FISIOPATOLOGA DEL EJE HIPOTLAMO-HIPOFISIARIO

Profesor Manuel S. Alfaro Gonzlez

EJE HIPOTLAMO HIPOFISIARIO

Rol central en el sistema endocrino

Organiza las respuestas hormonales apropiadas a estmulos provenientes de centros neurolgicos superiores
El hipotlamo tiene parte del control de la secrecin de las hormonas de la adenohipfisis y es el responsable de la produccin de hormona neurohipofisiarias como oxitocina y vasopresina A su vez la neurohipfisis y el hipotlamo son controlados por las hormonas de los rganos blanco; por ejemplo el cortisol inhibe la secrecin de ACTH de origen adenohipofisiario y de CRH de origen hipotalmico

CONTROL HIPOTALMICO DE LA ADENOHIPFISIS

Numerosas hormonas hipotalmicas llegan hacia la hipfisis a travs de los vasos portales y as producen regulacin de la funcin adenohipofisiaria Estas hormonas hipotalmicas tienen una vida media corta en la circulacin y actan rpidamente en la hipfisis anterior en sus clulas blanco que tienen receptores especficos para ella Su principal accin ocurre a nivel de la secrecin de los grnulos que contienen hormonas preformadas y menos importantemente a nivel de la sntesis hormonal

HORMONAS HIPOTALMICAS Y SU ACCIN EN LA HIPFISIS

Hormona hipotalmica TRH: hormona liberadora de tirotrofina Funcin estimula liberacin de TSH y prolactina

GnRH: hormona liberadora de gonadotrofinas

CRH: hormona liberadora de coticotrofina GHRH: hormona liberadora de GH Somatostatina Dopamina

estimula liberacin de LH y FSH

estimula liberacin de ACTH estimula liberacin de GH inhibe la liberacin de GH (y TSH, prolactina) inhibe la liberacin de prolactina

REGULACIN DE LA FUNCIN DE LA ADENOHIPFISIS

Feed back largo: estmulos hipotalmicos modulados por el feed-back negativo ejercido por las hormonas producidas por los rganos blanco Feed-back corto es el ejercido entre la hipfisis e hipotlamo. Ejercido no slo por el nivel de secrecin sino tambin por la pulsatilidad de las hormonas que all se produce, especialmente importante en la secrecin de GnRH

HORMONAS DE LA HIPFISIS ANTERIOR

ACTH GH Prolactina

Las hormonas glucoproteicas

LH FSH TSH

HORMONA DE CRECIMIENTO
Hormona peptdica
Principal funcin: promocin del crecimiento Sus efectos biolgicos se producen de forma directa o indirecta mediada por factores de crecimiento especialmente los factores de crecimiento insulino-smiles (IGFs) producidos en el hgado y otros tejidos

El factor de crecimiento ms importante es el IGF1

EFECTOS DIRECTOS DE LA HORMONA DE CRECIMIENTO

Disminuye el transporte de glucosa y su metabolismo a travs de una reduccin de los receptores de insulina Aumenta la liplisis disminuyendo el tejido adiposo en forma localizada por liberacin de cidos grasos libres para servir de sustrato en los msculos Aumento del transporte de aminocidos hacia el msculo hgado y clulas adiposas

EFECTOS DIRECTOS DE LA HORMONA DE CRECIMIENTO

Aumenta la sntesis de protenas a nivel de diferentes rganos Aumenta la produccin de IGF a nivel heptico y en otros tejidos como el hueso y otros tejidos conectivos donde tienen una accin local Aumenta la diferenciacin fibroblstica favoreciendo la formacin de tejido adiposo y cartilaginoso

EFECTO INDIRECTOS Y REGULACIN DE LA HORMONA DE CRECIMIENTO

Promocin del crecimiento y de otros efectos endocrinos que se llevan a cabo por la mediacin de factores de crecimiento ocurriendo esto a nivel del hueso, tejidos blandos, gnadas y vsceras La regulacin de la secrecin de GH depende fundamentalmente del estmulo hipotalmico de GHRH, de la inhibicin hipotalmica a travs de la somatostatina y del feed-back negativo producido por IGF1

Existen otros estmulos como el sueo profundo que inducen la secrecin de GH. El ejercicio y el estrs tambin son secretagogos para GHRH y a su vez GH

PROLACTINA
Hormona peptdica que se forma en las clulas lactotropas de la adenohipfisis La principal accin es estimular la lactancia en el perodo postparto Acta sobre el tejido mamario ya preparado por la accin de los estrgenos, estimulando su crecimiento y manteniendo la secrecin de leche

REGULACIN DE LA PROLACTINA
Mecanismo algo diferente a las otras hormonas adenohipofisiarias Sometida a un control negativo tnico permanente de la dopamina proveniente de la regin hipotalmica Por el otro lado, la secrecin de prolactina es estimulada por la secrecin de TRH Existen inductores para que el hipotlamo disminuya la secrecin de dopamina aumentando consecuentemente la produccin de prolactina

REGULACIN DE LA PROLACTINA
Inductores que disminuyen la dopamina en el hipotlamo

Estmulo de succin y cualquier otro estmulo a nivel del pezn

Situaciones de estrs (ciruga, enfermedades graves, incluso una puncin venosa) Agentes farmacolgicos que pueden aumentar la secrecin de prolactina por inhibir la sntesis de dopamina Los agonistas dopaminrgicos como L-Dopa o bromocriptina en cambio, disminuyen la secrecin de prolactina

REGULACIN DE LA PROLACTINA
Medicamentos que pueden aumentar los niveles de prolactina

- Ranitidina
- Atenolol -Alprazolam -Estrgenos conjugados -Paroxetina - Anticonceptivos orales

- Cimetidina
- Verapamil - Medroxiprogesterona - Fluoxetina - Sertralina

TSH
Glucoprotena formada de dos cadenas de aminocidos: subunidad alfa y subunidad beta La subunidad alfa es igual a la de otras hormonas glucoproteicas hipofisiarias como la FSH y LH, siendo la cadena beta la encargada de dar la especificidad de accin Es el principal regulador fisiolgico de la glndula tiroides Estimula la captacin de yodo, la sntesis proteica y la replicacin celular en el tejido tiroideo regulando as la formacin de las hormonas tiroideas

REGULACIN DE TSH
El TRH estimula la sntesis y liberacin de TSH

La TSH estimula la hormonognesis en la glndula tiroides y la liberacin de las hormonas tiroideas T4 y T3

T4 ejerce un efecto de feed-back negativo a nivel hipofisiario e hipotalmico La secrecin basal de TSH depende un efecto tnico positivo del TRH hipotalmico La accin del TRH es muy rpida (va AMP cclico) mientras que el feed-back negativo ejercido por las hormonas tiroideas requiere de mayor tiempo para ser observado

GONADOTROFINAS: LH Y FSH
La LH y la FSH se secretan por las clulas llamadas gonadotropos ubicadas en la hipfisis anterior Hormonas glucoproteicas compuestas de dos subunidades alfa y beta

En las mujeres la LH inicia la esteroidognesis en los folculos ovricos, induce la ovulacin y mantiene la secrecin de progesterona por parte del cuerpo lteo
En los hombres la LH estimula las clulas de Leydig del testculo para producir testosterona

GONADOTROFINAS: LH Y FSH
La FSH acta en las mujeres estimulando el desarrollo de los folculos ovricos y su secrecin de estradiol En los hombres estimula la espermatognesis y la produccin de SHBG (Sex Hormone Binding Globulin)

En ambos sexos la FSH aumenta la secrecin de una glucoprotena gonadal llamada inhibina que a su vez ejerce un feed-back negativo en la FSH hipofisiaria

REGULACIN DE LAS GONADOTROFINAS

El GnRH de origen hipotalmico ejerce un efecto regulador positivo en la LH y FSH La secrecin de ambas hormonas se inhibe con altas concentraciones de esteroides gonadales como testosterona o estradiol La FSH se inhibe tambin por la produccin de inhibina

REGULACIN DE LAS GONADOTROFINAS

En las mujeres existe un efecto diferente de feed-back positivo provocado por concentraciones altas y mantenidas de estrgeno que producen un pico de LH en el perodo inmediatamente antes de la ovulacin La secrecin de GnRH es pulstil y produce una secrecin de LH tambin pulstil cada 90 minutos Este patrn es importante en la accin de las hormonas y debe ser considerado en la medicin de gonadotrofinas

FISIOPATOLOGA DE LAS HORMONAS DE HIPFISIS ANTERIOR

Las hormonas de la hipfisis anterior pueden alterarse ya sea por hipersecrecin o por disminucin de ella La hipersecrecin hormonal suele ser de una hormona aislada y en general es producido por una tumor adenohipofisiario El dficit hormonal puede ser aislado o mltiple como ocurre por ejemplo en el caso de tumores que destruyen la hipfisis

HIPOPITUITARISMO
El hipopituitarismo se refiere a la ausencia de una o ms hormonas de la adenohipfisis y puede ocurrir por una destruccin de la glndula pituitaria o secundario a un dficit de factores hipotalmicos En esta ltima circunstancia ocurrir una disminucin de las hormonas hipofisiarias con excepcin de la prolactina (que aumentar al perder la inhibicin tnica de la dopamina)

CAUSAS DE HIPOPITUITARISMO
Alteracin de hormonas hipotalmicas Desconexin del eje hipotlamo hipofisiario: tumores, trauma, infecciones del tallo hipofisiario Aplasia o hipoplasia pituitaria

Destruccin hipofisiaria: tumor, ciruga, infarto, radiacin

EFECTOS DEL DFICIT DE GH

En los adultos, la prdida de la secrecin de GH puede ser parte del proceso fisiolgico del envejecimiento La prdida ms aguda o acelerada por alguna patologa hipofisiaria no conlleva necesariamente sntomas clnicos evidentes

En algunos casos puede manifestarse como una menor respuesta al estrs como por ejemplo a la hipoglucemia, condicin en que normalmente existe un aumento de hormona de crecimiento entre las otras hormonas de contrarregulacin

EFECTOS DEL DFICIT DE GH

En sujetos ms jvenes y en especial en nios la prdida de secrecin de GH lleva a una prdida de la velocidad de crecimiento y a marcadas alteraciones metablicas como son la acumulacin de grasa corporal y la disminucin de las masas musculares

EFECTOS DE LA DISMINUCIN DE ACTH

El ACTH controla la secrecin de cortisol y andrgenos adrenales

La ausencia de ACTH lleva a disminucin de la secrecin de cortisol lo que conducir a hipoglucemia y debilidad
En los hombres, el dficit de andrgenos suprarrenales no es clnicamente aparente debido a la alta tasa de secrecin de andrgenos testiculares En las mujeres, la deficiencia de ACTH puede llevar a disminucin del vello axilar y pbico y a disminucin de la lbido debido al dficit de cortisol

EFECTOS DE LA PRDIDA DE SECRECIN DE GONADOTROFINAS

En el caso de las gonadotrofinas, existen adems de las causas clsicas de hipopituitarismo algunas alteraciones funcionales en la secrecin de GnRH que pueden producirlas La secrecin de GnRH es extremadamente vulnerable al estrs fsico y sicolgico, a los cambios de peso importantes, al ejercicio fsico excesivo, etc. El GnRH puede ser inhibido cuando existe aumento de la secrecin de prolactina

EFECTOS DE LA PRDIDA DE SECRECIN DE GONADOTROFINAS

La disminucin de secrecin de GnRH y todas las otras causas de hipopituitarismo conducirn a un hipogonadismo hipogonadotropo En las mujeres esto producir disminucin o ausencia de la actividad ovrica perdindose la ovulacin y posteriormente perdindose la secrecin estrognica lo que lleva a una amenorrea secundaria En el hombre esto producir impotencia e infertilidad Cuando el dficit de gonadotrofinas ocurre en los nios o en adolescentes puede producir un retraso o ausencia de la progresin puberal

EFECTO DE LA PRDIDA DE TSH

La prdida aislada de TSH es muy infrecuente La disminucin de TSH produce una disminucin en la secrecin de hormonas tiroideas y, dado su estmulo trfico para el tejido tiroideo, una atrofia de la glndula

EFECTO DE LA PRDIDA DE PROLACTINA

Se produce slo por destruccin pituitaria ya que la influencia del hipotlamo sobre la secrecin de prolactina es inhibitoria Con excepcin del momento de la lactancia, el dficit de prolactina no tiene traduccin clnica

HIPERSECRECIN DE HORMONAS ADENOHIPOFISIARIAS

La causa de hipersecrecin hormonal se debe generalmente a adenomas de la regin adenohipofisiaria

La presencia de un tumor hipofisiario secretante provoca un cuadro clnico en base a la hormona que est en exceso y al dao que el tumor produzca en el resto de la hipfisis normal

HIPERSECRECIN DE PROLACTINA
La hiperprolactinemia puede estar causada por tumores o por cualquier medicamento o circunstancia (ej.: interrupcin del tallo hipofisiario) que inhiba la secrecin de dopamina La hiperprolactinemia se manifiesta en la funcin reproductiva inhibiendo la pulsatilidad del GnRH alterando la secrecin de LH y FSH En un primer nivel se altera la pulsatilidad, mantenindose la secrecin de LH y FSH y por lo tanto manteniendo la secrecin de estrgeno o testosterona Si la hiperprolactinemia es ms intensa y ms larga se inhibe completamente la secrecin de GnRH y por lo tanto tambin de LH y FSH producindose una hipogonadismo hipogonadotrpico con disminucin de estrgenos o testosterona

HIPERSECRECIN DE PROLACTINA
Clnicamente la hiperprolactinemia se manifiesta en las mujeres por secrecin de leche sin que corresponda a una lactancia fisiolgica (los hombres no tienen galactorrea porque les falta la preparacin mamaria con estrgenos) Una causa destacable de hiperprolactinemia es el hipotiroidismo primario que produce aumento de TRH, que estimula la secrecin de prolactina

EFECTO DEL EXCESO DE ACTH

Los tumores productores de ACTH provocarn una estimulacin tnica, sin ritmo circadiano ni regulacin de las glndulas suprarrenales produciendo una hiperplasia suprarrenal La hipersecrecin de cortisol y de andrgenos suprarrenales son los responsables de las manifestaciones clnicas La mayora de las veces los tumores productores de ACTH cosecretan hormona melanocito estimulante la que producir a su vez pigmentacin de la piel

EFECTO DE LA HIPERSECRECIN DE GH
La hipersecrecin de GH produce efectos diferentes si esta ocurre en la etapa normal del crecimiento o si ocurre en los adultos En los nios y adolescentes jvenes, que mantienen sus cartlagos de crecimiento activos, la hipersecrecin de GH producir un crecimiento continuo excesivo En un adulto con sus cartlagos de crecimiento fusionados, el crecimiento seo se manifestar como engrosamiento los cartlagos especialmente en las manos, pies y mandbula

EFECTO DE LA HIPERSECRECIN DE GH
Puede haber aumento de tejidos blandos y de algunas vsceras (por ejemplo aumento de los pliegues cutneos, crecimiento cardaco, macroglosia) El exceso de GH tambin aumenta la glucemia lo que lleva a una hipersecrecin de insulina, hiperinsulinismo y resistencia a la insulina que se manifiesta finalmente como diabetes mellitus La GH produce adems retencin de agua y sodio y puede provocar hipertensin arterial e insuficiencia cardaca