INJURIA HEPÁTICA

INDUCIDA POR
DROGAS (DILI)

JARAMILLO VENTURA YESSICA MITZY

MR3 GASTROENTEROLOGÍA
 CASO CLÍNICO:

Mujer de 66 años sin antecedentes previos de enfermedad abdominal,

comienza un cuadro de dolor intenso en FII y fiebre de 38°C un día
andes de la consulta. No refirió otras enfermedades como tampoco
que tomaba fármacos o consumía alcohol.
Al examen físico:
Dolor a la palpación profunda en FII sin peritonismo.
Examenes: Perfil hepático normal, leucocitos en 22 000.
Tomografía: Diverticulitis aguda de colon sigmoides.
Tratamiento: Amoxicilina + Acido clavulánico c/12hrs y dieta líquida
A los 17 días de iniciado tratamiento
paciente regresa con molestia difusa
en abdomen superior, ictericia y
prurito de un día de evolución.
La ecografía de abdomen no mostró
evidencia de enfermedad hepato-
bilio-pancreático.
 INTRODUCCIÓN

• El DILI se refiere a la lesión hepática inducida por todos los tipos de fármacos
adquiridos con prescripción o sin ella.
• DILI es una de las reacciones adversas a medicamentos más comunes, si es grave
puede causar insuficiencia hepática aguda e incluso la muerte.
• EE.UU (2003), creación de la Red DILI (DILIN) que ayudó en la construcción de
el website Livertox.
 INTRODUCCIÓN

 Diversa forma de presentación

+ Dx particularmente
Múltiples agentes causantes difícil

 Debemos considerar la posibilidad de DILI en pacientes con

lesión hepática aguda y crónica inexplicable.
 Incidencia global: 10-15 / 100 000 pacientes x año
 1° era causa de falla hepática en EE:UU: Acetaminofen
 CLASIFICACIÓN

DILI Dosis dependiente Paracetamol

INTRINSECO
Independiente de
DILI Mayoría drogas
la dosis y
IDIOSINCRATIC [valproato, amoxi/ac
propiedades
O farmacológicas clav]

No Alérgico
alérgico
TIPOS DE INJURIA HEPÁTICA

DROGA Patrón hepatocelular

INJURIA Patrón colestásico

HEPATICA

Patrón mixto
 OTRA TERMINOLOGÍA

FALLA del RETORNO de ENZIMAS

HEPATICAS AL VALOR BASAL (pre-DILI) y/o
DILI CRONICO PERSISTENCIA de SyS ENF HEPATICA > 6
meses después del DILI

LATENCIA TIEMPO  INGESTA DE LA DROGA Y EL

INICIO DEL DILI

WASH-OUT,
DE-CHALLENGE, TIEMPO  INICIO DILI  RETORNO a valores
o, RESOLUCION de enzimas hepáticas pre-DILI
 OTRA TERMINOLOGIA

Hyman Zimmerman:

PREDICTOR RIESGO MORTALIDAD de DILI

10 %, si cumple:
LEY DE HY
• TGO o TGP > 3 LSN
• BT > 2 LSN sin evidencia colestasis
• No otra causa explique dichas alteraciones
 FACTORES DE RIESGO

 Fármacos c/ax sobre SNC y ATB

 > DILI en niños
• Ejm: Valproato.

 Género femenino: > riesgo de

DILI por
• Minociclina, metildopa,
diclofenaco, nitrofurantoína.

 DILI en gestantes:
• Metildopa, hidralazina, ATB,
antirretrovirales,
propiltiouracilo.
 FACTORES DE RIESGO:

 DILI por metotrexato y antituberculosos puede  en individuos con

diabetes.

 Informe preliminar de la Red de Lesiones de Hígado Inducida por

Drogas (DILIN):
DM2 se asoció independientemente con la gravedad de DILI (OR =
2.69; IC = 1.14-6.45).

 Consumo de OH es un factor de riesgo para DILI por Paracetamol,

metotrexato e isoniazida, duloxetina.
 FISIOPATOLOGIA
TOXICIDAD
MITOCONDRIAL
Acumulo de grasa en
hepatocitos HIGADO GRASO Hígado graso Necrosis focal
MICROVESICULA macrovesicular
 # mitocondrias R
Fibrosis, colestasis,
Posibles mecanismos: proliferación de
conductos biliares
 replicación DNA
mitocondrial Ejm:
Clínica: Laboratorio:
Disfunción mitocondrial • Tetraciclina
NAUSEAS HIPOGLICEMIA
( b-oxidación ac grasos) • Amiodarona
• Valproato FATIGA
 Cadena respiratoria HIPERAMONEMIA
mitocondrial • Análogos de
nucleosidos PERDIDA Acidosis láctica
 Citocromo c   PESO
Apoptosis
FISIOPATOLOGIA


DILI COLESTASICO
  flujo biliar  retención
hepática de ácidos
biliares.
 FA elimina los grupos
fosfato   [ ] ATP en RIFAMPICINA
los colangiocitos  CICLOSPORINA
ductopenia progresiva. ESTRADIOL
 Clínica: ictericia, prurito AMOX/
CLAVULAMICO.
 Laboratorio:  FA sérica
 TIEMPO
INICIO
DIAGNOSTICO
PRESENTACION
CLINICA

 Dx por
exclusión
CURSO INJURIA HEPATICA DESPUES DEL
RETIRO DROGA

FACTORES DE
RIESGO

USO CONCOMINANTE DE
Lab DROGAS

EXCLUSION OTRAS CAUSAS INJURIA HEPATICA

Hcl

REPORTES PREVIOS
HEPATOTOXICIDAD
 ALGORITMO
DIAGNOSTICO DILI

1ª LINEA 1ª LINEA
SEROLOGIA H.VIRAL / AIH / SEROLOGIA H.VIRAL / AIH / 1ª LINEA
IMÁGENES [ECO] IMÁGENES [ECO] ESTUDIO IMÁGENES
[ ECO ABD]

2ª LINEA 2ª LINEA 2ª LINEA

SEROLOGIA [ CMV/ VHE/ SEROLOGIA [ CMV/ VHE/ CRMN / CPRE
EBV] EBV] SEROLOGIA CBP [AMA]
CERULOPLASMINA CERULOPLASMINA CONSIDERAR: BIOPSIA
CONSIDERAR: BIOPSIA CONSIDERAR: BIOPSIA
 CASO CLÍNICO

La paciente mejoró sus síntomas abdominales luego de 72 hras de

suspender el fármaco y normalizo la bilirubina y las transaminazas
luego de 35 días de haber comenzado el cuadro hepático.
Sin embrago la FA y la GGT persistieron elevadas durante 8 meses,
interpretándose como una colestasis prolongada que planteó la toma de
biopsia: Hallándose un parénquima hepático con estructura trabecular
preservada, sin evidencia de inflamación lobular. No obstante a nivel de
los espacios porta (más del 50%) se constató la ausencia de conducto
biliar interlobar.

DUCTOPENIA ASOCIADA A HEPATOTOXICIDAD

INDUCIDA POR AMOXICILINA/ACIDO CLAVULÁNICO
 BIOPSIA HEPÁTICA

INCREMENTO TRANS / SOSPECHA DE HEPATITIS

EMPEORAMIENTO F. HEPATICA A AUTOINMUNE
PESAR DE LA SUSPENSION DROGA [ SI RECIBIERA TTO SUPRESOR]

FENOMENO DE RE-EXPOSICION
(RECHALLENGE)

NIVELES DE MARCADOR HEPATICO Y

TIEMPO

CUANDO BIOPSIAR?

TGP NO DISMINUYE > FA NO DISMINUYE >

50 % 50 %
60 DIAS 180 DIAS

CUALQUIERA (HEPATOCELULAR/COLESTASICO) > 180

DIAS DILI CRONICO
 SCORES CLINICOS
1. RUCAM
2. Maria y Victorino system
 Instrumentos para facilitar la atribución de causalidad por sospecha de
DILI.

RUCAM:
 es + utilizado en la practica clínica.
 Estudio mostro concordancia modesta con el sistema DILIN basado en la
opinión de expertos (R = 042, p <0,05)
 Puntajes total: -9 a +10
 Categorias:
• Excluido: < = 0:
• Improbable: 1 – 2
• Posible: 3 – 5
• Probable: 6 – 8
• Altamente probable: > 8
SCORE RUCAM
TRATAMIENTO

RETIRAR LA DROGA IMPLICADA

TTO CORTICOIDE???

UDCA???
GRACIAS