Clase 4. Farmacocinética.

MSc. Miguel Rodríguez

Fecha: 3-12-2014

Desgrabe realizado por: Fabiana Cusati

 Amiodarona: es un antiarrítmico clase III que bloquea los canales de Potasio aumentando el
periodo refractario de la célula miocárdica.

Características de una molécula que atraviesa BHE:

 Lipofílica: para poder atravesar membranas.

 Bajo Peso molecular.
 No unida a proteínas.

Situaciones como accidentes, traumatismo o infecciones puede hacer que la BHE se haga permeable
permitiendo entonces que fármacos que normalmente no atraviesan BHE pueda hacerlo causando
efectos adversos diferentes a los esperados.

Barrera Hematoencefálica (BHE)

La BHE va a estar conformada por las células endoteliales, la membrana basal, los podocitos, la
microglía y los astrocitos los cuales tienen una función muy importante aunque no lo tocaremos en esta
clase.

Existen distintos mecanismos de transporte entre las células gliales, neuronas y el fluido extracelular
con los capilares sanguíneos en el SNC los cuales podemos dividir en mecanismos de transporte activo
y pasivo.

Van a existir diversos transportadores entre las células endoteliales cerebrales con la sangre y entre las
células endoteliales con el cerebro. Cualquier molécula que actué en alguno de estos transportadores
puede interferir en la absorción de un medicamento.

Situaciones que alteran la permeabilidad de la BHE

 Isquemia y anoxia de origen vascular.

 Traumatismos: que pueden ser tanto por armas de fuego como por accidentes de tránsito.
 Neoplasias a nivel central

Características de fármacos que penetran rápidamente SNC

  Baja ionización a pH plasmático.
 Baja unión a proteínas plasmáticas.
 Alta lipofilicidad.
 Fármacos de bajo PM.

 Se les puede colocar en el examen las características de un fármaco y de acuerdo a eso se le

puede preguntar que le ocurre a pH de un medio determinado, si es lipofílica o hidrofílico, si es
de alto o bajo peso molecular, y si es capaz de provocar un efecto a nivel SNC.

Barrera placentaria.

Es importante saber cuáles fármacos atraviesan la placenta. Los fármacos generalmente atraviesan la
placenta por difusión pasiva.

La velocidad del paso de los fármacos a través de la placenta depende de:

 El gradiente de concentración.
 La liposolubilidad.
 El grado de ionización.
 El pH de la sangre materna y fetal.

 Buscar el significado de atrapamiento iónico: El atrapamiento iónico es un fenómeno en el que,

dados 2 compartimentos (A y B) separados por una membrana semipermeable, con una
diferencia significativa de pH a cada lado de la membrana (x ej., pH "A" < pH "B"), al
introducir una sustancia se distribuirá de manera NO uniforme en esos 2 compartimientos en
virtud del distinto grado de ionización de la sustancia en A y B, habiendo mayor cantidad de
droga total en el compartimento que posea la mayor fracción ionizada de la droga (un ácido se
atrapa más en un medio con mayor pH B, y una base se atrapa más en un medio con menor pH
A)

Redistribución de fármacos.

Se entiende como el proceso de movimiento de un fármaco de un tejido a otro ya sea tejido sólido o
plasma. Las drogas se absorben, se distribuyen y algunas luego pueden redistribuirse.

Los Fármacos vuelven a la circulación (del compartimiento periférico al compartimiento central) para
allí eliminarse por vía renal preferiblemente.

Influencia de la redistribución en la Vida media (Vm) y en el efecto de un fármaco: se prolonga la Vm,

se prolonga los niveles plasmáticos lo que puede llevar a la toxicidad. Ejemplo: el tiopental (relajante
muscular no despolarizaste) imipramina (Antidepresivo tricíclico)

Características del sistema para la redistribución de un fármaco:

 Afinidad por los diferentes tejidos.

  Tejidos altamente irrigados: como SNC.
 Tejidos con irrigación pobre: como tejido adiposo

Tiopental vía intravenosa. Este se distribuye y llega al SNC (en donde hay una alta irrigación y una
baja afinidad) el cual es el órgano blanco logrando así el efecto que se quiere pero también ocurre que
la droga se redistribuye y se almacena en tejido adiposo (que tiene una baja irrigación y una alta
afinidad) que es lo mismo que decir que se almacena en el compartimiento periférico profundo.
Posteriormente va a pasar de este compartimiento al compartimiento central para ser eliminado.

Eliminación:

Es la remoción de un fármaco por parte del organismo desde todas las vías de eliminación, que puede
ser a través de su metabolismo o a través de su excreción preferiblemente a nivel renal que
explicaremos hoy.

 La principal condición para que un fármaco sea excretado a nivel renal es que sea polar.

Las drogas altamente liposolubles tienen un metabolismo hepático que tienen como objetivo hacerlas
más hidrosolubles de manera que puedan ser fácilmente excretadas a nivel renal. De allí que las drogas
altamente liposolubles generalmente se metabolicen por vía hepática. En algunos casos cuando se
metabolizan estas drogas se pueden generar metabolitos intermediarios con actividad prodrogra que
luego se eliminan por vía renal.

 Prodroga o Profármaco: son aquellas drogas que requiere ser metabolizada para realizar su
efecto.

Excreción:

Es el proceso mediante el cual los fármacos son removidos del organismo de forma químicamente
inalterada o sus metabolitos activos o inactivos.

Principales vías de excreción:

 Renal.
 Pulmonar.
 Salival.
 Biliar.
 Leche Materna.

 Clearence de depuración de los fármacos:

Principales órganos de excreción:

 Riñón.
 Hígado.
Radio de extracción: representa cuantitativamente la eficiencia de remoción de un fármaco. Está
definido como la proporción del fármaco removido durante su paso a través de un órgano.

FIG 6. Radio e Extracción.

En la fig. 6 se puede observar la formula con la cual se puede sacar el radio de extracción.

 Existen diversos B bloqueantes dentro de los cuales existen algunos con radios de extracción
altos mientras que otros tienen radios de extracción bajos. Esto es importante ya que si un
paciente requiere un b bloqueante existen más de 40 tipos en el mercando, entonces si el
paciente tiene problemas hepáticos se debe utilizar un B bloqueante que se elimine
preferentemente por vía renal y viceversa. Cada medicamento va a decir el porcentaje del
fármaco que se elimina por los diferentes vía de excreción y esto les va a permitir escoger el
tipo de medicamento sabiendo las comorbilidades del paciente.

FIG 7. Función renal según la edad (Edad vs TFG).

La función renal va a depender de la edad del paciente. Se puede ver como varia la TFG de acuerdo a la
edad de la paciente en la fig 7. En el caso de pacientes que tengan una disminución de la TFG ya sea
por la edad o por alguna patología se debe tomar en cuenta en el uso de aquellos medicamentos que se
eliminan por vía renal ya que pueden acumularse y causar una toxicidad importante.

FIG 8. Excreción renal de un fármaco y como calcular el volumen de sto excretado.

En la fig 8 se observa el glomérulo, los túbulos renales y según la fórmula el volumen filtrado menos el
que se reabsorbe más el que se secreta da el volumen total del soluto que se excreta.

1. Filtración:

Tenemos una BFG formada por células endoteliales, la membrana basal y los pies de podocitos. Para
que ocurra el mecanismo de filtración glomerular existen diversas fuerzas, unas que se oponen y otras
que favorecen el paso a través de la BFG.

Por fisiología se sabe que la presión capilar glomerular, la presión en el espacio de Bowman y la
presión osmótica de proteínas plasmáticas son aquellas que favorecen un filtrado altamente eficiente.

Si se produce alguna rotura de esta membrana de filtración se filtraría todo lo que no debería filtrarse
normalmente.

Características de fármacos que se filtran a través de BFG

 Bajo PM
 Las no ionizadas
 No unida a proteínas plasmáticas

 El filtrado eficiente tiene una velocidad de 120 ml/min

 El proceso de filtración glomerular no es ni saturable ni selectivo a diferencia del proceso de
secreción y absorción.
Factores que afectan la tasa de filtración glomerular:

 Enfermedad renal: como glomerulonefritis.

 Embarazo (aumenta)
 Disminución de la perfusión renal.
 Edema.
 Uso de AINES y algunos antibióticos que producen nefrotoxicidad.

 Si un paciente tiene daño renal no debería usar AINES ni antibióticos neurotóxicos a menos
que la relación riesgo beneficio, el beneficio sea mayor al riesgo.

2. Reabsorción tubular:

 Ocurre después de la filtración glomerular de la droga en todo los túbulos renales.

 Es un proceso activo y pasivo dependiendo en que parte de la membrana estamos ubicados.
 Incrementa la vida media de la droga: ya que al reabsorber la droga se aumenta los niveles
plasmáticos de la misma.

Si tienen efectos tóxicos severos entonces aumentamos la posibilidad de que el medicamento presente
efectos adversos.

Mecanismos de absorción tubular:

 Reabsorción por difusión no iónica:

o Afecta a ácidos y a bases débiles: todos los medicamentos que se utilizan en la clínica
son ácidos y bases débiles y que si fueran fuertes causarían alteraciones importantes.
o Mecanismo importante si la vía renal es la principal vía de excreción de los fármacos:
 Ejemplo: Los ácidos débiles que reabsorben por difusión no iónica como los
barbitúricos, salicilatos, fenobarbital, metotrexate y las bases débiles como las
anfetaminas y las quinolonas.

 Reabsorción activa por iones:

 Ejemplo:
o Haluros como el flúor y bromo.
o Metales alcalinos: como el litio.

3. Secreción tubular:
  A diferencia del mecanismo de filtración glomerular no depende de la unión a las proteínas del
plasma.
 Proceso activo o pasivo.
 A diferencia de la FG es saturable.
 Pueden ocurrir interacciones las mayores interacciones medicamentosas.
 Ocurre con moléculas muy liposolubles.

Existe un transportador específico para cada una de las moléculas. Dependiendo del segmento de la
nefrona existen mecanismos de transporte activo o por difusión.

 El clearence renal de un fármaco es similar a la creatinina es decir, a razón de 120ml/min

Si el clearence es >120 se sugiere que hay filtración glomerular y además hay secreción del fármaco

Si el clearence es <120 se sugiere que ocurre filtración glomerular con reabsorción tubular

FIG 12. Excreción Renal

Clearence:

Es una constante de proporcionalidad que describe la relación de la tasa de eliminación de una

sustancia a la cual llamaremos xenobiotico (cantidad por unidad de tiempo) a un tiempo dado y su
concentración en un líquido determinado.

En general viene dado por el flujo sanguíneo de ese órgano por el radio de extracción.

Cl= Q x RE
Esta relación es más importante en aquellas drogas que se eliminan por vía renal más que por vía
hepática.

 Xenobiotico: sustancia que se extrae del organismo

Tipos de clearence:

 Clearence hepático
 Clearence metabólico
 Clearence renal

Clearence Total= Clearence Renal + Clearence no Renal

Clearence Renal: es el volumen teórico de plasma que se depura del fármaco por unidad de tiempo
(ml/min o l/h). El clearence renal es más importante porque es más fácilmente cuantificable lo que le
confiere facilidad de uso y de interpretación.

FIG 13. Fórmulas para calcular Clearence

En la fig 13 aparecen varias fórmulas en donde la primera nos sirve para calcular la concentración en
orina del fármaco, la segunda sirve para calcular la concentración en plasma del fármaco pero las que
nos interesa es la tercera que nos dice que Clearence es igual al Volumen de distribución por Kel.
 FIG 14. Comparación de Vm de eliminación vs Clearence

En la fig. 14 se compara el la Vida media de eliminación Vs el Clearence y se observa como Cl= Vda
x Kel y como t1/2 (tiempo de vida media)= 0.693/Kel. En esta última formula se despeja Kel y se
sustituye en la fórmula de Clearence para luego despejar t1/2.

FIG 15. Fórmulas para calcular Clearence

En la figura15 se observa como un bolo IV se administró y utilizando la primera fórmula de la lámina

para obtener la cantidad de la droga que se excreto en la orina. La condición sine qua non para hacer
que esto pase es que transcurran 7 vidas medias cuando es a través de la orina y entre 5-6 vidas medias
cuando es por sangre. Otra fórmula para calcular esto es utilizando la segunda fórmula en donde Clt=
Dosis total eliminada/AUC total (Área bajo la curva)

Si ocurre un problema renal obviamente este flujo de eliminación del fármaco se bloquea por decirlo de
alguna manera, se acumula la droga y puede producir toxicidad.

Clearence de Creatinina (Clcr):

Es el Clearence renal (Clr) aplicado a la creatinina endógena.

Tiene como utilidad monitorear la función renal que es un parámetro de gran valor en ancianos y en
neonatos ya que sabemos que por su condición tienen esos valores disminuidos y en pacientes con
disfunción renal. Nos sirve para el cálculo de los regímenes de dosificación.

La evaluación de la función renal a través del Clcr puede guiarnos en el caso de un paciente renal que
requiera un tratamiento que se elimine únicamente por esta vía de manera que se puede valorar si es
imprescindible que el medicamento sea administrado y cuál es la posibilidad de que el paciente
presente toxicidad o si luego de sacar del cuadro de emergencia al paciente se puede sustituir al
medicamento por otro que pueda ser eliminado por vía hepática.
Valores normales del Clcr

 Adultos masculinos: 120 +o- ml min-1

 Adultos femeninos: 108 +o- ml min-1

FIG 18. Medida indirecta para calcular el Clearence de Creatinina.

En la fig. 18 aparecen las fórmulas para calcular el Clcr en ambos sexos tomando en cuenta además el
peso y la edad. Estas fórmulas son importantes en pacientes con VIH y en pacientes neonatos o
lactantes en donde la dosificación de fármacos es muy exacta todo el pro de evitar la toxicidad.

Cinética de administración de los fármacos cuando se administra una dosis única (Oral o IV)

Tipos de cinética de eliminación:

 De orden Cero:
o Se eliminan cantidades iguales de un fármaco por unidad de tiempo
o Mecanismo de eliminación saturable
 De orden uno:
o Se eliminan proporciones iguales del fármaco por unidad de tiempo
o No es saturable
o La eliminación depende de la concentración que existe en el plasma en un momento
determinado
 Un ejemplo de un fármaco que se elimina con cinética de orden cero es el alcohol ya que la
enzima responsable de su eliminación, alcohol deshidrogenasa, es saturable. El venadol es un
medicamento que aumenta la actividad de esta enzima aumentando por ende el metabolismo del
alcohol.
Vm de un medicamento en una cinética de orden cero vs una cinética de orden uno

FIG 20. Cómo calcular y graficar una cinética de dosis única, eliminación de primer orden,
monocompartimental.

La fig. 20 es un ejemplo de cómo calcular una cinética de dosis única con eliminación de orden uno,
monocompartimental. Si se administra una dosis de 600 mg de medicamento. Se pide buscar la
concentración plasmática a las 1, 2, 3 y 5 h de administrado el medicamento. Hay que estar muy atento
con las unidades en este caso son ug/ml.

 La digoxina que es un medicamento inotrópico positivo el cual presenta niveles de Cp muy

bajos por lo que son medidos en ng/ml. Si ese fuera el medicamento es este caso se debería
pasar a mg por lo que se debe tener sumo cuidado con los cambios de unidades (1ug= 1000ng).
Recuerden también que deben colocar la unidades en las ordenadas y en las abscisas, en
farmacocinética Cp vs Tiempo y en farmacodinamia Efecto vs Dosis.

La curva que se muestra es una curva exponencial, por lo tanto se realiza en papel aritmético. Se
observan los valores de Cp en cada tiempo. Hacen la curva y esta sería entonces la ecuación es Cpt=
Cpo x e-constante de eliminación x tiempo.

Par hacer esto se transforma el eje de las ordenadas o de las Y en logaritmo vs tiempo lo que va a dar
una línea recta perfecta uniendo cada Cp con los valores de tiempo.

El punto de corte de la recta en el eje de las Y será la Cpo: que como observamos es 63ug/ml-1
aproximadamente que es lo mismo que 63 mg/ml.

La pendiente: se calcula con la fórmula de log y2 –log y1/ t2 –t1 que va a dar la constante de
eliminación (Kel) que en este caso nos va a dar con signo negativo porque es una pendiente negativa.
Entonces menos por menos te va a dar más.
Con la pendiente que se obtuvo se calcula el Kel y con este se calcula la Vm sustituyendo en la fórmula
Vm=o, 693/Kel.

Con la dosis se calcula el Vd: se tiene una dosis de 600 mg que al unificar unidades es igual al
600000ug/63ug/ml, se coloca en la fórmula de Vd=Dosis/Cpo dando como resultado el Vd del
medicamento.

¿Qué significa que el Kel=0,533 h-1?

Si el Kel nos dio 0,533 h -1 se interpreta como que la droga se elimina a razón de 53,3% cada hora
entonces se elimina más de la mitad durante cada hora. Se multiplica por cien lo que les da el
porcentaje que en este caso es cada hora.
¿Qué significa que el Vd=9,52? ¿Es lipofílico o hidrofílico?
Como es muy similar al volumen sanguíneo podemos decir que es altamente hidrofílico por lo tanto su
vía de eliminación será preferentemente renal. No hará efectos a nivel central ya que como es
hidrofílico en condiciones normales es difícil que atraviese la BHE.
¿Se metabolizara a nivel hepático?
Aunque no tenemos las herramientas disponibles para saberlo probablemente no lo haga porque por su
alta hidrofilocidad es probable que posea una alta carga.
Concepto de Vm: es el tiempo mediante el cual la Cp de un fármaco se reduce a la mitad. Si tenemos
60mg del fármaco administrado la mitad que seria 30 allí se ubica el tiempo que sería la Vm.

La vida media es importante para calcular intervalo de dosificación, es decir, cuantas veces al día
podemos administrar el medicamento. Podemos tener un medicamento que tiene una Vm de 2h pero su
efecto dura 4h esto puede ser debido a que el medicamento al metabolizarse tiene actividad
farmacológica

Kel: es la fracción del fármaco que se elimina por unidad de tiempo.

 En farmacocinética siempre todo es con respecto al tiempo “Cinética”

A papel milimetrado (fig 23) se grafica la concentración plasmática vs tiempo y les da una exponencial
perfecta que vamos entonces a pasarla a una línea recta (fig24) para poder calcular los parámetros
colocando en el eje de las Y log[Cp] vs el tiempo en el eje de las X que nos dará una línea recta cuyo
punto de corte en el eje de las y será Cpo y si fuese Vo y se extrapola la recta de eliminación en el
punto de corte en y se llama intersecto que es diferente a Cpo ya que nunca va a ser un valor alto.
En la fig 25 se muestra una curva de la Cp vs Tiempo del Diazepam que se elimina según una cinética
de dos compartimientos se administró 10 mg vía oral y luego se midió a nivel plasmático. Vean que les
dio esta curva original que aunque matemáticamente no la vamos a ver en la practica la transformamos
en dos rectas en donde sacamos la pendiente de alfa que es la pendiente de distribución.

Hay una fase rápida y hay una fase lenta se distribuye lentamente y se elimina lentamente ya que es una
droga liposoluble por lo tanto va a hacer efecto a nivel central y si el lipofílica debería eliminarse por
una cinética de dos compartimientos. Todo se puede deducir por cómo se comporta un medicamento.

 Nemotecnia Diazepam = Benzodiazepina : son medicamentos psicotrópicos que actúan sobre el

SNC