Tema 4 Farmacocinética 2021-2

Universidad Veracruzana Facultad de QFB
Farmacocinética
Tema 4
Dra. Ma. Gabriela Alcántara López
Laboratorio de Farmacología Experimental (LABFEX)
FARMACOCINÉTICA
Estudia el curso temporal de las concentraciones del fármaco y/o
los metabolitos en fluidos, tejidos y excreciones biológicas y se
encarga de elaborar modelos para explicar los datos.
“El estudio de las velocidades de cambio de la concentración de

fármacos y sus metabolismos en los fluidos biológicos, tejidos y
excretas, así como también el de la respuesta farmacológica y la
construcción de modelos adecuados para la interpretación de
tales datos”… (John G. Wagner)
Fue empleada por primera vez por Dost en 1953 para describir
los procesos de velocidad de cambio de las concentraciones de
fármacos en el organismo humano o animal.
Material: Dra. Ma. Gabriela Alcántara López 2

FARMACOCINÉTICA CLÍNICA
Aplicación de los conceptos farmacocinéticos al manejo seguro y

efectivo de los fármacos en un paciente.

Dosis de fármaco
administrado
ABSORCIÓN
DISTRIBUCIÓN
Concentración del Farmacocinética
Fármaco en los tejidos de
fármaco en la circulación distribución
sistémica
ELIMINACIÓN
Fármaco metabolizado o
excretado
Concentración del fármaco en el
sitio de acción
Efecto farmacológico
Farmacodinamia
Respuesta clínica
Toxicidad Eficacia
La relación entre la dosis y el efecto puede estar separado dentro de componentes

farmacocinéticos (dosis-concentración) y farmacodinámicos (concentración-efecto)
Conceptos
Absorción: Proceso por el cual un fármaco pasa del sitio de
administración a la circulación general.
Absorbabilidad de un fármaco (coeficiente de absorción):

cantidad absorbida dividida por la cantidad en el intestino
disponible para la absorción.
Biodisponibilidad: Fracción o porcentaje de fármaco que

después de ser administrado llega a la circulación general.
Disposición: Todos aquellos procesos que se llevan a cabo

después de que se ha absorbido el fármaco

Conceptos
Efecto de primer paso: Pérdida del fármaco en su primer paso a
la circulación general (metabolismo antes de llegar a la
circulación).
Recirculación enterohepática (excreción biliar): Proceso por el
que un fármaco que es eliminado por la bilis puede ser
absorbido nuevamente al llegar al duodeno y volver a la
circulación general.
Fijación proteica: Mecanismo que permite la unión de un
fármaco a las proteínas plasmáticas.
Conceptos
pH
Medida de acidez o basicidad de una solución. El pH es la
concentración de iones hidrógeno presentes en determinadas
sustancias. pH= -log [H+]
Compartimento
Representa fracción de material biológico en el que el fármaco
se supone se distribuye uniformemente y presenta las mismas
propiedades cinéticas (concepto cinético).
Bioequivalencia
Cuando dos formulaciones o dos medicamentos con el mismo
principio activo pero de distinto origen presentan la misma
biodisponibilidad se dice que son bioequivalentes o
equivalentes biológicos.
Fármaco en orina
K4
Fármaco en K5
zona de Fármaco en sangre Metabolitos (s)
absorción
K6
K1 K-1 K2 K-2 Fármaco en otros

líquidos de
K3 excreción
Fármaco en otros Fármaco en
líquidos de tejidos
distribución K-3
Absorción, distribución y eliminación medicamentosa

Conceptos
Volumen aparente de distribución: Volumen en el cual la
cantidad administrada de medicamento necesitaría estar
uniformemente distribuida para que en todos los órganos o
compartimentos exista una concentración de éste, igual a la que
hay en el plasma sanguíneo.
Vd = Dosis
Concentración
• Coeficiente de partición
• pKa
Vd
• Enlace a proteínas
• tisulares
•plasmáticas
Liberación

Rutas de administración, biodisponibilidad y
características generales

Absorción
Paso del fármaco desde el sitio de depósito hasta llegar a la

circulación sanguínea y linfática a través de las barreras
biológicas que se encuentran de por medio, y llegar a su sitio de
acción.
El principal sitio de absorción de fármacos es el intestino.
Depende:
§ Liberación del fármaco de la forma farmacéutica
§ Disolución o solubilidad del fármaco en condiciones fisiológicas
§ Permeabilidad del fármaco en el TGI
§ Coeficiente de partición lípido /agua
§ pH

pH ácido pH alcalino
Fármaco ácido Predomina la forma no Predomina la forma
ionizada (liposoluble). ionizada (hidrosoluble).
Facilita absorción, dificulta Dificulta la absorción y
eliminación. facilita la eliminación.
Fármaco alcalino Predomina la forma Predomina la forma no
ionizada (hidrosoluble). ionizada (liposoluble).
Dificulta la absorción y Facilita absorción, dificulta
facilita la eliminación. eliminación
Tipos de transporte celular

Tipos y Propiedades de Transporte
PROPIEDAD PASIVO FACILITADO ACTIVO

A favor de un gradiente de concentración si si no
Velocidad proporcional a la concentración si si/no si/no
del fármaco
Saturación no si si
Igual concentración en el equilibrio no si si
Especificidad estructural no si si
Competencia por sitios de unión no si si
Requiere energía metabólica no no si

Pinocitosis: Proceso de paso de sustancias a través de las membranas, en
el cual la membrana celular puede englobar ciertas partículas líquidas,
formando vesículas pinocitósicas.

Absorción de fármacos
Tracto Gastrointestinal
Sistema complejo en el que el
fármaco se encuentra en diferentes
condiciones de pH, enzimas,
electrolitos, fluidez y superficies.
Sistema enteral
Intestino delgado es el más
importante para la absorción de
fármacos.
Tiempo de tránsito 3 - 4 h
Cavidad oral: saliva ( » 1.5 L/día), pH 7.0 (Ptialina, mucina – posible interacción con
los fármacos).
Esófago: fluido pH 5
Estómago pH 1-2 (alimentos) y 2-6 (ayuno)
Factores que afectan la absorción
a) Variabilidad en el vaciamiento gástrico
b) Interacción del fármaco con contenido del TGI
c) Cambios metabólicos en el TGI
d) Edad y variaciones individuales
e) Enfermedad
f) Presencia de otros fármacos (interacciones entre fármacos)
g) Motilidad y flujo sanguíneo
h) Influencia de líquidos y alimentos

Factores que afectan la absorción pasiva de los
fármacos
Ley de Difusión de Fick
La velocidad de difusión o transporte a través de la membrana
(dC/dt) es proporcional a la diferencia de concentración del
medicamento en ambos lados de la membrana.
Donde K es el coeficiente de
permeabilidad específica
K: Coeficiente de partición lípido/agua
A: Área superficial de la membrana
D: Coeficiente de difusión del fármaco
m = membrana (lipídica)
h: Grosor de la membrana F = fluido TGI (acuoso)
K, A, D y h à constantes
dC KAD
= (Cgástrico - Csangre)
dt h
Factores que modifican la absorción
1. Solubilidad: es más rápida la absorción cuando el fármaco está en
solución acuosa < oleosa < sólida
2. Cinética de disolución de la forma farmacéutica del medicamento:
de la misma depende la velocidad y la magnitud de la absorción
del principio activo
3. Concentración del fármaco: a mayor concentración mayor
absorción
4. Circulación en el sitio de absorción: a mayor circulación mayor
absorción
5. Superficie de absorción: a mayor superficie mayor absorción
6. Vía de administración

Coeficiente de Partición
Considerar una especie de un solo soluto (fármaco) que se
distribuye entre dos líquidos inmiscibles:
soluto en la fase inferior ↔ soluto en la fase superior
(Jambhekar y Breen, 2009)
Material: Dra. Ma. Gabriela Alcántara L. 22

Teoría de partición por pH de la absorción de
un fármaco
La constante de disociación (pKa), la solubilidad lipídica de un fármaco, así
como el pH en el sitio de absorción, a menudo dictan la magnitud de la
absorción de un fármaco después de su disponibilidad como una solución.
La interrelación entre estos parámetros es conocida como Teoría de partición
por pH de la absorción de un fármaco y se basa:
1. El fármaco es absorbido por transferencia pasiva

2. El fármaco es absorbido preferentemente en forma no ionizada
3. El fármaco es suficientemente liposoluble
La fracción de fármaco disponible en forma no ionizada es una función tanto

de la constante de disociación del fármaco y el pH de la solución en el sitio
de administración. La constante de disociación, tanto para ácidos y bases, se
expresa a menudo como -log Ka, referida como pKa.

La ionización de ácidos débiles es descrita por una adaptación de la ecuación
de Henderson-Hasselbalch.
Recordando
α: Fracción de especie ionizada

(1-α): Fracción de especie no ionizada
La ecuación puede ser escrita:

Esta ecuación indica claramente que la proporción de las especies ionizada/no
ionizada α/(1-α) depende únicamente del pH y del pKa.
La ecuación de Henderson-Hasselbalch toma la siguiente forma:

α: Fracción de especie ionizada
(1-α): Fracción de especie no ionizada
Esto es análogo:

100
% ionizado =
1 + antilog (pKa - pH)
100
% ionizado =
1 + antilog (pH - pKa)

Grado de Ionización
Sólo las formas neutras van a travesar la membrana
En los ácidos:
n pH > pKa Ionizado
n pH < pKa No ionizado
n pH = pKa 50% ionizado, 50% no ionizado
En las bases:
n pH > pKa No ionizado
n pH < pKa Ionizado
n pH = pKa 50% ionizado y 50% no ionizado

Ácido débil pKa Base débil pKa
Ácido salicílico 3.00 Reserpina 6.60
Ácido acetilsalicílico 3.49 Anfetamina 9.80
Furosemida 3.90 Procaína 8.80
Ibuprofeno 4.40 Efedrina 9.36
Levodopa 2.30 Atropina 9.65
Acetazolamida 7.20 Diazepam 3.30
Sulfadiazina 6.50 Hidralazina 7.10
Ampicilina 2.50 Pindolol 8.80
Clorotiazida 6.80 Propranolol 9.40
Paracetamol 9.50 Salbutamol 9.30
Fenobarbital 7.40 Alprenolol 9.60
Fenitoína 8.30 Clorfeniramina 9.20

El efecto del pH en la absorción gástrica e intestinal
de varios fármacos ácidos y básicos en la rata

Factores que influyen en el vaciamiento gástrico
AUMENTA DISMINUYE
Agua Grasas, carbohidratos, aminoácidos
Partículas pequeñas (<1mm) Partículas grandes

Ácidos, soluciones alcalinas a
Soluciones alcalinas < 1%
concentración mayor
Decúbito lado derecho Decúbito lateral izquierdo
Estrés Depresión
Actividad física ligera Ejercicio vigoroso
Hipertiroidismo Hipotiroidismo
Metoclopramida Enfermedad de Crohn
Analgésicos narcóticos
Amitriptilina

Alimentos y temperatura
Los alimentos:
• Retardan el vaciamiento gástrico
• Incrementan el pH gástrico
• Incrementan las secreciones gastrointestinales (bilis)
aumentando la solubilidad
La temperatura:
• Alimentos calientes disminuyen el vaciamiento gástrico
Influencia de los alimentos en la absorción
Reducida Retardada Aumentada
Aspirina Acetaminofén Diazepam
Ampicilina Digoxina Dicumarol
Atenolol Sulfadiazina Metoprolol
Captopril Nitrofurantoina Griseofulvina
Etanol Ácido valproico Prazicuantel
Penicilinas Clorotiazida

Forma farmacéutica
Velocidad de absorción depende de la forma farmacéutica.
Solución > suspensión > cápsula > tableta > tableta entérica

Permeabilidad
• Capacidad que tiene un material de permitirle a un líquido

que lo atraviese sin alterar su estructura interna.
• Parámetro importante para establecer el paso de un fármaco

a través de la membrana del TGI.

Absorción
Ejercicio 1
1. El naproxeno es un ácido débil con pKa= 5.0, mientras que el
clordiazepóxido es una base débil con pKa= 4.6.
a) ¿Qué porcentaje de especie ionizada y no ionizada existirá en el
estómago a pH 1.2 para cada uno de los fármacos?
b) ¿Qué porcentaje de especie ionizada y no ionizada existirá en el
plasma a pH 7.4 para cada uno de los fármacos?
100
% ionizado =
1 + antilog (pKa - pH)
100
% ionizado =
1 + antilog (pH - pKa)
Absorción
Ejercicio 1. Resultados
Naproxeno pKa = 5.0 (ácido débil)
n Estómago pH 1.2
¨ Ionizado = 0.02 %
¨ No ionizado = 99.98 %
n Plasma pH 7.4
Clordiazepóxido pKa = 4.6 (base débil)
n Estómago pH 1.2
n Plasma pH 7.4
Absorción
Ejercicio 2
1. El ácido acetilsalicílico y el ácido salicílico son ácidos débiles con un pKa =
3.5 y 3.0, respectivamente.
a) Indicar la disociación que presenta cada uno de los fármacos.
b) ¿Qué porcentaje de cada especie existirá en el estómago a pH 1.5?
c) ¿Qué porcentaje de cada especie existirá en el intestino a pH 7.0?
d) ¿Qué porcentaje de cada especie existirá en la sangre a pH 7.4?
Fármaco Estómago (pH 1.5) Intestino (pH 7) Sangre (pH 7.4)
No No No
Ionizado Ionizado Ionizado
ionizado ionizado ionizado
(%) (%) (%)
(%) (%) (%)
AAS
0.99 99.01 99.97 0.03 99.99 0.01
pka 3.5
AS
3.07 96.93 99.99 0.01 99.996 0.004
pka 3.0
Absorción
Ejercicio 3
1. La reserpina es una base débil con un pKa = 6.6
a) Indicar la disociación que presenta este fármaco
b) ¿Qué porcentaje de cada especie existirá en el estómago a pH 1.5?
c) ¿Qué porcentaje de cada especie existirá en el intestino a pH 7.0?
d) ¿Qué porcentaje de cada especie existirá en la sangre a pH 7.4?
Absorción
Ejercicio 3. Resultados
Reserpina pKa = 6.6 (base débil)

n Estómago pH 1.5
¨ Ionizado = 99.999 %
Reserpina
n Intestino pH 7.0
ATC: C02AA02
¨ No ionizado = 71.52 % C: sistema cardiovascular
n Sangre pH 7.4 C02: antihipertensivo
¨ Ionizado = 13.68 % C02A: agentes antiadrenérgicos de acción central
C02AA: alcaloides de la rauwolfia
C02AA02: reserpina
Distribución
• Transferencia reversible de xenobióticos
• Paso de fármacos a los diferentes órganos y tejidos
• Determinada por:
– pKa
– Coeficiente de partición lípido/agua
– Perfusión del órgano
– Unión a componentes tisulares
– Unión a componentes sanguíneos (unión a proteínas)
– Volumen fisiológico
Material: Dra. María Gabriela Alcántara López 40

Distribución SNC
Compartimentos
Sangre
Cerebro
Líquido cefalorraquídeo (LCR)
Tres barreras anatómicas:
Barrera hematoencefálica (BBB)
Barrera sangre-LCR ( Blood-CSF)
Barrera cerebro-LCR (CSF-brain)

Tres funciones de la BHE
• Protección. Protege al cerebro de los compuestos y las moléculas

circulantes en la corriente sanguínea gracias a las bien
consolidadas uniones estrechas del endotelio de los capilares
cerebrales, lo cual permite que sólo oxígeno, glucosa,
aminoácidos y otros nutrientes esenciales crucen la BHE
• Transporte. Transporte selectivo desde la red capilar al
parénquima cerebral, por medio de transporte facilitado como
ocurre con la glucosa, o bien por difusión activa que depende del
ATP
• Metabolismo. Metaboliza o modifica elementos de la sangre
hacia el tejido nervioso y viceversa

Factores que influyen en la transferencia a placenta
Factor Efecto
Flujo sanguíneo Incrementa liberación a membrana

placentaria
PM del fármaco Transferencia disminuye al
incrementar el PM
impermeable a fármacos PM>1000
permeable a fármacos PM<600
Liposolubilidad A mayor liposolubilidad

transferencia incrementa
pKa del fármaco Fármaco ionizado, no pasa

Influencia de la ionización en la distribución de fármacos
Compartimiento de Compartimiento de
bajo pH alto pH
Barrera Biológica
Ácido no ionizado Ácido no ionizado
Concentración
total más alta
del ácido
Ácido Ácido
ionizado ionizado

¿Cuál es el efecto del tejido adiposo en la distribución
del fármaco?
• Los fármacos lipofílicos se distribuirán en el tejido adiposo

(graso).
• La distribución de fármacos lipofílicos en las grasas puede
necesitar un bolo inicial mayor para lograr el efecto deseado.
• Grandes depósitos de fármaco en las grasas pueden necesitar
un mayor periodo de tiempo para ser removido del cuerpo.
• La distribución de fármacos lipofílicos será diferente en
pacientes delgados vs pacientes obesos.

¿Cuál es el efecto de la unión a proteínas tisulares en
la distribución del fármaco?
• Algunos fármacos están fuertemente unido a proteínas

tisulares.
• La unión de fármacos por el tejido puede necesitar un bolo
inicial mayor del fármaco para lograr el efecto deseado.
• Los grandes depósitos de fármacos en los tejidos pueden
necesitar un mayor periodo de tiempo para que el fármaco
sea removido del cuerpo.

Velocidad de perfusión de diferentes órganos
Flujo sanguíneo Velocidad de perfusión
Órgano (mL/min/100 g)
(mL/min)
Hueso ------ 2
Cerebro 700 50
Tejido graso 200 3
Riñón 1100 400
Hígado 1350 80
Piel 300 2.4
Músculo 750 2.5

Proteínas a las cuales se unen los fármacos
Concentraciones
Proteína P. M.
normales (g/L)
Albúmina 67 000 30-50
Glicoproteínas 42 000 0.4-1.0
Lipoproteínas 200 000 - 2 400 000 variable
Transcortina (CBG,
globulina que se 53 000 0.03 – 0.07
une al cortisol)

Unión de fármacos a proteínas plasmáticas
Fármaco % Unión Fármaco % Unión
Amitriptilina 96% Ibuprofeno 99%
Ácido nalidixico 93% Imipramina 89-94%
Clorpromazina 95-98% Naproxeno 98-99%
Cloxacilina 95% Nifedipina 90%
Desipramina 92% Tolbutamida 93%
Diazepam 98% Valproico 93%
Digitoxina 90% Warfarina 99%
Fenilbutazona 99%

Factores fisiológicos y patológicos que alteran la
concentración de proteínas en plasma
ALBÚMINA GLICOPROTEÍNA LIPOPROTEÍNA
Edad (geriátrico,
neonato)
Neumonía
DISMINUYE
Quemaduras
Síndrome nefrótico
Cirrosis hepática Hipertiroidismo
Anticonceptivos orales
Lepra Trauma
Absceso hepático
Mala nutrición
Síndrome nefrótico
Cirugía
INCREMENTA
Edad (geriátricos)
Ejercicio Infarto al miocardio Diabetes
Hipotiroidismo Falla renal Hipotiroidismo
Neurosis Estrés Síndrome nefrótico
Traumatismo
Interacciones unión a proteínas
Fármaco B desplaza 10% al fármaco A
% Unido % Libre Desplazado Incremento Cp Cp
+ Libre (%) fármaco libre (%) (mg/mL) incrementada
total (mg/mL)
95 5 15 200 150 450
50 50 60 20 150 180
98 2 12 500 150 900
37 63 73 15.9 150 173.9
5 100 % 50 100 % 2 100 % 63 100 %

10 X 10 X 10 X 10 X
X = 200 % X = 20 % X = 500 % X = 15.9 %

Volumen de Distribución
Agua corporal
Individuo 70 Kg
Fármaco Vd Unión a proteínas
Agua plasmática 6% (4-6 L) (L/Kg) (%)
Ranitidina 1.5 15
Volumen extracelular: 14% (6.1- 12 L)
Imipramina 18.0 90
Volumen intersticial: 20% (12.1-18 L) Diltiazem 4.6 80
Prazosina 0.6 97
Volumen intracelular: 40% (18.1-28 L)
Metoprolol 5.6 12
Agua corporal total: 60% (> 40 L)
D
Vd = 0
Cp

Ejercicios
1. ¿En dónde se encuentra un fármaco con un Vd= 3 L con respecto a agua
corporal?
2. Menciona un factor que disminuya la albúmina en plasma y otro que la
aumenta
3. La dosis de un fármaco es de 1 g y su Cp= 10 mg/L. Calcular el Vd
4. El Vd de un fármaco en un individuo de 70 Kg es de 0.4 L/Kg, por lo que el
fármaco se encuentra distribuido en…
5. El Vd de un fármaco en un individuo de 50 Kg es de 2.1 L/Kg, por lo que el
fármaco se encuentra distribuido en…
6. Si un fármaco se une en un 93 % a proteínas plasmáticas ¿su unión es de
significancia clínica?
7. Si un fármaco se une en un 25 % a proteínas plasmáticas ¿su unión es de
significancia clínica?
8. ¿La concentración de albúmina disminuye con la edad?
9. ¿Las quemaduras aumentan la concentración de albúmina?

Metabolismo
§ Conjunto de biotransformaciones que sufre un fármaco
§ Metabolitos pueden ser activos o inactivos
§ Algunos metabolitos se eliminan más rápidamente del
organismo que el fármaco del que provienen

Metabolismo
Proceso de transformación de una especie química a otra especie química.
Metabolismo farmacológico: Conjunto de biotransformaciones que sufre un
fármaco
• Metabolitos pueden ser activos o inactivos.
• Algunos metabolitos se eliminan más rápidamente del organismo que el
fármaco del que provienen.
procainamida N-acetilprocainamida
Código ATC: C01BA02

Metabolismo: CYP2D6

Metabolismo
propranolol 4-hidroxipropranolol
Código ATC: C07AA05

Vías metabólicas de los fármacos
§ El metabolismo de fármacos suele estar mediado por sistemas
enzimáticos especializados que pueden ser inducidos o inhibidos,
dando como resultado una modificación de la velocidad del proceso
metabólico del fármaco. Además, diferentes fármacos que se
metabolizan a través de la misma vía metabólica pueden competir
por el mismo sistema enzimático.
§ El fármaco con mayor afinidad a la enzima retarda o inhibe el
metabolismo del fármaco con menor afinidad enzimática.
§ Muchos factores nutricionales, ambientales y genéticos, además del
alcohol y el tabaquismo, pueden afectar la actividad de las enzimas
que metabolizan el fármaco. Por lo tanto, el metabolismo de los
fármacos es uno de los mecanismos importantes por los cuales
ocurren interacciones clínicamente significativas entre fármacos.
(Hedaya, 2012)
Metabolismo (fase I)
Se conocen también como reacciones de funcionalización o reacciones no
sintéticas. Implican la introducción de grupos funcionales polares como
grupos hidroxilos, aminas primarias, ácidos carboxílicos, etc., para formar
metabolitos más polares.
Reacciones:
• Oxidación: Implica la adición de oxígeno o la eliminación de hidrógeno, tal
como hidroxilación alifática y aromática, n-desalquilación, o-desalquilación, s-
desalquilación, n-oxidación, s-oxidación, desaminación, deshalogenación, etc.
Son mediadas principalmente por el sistema enzimático de monooxigenasa
del CYP450, además de otros sistemas enzimáticos.
• Reducción: Implica la eliminación de oxígeno o la adición de hidrógeno. La
mayoría de los productos del metabolismo oxidativo son sustratos para las
reacciones reductoras que causan el ciclo redox, con el equilibrio entre las
reacciones de oxidación y reducción determinadas por el equilibrio de los
cofactores y la concentración de oxígeno.
• Hidrólisis: Incluyen hidrólisis de ésteres, hidrólisis de amidas incluyendo los
péptidos e hidratación de epóxidos. (Hedaya, 2012)
Metabolismo
Reacciones de Fase I:
A) Oxidación
OH
R CH3
R CH3
OH
O
S O
S
S
O
O
H
N N
H
Material: Dr. Omar David Muñoz Muñiz y Dra. Ma. Gabriela Alcántara López. 59
Metabolismo
A) Oxidación
OH O
O CH3
O CH3 OH H CH3
+
NH2 CHO + NH3
OH CHO
Metabolismo
B) Reducción
Adición de Hidrógenos a diferentes grupos:
(-N=N-) o (-NO2) NH2
C) Hidrólisis
O O
R + ROH
H3C O H3C OH
O
O
R
H3C N + RNH2
H H3C OH
Éster
Fármacos con metabolitos activos
§ Imipramina: desimipramina § Enalapril: enalaprilato

§ Fenacetina: paracetamol § Testosterona undecanoato: testosterona
§ Diazepam: n-desmetildiazepam § Succinato de eritromicina: eritromicina
§ Primidona: fenobarbital
§ Albendazol: albendazol sulfóxido
Fenacetina Paracetamol

Profármacos

Metabolismo (fase II)
• Se conocen también como reacciones de conjugación o reacciones
sintéticas. Implican la formación de conjugados entre el fármaco y otros
compuestos, como ácido glucurónico, glutatión, aminoácidos y otros.
• Los sitios más comunes en la estructura química del fármaco donde se
producen reacciones de conjugación incluyen grupos carboxilo, hidroxilo,
amino y sulfidrilo.
• Los productos de las reacciones metabólicas de fase II tienen un peso
molecular aumentado y generalmente son inactivos.
Reacciones:
Conjugación realizada por transferasas. Transfieren diversos compuestos
(ácido glucurónico, sulfatos, glutatión, aminoácidos, acetato) a los
metabolitos, algunos de los cuales han sido generados por algunas enzimas
durante la fase I.
(Hedaya, 2012)

67
Metabolismo (fase II)

Biotransformación del ácido acetilsalicílico
Fase I Fase II
OH
OH
OH
COOH COOH COOH
O O
OCOCH3 OH COOH
Aspirina Ácido salicílico Glucorónido
Conjugación
Hidrólisis (glucoronidación)

Metabolismo
(Hedaya, 2012)
Metabolito activo a inactivo
Metabolito inactivo a activo
Metabolismo de 5-FU (5-fluorouracilo) es requerido para producir el agente activo 5-

FUMO (5-monofosfato de fluorouracilo)
Metabolito activo a otro activo

El acetominofén es metabolizado a un intermediario reactivo (NAPQI, N-acetil-p-
benzoquinoneimina) que puede causar hepatoxicidad por reacción con las proteínas
hepáticas.

Activación de Fase II de isoniazida (INH) a un
metabolito hepatotóxico
O H (INH)
N C N NH2
Fase II (acetilación)
O H H O
N C N N C CH3 (N-acetil-INH)
Fase I (hidrólisis)
O O H
N C OH H3C C N NH2 (acetilhidrazina)
Acetilación de
macromoléculas
(proteínas)
Hepatotoxicidad

Factores que pueden modificar la actividad enzimática del
sistema microsomal
Factores
ambientales
Edad Enfermedades
Metabolismo de
Fármacos
Sexo
Nutrición
Factores
genéticos

Biotransformaciones de Fase I
Sistema Citocromo P450
Principal catalizador de las reacciones de transformación de fármacos.
Monooxigenasas microsomales del hígado

CYP450
o CYP450 es una superfamilia de enzimas metabolizadoras, responsable de
aproximadamente el 75% del metabolismo total de fármacos en humanos.
o Contiene cofactores hemo, por lo que se considera una hemoproteína, y exhiben un
máximo de absorción de luz a los 450 nm (Fe2+).
o Masa molecular de 45-60 Kda. Se clasifica en familias y subfamilias dependiendo del
grado de similitud estructural de las diferentes enzimas.
o Las enzimas CYP de la misma familia tienen que compartir ≥ 40 % de la identidad de
aminoácidos, mientras que las enzimas CYP en la misma subfamilia deben compartir ≥ 55
% de identidad de aminoácidos.
o En los seres humanos, la mayoría de los fármacos son metabolizados por las familias CYP
1, 2 y 3.
o Las enzimas individuales dentro de la misma subfamilia se identifican basándose en su
especificidad catalítica. La nomenclatura de la enzima específica metabolizadora del CYP
incluye su familia y subfamilia:
Enzimas CYP CYP
Familia (de un gen) 1-51 (número arábigo)
Subfamilia (de un gen) A-Z (letras mayúsculas)
Enzima individual dentro de una subfamilia 1 a cualquier número (núm arábigos)
(Hedaya, 2012)
Hígado Gónadas
Células del TGI Placenta
Riñón Epidermis
Bazo Sangre
Esterasas Glucuroniltransferasas
SISTEMA MICROSOMAL
CYP450
Reductasas Oxidasas
Contiene el principal sistema enzimático; las enzimas son de naturaleza

lipídica y solo biotransforman compuestos xenobióticos

Sist
em
a
del retíc
u e las
híg ld
ado lo end o so t icas
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yp
ulm telial Ci hepá
ón
lu las
cé
ENZIMAS
NO MICROSOMALES
lasma Mit
oco
P ndr
iale
s
Biotransforman compuestos hidrosolubles

Enzimas CYP 450 en humanos
Enzima Se expresa en
CYP1A1/2 Hígado, pulmón, piel, tracto gastrointestinal, placenta
CYP2B6 Hígado
CYP2E1 Hígado, pulmón, riñón, linfocitos
CYP3A4 Hígado, riñón, intestino (enzima más abundante en hígado)
CYP4A9/11 Hígado (ácidos grasos y derivados)
Las enzimas metabolizadoras del CYP son principalmente proteínas asociadas a

membranas localizadas en la membrana interna de la mitocondria o en el retículo
endoplásmico de las células. Los fármacos tienen que cruzar la membrana celular para
entrar en contacto con las enzimas metabolizadoras y ser metabolizados. Esto puede
explicar por qué los fármacos relativamente lipófilos son usualmente eliminados por
metabolismo, mientras que los hidrólfilos que no pueden penetrar en la membrana
celular son principalmente excretados inalterados del cuerpo.

Clomipramina
Inhibidores
Teofilina Fluvoxamina, ATC: N06AB08
Furafilina
Cafeína
Imipramina
Inductores
CYP1A2
Fumar
Tacrina Omeprazol, ATC: A02BC01
Clozapina
Propranolol Sustratos endógenos

b estradiol
Perfenazina Uroporfirinógeno III
Fenazona o
antipirina

Codeína
Algunos
Algunos b bloqueadores
antiarrítmicos
Flecainida
Fluoxetina
Algunos Levomepromazina
CYP 2D6 Paroxetina
neurolépticos
Perfenazina
Quinidina
Tioridazina
% Metabolizadores pobres
1 negros
1 orientales
7 blancos

Moclobemida
Inhibidores
Fluoxetina, ATC: N06AB03
Diazepam Fluvoxamina, ATC: N06AB08
Ketoconazol
Moclobemida
Omeprazol
CYP2C19
Proguanilo
% metabolizadores pobres
Citalopram 2 blancos
4 negros
10 finlandeses del este
Amitriptilina 20 orientales
Imipramina

Quinidina Terfenadina
Ciclosporina A Eritromicina
CYP 3A4
Carbamazepina Tamoxifeno
Bloqueadores Algunas
de canales de Ca Benzodiazepinas
Inhibidores Inductores Expresión

Ketoconazol Carbamazepina Intestino delgado e
Eritromicina Dexametasona hígado
Jugo de uva Rifampicina

Metabolismo Intestinal
CYP3A4
Jugo de toronja: inhibidor de CYP 3A4, por lo que los niveles de
algunos fármacos se incrementan al ser administrados
conjuntamente.
Estatinas: simvastatina y atorvastatina
Nifedipina
Pravastina
Ciclosporina
Buspirona
Budesonida
Amiodarona
Fexofenadina
Nitrendipina
Praziquantel

Interacciones Metabólicas
• Dependen en gran medida del
metabolismo de fase I.
• Medicamentos metabolizados
por la misma enzima,
interactuarán en forma
competitiva por unirse a un
sitio en ella, lo que disminuye
la velocidad de metabolismo
del fármaco menos afín.

Ejercicios
• ¿Se alterarían los niveles plasmáticos de un fármaco

administrado conjuntamente con un inhibidor enzimático?
• ¿Si se administra la misma dosis de un fármaco que se

metaboliza vía acetil transferasa hepática, los niveles
plasmáticos del acetilador lento serían mayores o menores
que los del acetilador rápido?

Eliminación
Pérdida irreversible de un fármaco desde el sitio de medición

(sangre, suero, plasma).
• Ocurre por dos procesos:
– Excreción: Pérdida irreversible de un fármaco en una forma
químicamente sin cambios o inalterado
– Metabolismo: Conversión de una especie química a otra.
Ocasionalmente, los metabolitos son nuevamente
convertidos al fármaco

Eliminación
Excreción de un compuesto, metabolito o fármaco del cuerpo
mediante un proceso renal, biliar o pulmonar.
Eliminación de fármacos
Los fármacos se eliminan ya sea inalterados o en forma de

metabolitos.
Vías de eliminación:
§ Renal
§ Bilis y heces
§ Otras vías (sudor, saliva, lágrimas)

Eliminación

Eliminación de fármacos
hidrofílicos e hidrofóbicos
Depuración
Volumen de plasma que es “limpiado” de fármaco por un órgano
en una unidad de tiempo.
Depuración Renal: volumen de plasma que es “limpiado de

fármaco” por el riñón en una unidad de tiempo.

Depuración/Aclaramiento renal de los fármacos
Riñones Filtración renal
Ureteros
Vejiga
Eliminación urinaria

Excreción Renal de Fármacos
Filtración glomerular: Glomérulo

Secreción tubular activa: Túbulo proximal
Reabsorción pasiva: Túbulo distal
Depuración Renal de Fármacos

Clr = 130 mL/min FILTRACIÓN GLOMERULAR
Clr MAYOR A 130 mL/min SECRECIÓN TUBULAR
Clr MENOR A 130 mL/min REABSORCIÓN TUBULAR
RECORDAR:
FLUJO PLASMÁTICO RENAL: 650-700 mL/min

Túbulo
proximal
Túbulo
distal
Glomérulo

Excreción Renal
Filtración glomerular
Sólo el fármaco libre puede ser eliminado
por esta vía
Factores condicionantes:
Presión hidrostática (en el interior de la
cápsula de Bowman)
Presión osmótica (debida a las diferentes
concentraciones de solutos a ambos lados
de la pared)
Flujo renal (flujo de sangre en el
glomérulo)
Permeabilidad de la pared capilar que
actúa como filtro
Tamaño del poro
Si la depuración renal de un fármaco Unión a proteínas plasmáticas
es 125 - 130 mL/min
Excreción Renal
Secreción tubular
Si la depuración renal de un fármaco es mayor a 130 mL/min, éste se elimina vía
Secreción Tubular
Secreción tubular: transporte activo
Dos mecanismos para secreción: ácidos (aniones) y bases (cationes) incluyendo

sales cuaternarias de amonio.
Inhibición competitiva
Proceso transporte activo saturable
Ejemplo: penicilina + probenecid, ambos compiten. Penicilina incrementa
sus niveles en plasma y se alarga la vida media.
No se ve afectada por diuréticos o pH urinario.

Excreción Renal
Reabsorción tubular
Factores que afectan la reabsorción tubular
Flujo urinario: a mayor flujo, mayor depuración.

pH urinario: se puede modificar por fármacos, dieta, estado
clínico del paciente:
Alcalinizando el pH se incrementa la reabsorción de los
fármacos básicos, su depuración disminuye y los niveles
aumentan
Acidificando el pH aumenta la reabsorción de los fármacos
ácidos

Excreción de fármacos por Vía Biliar
Hígado existe un mecanismo de transporte activo para los ácidos
y otro para bases orgánicas.
Muchos metabolitos polares como glucurónidos aparecen en

bilis a una concentración superior a la del plasma.

Depuración Biliar
Clbiliar= Flujo biliar x Cbilis/Cplasma
Flujo biliar: 0.5 - 0.8 mL/min

A mayor concentración en bilis, mayor depuración biliar
Excreción biliar: proceso activo (ácidos orgánicos, bases orgánicas,
compuestos neutros).
Peso molecular mayor 325
Polares
Puede presentarse recirculación enterohepática

Eliminación Hepática
Circulación
Medicamento
sistémica
oral
Vena
hepática
Arteria
hepática
Vena
porta Tracto
intestinal
Excreción por otras vías

Saliva
Dado que la concentración en este líquido corresponde a la del
plasma, la saliva puede ser un fluido biológico útil para medir las
concentraciones de medicamentos.
Otras Vías
• Vía biliar: fármacos solubles en agua, PM mayor a 400
• Fármacos en leche materna
• Fármacos en saliva (litio, fenacetina, carbamazepina, cafeína,
quinidina, acetominofén, tolbutamida)

Eliminación de Fármacos
Parámetros farmacocinéticos
• Constante de eliminación (ke): indica en términos

porcentuales la velocidad a la que se elimina un fármaco
• Aclaramiento (Cl): volumen aparente de plasma que queda

depurado por unidad de tiempo
• Vida media de eliminación (t1/2): tiempo que tarda una

determinada concentración plasmática en reducirse a la mitad

4504 piedras en un riñón, con tamaños que variaban entre el de
un grano de arena y el de un guisante
Nódulos metastásicos en
riñón
Pielonefritis crónica, aspecto macroscópico de

la superficie renal externa de un riñón
decapsulado; observe la nodularidad y las
zonas deprimidas que corresponden a amplias
cicatrices.

Lesión Renal Aguda

Ejercicios
1. La Clr de un fármaco es de 650 mL/min. ¿Cuál será su mecanismo de
eliminación?
2. La Clr de un fármaco es 120 mL/min. Si se administra conjuntamente con
un diurético del asa, ¿sus niveles plasmáticos se verán afectados?
3. Si la Clr de un fármaco es de 60 mL/min, ¿se verán afectados sus niveles en
plasma si se administra conjuntamente con un diurético del asa?
4. Un fármaco se secreta por vía renal, si el ph urinario se altera ¿que
sucedería con sus niveles plasmáticos?
5. La Clr de un fármaco es de 80 mL/min y es un fármaco ácido. ¿Se vería
afectada su depuración si se acidifica la orina?
6. En el caso de que la depuración se viera afectada, ¿qué sucedería con los

niveles en plasma?
7. Un fármaco básico, se reabsorbe en el túbulo distal. Si el pH de la orina se

alcaliniza, ¿que sucedería con los niveles en plasma? ¿Y su depuración?
8. Un fármaco muy soluble en lípidos, ¿podría eliminarse por vía biliar?

Tema 4 Farmacocinética 2021-2

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Universidad Veracruzana Facultad de QFB

“El estudio de las velocidades de cambio de la concentración de

Material: Dra. Ma. Gabriela Alcántara López 2

Aplicación de los conceptos farmacocinéticos al manejo seguro y

Material: Dra. Ma. Gabriela Alcántara López 3

La relación entre la dosis y el efecto puede estar separado dentro de componentes

Absorbabilidad de un fármaco (coeficiente de absorción):

Biodisponibilidad: Fracción o porcentaje de fármaco que

Disposición: Todos aquellos procesos que se llevan a cabo

Material: Dra. Ma. Gabriela Alcántara López 5

K1 K-1 K2 K-2 Fármaco en otros

Absorción, distribución y eliminación medicamentosa

Material: Dra. Ma. Gabriela Alcántara López 8

Material: Dra. Ma. Gabriela Alcántara López 10

Material: Dra. Ma. Gabriela Alcántara López 11

Paso del fármaco desde el sitio de depósito hasta llegar a la

Material: Dra. Ma. Gabriela Alcántara López 12

Material: Dra. Ma. Gabriela Alcántara López 15

PROPIEDAD PASIVO FACILITADO ACTIVO

Material: Dra. Ma. Gabriela Alcántara López 16

Material: Dra. Ma. Gabriela Alcántara López 17

Material: Dra. Ma. Gabriela Alcántara López 19

Material: Dra. Ma. Gabriela Alcántara López 21

(Jambhekar y Breen, 2009)

Material: Dra. Ma. Gabriela Alcántara L. 22

1. El fármaco es absorbido por transferencia pasiva

La fracción de fármaco disponible en forma no ionizada es una función tanto

Material: Dra. Ma. Gabriela Alcántara L. 23

α: Fracción de especie ionizada

Material: Dra. Ma. Gabriela Alcántara L. 24

La ecuación de Henderson-Hasselbalch toma la siguiente forma:

Material: Dra. Ma. Gabriela Alcántara L. 25

Material: Dra. Ma. Gabriela Alcántara L. 26

Material: Dra. Ma. Gabriela Alcántara López 27

Material: Dra. Ma. Gabriela Alcántara López 28

Material: Dra. Ma. Gabriela Alcántara López 29

Partículas pequeñas (<1mm) Partículas grandes

Material: Dra. Ma. Gabriela Alcántara López 30

Material: Dra. Ma. Gabriela Alcántara López 32

Material: Dra. Ma. Gabriela Alcántara López 33

• Capacidad que tiene un material de permitirle a un líquido

• Parámetro importante para establecer el paso de un fármaco

Material: Dra. Ma. Gabriela Alcántara López 34

Fármaco Estómago (pH 1.5) Intestino (pH 7) Sangre (pH 7.4)

Reserpina pKa = 6.6 (base débil)

Material: Dra. María Gabriela Alcántara López 40

Material: Dra. María Gabriela Alcántara López 41

• Protección. Protege al cerebro de los compuestos y las moléculas

Material: Dra. María Gabriela Alcántara López 42

Flujo sanguíneo Incrementa liberación a membrana

Liposolubilidad A mayor liposolubilidad

pKa del fármaco Fármaco ionizado, no pasa

Material: Dra. María Gabriela Alcántara López 44

• Los fármacos lipofílicos se distribuirán en el tejido adiposo

Material: Dra. María Gabriela Alcántara López 45

• Algunos fármacos están fuertemente unido a proteínas

Material: Dra. María Gabriela Alcántara López 46

Material: Dra. María Gabriela Alcántara López 47

Material: Dra. María Gabriela Alcántara López 48

Material: Dra. María Gabriela Alcántara López 49

98 2 12 500 150 900

37 63 73 15.9 150 173.9