Hormonas Hipotalamicas

e Hipofisiarias:
Dr. Julio W. Juarez
Farmacología I
Medicina
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 Hipófisis Neurona y Axones

• Glándula de 0.6grs, situada en la

silla turca cerca del quiasma óptico
en la base encéfalo, 2 lóbulos
• Conexión con hipotálamo x:
sistema venoso porta que drena el
hipotálamo perfundiendo la h.
anterior llevando hormonas
reguladoras y fibras neurosecretoras
que transportan hormonas DA:
sintetizadas en el hipotálamo dopamina.
SST
llegando al lóbulo posterior y de allí somatostatina

liberadas a la circulación
Somatostatina
inhibe la
producción de
GH
 Todas las hormonas tienen el mismo eje H-H-G con retroalimentación negativa; oxitocina,
vasopresina se producen en el hipotálamo y se almacenan en neurohipófisis

Hipotálamo no sintetiza factor

liberador de prolactina, pero
es inhibida por la dopamina
sobre receptores D2
hipofisiarios.

Prolactina inhibe la liberación

de GnRH (infertilidad)

GnRH GHRH
TRH CRH
 Receptores de hormonas
adenohipofisiarias y regulación:

• GH y prolactina activan receptores de la

familia JAK/STAT (cinasa de tirosina); TSH,
FSH, LH, ACTH receptores acoplados a prot.
G

• Existe retroalimentación negativa desde las

glándulas hacia hipófisis anterior y desde
hipófisis anterior al hipotálamo
 Hormona de crecimiento GH
• Péptido 191 AA, parecida a la prolactina
• La somatotropina (rhGH) es la obtenida por
bioingeniería idéntica a la humana para uso SC
• La endógena vida ½ de 20-25min, eliminada
por el hígado, la sintética 36h
• GH posee mediador periférico de sus efectos
IGF-1 o somatomedina C que se sintetiza en el
hígado, hueso, cartílago músculo, riñón
 Efectos y usos de GH:

• Hipotálamo secreta 2 hormonas que regulan GH

GHRH (+) y somatostatina (-)
• GH estimula crecimiento longitudinal de huesos
hasta cerrar la epífisis al final de la pubertad
• Administrar antes del cierre de las epífisis
• Anabólico en músculo y catabólico en lipocitos
• Disminuye la sensibilidad a la insulina, produce
leve hiperinsulinemia
 Usos de la GH
• Deficiencia de GH: causa genética, lesión de la
hipófisis o hipotálamo (tumor, infección, cirugía,
radioterapia)
• Clínica: niños talla corta, obesos, RCIU y con
hipoglicemia por no contraregular la insulina
• DX: falta de respuesta a secretagogos de la GH
• Sx de Prader Willi: autosómico dominante, retraso
crecimiento, obesidad, intolerancia a
carbohidratos; rhGH disminuye la grasa, aumenta
la masa magra, y el crecimiento
• Sx de Turner (45X),
aumentan 10-15cms
• Las niñas Turner tienen
ovarios rudimentarios o
ausentes (combinar TX con
esteroides gonadales)
• Niños con talla baja
idiopática no relacionada a
déficit (talla < 2.25 DE o
mas); costo promedio 35,000
dólares x cada 2.5cms,
promedio logrado, 4-7cm
• Otros usos:
• Retraso crecimiento por
IRC y VIH (niños)
• SX Noonan
• Mejoría del estado
metabólico, masa magra
en adultos con déficit
• Síndrome intestino corto
con apoyo nutricional
• La dosis es de 0.025-0.045mg/kg día; Sx
Turner e IRC necesitan dosis mayores
• Si no responde aumentar la dosis, o considerar
fusión epifisaria, hipotiroidismo, DPC
• En trastornos con catabolia profunda ej. SIDA
ejerce efectos anabólicos
• SX intestino corto administrar con glutamina
que ejerce efectos tróficos sobre la mucosa
intestinal
• Programas contra el envejecimiento ya que su
producción disminuye con la edad, sin
evidencia
• Deportistas para incrementar la masa muscular
y rendimiento (prohibida por comités
olímpicos)
• Efectos adversos incluye HIC (raro), escoliosis
en la fase de crecimiento rápido
• Riesgo de otitis ½ en niños con Sx turner
• Hipotiroidismo (vigilar hormonas tiroideas)
• Raro: pancreatitis, ginecomastia, proliferación
de nevos
• Adultos tienen mas efectos adversos, edema,
mialgia, artralgia, Sx túnel carpo, inducción
del P450 con disminución de otros fármacos
• No se ha identificado > incidencia de Ca pero
no se debe administrar si existe el antecedente
 Mecasermin:
• Niños que no responden a GH pueden tener
deficiencia de IGF1, mutaciones del receptor,
o por la aparición de ATC anti GH
• Es un complejo de IGF1 humano obtenido por
bioingeniería aprobado por FDA para TX de la
deficiencia grave de IGF1 sin respuesta a GH
• Se aplica SC dos veces al día
• Efecto adverso mas importante hipoglicemia,
administrar con comidas
 Antagonistas De La GH
• Se usan para adenomas hipofisiarios pequeños
secretores de GH productores de acromegalia
• Cuando el tumor surge antes del cierre de las
epífisis aparece el gigantismo
• Tumores grandes que comprimen estructuras
requieren además cirugía o radiación
• La somatostatina presente en hipotálamo, SNC,
páncreas y tubo digestivo inhibe la liberación
de GH, glucagón, insulina, y gastrina
 Análogos de somatostatina:
• La somatostatina exógena tiene vida ½ de 1-
3min pero se han obtenido análogos de acción
duradera como el octreotido con potencia 45
veces mayor para inhibir la GH y solo el doble
para disminuir la secreción de insulina
• Su vida ½ es de 80 minutos y se administra
c/8h
• Usos en acromegalia, Sx carcinoide,
gastrinoma, glucagonoma, insulinoma
GH induce al hiperinsulinismo; somatostatina inhibe la producción de
insulina
• Otros usos: síndrome de diarrea acuosa,
hipokalemia, aclorhidria, diarrea del diabético,
hemorragia x varices esofágicas
• Lanreotido de acción prolongada
• Efectos adversos octeotride; esteatorrea, flatulencia,
cálculos vesiculares, bradicardia, deficiencia de B12
• Pegvisomant: uso SC antagonista del receptor de
GH para TX acromegalia
 Gonadotropinas (FSH, LH) y G.
corionica humana (GCH)
• FSH estimula desarrollo folículo ovárico y
conversión de andrógenos en estrógenos en cel de
la granulosa en fase folicular
• LH en mujeres estimula la secreción de
progesterona por parte del folículo y la ovulación,
y formación de cuerpo amarillo
• En varones FSH regula la espermatogénesis y
mantiene altas las cnc de andrógenos al estimular
las células de Sertoli y LH estimula síntesis de
testosterona en células de Leydig
 •Dos fases: 1ª fase o folicular y 2ª fase o luteica
•En la fase luteica del ciclo menstrual la producción de estrógeno y
progesterona esta bajo el control de LH; si ocurre embarazo por la GCH,
hormona placentaria idéntica a la LH
 Farmacocinética y preparados:
• FSH, LH y GCH son heterodímeros; subunidad
alfa idéntica y beta que les da especificidad de
receptor
• Las SU beta de GCH y LH son idénticas por ello
se intercambian en sus usos
• Preparados de FSH recombinante:
• Por bioingeniería (rFSH); folitropinas alfa y beta
• Preparados de LH recombiante:
• Lutrofina alfa uso SC vida ½ 10h
• Combinar con fFSH para estimular desarrollo
folicular en mujeres infértiles con deficiencia de LH
• GCH: Producida x la placenta y extraída de la
orina donde se elimina, se purifica
• También por bioingeniería para uso SC en
infertilidad femenina o masculina
• Ya no se usa para criptorquidia porque es mucho
menos eficaz que la cirugía y riesgo de pubertad
precoz
 Farmacología clínica:
• Inducción de la ovulación: Inducen ovulación en
mujeres con hipogonadismo hipogonadotrópico,
SOP, y otras causas si no responden a TX <
complicados (clomifeno)
• Para hiperestimulación ovárica controlada en
técnicas de reproducción asistida:
• Fase folicular; el desarrollo del folículo es
estimulado x inyecciones de rFSH o rGCH en los
1-2 días del inicio de la menstruación durante 8-
12 días
• En mujeres con hipogonadismo hipogonado-trópico el
desarrollo folicular requiere TX con combinación de FSH +
LH
• Se verifica la madurez folicular mediante la cnc de
estrógenos séricos, diámetro folicular y espesor endometrial
por USG
• La maduración final del ovulo se induce por una inyección de
rGCH
• Fase lútea; los ovocitos recuperados se fecundan in vitro o se
programa el coito; se refuerza esta fase con inyecciones de
progesterona
• Cuando se usan gonadotropinas exógenas para
el desarrollo folicular existe peligro de
incremento endógeno prematuro de LH
• Para evitarlo se administra un fármaco que
bloquee los efectos de GnRH endógeno
• Puede ser un agonista de GnRH que disminuya
el numero de receptores de GnRH o un
antagonista del receptor de GnRH
Modelo de protocolo de hiperestimulación ovárica controlada
• Infecundidad en el varón: Mayoría de los signos de
hipogonadismo como retraso de la pubertad, pueden
ser tratados con andrógenos exógenos
• Cuando coexiste infertilidad e hipogonadismo se
necesita rLH y rFSH
• GCH x 8-12s ya que comparte SU alfa y beta de LH
y alfa de FSH e induce producción de testosterona
• Luego GCH trisemanal hasta lograr apareci-miento
de espermatozoides en el semen lo cual puede llevar
4-6 meses
 RAMs de las gonadotropinas:
• En varones ginecomastia
• En mujeres tratadas con gonadotropinas y
GCH Síndrome de hiperestimulación ovárica y
emba-razos múltiples
• El Sx de hiperestimulación ovárica SHO se da
en 0.5-4% y es grave
• Consiste en ovariomegalia, ascitis, hidrotórax,
hipovolemia y choque
• Puede haber hemoperitoneo por rotura de
quiste ovárico, fiebre y tromboembolia arterial
• El riesgo de embarazo múltiple es de 5-10%
(comparado a 1% en la población general)
• En fertilización in vitro depende del numero
de embriones transferidos a la mujer
• Mayores complicaciones gestacionales;
diabetes preeclampsia, y parto prematuro
 Hormona liberadora de
gonadotropina y sus análogos:
• La gonadorrelina es la sal de acetato de GnRH
humana
• Análogos sintéticos: goserelina, buserelina
histrelina, leuprolida, nafarelina y triptorelina
• La gonadorrelina se usa por vía IV o SC
• Los análogos sintéticos por vía SC, IM o
intranasal (nafarelina) o implante SC
• La acción de GnRH cambia desde el periodo
fetal hasta el final de la pubertad
• Se produce su liberación pulsátil que estimula la
producción de FSH y LH en feto y neonato
• A los 2 años desaparece su secreción pulsátil y la
hipófisis tiene mínima sensibilidad a la hormona
• Poco antes de la pubertad se reinicia la libera-ción
pulsátil de GnRH en frecuencia y amplitud
• Y aumenta la sensibilidad de la hipófisis por el efecto de
los esteroides gonadales
• Hasta 1 año después del inicio de la pubertad se produce
incremento de LH y ovulación
• Al final de la pubertad el sistema H-H-Gonadal
esta bien establecido (ciclos constantes)
• En la fase luteica es la máxima amplitud de
GnRH y la máxima frecuencia a final de la fase
folicular
• En farmacoterapia con GnRH y análogos la
administración IV pulsátil de gonadorrelina C/1-
4h estimula la secreción de FSH y LH
• La administración continua de análogos de
acción larga origina una respuesta bifásica
• En los primeros 7-10 días un efecto agonista que
aumenta la cnc de hormonas gonadales en
varones y mujeres
• Después la presencia ininterrumpida de GnRH
produce inhibición manifestada por disminución
de la cnc de gonadotropinas y esteroides gona-
dales por disminución del numero de receptores
 Farmacología clínica:
• ESTIMULACION: se prefiere gonadotropinas y
técnicas reproducción asistida p/infecundidad
femenina, ya que la administración pulsátil de
GnRH requiere pulsos c/90m IV con BIC
• Menos posibilidad de embarazo múltiple y SHO
• Infecundidad en varones con hipogonadismo
hipogonadotropico hipotalámico gonadorrelina
en pulsos, 3-6m para lograr efecto
• Por mismos inconvenientes se prefiere rGCH
• SUPRESION DE LA PRODUCCION DE
GONADOTROPINA:
• En hiperestimulación ovárica controlada para
la fecundación in vitro se debe suprimir un
incre-mento endógeno de LH que puede
desencade-nar prematuramente la ovulación
• Tal supresión se obtiene por inyección SC de
leuprolida o nafarelina nasal diariamente
• Endometriosis: tejido similar a endometrio
sensible a estrógenos fuera del útero
• Dolor abdominal cíclico que cede al inhibir la
concentración de estrógenos y progesterona
durante el ciclo menstrual normal
• Se logra supresión ovárica con el TX
ininterrum-pido con agonista GnRH durante 6m
• Leuprolida, goserelina, y nafarelina aprobados
• Leiomiomas uterinos (fibromas): masas fibrosas
benignas sensibles a estrógenos que causan
menorragia anemia y dolor pélvico
• Agonista de GnRH durante 3-6m disminuye el
numero y tamaño de fibromas pre cirugía
• Cáncer de próstata: los antiandrógenos son el TX
primario combinado con agonista continuo de
GnRH x 12m aunque estos pueden estimular al
principio el tamaño del tumor
• Pubertad precoz central: admon continua de
leuprolida o aplicación nasal de nafarelina
• PP se define antes de 8 años niñas y 9 niños
• La respuesta gonadotrópica a GnRH es puberal (no
infantil) y la edad ósea esta acelerada mas de 2 DE
respecto a la cronológica
• Descartar tumor secretor de LH, FSH con RMN
• Ecografía de suprarrenales, y gónadas, excluye
tumor secretor de esteroides sexuales
• TOXICIDAD: cefalea, obnubilación breve,
nausea, hiperemia cutánea, hipersensibilidad
• TX continuo con análogo GnRH síntomas de
menopausia (bochornos, hiperhidrosis,
cefalea)
• Depresión, afección libido, sequedad vaginal,
atrofia mamaria, disminución de densidad
ósea, ginecomastia en varones; niños toleran
mejor
Antagonistas del receptor de GnRH:
• Ganirelix, cetrorelix, abarelix, degarelix; SC IM
• Antagonistas competitivos de receptores de
GnRH, inhiben la secreción de FSH y LH
• Hiperestimulación ovárica controlada: usados
para evitar incremento precoz de LH
• Su efecto antagonista es inmediato a diferencia
de los agonistas de GnRH por lo que su
administración es breve y se espera hasta los 6-8
días del ciclo de fecundación in vitro
• Cáncer avanzado de próstata: cuando no se
puede usar agonista de GnRH por exacerbación
del tumor y que no se acepte la castración
• Abarelix disminuye la cnc de gonadotropinas y
andrógenos mejor y + rápido que los agonistas
• TOXICIDAD: nausea, cefalea, alergia, prolon-
gación QT, privación de andrógenos (bochor-
nos, diaforesis), ginecomastia, baja de libido,
del hematocrito y reducción de la densidad ósea
 Prolactina:
• Estructura semejante a la GH; participa en LM
• Deficiencia (raro) se observa en hipopituitarismo
• Produce retroalimentación – sobre GnRH
• Adenomas con hiperprolactinemia inhiben la
liberación de GnRH originando amenorrea,
galactorrea, perdida de la libido y fecundidad
• En macroadenomas, ocurre hemianopsia
• En destrucción hipotálamo aumenta su cnc x el
menor aporte de dopamina a la hipófisis
• Los agonistas dopamina en hipófisis inhiben la
liberación de prolactina
• Bromocriptina cabergolina (derivados del c. de
centeno) y quinagolida (no derivado) tienen
afinidad por receptor D2
• Suprimen la liberación de prolactina y < de GH
• Disminuyen tamaño de prolactinomas
• Restauran la ovulación en 70% de las mujeres con
microadenomas y 30% en macroadenomas
• Se han usado para suprimir la LM fisiológica
• TX acromegalia combinados con octeotride, y
radioterapia
• En enf. de Parkinson bajan necesidad levodopa
• Toxicidad: nausea, cefalea, obnubilación, hipo-
tensión ortostática, fatiga
• Trastornos siquiátricos incluso en dosis menores
• A dosis alta vasoespasmo empeorado por el frío
 Hormonas de la neurohipófisis;
Oxitocina:
• Se administra por vía IV para inducir o conducir
el trabajo de parto, IM en hemorragia puerperal
• Usa receptores acoplados a proteína G y 2º. msj
fosfainositida-calcio p contraer m liso del útero
• Estimula secreción de PG y LT que intensifican
la contracción del útero
• Contrae las células mioepiteliales que rodean los
alvéolos mamarios expulsando la leche

Análogos y antagonistas de vasopresina ya discutidos en clases previas

• Toxicidad: actividad sobre receptores de vasopresina
(retención hídrica, hiponatremia)
• Contracción excesiva que causa sufrimiento fetal, DPP,
o rotura uterina
• Contraindicada en SFA, presentación fetal anormal,
DCP, cirugía uterina previa, <34S
• Atosiban; antagonista del receptor de oxitocina para
TPP = eficaz que agonistas beta (ritodrina) con < efectos
adversos, (preocupación de seguridad y eficacia FDA)