Inhibidores de la biosíntesis de la pared

celular bacteriana

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El grupo mas representativo de inhibidores de la pared celular bacteriana es el
de los antibióticos β-lactamicos. Que caracterizan por presentar la agrupación
β-lactama

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• Los antibióticos β -lactamicos tienen su origen en
los estudios de Alexander Fleming en 1928. Un
estudio minucioso permitió la identificación de
especies del genero Penicillium.
• En 1938 Florey y Chain, consiguieron extractos del
principio activo de penicillium que mostraron una
gran actividad antibacteriana in vivo.
• Hacia 1945, los procesos de fermentación
permitieron obtener penicilina G(bencilpenicilina)
en cantidades suficientes para su uso masivo por el
ejercito aliado en la segunda guerra mundial.

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• Se determino su estructura por difracción de rayos X(Hodgkins, 1945)

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 Antibioticos β-lactamicos
• Penicilinas Naturales

Benzilpenicilina Fenoximetilpenicilina
(penicilina G) (penicilina V)
(2S,5R,6R)-3,3-Dimethyl-7-oxo-6-
[(phenylacetyl)amino]-4-thia-1- (2S,5R,6R)-3,3-Dimethyl-7-oxo-6-
azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid [(phenoxyacetyl)amino]-4-thia-1-
azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid
ACD/LogP: 1.67 ACD/LogP: 1.88
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• La estructura del núcleo de las penicilinas consiste en un anillo de β
-lactama fusionado con una tiazolidina. Biosintéticamente ,
proceden de una ácido carboxílico, cuyo resto acilo constituye la
cadena lateral, y de los aminoácidos cisteína y valina.

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• Adoptan una estructura en forma de “libro semiabierto”
en lo que no es posible la coplanaridad entre el sistema
π del grupo carbonilo de la posición 7 y el par de
electrones no compartido del átomo de nitrógeno de la
posición cabeza de puente. De este modo no es posible
la estabilización por resonancia de la amida. Lo que
explica la mayor reactividad del sistema β - lactama en
comparación con las lactamas de mayor tamaño.

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Geometria del sistema β -lactama

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Mg .QF.Juan roberto Pérez León Camborda 9
• Las penicilinas inhiben el
crecimiento bacteriano por
interferencia con el proceso
de biosíntesis de la pared
celular bacteriana .En las
células eucariotas no existe
pared celular, por eso su
selectividad.

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Estructura tridimensional de la pared celular bacteriana

La pared celular esta formada por una

estructura de peptidoglicano, unidades
peptídicas y glucosidicas que forman
un entramado tridimensional. Es
interesante destacar la presencia de
numeroso restos de aminoácidos de la
serie D en esta estructura

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• Uno de los enlaces esenciales de este entramado molecular de la pared celular
bacteriana es el formado entre un resto de glicina(Gly) y uno de D-alanina(D-
Ala). La formación de este enlace está catalizada por la enzima transpeptidasa.

Reacción catalizada por la Mg

enzima transpeptidasa
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Mecanismo de acción
• La similitud estructural que existe en las penicilinas, con la
conformación adoptada por el fragmento D-Ala-D-Ala que interviene en
la formación de los enlaces cruzados.

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• Las penicilinas son reconocidas erróneamente como sustrato por la
transpeptidasa. Cuyo centro activo queda acilado por reacción con el
sistema β -lactama.
• Esta acilacion depende, esencialmente de 2 factores
• La reactividad de la β - lactama y su orientación adecuada para
permitir el ataque de un resto nucleófilo del centro activo de la
enzima.

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• La orientación del antibiótico en el seno de la proteína dependerá de
los grupos funcionales que rodean al carbonilo β -lactamico,
especialmente el grupo carboxilato de la posición 2 y el sustituyente R
de la carboxamida de la posición 6.

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Bloqueo del centro activo de las transpeptidasas por las
penicilinas.

Estos grupos funcionales

establecen una primera interacción
reversible con la enzima, seguida
la formación de un enlace
covalente irreversible.
La transpeptidasa acilada en su
centro activo es incapaz de
reaccionar con el resto de glicina
der la cadena lateral del péptido
glicano, quedando interrumpido el
proceso de formación de la pared
celular bacteriana.
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• Hay un mecanismo alternativo, de tipo alostérico, para explicar la
inhibición de la transpeptidasa por las penicilinas. Segun esta
hipótesis, la acilacion por parte de la β-lactama no tendría lugar a
nivel del centro activo sino en una zona accesoria próxima al mismo
que impediría el acceso del péptidoglicano al centro activo.

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Penicilinas biosintéticas
• El descubrimiento de la penicilina G y de su potencial terapéutico
estimulo , el uso de procesos industriales para obtenerlo en gran
escala. Los métodos fermentativos fueron los primeros. De este modo
a partir de nutrientes adecuados y de los precursores estructurales
necesarios (cisteína , valina y un precursor de cadena lateral), se
obtuvieron diversas penicilinas a partir de los extractos de cultivos de
Penicillium.

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Penicilinas obtenidas por fermentación

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Penicilinas naturales

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• Inactivación enzimática por parte
de las b lactamasas
• Esta limitado a las bacterias
Gram positivas.
• Aparición de fenómenos
alérgicos.
Todas estas limitaciones
estimularon el desarrollo de
análogos en la que se evita o
reduce la mayor parte de estas
propiedades adversas
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Farmacomodulación de las penicilinas
• Solución al problema farmacocinético: formación de sales de liberación sostenida.
• Administradas parenteralmente, permiten la acumulación del antibiótico en el tejido graso y su liberación
sostenida.
• Esto hace posible una menor dosificación con pautas mas espaciadas, la vida media plasmática aumenta
considerablemente.

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Concentracion sanguínea de penicilina G, penicilina G procainica, penicilina G benzatinica , penicilina V en
función del tiempo, luego de su administración por vía oral o parenteral

Tiempo en horas
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Penicilinas semisintéticas
• Difieren de la penicilina natural, o de las procedentes de
fermentación, en la naturaleza de la cadena lateral. Ya que esta
cadena se incorpora por procesos químicos y las posibilidades de
variación estructural son mas amplios.
• Con el desarrollo de estas penicilinas se han conseguido compuestos
mas estables químicamente, mas resistentes frente a las β -
lactamasas y con un espectro de acción mas amplio.

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• Para la preparación de penicilinas semisinteticas, se parte del acido 6-
aminopenicilanico (6-APA), resultante de la eliminación de la cadena
lateral de la penicilina G.

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Penicilinas semisinteticas

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Penicilinas semisinteticas resistentes a los
ácidos
• Una razón de la elevada reactividad química de
las penicilinas frente a los acidos es la tensión
del sistema β -lactama, la degradación de las
penicilinas en medio acido se inicia con un
ataque nucleofílico intramolecular del grupo
carbonilo de la cadena lateral sobre el sistema β
-lactama protonado
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Mg .QF.Juan roberto Pérez León Camborda 28
 feneticilina

(2S,5R,6R)-3,3-Dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenoxypropanoyl)amino]-4-
thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid

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• El diseño de penicilinas resistentes a los ácidos se ha basado en la
incorporación de sustituyentes atrayente de electrones por efecto
inductivo en posición alfa del grupo carbonilo de la cadena lateral,
con el fin de reducir el carácter nucleófilo de ese grupo.

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Penicilinas semisinteticas

Mg .QF.Juan roberto Pérez León Camborda 31

• La ampicilina y la amoxicilina son las penicilinas mas empleadas, pero tiene escasa absorción
intestinal. Esto se debe a su carácter anfótero (“zwitterionico”).
• Este problema se puede resolver enmascarando uno de los grupos polares para dar lugar a un
Profármaco mas fácilmente absorbible

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 ampicilina
(2S,5R,6R)-6-{[(2R)-2-Amino-2-phenylacetyl]amino}-
3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-
azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid
bacampicilina
1-[(Ethoxycarbonyl)oxy]ethyl (2S,5R,6R)-6-{[(2R)-2-amino-2-
phenylacetyl]amino}-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-
azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate

ACD/LogP: 1.35 Mg .QF.Juan roberto Pérez León Camborda

ACD/LogP: 2.09 33
 talampicilina
pivampicilina
[(2,2-Dimethylpropanoyl)oxy]methyl (2S,5R,6R)-6-{[(2R)-2- 3-Oxo-1,3-dihydro-2-benzofuran-1-yl (2S,5R,6R)-6-{[(2R)-2-
amino-2-phenylacetyl]amino}-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1- amino-2-phenylacetyl]amino}-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-
azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate
ACD/LogP: 1.88 Mg .QF.Juan roberto Pérez León Camborda
ACD/LogP: 1.63
34
• Los esteres aciloximetílicos son susceptibles de hidrolisis por
esterasas no especificas, según este mecanismo

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Penicilinas semisinteticas resistentes a la
betalactamasas
• Las β- betalactamasas catalizan la hidrolisis del sistema β -lactama

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 ampicilina
metampicilina
3,3-Dimethyl-6-{[(methyleneamino)(phenyl)acetyl]amino}-7-
oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid

ACD/LogP: 2.74
Mg .QF.Juan roberto Pérez León Camborda 37
• La estrategia en el diseño de penicilinas resistentes a las β
-lactamasas ha consistido en la incorporación de sustituyentes
voluminosos en la cadena lateral con la finalidad de dificultar la
hidrolisis de la β -lactama por impedimento esterico.

Mg .QF.Juan roberto Pérez León Camborda 38

 Isoxazolilpenicilinas(antiestafilocócicas)

oxacilina cloxacilina flucloxacilina

ACD/LogP: 2.05 ACD/LogP: 2.53 ACD/LogP: 2.60

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 dicloxacilina meticilina

ACD/LogP: 1.27
ACD/LogP: 3.02
Mg .QF.Juan roberto Pérez León Camborda 40
 Grupo voluminoso

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Penicilinas de amplio espectro
• Síntesis de análogos resultante de la modificación cadena lateral, de
la enorme diversidad de análogos sintetizados y ensayados
farmacológicamente, han surgido tres familias estructurales bien
definidas

Mg .QF.Juan roberto Pérez León Camborda 42

• Amino penicilinas: Estas penicilinas se diseñaron como análogos mas estables frente a los
ácidos y administrables por vía oral, tienen mayor espectro de acción, pero son sensibles a la β
-lactamasa

ampicilina amoxicilina

ACD/LogP: 1.35 ACD/LogP: 0.61

Mg .QF.Juan roberto Pérez León Camborda 43
 Ureido penicilinas
• Mezlocilina y la piperacilina, Son sensibles a la β betalactamasas y al
medio acido, por lo que se administran por via parenteral

(2S,5R,6R)-3,3-Dimethyl-6-{[(2R)-2-({[3-(methylsulfonyl)-2-oxo-1- (2S,5R,6R)-6-{[(2R)-2-{[(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl)carbonyl]amino}-2-
imidazolidinyl]carbonyl}amino)-2-phenylacetyl]amino}-7-oxo-4-thia-1- phenylacetyl]amino}-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-
azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid carboxylic acid
ACD/LogP: -1.18 Mg .QF.Juan roberto Pérez León Camborda 44
ACD/LogP: 1.88
Carboxipeniclinas:
• La carbenicilinas, la carfecilinas y la ticarcilina. Son penicilinas selectivas frente
a bacterias gram negativas.(pseudomonas)

(2S,5R,6R)-3,3-Dimethyl-7-oxo-6-[(3-oxo-3-
phenoxy-2-phenylpropanoyl)amino]-4-thia-1-
(2S,5R,6R)-6-{[Carboxy(phenyl)acetyl]amino}-3,3-dimethyl-7-
azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid
oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid

ACD/LogP: 1.01 Mg .QF.Juan roberto Pérez León Camborda ACD/LogP: 2.80 45

Aunque es difícil establecer REA en estos tipo de compuestos, por observación
se puede establecer una correlación entre su acción contra Gram negativos y la
presencia de grupos atrayentes de electrones (NH2,OH,COOR)

ticarcilina

(2S,5R,6R)-6-{[(2R)-2-Carboxy-2-(3-
thienyl)acetyl]amino}-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-
azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid

Mg .QF.Juan roberto Pérez León Camborda ACD/LogP: 0.69 46