ADME Y PARÁMETROS

FARMACOCINÉTICOS
FARMACOCINÉTICA

lo que el organismo “le hace” al fármaco…..

Absorción
Distribución
Metabolismo ELIMINACION
Excreción

Absorción ya visto algunos aspectos….

DISTRIBUCIÓN
Transferencia del fármaco desde la sangre a los tejidos
extravasculares, o sea, la llegada y disposición de un fármaco
en los diferentes tejidos del organismo.

Equilibrio dinámico entre el

fármaco libre (fL) y el fármaco
asociado a proteínas o
tejidos (fU)

CARACTERÍSTICAS
Fármaco libre (NO UNIDO A PROTEINAS) capaz de salir de la circulación
sanguínea, para EFECTO, ser metabolizado o ser excretado.
El fármaco llegará a todos los sitios a los que pueda acceder ( tejido
diana, órganos responsables del metabolismo y excreción, otros tejidos.)
 FACTORES QUE INFLUYEN EN LA DISTRIBUCIÓN DE LOS FÁRMACOS

Drogas Drogas
 Flujo sanguíneo de los tejidos ácidas - Básicas-
 Unión a proteínas plasmáticas: Albúmina Alfa1
 albúmina (ácidos) glicoproteína
 Alfa-1-glicoproteína ácida (básicos)
ácida
 Afinidad tisular Ácido acetil Clordiazepóxido
 Vía de administración salicílico
 Características del fármaco Furosemida Diazepam
 pH del medio
Penicilina Lidocaína
 Concentración del fármaco en la
sangre
Fenitoína Quinina
 Barreras (placentaria, hemato-
encefálica)
Tolbutamida Amitriptilina
 Patológicos
 Farmacológicos Warfarina

Debido a esto, la distribución no siempre será un proceso uniforme

 Fármaco libre está dispuesto
para actuar y podrá ser
metabolizado y excretado

Consecuencias
Fracción libre Actividad
farmacológica
Interacciones.

Si desaparece el fármaco libre, el que está unido a la proteína se desdobla

para mantener la constante de disociación (ley de acción de masas).
Administración
concomitante de otros
fármacos
….puede desplazar
fármacos unidos a
proteínas….
En que situación es
más riesgosa..?

Para fármacos muy

unidos o moderada a
despreciablemente
unidos…?
COMPARTIMENTOS DEL ORGANISMO
Diferencias en flujo sanguíneo Las diferencias en flujo sanguíneo permite
generan diferencias de acceso de asumir que el organismo estará dividido en
un fármaco a determinado tejido. compartimentos.

Modelo más simple; mono compartimental o de 1 compartimento

 MODELO DE UN COMPARTIMENTO

Modelo de 1 compartimento: organismo se comporta homogéneamente, todo el

fármaco se distribuye instantáneamente en todo el organismo.
El esquema muestra modelo de 1 compartimento para administración
intravenosa….
Pero eventualmente puede aplicarse para administración oral…}
Otro modelo empleado es de 2 compartimentos y tiene las
siguiente características…..

Compartimento Central:
Constituido por tejidos altamente irrigados:
Plasma, Pulmones, Corazón, Glándulas Endocrinas, Hígado, SNC, Riñón .

Compartimento (s) Periférico:

Constituido por tejidos menos irrigados:
El fármaco se distribuye más tardíamente desde la sangre dependiendo de su “afinidad”
por el mismo:
Piel
Tejido Adiposo
Músculo
Médula Ósea
Depósitos tisulares

El modelo a escoger depende de aquel que represente de

mejor forma la farmacocinética del fármaco estudiado….
Esquema modelo de dos compartimentos…

El modelo supone un
compartimento central
y uno o más Dosis
compartimentos
periféricos. C. central
K 12
C. Periférico

Cc Vdc C pVd p
Xc Xp
La eliminación se K 21

realizará siempre Ke
partir del
compartimento central.

Modelo Bicompartimental
Un modelo farmacocinético está caracterizado por PARAMETROS
NUMÉRICOS:

 VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN (Vd)

 TIEMPO DE VIDA MEDIA (t1/2)
 CLEARENCE O DEPURACIÓN (CL)

Un fármaco posee constantes que dan cuenta de su comportamiento

en el organismo en términos de procesos de velocidad….
 Pendiente = -k1

Ln Cp
El decaimiento de las concentraciones Cp versus tiempo es una velocidad,
caracterizada por una constante, k

La constante de velocidad es la pendiente de una curva del LN Cp versus

tiempo…..
Relaciona cantidad del fármaco en el organismo con la
concentración plasmática. Volumen del organismo en el cual
aparenta distribuirse la dosis administrada para alcanzar la
concentración plasmática observada.

Concentración = Masa / Volumen

Concentración Dosis
plasmática

Todo lo que limite el fármaco al volumen de plasma reduce el Vd Ej. Baja lipofilia o alto
grado de unión a proteínas

Factores que tienden a disminuir la concentración plasmática del fármaco, aumentan el

volumen de distribución aparente (alto grado de unión a los tejidos, elevada lipofilia).
Cálculo del Vd para un fármaco adm por vía
iv según modelo monocompartimental.

Vd= D /Cpo
Vd= Volumen de distribución aparente
D = Cantidad de fármaco en el cuerpo (Dosis)
Cpo = Concentración en plasma a t = 0

El Vd se expresa en L ó L/Kg
Es proporcional al peso del cuerpo.
 CONSTANTES DE VELOCIDAD
Caracterizan la velocidad de cambio
de la concentración del fármaco en
un compartimento determinado.

Son generalmente de primer orden, y se expresan en unidades de tiempo

recíproco (hr-1 ó min-1).

Por ejemplo, la velocidad de eliminación desde el organismo está

caracterizada por una constante de velocidad:

Constante de velocidad de eliminación (Kel)

Kel= Ku + Km + ……
La contante de eliminación total será igual a la suma de las
contantes de eliminación urinaria, metabólica, etc
 VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN APARENTE
El volumen de distribución puede estar alterado en algunas situaciones:

EDEMA Y ASCITIS  Vd fármacos hidrosolubles

 Vd fármacos liposolubles

OBESIDAD Vd fármacos liposolubles

INSUFICIENCIA CARDÍACA
Perfusión por lo que el volumen de
distribución tanto lipo como
hidrosolubles
Si la Cp es muy baja el Vd será muy alto, indicándonos que el fámaco
está acumulado en algún tejido
Vd SITIOS DE DISTRIBUCIÓN

3 litros -------------- plasma

12 litros ------------- plasma + intersticio
40 litros ------------- plasma + intersticio +células
100-200 litros------- depósito en huesos o grasa

En un adulto de peso normal (70 Kg ), la sangre ocupa un volumen de 5 L,

correspondiendo 3 L de ella al plasma.
METABOLISMO O BIOTRANSFORMACIÓN DE
FÁRMACOS
 Proceso mediado por
enzimas
 Transformar fármacos a
metabolitos
 Metabolitos son más
polares (hidrosolubles)
 Más fácilmente excretados
 ORGANO PRINCIPAL:
HIGADO
 Metabolismo puede ocurrir
además en: plasma,
estómago, intestino,
pulmón, cerebro, etc
 Responsable
del 90% de
metabolismo
fármacos

En el humano existen 13 familias y 27

subfamilias cada una codificada por un
gen (A a la F). También participan en
metabolismo de comp. endógenos.
Ubicación del sistema citocromo P450
El glutatión en un tripéptido constituido
por los aminoácidos glicina, Ac
Glutámico y Cisteína. Interviene en uno
de los principales mecanismos de
detoxificación.
Reacciones de fase I

Oxidaciones

Reducciones

Hidrólisis
Reacciones de fase I no siempre terminan con la actividad
farmacológica…..

Un compuesto inactivo o con menor actividad

(PROFARMACO) se transforma en otro farmacológicamente
más activo.
Enalapril se convierte en Enalaprilato. (IECA -
antihipertensivo).

Esterasas

Enalapril Enalaprilato
Citocromo P450 ( CYP O CIP)

Extensión de especificidad de sustrato: Capaces de metabolizar una

gran cantidad de moléculas diferentes.
Multiplicidad hepática: Varias enzimas son capaces de metabolizar el
mismo fármaco
Polifuncionaliad: Un fármaco puede sufrir diferentes reacciones.

ISOFORMA SUSTRATO

CYP3A4 60% medicamentos

CYP2D6  bloqueadores, codeína, opioides

CYP2C9 Fenitoína, warfarina, AINEs

CYP2E1 alcohol, halotano, paracetamol

CYP1A2 Cafeína, teofilina, paracetamol
Reacciones de Fase I
Introducen grupos reactivos como –OH, -COOH, -NH2
Tipos de reacciones de Fase I: oxidaciones, hidrólisis, reducciones,
deaquilaciones, etc

Reacciones de fase II
Transfieren grupos polares endógenos a los grupos reactivos
formados tras la Fase I. Suelen producir metabolitos inactivos

Tipos de reacciones de Fase II: Glucuronidación, sulfatación,

acetilación, O-metilación, S-metilación, conjugación con glutatión
(GSH), conjugación con aminoácidos

Reacciones de fase I aumentan la polaridad (metabolito más polar) y

normalmente inactivan al fármaco

Reacciones de fase II aumentan la hidrosolublidad, favorecen excreción

 EJEMPLO DE REACCIONES DE FASE II

LOS SIGUIENTE GRUPOS ESTÁN INVOLUCRADOS…

Grupos son transferidos por enzimas a fármacos o sus metabolitos….

Grupos metilos y acetilos no aumentan la solubilidad pero terminan con la

actividad del fármaco…..
EJEMPLOS DE REACCIONES DE
BIOTRANSFORMACIÓN
Qué es acción y qué es efecto de un fármaco:
FARMACODINAMIA LO QUE EL
FARMACO
LE HACE AL
ORGANISMO
 EL METABOLISMO VARÍA DE ENTRE LOS INDIVIDUOS LLEVANDO
TAMBIÉN A VARIABILIDAD EN LA RESPUESTA FARMACOLÓGICA….
Hay polimorfismo genético!!!
Existencia de alelos múltiples en un locus, donde al menos dos alelos aparecen con una
frecuencia >1% en la población general.

 eficiencia catalítica de enzima,  Afinidad del enzima por los fármaco y las
siguientes posibles consecuencias:

 •Puede variar la BD y vida media

 •Respuesta tóxica exagerada o terapéutica ineficaz
 •Producir interacciones con mayor frecuencia
 •Metabolización exagerada con producción de metabolitos reactivos

 •Pueden aparecer efectos sinérgicos o antagónicos entre diferentes sustancias

xenobióticas en los organismos
Metabolismo y edad

EDAD

Pediatría: Inmadurez metabólica + inmadurez renal= riesgo de intoxicación.

Requerimiento de ajuste de dosis.

Gerontología: Disminución de la dotación enzimática del hígado + flujo

hepático disminuido + reducción de la función renal= aumento de la vida
media y riesgo de intoxicación. Requerimiento de ajuste de dosis.

SEXO

Diferencias entre los niveles plasmáticos y semividas de fármacos entre

mujeres y varones debido a las diferencias en los porcentajes y distribución
de la grasa corporal y el efecto de las hormonas sexuales sobre el nivel de
expresión proteica, etc.

POSIBLES INTERACCIONES CON ALIMENTOS U OTROS FÁRMACOS

“A dosis iguales, de un determinado fármaco, dos individuos presentan niveles
plasmáticos diferentes”
INDUCCIÓN (+) E INHIBICIÓN (-) ENZIMÁTICA…
Se manifiesta con la administración concomitante de otros fármaco o incluso otras
sustancias que estimulan o inhiben las enzimas metabolizantes….
INHIBICIÓN DEL METABOLISMO
INHIBIDORES:
INHIBIDORES Cimetidina, Zumo de pomelo.
Metabolismo reducido prolonga acción de fármacos o inhiben la acción de
PROFÁRMACOS que requieran activación enzimática ( Ej: Enalapril)

COMPETITIVA O NO COMPETITIVA

INDUCTORES:
INDUCTORES Barbitúricos, carbamazepina, coles de Bruselas, tabaco.
Metabolismo acelerado acortan acción de fármacos o aumentan los efectos de
aquellos biotransformados a agentes activos (profármacos).

Los estrógenos son

Fenobarbital induce CYP 2C9 metabolizados por CYP
2C9
La Warfarina es metabolizada por CYP 2C9
Puede no haber
Habrá que aumentar la dosis del anticoagulante protección anticonceptiva
Eliminación usualmente IRREVERSIBLE de un xenobiotico, fármaco no
metabolizado, o metabolito

VIAS DE EXCRECIÓN

RENAL
BILIAR
SALIVA
SUDOR
PULMONES
PRINCIPAL VÍA DE EXCRECIÓN DE FÁRMACOS: RENAL….

EN FORMA INALTERADA (FÁRMACO SIN METABOLIZAR)

COMO METABOLITOS
FILTRACIÓN GLOMERULAR
 A través de poros intercelulares pasan todas
las moléculas excepto las de gran tamaño o
unidas a proteínas
 Depende de la integridad de la membrana y
de la presión de filtración
 Aprox. 10% del FSR filtra (120-125 mLmin)

SECRECIÓN TUBULAR ACTIVA

En contra de un gradiente de
concentración

Sistema de transporte activo para aniones

y cationes orgánicos

Competencia entre moléculas por el

transportador
Reabsorción tubular pasiva
Difusión pasiva: a favor de gradiente de concentración depende de la
liposolubilidad del fármaco y del grado de Ionización.
LOS COMPUESTOS POLARES NO SE REABSORBEN

Alcalinizar la orina para eliminar ácidos débiles: fenobarbital, aspirina,

sulfamidas
(ADMINISTRCIÓN DE BICARBONATO)
Acidificar la orina para eliminar bases débiles:
anfetaminas, antidepresivos tricíclicos, atenolol, cocaína.
(ADMINISTRACIÓN DE ÁCIDO ASCÓRBICO)

EXCRECION: FILTRACIÓN + SECRECIÓN - REABSORCION

Considere una sobredosis de barbitúrico (ácido debil)

Orina Sangre
pH 5.3 pH 7.4

Más fracción no ionizada fármaco ácido débil

+
Menos fracción ionizada

orina

Mayoría del fármaco ácido será reabsorbido hacia el organismo

 ATRAPAMIENTO IÓNICO
En la presencia de bicarbonato de sodio, la orina se alcaliniza
y hay más excreción en orina del fármaco acido

Orina Sangre
pH 8.0 pH 7.4
Menos no ionizado fármaco ácido
+
Más ionizado

Orina
Mayoría del fármaco ácido será eliminado en la orina alcalina
EXCRECIÓN POR OTRAS VÍAS
BILIAR: relacionada con el metabolismo
Compuestos de alto PM (conjugados)
Compuestos con grupos polares
Compuestos no ionizables: digoxina, hormonas
Excreción en las heces
Sujetos potencialmente a la recirculación enterohepática
 Excreción pulmonar
Fármacos volátiles
Excreción a la leche materna
Difusión pasiva y algunos transporte activo
Depende de liposolubilidad y unión a proteínas
El pH de la leche es ácido lo que provoca que aumente la concentración
fármacos básicos por atrapamiento.
Excreción salival
Difusión pasiva: = [fármaco libre] en plasma
Útil para monitorizar niveles de fármaco libre
Transporte activo: litio

Baja excreción por piel y cabello pero útil

en el análisis de tóxicos y drogas de abuso.
Cu concentración en orina
Vu volumen de orina 24 h
Cp concentración en plasma
El clearance renal real de un fármaco no se obtiene directamente sino que se
compara al de una sustancia estándar como es la INULINA….que es
completamente aclarada a través de filtración glomerular…

La comparación da lo siguiente:
 CLEARANCE TOTAL
Describe la eliminación de un fármaco desde el organismo sin identificar el mecanismo
del proceso.

La eliminación se describe como la cantidad del volumen aclarado (limpiado) de

fármaco por unidad de tiempo en lugar de la cantidad de fármaco removido.

El clearance es una propiedad aditiva: su valor total es la suman del clearance de

cada órgano eliminador.
Cl (total) = Cl renal+ Cl hepático + Cl pulmonar + otros.
Si clearance total = clearance renal fármaco se elimina solamente
por ´vía renal….

…imagina al organismo como que tiene un volumen definido (volumen de

distribución, Vd)…en el cual el fármaco está disuelto..clearance es el volumen
fijo que contiene al fármaco aclarado por unidad de tiempo..
Unidades: volumen/tiempo (ej. mL/min)
Alternativamente, el clearance total se puede definir como:

CL total = Kel * Vd = (0,693/T1/2)*Vd

TIEMPO DE VIDA MEDIA

Tiempo necesario para que la cantidad o concentración de un

fármaco presente en el organismo se reduzca a la mitad
SINONIMOS: vida media biológica, periodo de semi eliminación,
tiempo medio de eliminación

En un proceso de primer orden, para un fármaco con una vida media de 2 h, y

con una conc inicial de 8 mg/mL, cuánto quedará al cabo de 6 horas??

a) 8 mg/mL
b) 4 mg/mL
c) 2 mg/mL
d) 1 mg/mL

50% se pierde cada 2 horas, en un proceso de primer orden…!!!

Una fracción constante de fármaco se elimina por unidad de tiempo

Si como resultado del aumento de la concentración de fármaco, se saturan
los procesos de eliminación, se pasa a una cinética de orden cero, lo que
se denomina "cinética dosis dependiente".
% Fárm que queda
por eliminarse
En un proceso de orden uno
se establece que luego de
un periodo equivalente a 10
vidas medias, el fármaco se
ha eliminado en un 99,9%
La siguiente tabla muestra las concentraciones plasmática
obtenidas luego de la administración de un bolus intravenos de
300 mg de un fármaco (modelo de 1 compartimento:
A partir de estos datos calcule: constante de eliminación, vida
media, concentración a tiempo cero, Vd, AUC, clearance y la
concentración a las 12 horas.

Tiempo Concentración
(horas) (mg/L)
0,5 61
1 49,6
2 33,2
3 21,5
5 8,8
8 2,6
Si se grafica directamente Cp versus
tiempo, el decaimiento es Cp es
monoexponencial….
De la pendiente de la recta obtenida por regresión lineal m =-0,424
Como pendiente = -kel entonces kel = 0,424 h-1

Vida media es = 0,693/kel =0,693/0,424 = 1,63 h

La concentración a tiempo cero es: LnCo = 4,3292 o sea Cpo =e4,3292 = 75,9 mg/L

Vd = Dosis/Cpo = 300/75,9 = 3,95 L

Clearance total = Vd*kel = 3,95*0,424 = 1,68 L/h

El ácido valproico, un fármaco para evitar convulsiones, tiene un rango terapéutico
entre 50 y 100 mg/L. La vida media de eliminación y el Vd del fármaco son 16 h y 0,5
L/kg (paciente pesa 70 kg). Para el paciente se solicita un bolus intravenoso. Determine
la dosis requerida para lograr inmediatamente una Cp de 80 mg/L. Por cuánto tiempo
el ácido valproico permanece dentro del rango terapéutico con este bolus. Si luego de
la administración de la dosis las concentraciones a las 2 y 4 horas son respectivamente
82 y 64 mg/L, determine la constante de eliminación real y la concentración que se
esperaría a las 12 h.

Dosis para obtener una Cp de 80 mg/L

Vd = dosis/Cp por lo que dosis = Vd*Cp = 35 L*80 mg/L = 2800 mg
Vd =0,5 L/kg*70 kg = 35 L
Ln 50 = Ln 80 –kel*tiempo ln 50 = ln 80 -0,043* tiempo ln 50-ln 80 = -0,043* tiempo
Ln 50/80 = -0,043* tiempo tiempo = ??? 11 h
Vida media = 0,693/kel ……Kel = 0,693/16 h =0,043 h-1
-m =-kel = y2-y1/x2-x1 = (ln 64 –ln 82)/4-2 = 0,12 h-1
Ln Cp = Ln 80 – 0,043*12 = 4,382-0,516 = 3,866 ……Cp =exp (3,866) = 47,7 mg/L
cp

100

50

Tiempo (h)

Ln X = b ……. x = exp (b)