ARTEMISININA Y DERIVADOS

ARTEMISININA: sustancia natural obtenida del quinghaosu (Artemisia annua), planta originaria de China

Derivados semisintticos:

Artemeter, Arteether, Artesunato

Ms rpida y efectiva accin esquizonticida sangunea conocida, incluso sobre P. falciparum multi-resistente

Altas tasas de recrudescencia se observan cuando se emplean en

monoterapia

Disponibles en amplia variedad de presentaciones farmacuticas

3. HALOFANTRINA Esquizonticida sanguneo efectivo sobre las 4 especies de plasmodium.

til en infecciones por P. falciparum resistente a Cloroquina y SulfaPirimetamina

Txico cardaco

No uso rutinario

4. ANTIBITICOS

DOXICICLINA AZITROMICINA TETRACICLINA CLINDAMICINA

EsquizonticIdas sanguneos de accin lenta

Se asocian a Quinina en reas donde el P. falciparum es sensible a esa

droga

QUIMIOPROFILCTICOS

CLOROQUINA + PROGUANIL (100 mg + 200 mg)

1 tableta diario, empezando 24 horas antes de entrar al rea endmica y continuando hasta 4 semanas despus que la exposicin a la transmisin malrica ha terminado

ESQUEMA ANTIMALRICO NACIONAL (2003) (ADULTOS)

PLAN ANTIMALARICO CLOROQUINA 3 DAS

CLOROQUINA

PRIMAQUINA

Da 1: 4 tabletas Das 2 y 3: 3 tabletas

PRIMAQUINA 5 DAS

Das 1 a 5: 1 tableta