Farmacocinética

Jenny Alexandra Rojo Mira, MD

Especialista en Toxicología Clínica
Mail: jenny.rojo@sanmartin.edu.co
Definiciones

 Acciones del cuerpo sobre el fármaco

Dosis - Concentración

 Estudia la liberación, absorción, distribución, metabolismo y

eliminación de los xenobióticos

 Toxicocinética
 Adiciona acumulación
 Condiciones de toxicidad

Katzung. Farmacología Básica y Clínica. 14 ed.

Goodman & Gilman. Las bases farmacológicas de la terapéutica. 13 ed.
Liberación

http://www.slideshare.net/pipoca5/formas-farmaceuticas-clases-lidia.
 Absorción

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/3/38/V%C3%ADas_de_administraci%C3%B3n_MX.jpg
 Absorción

Intravascular Inhalación Sublingual Rectal

Subcutánea Oral intranasal Intramuscular

Tópica Transdérmica

Pazdernik T. Pharmacology: Rapid Review. 2011

 Absorción: Mecanismos de
transporte
Difusión simple

• A favor del gradiente de concentración

• No requiere transportador
• No es saturable
• Ej: O2, CO2, etanol

Difusión facilitada

• Proteínas transportadoras que facilitan movimiento

• No requiere energía
• Sustancias hidrosolubles con alto PM
• L-dopa

Pazdernik T. Pharmacology: Rapid Review. 2011

 Absorción: Mecanismos de
transporte
Transporte activo

• Dependiente de ATP
• En contra de gradiente de concentración o electroquímico

Pinocitosis, endocitosis

• La membrana envuelve material extracelular, formando vesículas

• Moléculas de alto PM
• Ej. Vit. B12, NE

Pazdernik T. Pharmacology: Rapid Review. 2011

Absorción: Mecanismos de
transporte

Pazdernik T. Pharmacology: Rapid Review. 2011

Absorción: Mecanismos de
transporte

Goldfrank´s Toxicologic Emergencies. 9th Ed.

Absorción: Factores que la afectan

PESO MOLECULAR

FLUJO SANGUÍNEO LOCAL

ÁREA DE SUPERFICIE

Díaz J. Color Atlas of Human Poisoning and Envenoming. 2006

Absorción: Factores que la afectan

TIEMPO DE CONTACTO

LIPOSOLUBILIDAD

Díaz J. Color Atlas of Human Poisoning and Envenoming. 2006

Absorción: Factores que la afectan

pH

 La mayoría de los fármacos son ácidos o bases débiles que en

soluciones se disocian
 La forma no ionizada es más liposoluble que la ionizada
 El grado al cual un fármaco es ionizado a un pH dado, dependen
de su constante de ionización (pK)
 pK: pH al cual el 50% del compuesto se encuentra en forma
ionizada y el otro 50% en forma no ionizada

Haddad and Winchester’s Clinical Management of Poisoning and Drug Overdose. 2007
Absorción: Factores que la afectan

Haddad and Winchester’s Clinical Management of Poisoning and Drug Overdose. 2007
Absorción: Glicoproteína P
• Proteína de la membrana celular que bombea sustancia extrañas
fuera de las células

• Bomba de eflujo dependiente de ATP

• Existe en humanos, animales, bacterias, hongos

• Se encuentra en epitelio intestinal, renal, hepático, capilares,

células neoplásicas (Resistencia)

S á n c h e z - S u á r e z y B e n í te z - B r i b i e s c a , C a n c e r o l o g í a 1 ( 20 06 ) : 187 - 199
 Absorción: Glicoproteína P

• Colchicina, quinidina
• Quimioterapéuticos
• Lípidos, esteroides
• Digoxina, dexametasona

Transporta
S á n c h e z - S u á r e z y B e n í te z - B r i b i e s c a , C a n c e r o l o g í a 1 ( 20 06 ) : 187 - 199
Distribución

 Implica el paso a los tejidos del contenido de la sustancia

presente en la circulación

Depende de:
 Flujo sanguíneo
 Permeabilidad capilar
 Unión a proteínas
 Liposolubilidad

Harvey R, Champe P. Pharmacology. Fort Lauderdale: Lippincott Williams & Wilkins; 2009
 Distribución: Unión a proteínas

Tipo de sustancia

Depende de: Proteínas transportadoras

Tipo de enlace entre el fármaco

y la proteína

Peña L, et al. Fundamentos de Medicina Toxicología Clínica. 2010

 Distribución: Unión a proteínas

Ácidos débiles Bases débiles

ALBUMINA GLICOPROTEÍNA α-ÁCIDA

Aspirina, herbicidas, Betabloqueadores, antidepresivos

anticonvulsivantes, anticoagulantes tricíclicos

Peña L, et al. Fundamentos de Medicina Toxicología Clínica. 2010

 Distribución: Unión a proteínas

FRACCIÓN UNIDA A
FRACCIÓN LIBRE
PROTEÍNAS

Reservorio o sitio temporal de

Porción activa
deposito

Se libera a medida que la

Difunde a los tejidos
fracción libre desaparece

Es la que se metaboliza y
excreta

Peña L, et al. Fundamentos de Medicina Toxicología Clínica. 2010

 Distribución: Volumen de
distribución

Volumen que se requiere para que las concentraciones en los tejidos

igualen a las concentraciones del plasma

Cantidad de fármaco en el organismo

Vd (L/Kg)= -------------------------------------------------------
Cp

Vd = Dosis x f
Cp
Peña L, et al. Fundamentos de Medicina Toxicología Clínica. 2010
Ejemplo: Volumen de distribución

Se le aplica a un paciente 500 microgramos de digoxina IV, se le

encuentra una concentración plasmática de 0.78 ng/ml. ¿Cuál es su
volumen de distribución?

𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠 𝑥 𝑓 500 𝜇 𝑔 500 𝜇𝑔

𝑉𝑑= = =
𝐶𝑝 0.78 𝑛𝑔/𝑚𝐿 0.00078 𝜇𝑔/𝑚𝐿

¿ 641025 𝑚𝐿=641 𝐿

Conclusión: Se necesitan 641L para que en cualquier órgano que se

tome una muestra la concentración sea de 0.78 ng/ml.
Distribución: Volumen de
distribución

Vd < 1 L/Kg Vd > 1 L/Kg

 Permanece dentro del  Se distribuyen del plasma a

compartimento vascular los tejidos
 Removible por hemodiálisis
 No removibles por
 ASA Vd = 0.2 L/Kg
hemodiálisis
 Digoxina Vd = 5 L/Kg

Díaz J. Color Atlas of Human Poisoning and Envenoming. 2006

Distribución: Modelos de
distribución o farmacocinéticos
Son hipótesis matemáticas para saber como a un fármaco le
corresponde un determinado comportamiento en el organismo

Díaz J. Color Atlas of Human Poisoning and Envenoming. 2006

Distribución: Modelos de
distribución o farmacocinéticos
Monocompartimental Bicompartimental

 Organismo se comporta  Compartimiento central

como un recipiente, se desde donde el fármaco se
considera como un todo. distribuye a uno periférico y
 viceversa.
El fármaco entra a una
velocidad y sale a otra.  Es más acertado para
 modelos biológicas.
El fármaco se distribuye
uniformemente en todo el
recipiente.
 Modelo monocompartimental

1000

100
Log Cp La pendiente indica
(mg/ml) la salida del fármaco
del organismo

10

20 30 40
Tiempo (h)
 Modelo bicompartimental

1000

100 La primera pendiente

Log Cp indica la distribución
(mg/ml) hacia el periférico
luego la Vel. Elim.

10

20 30 40
Tiempo(h)
Distribución

FASE α : Fase de distribución

FASE β: Fase de eliminación

Haddad and Winchester’s Clinical Management of Poisoning and Drug Overdose. 2007
Metabolismo

 Modificación que sufre todo xenobiótico en su paso por el

organismo
 Los xenobióticos se convierten en compuestos más polares, por lo
tanto, hidrosolubles
 Objetivo final es lograr excreción (riñón)
 Sus productos son los metabolitos

Peña L, et al. Fundamentos de Medicina Toxicología Clínica. 1 ed.

Metabolismo

PRINCIPALMENTE HEPÁTICO
Se da por acción enzimática

SOLUBLES
MITOCONDRIALES
• Citosol

MICROSOMALES
• Retículo endoplasmatico

Haddad and Winchester’s Clinical Management of Poisoning and Drug Overdose. 2007
Metabolismo

Riñón

Placenta Pulmón

Testículos intestino

Piel

Haddad and Winchester’s Clinical Management of Poisoning and Drug Overdose. 2007
38 Metabolismo: Fase I

 Consisten en
 reacciones de oxidación y reducción: alteran o crean nuevos grupos funcionales.
 reacciones de hidrólisis: rompen enlaces ésteres y amidas liberando nuevos
grupos funcionales.
 Estos cambios producen en general un aumento en la polaridad de la
molécula y determinan algunos o varios de estos resultados:
a) inactivación
b) conversión de un producto inactivo en otro activo, en cuyo caso el
producto original se denomina profármaco
c) conversión de un producto activo en otro también activo, cuya actividad
aprovechable con fines terapéuticos puede ser cualitativamente similar o
distinta de la del fármaco original
d) conversión de un producto activo en otro activo, con actividad tóxica.
39 Metabolismo: Fase I

1. REACCIONES DE OXIDACIÓN: se producen

preferentemente en la fracción microsómica del hígado y de
otros tejidos, también en menor grado, en la mitocondria.
2. REACCIONES DE REDUCCIÓN: ocurren en la fracción
microsómica.
3. REACCIONES DE HIDRÓLISIS: se producen en el plasma
y en diversos tejidos.
 Metabolismo: Fase I
Incorporan grupos OH,
NH2, SH, COOH

Oxidación Reducción Hidrólisis

Compuesto
Inactivación parcial
biológicamente
o completa
activo o tóxico

Haddad and Winchester’s Clinical Management of Poisoning and Drug Overdose. 2007
Metabolismo: Citocromo P 450

• Superfamilia de hemoproteínas

• Metabolismo de sustancias endógenas y

exógenas

• Nombre por el máximo de absorbancia a

450 nm

Haddad and Winchester’s Clinical Management of Poisoning and Drug Overdose. 2007
Haddad and Winchester’s Clinical Management of Poisoning and Drug Overdose. 2007
 Metabolismo: Fase II

Los xenobióticos son covalentemente unidos a compuestos con capacidad de

unirse al hidrógeno

Procesos de alta energía

Catalizado por enzimas llamadas tranferasas

Reacciones de conjugación

Haddad and Winchester’s Clinical Management of Poisoning and Drug Overdose. 2007
Haddad and Winchester’s Clinical Management of Poisoning and Drug Overdose. 2007
 Biotransformación de los fármacos

Sustancia altamente lipofílica Hidrofílica

metabólicamente estable
Lipofílica Polar

Acumulación
en la grasa corporal

Fase I
(bioactivación o inactivación)
oxidación, reducción, hidrólisis
Polar
Fase II
(bioinactivación) conjugación
Hidrofílico

mobilización extracelular Excreción biliar

Excreción biliar Excreción renal
Biodisponibilidad

 Fracción de la sustancia que ingresa en forma activa a la

circulación sistémica
 Se designa con la letra “f”

Influenciada por
 Metabolismo de primer paso
 Solubilidad del fármaco
 Inestabilidad química
 Forma farmacéutica

Peña L, et al. Fundamentos de Medicina Toxicología Clínica. 1 ed.

Biodisponibilidad

 Dos productos son considerados bioequivalentes si sus

biodisponibilidades son similares entre sí, administrados a dosis
equimolares.
¿Qué podemos decir de este
ejemplo?
 Eliminación

Riñón

Proceso por el cual

fármacos, toxinas, y sus Leche
materna
Bilis
metabolitos, son
removidos del
organismo
Pulmón intestino

Harvey R, Champe P. Pharmacology. Fort Lauderdale: Lippincott Williams & Wilkins; 2009
 Farmacocinética: Eliminación
renal
FILTRACIÓN REABSORCIÓN
SECRECIÓN
GLOMERULAR TUBULAR
• Volumen filtrado por • Desplazamiento de • Desplazamiento de
unidad de tiempo una sustancia desde una sustancia de la
• Solo fracción libre los capilares a la luz luz del túbulo al
• 20 % del del túbulo capilar
xenobiótico se filtra • Por procesos de • Difusión pasiva
transporte activo
• Mediada por
proteínas
transportadoras

Peña L, et al. Fundamentos de Medicina Toxicología Clínica. 1 ed.

 Eliminación: Depuración

Cantidad de volumen de plasma que se “aclara” o se “limpia” por unidad de

tiempo

Se expresa en unidades de volumen sobre unidades de tiempo: mL/min

velocidad de eliminación
Cl = --------------------------------------------------------
Cp

Peña L, et al. Fundamentos de Medicina Toxicología Clínica. 1 ed.

 Eliminación: Cinética

Velocidad de eliminación de un xenobiótico

(Variaciones de Cp en el tiempo)

Cinética de Cinética de
primer orden orden cero

Díaz J. Color Atlas of Human Poisoning and Envenoming. 2006

 Eliminación: Cinética de primer
orden
La velocidad de eliminación de un fármaco es
directamente proporcional a su concentración
plasmática

Entre mas alta la concentración, más rápida la

eliminación

La curva es curvilínea

90% de los medicamentos

Díaz J. Color Atlas of Human Poisoning and Envenoming. 2006

 Eliminación: Cinética de orden
cero

La eliminación es independiente de la
concentración plasmática

Por saturación enzimático hepático

La curva es linear

Ejemplo: etanol

Díaz J. Color Atlas of Human Poisoning and Envenoming. 2006

 Eliminación: Cinética de
Michaelis - Menten

Combinación de cinéticas:
Inicialmente la cinética de
eliminación es de primer orden,
pero al saturarse el sistema
enzimático hepático, se convierte
en cinética de orden cero

Díaz J. Color Atlas of Human Poisoning and Envenoming. 2006

 Eliminación: Vida media

Tiempo que se demora en disminuir al 50% la

concentración plasmática de un xenobiótico

Deben transcurrir por lo menos 5 vidas medias para

alcanzar estado estable

T1/2: 0.7*Vd / CL

Peña L, et al. Fundamentos de Medicina Toxicología Clínica. 1 ed.

Eliminación: Vida media

# de t1/2 Cant. fárm Cant. fárm.

adm % Elim %
1 50 50
2 25 75
3 12.5 87.5
4 6.25 93.75
5 3.125 96.875
Eliminación: Vida media