FARMACOLOGÍA II

INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DE LA
PARED BACTERIANA

Β-LACTAMICOS
VANCOMICINA
TEICOPLANINA
FOSFOMICINA
CICLOSERINA
BACITRACINA
DAPTOMICINA
COLISTIN
TELAVANCINA

E. A. Vives, D. Medvedovsky, M. Poggi y R. Rothlin

2014
INTRODUCCIÓN:
Antes de explicar el mecanismo de acción de estos grupos antibióticos es necesario
conocer conceptos generales sobre la síntesis de la pared bacteriana. La pared
bacteriana es esencial para su crecimiento y desarrollo normales. Los peptidoglicanos
son componentes heteropoliméricos de la pared celular que proporcionan estabilidad
mecánica rígida, gracias a su estructura enrejada con innumerables enlaces cruzados.
En los microorganismos Gram-positivos, la pared tiene 50 a 100 moléculas de espesor,
pero en las bacterias Gram-negativas tiene sólo 1 o 2 moléculas de grosor. El
peptidoglicano se compone de cadenas de glicanos, que son cordones lineales con dos
aminoazúcares alternantes (N-acetilglucosamina y ácido N-acetilmurámico) que
establecen enlaces cruzados por cadenas peptídicas.
La biosíntesis de los peptidoglicanos comprende unas 30 enzimas bacterianas y ocurre
en tres sitios bacterianos:

 Citoplasma: lugar donde se sintetizan los precursores.

 Membrana plasmática.
 Superficie externa de la membrana plasmática: proceso final de síntesis.

FOSFOENOL- N-ACETIL-
PIRUVATO GLUCOSAMINA

2 L-alanina
FOSFOMICINA
CICLOSERINA

2 D-alanina

VANCOMICINA NUCLEÓTIDO
DE PARK

INTRACELULAR

MEMBRANA
BACITRACINA CELULAR

EXTRACELULAR
MONÓMERO
DE MUREÍNA

ß- PBP MUREINA
LACTÁMICOS LISINA
MUREÍNA
OLIGÓMERO
S
INHIBIDOR

Figura 1: síntesis de la pared bacteriana.

1
Mecanismo de síntesis de la pared bacteriana

Dentro del citoplasma el difosfato de uridina (UDP) está unido en forma covalente a la
N-acetil D-glucosamina para formar el UDP N-acetil D-glucosamina.
Enseguida se añade una unidad de tres carbonos de fosfoenolpiruvato para formar un
UDF acetilmuramil tripéptido (N-acetilmurámico). Este paso es inhibido por la
Fosfomicina.
Posteriormente, el N-acetilmurámico se une a un pentapéptido en cuyo extremo
terminal se le adiciona un dipéptido D-alanina-D-alanina para producir un UDP-
acetilmuramil pentapéptido, llamado “Nucleótido de Park”. Éste se acumula en las
células cuando se inhiben las siguientes etapas de la síntesis. La D-Cicloserina es un
análogo estructural de la D-alanina, y actúa como un inhibidor competitivo en la
adhesión de la D-alanina al pentapéptido.

Dentro de la membrana plasmática el nucleótido de Park libera un UMP y se une a un

carrier (el cual debe estar fosforilado), y de esta manera los precursores son
transportados a través de la misma, la Vancomicina se une al nucleótido de Park
inhibiendo la unión de éste al carrier. La Bacitracina es un antibiótico que inhibe la
fosforilación de ese carrier, impidiendo la salida del Nucleótido de Park.

La reacción final de la síntesis se lleva a cabo fuera del citoplasma bacteriano, donde el
monómero de mureína, por medio de una reacción de transpeptidación se polimeriza
formándose de esta manera los entrecruzamientos entre los polímeros de
peptidoglicanos. La reacción de entrecruzamiento está catalizada por enzimas que
tienen una actividad tanto de carboxipeptidasa como de transpeptidasa. Por su
actividad carboxipeptidasa catalizan la hidrólisis de la unión peptídica de las 2 D-
alaninas terminales de un peptidoglicano, y por su actividad transpeptidasa, catalizan la
síntesis de la unión peptídica entre la D-alanina que quedó en el peptidoglicano y una
molécula de glicina terminal de otro peptidoglicano.
Dado que esta última etapa de síntesis transcurre fuera del citoplasma de la célula, en
donde no hay ATP disponible, es crucial la hidrólisis de las D-alaninas terminales,
llevado a cabo por las carboxipeptidasas, para liberar energía que es utilizada luego
para la unión peptídica entre dos monómeros de mureína (llevado a cabo por las
transpeptidasas). Por este motivo la hidrólisis de dipéptido de D-alanina D-alanina sería
crucial y actuaría como fuerza conductora de la reacción de entrecruzamiento.
Precisamente esta última etapa de la síntesis es la que inhiben los antibióticos β-
lactámicos.

ANTIBIOTICOS ß-LACTAMICOS
Generalidades
Los antibióticos ß-lactámicos son fármacos de uso muy frecuente. Presentan una
estructura y un mecanismo de acción en común: la inhibición del crecimiento y la
reparación de la pared bacteriana.
Se los agrupa según su estructura y espectro antimicrobiano, dando lugar a
Penicilinas, Cefalosporinas, inhibidores de las ß-lactamasas, Carbapenemos y
Monobactamos.

2
Dentro del grupo de las Penicilinas se encuentran la Penicilina G y V, que presentan
actividad contra cocos Gram positivos; la Meticilina (penicilina resistente a las
penicilinasas) activa frente al Staphylococcus aureus formador de penicilinasas; las
Aminopenicilinas, que presentan mayor espectro que las penicilinas, abarcando
bacterias Gram negativas; y por último, el grupo de las Ureidopenicilinas y
Carboxipenicilinas cuyo espectro incluye a Pseudomona aeruginosa.
Con respecto a las Cefalosporinas, se las clasifica en primera, segunda, tercera y
cuarta generación, según su espectro y estabilidad a la hidrólisis por parte de las ß-
lactamasas (enzimas encargadas de hidrolizar a los antibióticos ß-lactámicos). A
medida que avanzamos en las generaciones disminuye la acción sobre las bacterias
Gram positivas y aumenta sobre las Gram negativas, así como aumenta la estabilidad
frente a los distintos mecanismos de resistencia bacterianos.

Como consecuencia del uso indiscriminado de estos antibióticos y del aumento de la

resistencia bacteriana contra los ß-lactámicos - ß-lactamasas, alteración de las
proteínas ligadoras de penicilinas (PBP) y disminución de la penetración del antibiótico
a las bacterias - nos vemos obligados al uso de otros antibióticos como los inhibidores
de las ß-lactamasas, Carbapenemos y Monobactamos, considerados de reserva ante
este tipo de casos.

Los inhibidores de las ß-lactamasas, como el Ácido Clavulánico y el Sulbactam, son

fármacos que se utilizan en asociación fija con otros antibióticos.
Los Carbapenemos son los ß-lactámicos de mayor espectro, mientras que los
Monobactamos poseen sólo acción contra los gérmenes Gram negativos,
asemejándose al espectro de los Aminoglucósidos.

Historia
En 1928, Alexander Fleming, observó en su laboratorio mientras estudiaba una cepa de
Staphylococcus, que un moho que contaminaba la muestra producía un halo de
inhibición alrededor del mismo. Dicho moho pertenecía al género Penicilium, razón
por la cual Fleming dio el nombre de Penicilina a la sustancia antibacteriana. Más tarde
un grupo de investigadores de la Universidad de Oxford (Florey, Abraham y Chain)
lograron aislar dicho compuesto terapéutico. Luego de experimentar en ratones con
infecciones estafilocócicas y estreptocócicas graves, en 1942, se realizaron los
primeros estudios en seres humanos, en la Universidad de Yale y la Clínica Mayo con
resultados extraordinarios. Poco después todos los servicios médicos de E.E.U.U.
adoptaron el uso de dicho antibiótico.

PROPIEDADES COMUNES DE LOS ß-LACTÁMICOS

I. Farmacodinamia

3
Mecanismo de acción

Los antibióticos ß-lactámicos comparten un mecanismo de acción común: la inhibición

de la síntesis de la pared de peptidoglicanos de la bacteria. Por eso se los considera
antibióticos de gran seguridad, ya que las células eucariotas carecen de pared
bacteriana.
Inhiben la etapa final de la síntesis, es decir, la reacción de entrecruzamiento entre los
polímeros de peptidoglicanos. Esta etapa se encuentra catalizada principalmente por
dos clases de enzimas: carboxipeptidasa y transpeptidasa, las cuales están ancladas a
la membrana plasmática de la bacteria. A estos tipos de proteínas se las denominan
PBP (proteínas ligadoras de penicilinas). Es aquí, donde se fijan los ß-lactámicos,
inhibiéndolas en forma no competitiva, irreversible.

Polímeros de Polímeros de
peptidoglicanos peptidoglicanos

Sitio de la reacción
Penicilinas
Cefalosporinas Transpeptidasa (PBP)

Polímeros de Polímeros de
peptidoglicanos peptidoglicanos

Figura 2: Mecanismo de acción de los betalactámicos

(Tomado y adaptado de Goodman &Gilmans)

Todas las bacterias poseen este tipo de proteínas, variando en su número y afinidad de
unión por diferentes antibióticos ß-lactámicos según cuál sea la bacteria; por ejemplo,
los Staphylococcus aureus tienen cuatro PBP, en tanto que la E. coli posee como
mínimo siete. En términos generales, las PBP intervienen en:

4
  el crecimiento de la bacteria;
 la conformación de la estructura tridimensional;
 la reparación de la pared;
 brinda rigidez;
 mantiene el gradiente osmótico entre la bacteria y el medio.

De esta manera, en un medio hipoosmótico, puede producirse la lisis de los

microorganismos con extrusión de su contenido, cuando falta la pared celular. En
medios isoosmóticos con respecto al citoplasma bacteriano, pueden formarse bacterias
esféricas, relativamente estables, con pared celular deficiente (protoplastos). Es
tentador atribuir al shock osmótico el efecto bactericida de los ß-lactámicos, pero esta
explicación resulta insuficiente por dos razones principales:

1) La presión osmótica de las bacterias Gram negativas no es alta si se la compara

con la de varios líquidos biológicos (incluido el plasma).
2) Las paredes bacterianas tienen enzimas llamadas autolisinas, entre las que se
incluye la mureína hidrolasa (enzima que cataliza la ruptura de la pared, para
crear puntos de crecimiento). El efecto bactericida no se pone de manifiesto en
ausencia de estas enzimas.

Los antibióticos ß-lactámicos inhibirían a un hipotético inhibidor de la mureína

hidrolasa, permitiendo que esta enzima (no inhibida) destruya la integridad estructural
de la pared celular. El inhibidor no ha sido aislado hasta el momento, pero su existencia
se supone a partir de experimentos en los que se observó un aumento de la actividad
de la mureína hidrolasa en presencia de estos antibióticos.
Al menos en algunas especies bacterianas, existirían PBP con funciones enzimáticas
separadas de transpeptidasas y carboxipeptidasas. Las diferencias entre especies es
una de las explicaciones para las diferencias de espectro entre diversos antibióticos ß-
lactámicos.
Los efectos que producen estos antibióticos dependen de su concentración, del tiempo
de exposición a niveles superiores que la CIM, del microorganismo, del medio donde se
encuentre y, probablemente, del tipo de PBP.

Mecanismos de resistencia

Casi todas las bacterias presentan proteínas ligadoras de penicilinas, pero no

todos los antibióticos ß-lactámicos las destruyen o inhiben, puesto que existen
mecanismos de resistencia de los gérmenes patógenos a tales fármacos.
Existen al menos cuatro tipos de mecanismos de resistencia bacteriana a penicilinas y
cefalosporinas que son utilizados por las bacterias a fin de eludir al antibiótico:

1. Producción de ß-lactamasas.
2. Menor afinidad del antibiótico por las PBP.
3. Incapacidad del antibiótico para penetrar al sitio de acción.
4. Incapacidad de concentrarse en el sitio de acción.

1. ß-lactamasas:

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Las ß-lactamasas son enzimas que catalizan la ruptura del anillo ß-lactámico tanto de
Penicilinas como de Cefalosporinas, dando productos privados de actividad
antibacteriana.
Estas enzimas pueden estar codificadas en cromosomas o plásmidos. Las ß-
lactamasas mediadas cromosómicamente aparecen en su mayoría en bacterias Gram
negativas y tienen actividad preferentemente cefalosporinasa, aunque hay también
algunas penicilinasas y otras de amplio espectro. Las ß-lactamasas cromosómicas
pueden ser constitutivas o inducibles. Se llama constitutivas a aquellas intrínsecas al
cromosoma bacteriano, es decir, que están siempre presentes en el mismo género,
especie y subespecie bacteriana (se trata por lo tanto de un carácter genético), y que
contribuyen a delimitar el espectro de un antibiótico ß-lactámico. Este tipo de ß-
lactamasas se producen como consecuencia de mutaciones del material genético
bacteriano. Son las que definen la resistencia natural. Las más importantes son las
encontradas en especies Klebsiella y B. fragilis.
Existen también otras ß-lactamasas cromosómicas que son inducibles, es decir que,
mediante un mecanismo de resistencia adquirido, una bacteria que era sensible se
hace resistente mediante la producción de una ß-lactamasa cromosómica. Estas
últimas son extremadamente comunes en especies de Pseudomona aeruginosa,
Serratia y Acinetobacter.

Para las ß-lactamasas cromosómicas, la transmisión es directa y vertical, es decir, una

célula madre produce una descendencia de células hijas con las mismas ß-lactamasas.
La resistencia mediada por ß-lactamasas contenidas en plásmidos (es decir la
incorporación al genoma bacteriano de ADN de un plásmido que contiene uno o
varios genes que codifican enzimas que hidrolizan antibióticos), pueden encontrarse en
diferentes especies, géneros y familias de bacterias. Ya a mediados de 1965 se
descubrió que la resistencia a la ampicilina de la Salmonella typhi podría ser transferida
por la Escherichia coli. La resistencia a la ampicilina y la producción de ß-lactamasas
podían ser transferidas a otra especie de Escherichia coli lo cual indicaba que había un
factor de resistencia involucrado (factor R). Esta primera ß-lactamasa fue llamada TEM,
ya que fue aislada por primera vez en una joven de Atenas llamada Temoneira.

La resistencia mediada por plásmidos puede ser tanto vertical como horizontal, es decir
pasa de madres a hijas, o de una bacteria a otra, por lo que no es especifica, ni de
especie ni de género. De este modo, las ß-lactamasas en un principio confinadas a un
grupo bacteriano pueden hallarse en otras especies, incluso taxonómicamente muy
alejadas.

Las ß-lactamasas mediadas por plásmidos de las bacterias Gram positivas son
diferentes a la de las Gram negativas y de los Bacteroides. Algunas evidencias indican
que la transferencia de plásmidos entre Gram positivas y Gram negativas no ocurre, así
como tampoco entre aerobios y anaerobios.

Las bacterias Gram positivas producen gran cantidad de estas enzimas, las cuales son
secretadas fuera de la célula. Por ejemplo, el Staphylococcus aureus lleva codificada
en un plásmido la información para la síntesis de una ß-lactamasa (penicilinasa), que
puede ser transferida a otras bacterias por medio de un fago.

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En las bacterias Gram negativas, las ß-lactamasas están ubicadas en el espacio
periplásmico logrando una máxima protección bacteriana. En estas bacterias, la
producción de ß-lactamasas está codificada en cromosomas o en plásmidos.

Las bacterias pueden sintetizar las β-lactamasas de forma constitutiva (como en el

caso de muchas enzimas mediadas por plásmidos) o la síntesis puede ser inducible en
presencia de antibióticos (como en el caso de muchas enzimas cromosómicas). Las β-
lactamasas inducibles pueden no detectadas con seguridad en las pruebas de
sensibilidad iniciales, especialmente con los nuevos métodos rápidos.

Tabla 1: ß-Lactamasas. Bases de su actividad en bacterias clínicamente

relevantes
BASE
GERMEN LOCALIZACIÓN PRODUCCIÓN
GENETICA
S. aureus
Plásmidos Exoenzima Inducible
S. epidermidis
E. coli
H. influenzae
N. gonorreae Plásmidos Periplásmica Constitutiva
Salmonella
Shigella
Klebsiella Cromosómica Periplásmica Constitutiva
Enterobacter Inducible o
Cromosómica Periplásmica
Citrobacter constitutiva
P. aeruginosa Cromosómica Periplásmica Inducible
Bacteroides fragilis Cromosómica Periplásmica Constitutiva
Branhamella Plásmidos Periplásmica Constitutiva

La especificidad de sustrato propia de alguna de estas enzimas, es relativamente

estrecha, y a menudo se la describe como penicilinasa o cefaloporinasa. Otras
enzimas de amplio espectro presentan menor especificidad y pueden hidrolizar
distintos antibióticos ß-lactámicos.

Según la clasificación molecular de Ambler, las ß-lactamasas pueden dividirse en

cuatro clases, que se separan en dos grandes grupos:

 Serínicas, que tienen como sitio activo un aminoácido serina. Se distinguen tres
clases según la secuencia de aminoácidos que, además de la serina, integran el
sitio activo:

 CLASE A: como las ß-lactamasas TEM de E. coli, SHV de K.

pneumoniae, CTX-M de Kluyvera ascorbata, de las que existen más de
40, 60 y 80 variedades respectivamente y PCI-1 de S. aureus, entre otras.
 CLASE C: como la ß-lactamasa AMP-C de E. coli y MIR de K.
pneumoniae
 CLASE D: como las ß-lactamasas OXA y PSE-2 de P. aeruginosa y
Acinetobacter baumanii

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  Metálicas, que requieren metales bivalentes como el Zinc para poder activarse.
También se las denomina de CLASE B. como las ß-lactamasas L-1, IMP-1 y
VIM de P. maltophila y aeruginosa.

NO SELECTIVAS SELECTIVAS
PENICILINASAS OXACILINASAS
ESTAFILOCOCOS (2) ENTEROBACTERIAS (2)
ß-LACTAMASAS ENTEROCOCOS (2) CARBENICILINASAS
KLEBSIELLA (1) BACILLUS SP (1)
CEFALOSPORINASAS PSEUDOMONAS (2)
BACTEROIDES SP (1) E. COLI (2)
BACTEROIDES (1)
LEGIONELLA (1) ENTEROBACTER (1) CEFUROXIMASAS
ACINETOBACTER (1)
BRANHAMELLA (1) PROTEUS VULGARIS (1)
S. MARCESCENS (1)
ENTEROBACTERIAS P. AERUGINOSA (1)
PROVIDENCIA (1) CEFOTAXIMASAS
(2)
ENTEROBACTERIAS (2)
HAEMOPHILUS (2)
N. GONORREAE (2) CARBAPENEMASAS
X. MALTOPHILA (1) K. PNEUMONIAE (2)

Figura 3: clasificación de ß-lactamasas especificidad de sustrato y susceptibilidad a inhibidores.

2. Cambio de afinidad de las PBP

Los microorganismos pueden ser intrínsecamente resistentes debido a las diferencias

estructurales de las PBP que son los sitios de acción de estas drogas. Además, una
cepa sensible puede adquirir resistencia de este tipo por el desarrollo de PBP de alto
peso molecular, con menor afinidad por el antibiótico.
Las PBP pueden perder afinidad por los antibióticos ß-lactámicos, en cuyo caso las
concentraciones de antibióticos requeridas para obtener igual binding aumentan
marcadamente, con pérdida de potencia del antibacteriano.
Los antibióticos ß-lactámicos inhiben PBP diferentes en una sola bacteria, razón por la
que debe disminuir la afinidad de varias PBP por dichos antimicrobianos para que la
bacteria se haga resistente. Este es el caso del Streptococcus pneumoniae altamente
resistente a la Penicilina, en el que cuatro de las cinco PBP de alto peso molecular
muestran menor afinidad por los ß-lactámicos. Las cepas con resistencia a
Cefalosporinas de tercera generación, presentan alteraciones sólo en dos de las cinco
PBP de alto peso molecular, dado que las PBP restantes tienen muy poca afinidad a
dichos fármacos.
(1) Codificada en cromosomas. (2) Codificada en plásmidos.

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 3. Incapacidad del antibiótico para penetrar las envolturas bacterianas

Para acceder a las PBP (ubicadas en la capa más interna de la bacteria) los ß-
lactámicos deben atravesar las capas externas de la pared bacteriana.
En los Gram positivos esto es relativamente fácil merced a que sus moléculas son
pequeñas y a que estos microorganismos carecen de membrana externa.
En las bacterias Gram negativas el antibiótico debe atravesar la membrana externa.
Esta membrana posee proteínas denominadas porinas que forman poros a través de
los cuales pueden ingresar sustancias al espacio periplásmico. Estas porinas son
selectivas y por ello, no todos los antibióticos pueden ingresar a través de las mismas.
Los antibióticos ß-lactámicos son, en general, muy poco liposolubles, por los que deben
utilizar las porinas para llegar al espacio periplásmico y alcanzar las PBP. A partir de
mutaciones en dichas porinas la bacteria crea un mecanismo de resistencia para estos
antibióticos.

Bacterias Gram positivas Bacterias Gram negativas

Proteína Lipopoli-
Porina Polisacárido O Sacárido
específica
Lípido (LSP)
Ácido del canal Lípi A
teicoico β-lactamasa do

Membrana
Pared
Capa de externa
celular
péptido-
glicanos Lipoproteína
Espacio
(Mureína) Capa de periplasmático
peptidoglicanos
β-lactamasa
Membrana
plasmática
Fosfolípidos

Proteína de Unión a la Proteínas

Penicilina (PBP)

Figura 4: Comparación de las estructuras entre bacterias Gram positivas y negativas

Tomado del Goodman & Gilmans

4. Incapacidad de concentrarse en el sitio de acción:

Las bombas de eflujo activo sirven como otro mecanismo de resistencia. Dichas
bombas de eflujo a múltiples fármacos atraviesan tanto las membranas interna como
externa de bacterias Gram-negativas. Las bombas se componen de un mínimo de tres
proteínas y utilizan energía del movimiento de protones. El aumento de la expresión de
estas bombas es una causa importante de resistencia a los antibióticos, ya que las
bombas generan la eliminación del antibiótico de su sitio de acción antes de que pueda
actuar. Este es un mecanismo importante de resistencia a los β-lactámicos en bacterias
como: P. aeruginosa, E. coli, y Neisseria gonorrhoeae.

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 Droga anfifílica
Canal

Membrana
externa

Proteína Espacio
accesoria periplasmático

Membrana
citoplasmática
Bomba de
eflujo

Figura 5: Bomba de eflujo de las baterías Gram-negativas

II. Farmacocinética
Algunas de las propiedades farmacocinéticas son comunes a la mayoría de los
antibióticos ß-lactámicos (las excepciones se detallarán al tratar cada droga).

Absorción
Con excepción de las Aminopenicilinas y algunas Cefalosporinas la mayoría tiene muy
baja biodisponibilidad oral.

Distribución
Es extracelular. La mayoría son ácidos de pka muy bajo, por lo que están casi
totalmente ionizados en el plasma y atraviesan muy lentamente la barrera
hematoencefálica. Como, además, en los plexos coroideos existe un mecanismo de
transporte de ácidos desde el LCR al plasma, los niveles en LCR son muy inferiores a
los séricos, y no alcanzan para obtener un efecto terapéutico, excepto en el caso de
meningitis (pues aumenta la permeabilidad de la barrera hematoencefálica).

Metabolismo y excreción
La mayoría de los ß-lactámicos tiene una vida media de eliminación corta (entre 30
min. y 2 hs.). Por lo general se eliminan por excreción renal (filtración glomerular y
secreción tubular). La fracción eliminada por cada mecanismo varía con las diversas
drogas. Drogas ácidas que se eliminan por secreción tubular de ácidos competirán por
el transporte, dando lugar a importantes interacciones (Ej.: Aspirina). La administración
simultánea de Probenecid retarda la eliminación de estos antibióticos puesto que inhibe
la secreción tubular de ácidos, prolongando su vida media.

10
III. Reacciones adversas
Reacciones de hipersensibilidad
Los antibióticos ß-lactámicos, si bien son drogas de muy amplio índice de seguridad
pueden producir reacciones de hipersensibilidad de todo tipo: generalizadas (shock
anafiláctico, edema angioneurótico) o localizadas, como cutáneas (erupciones
máculopapulares, urticarianas, vesiculares), y renales (nefritis intersticial).

Como otras sustancias simples de bajo peso molecular, las Penicilinas se comportan
como haptenos y deben combinarse con una molécula proteica para tener capacidad
inmunogénica, siendo siempre necesario un primer contacto para que se establezca la
sensibilización; sin embargo, están descriptos casos de pacientes que no habían
recibido anteriormente el fármaco, mereciendo recordar la gran capacidad
sensibilizante del entorno (como alimentos de origen animal o de hongos productores
de penicilina).

Existen distintos tipos de hipersensibilidad desencadenada por las Penicilinas:

 Hipersensibilidad inmediata
 Hipersensibilidad mediata
 Hipersensibilidad tardía

La reacción anafiláctica por Penicilina y la urticaria con edema de glotis esta mediada
por IgE. Sensibilizantes de piel que atacan la superficie de mastocitos y células
cebadas producen la degranulación de los mismos con la liberación de mediadores,
principalmente histamina. La técnica para conocer la sensibilidad a la Penicilina
consiste en la aplicación en el saco conjuntival de una gota de una solución que
contenga 10 U de Penicilina G pura por ml; mientras se instila simultáneamente suero
fisiológico en el lado opuesto. La reacción positiva es la congestión conjuntival.

La inyección intradérmica de un décimo de ml de la misma solución de Penicilina, es

decir 10 U de Penicilina G, provoca en el individuo sensibilizado una roncha de 10 a 15
mm de diámetro acompañada de pseudopodios; es necesario cotejar con suero
fisiológico en el lado opuesto.
Con el empleo de este tipo de intradermorreacciones, se pueden prevenir reacciones
alérgicas como la anafiláctica (2-30 min.) o la urticaria acelerada (1-72 hs.). Pruebas
negativas excluyen la posibilidad de estos cuadros mediados por IgE en tanto que las
positivas contraindican el uso de las Penicilinas.

La formación de anticuerpos protectores IgG que son bloqueantes de los IgE, explica la
baja incidencia de reacciones alérgicas a la Penicilina comparadas con su extenso uso;
pero las IgG son responsables de otras manifestaciones inmunológicas como la anemia
hemolítica, la enfermedad del suero, las vasculitis y la nefritis intersticial por Meticilina.
Estas son expresiones de reacciones inmunológicas tardías debido a la unión o
depósito de complejos inmunes antígeno-anticuerpo.

Otro tipo de reacciones alérgicas, como el rash cutáneo morbiliforme, son mediados
por IgM no detectables por pruebas cutáneas y de presentación tardía.

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La mayor incidencia de reacciones alérgicas se observa con la Bencilpenicilina, pero es
importante recordar que se contraindica el empleo de cualquier derivado semisintético
en presencia de sensibilización a la droga natural.
Las reaccionas alérgicas a la Penicilina son cuatro veces más frecuentes en los
individuos atópicos, siendo muy característica la asociada a poliposis nasal.

Depresión de medula ósea y granulocitopenia

Estas reacciones adversas son muy poco frecuentes pero, dado el uso extendido de los
antibióticos ß-lactámicos, se observan suficientes casos como para ser tenidas en
cuenta. Su mecanismo es desconocido y la dosis-dependencia no está suficientemente
probada.

Irritación local
Entre las respuestas irritativas a la Penicilina, las más comunes son el dolor y la
reacción inflamatoria en el sitio de inyección intramuscular. Hay preparados para uso
intramuscular que traen como solvente Lidocaína u otro anestésico local: jamás deben
usarse por vía intravenosa, dado que pueden producir letargia, confusión, espasmos
o convulsiones localizadas o generalizadas, como así tampoco por vía intrarraquídea o
intraventricular porque pueden desencadenar aracnoiditis o encefalopatía grave y letal.
La inyección de Penicilina G procaínica puede ocasionar una reacción inmediata, por
liberación rápida de concentraciones tóxicas de Procaína, caracterizada por: mareos,
tinnitus, cefalea, alucinaciones y a veces convulsiones.

Diarrea asociada a antibióticos

La ingestión de cualquier Penicilina o Cefalosporina puede producir cambios en la
microflora intestinal al eliminar microorganismos sensibles. Este hecho se produce
como consecuencia de la absorción incompleta de estas drogas. Por lo general este
efecto tiene poca trascendencia clínica y poco después de cumplir con el tratamiento
antibiótico se restablece la flora normal. En algunos pacientes, la administración de
Penicilinas orales provoca infecciones sobreañadidas, observándose colitis
pseudomembranosa por Clostridium difficile.

Reacciones renales
Pueden ocurrir varios tipos de reacciones renales como glomerulonefritis (en
asociación con vasculitis, hipersensibilidad o enfermedad del suero), la potenciación de
la toxicidad renal de otras drogas como los aminoglucósidos y nefritis intersticial
alérgica, que se caracteriza por insuficiencia renal aguda, que presenta hematuria,
proteinuria, piuria y cilindros hemáticos.

Reacciones neurológicas
Entre los antibióticos, las penicilinas son las que más comúnmente pueden causar
encefalopatía. La neurotoxicidad por penicilina se caracteriza por un cambio en el nivel
de conciencia (somnolencia, estupor o coma) con hiperreflexia generalizada, mioclonía
y convulsiones. Este síndrome se produce con dosis altas de penicilina (> 20 millones
de unidades por día), en particular si la excreción se retrasa por enfermedad renal
subyacente, o enfermedad neurológica preexistente.
Las altas dosis de antibióticos beta- lactámicos, como penicilina, imipenem y cefepima,
pueden causar convulsiones. La mayoría de los casos reportados ocurrieron en
pacientes cuya dosis no fue ajustada para adaptarse a la función renal y se resolvieron
después de la interrupción del tratamiento o de practicar hemodiálisis.

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Reacciones pulmonares
Los antibióticos beta-lactámicos en ocasiones causan un síndrome caracterizado por
infiltrado pulmonar y eosinofilia de comienzo brusco, cursa con: fiebre, escalofríos,
disnea, infiltrados pulmonares y eosinofilia periférica. Los antibióticos beta-lactámicos
también pueden causar lupus inducido por fármacos, con manifestaciones que incluyen
serositis (derrame pleural o pericarditis), fiebre y neumonía.

Riesgo fetal
Los antibióticos ß-lactámicos se incluyen entre las drogas de menor riesgo fetal, por lo
que son de elección para tratar infecciones en las embarazadas.

IV. Interacciones
A nivel de la absorción
La biodisponibilidad oral de los ß-lactámicos se verá influenciada con aquellos
fármacos que retarden el vaciamiento gástrico y por lo tanto la absorción, (entre ellos
los bloqueantes M), como también con los alimentos, de ahí que se recomienda
administrar las drogas 30 minutos antes o 2 hs. después de las comidas.

A nivel de la excreción
Los ß-lactámicos aumentan su vida media con aquellos fármacos que inhiben o
compiten con el mecanismo de secreción tubular de ácidos, principal mecanismo de
eliminación de estos antibióticos (AAS, Probenecid, Metotrexate, Furosemida).

A nivel de sus efectos

Tanto para los ß-lactámicos como para otros antibióticos, sus efectos se verán
potenciados con aquellos que actúan sobre un diferente blanco de la bacteria, por
ejemplo la asociación de un ß-lactámico con un Aminoglucósido o dos fármacos que
inhiben la síntesis de pared bacteriana en sitios distintos (ß-lactámico + Cicloserina).
Por el contrario, al administrar dos antibióticos con el mismo mecanismo de acción
(Penicilinas y Cefalosporinas) no sólo no se observará potenciación, sino que además
se creará resistencia.

V. Contraindicaciones
Hipersensibilidad a la penicilina y derivados
Evaluar la historia clínica del paciente es la forma más práctica para evitar el uso de β-
lactámicos en pacientes que corren mayores riesgos de padecer reacciones graves de
hipersensibilidad.
La mayoría de los pacientes con historia de alergia a la penicilina deben ser tratados
con un tipo diferente de antibiótico. Por desgracia, no existe ningún medio totalmente
confiable para confirmar una historia de alergia a la penicilina. Las pruebas cutáneas
para las respuestas de tipo inmediato mediadas por IgE y las pruebas por radio-alergo-
sorbente (RAST) presentan limitaciones en sus resultados.
Debido a las estructuras similares entre penicilinas y cefalosporinas, los pacientes que
son alérgicos a una clase de agentes pueden manifestar reactividad cruzada con un
miembro de la otra clase. Los estudios inmunológicos han demostrado reactividad
cruzada en hasta el 20% de los pacientes que son alérgicos a la penicilina, pero los

13
estudios clínicos indican una frecuencia mucho más baja (~1%) de este tipo de
reacciones. No hay pruebas cutáneas que pueden predecir con certeza si un paciente
va a manifestar una reacción alérgica a las cefalosporinas.
En ocasiones, se recomienda la desensibilización de los pacientes alérgicos a la
penicilina que deben recibir la droga. Este procedimiento consiste en la administración
gradual de dosis crecientes de la penicilina con el objetivo de evitar una reacción grave
y debe ser realizado solamente en una unidad de cuidados intensivos.

CLASIFICACION DE LOS ß-LACTAMICOS

Los antibióticos ß-lactámicos se clasifican según su estructura y espectro
antibacteriano en distintos grupos (Tabla 2):

a. Penicilinas
b. Cefalosporinas
c. Carbapenemos
d. Monobactamos
e. Inhibidores de las ß-lactamasas

a. Penicilinas
Las Penicilinas constituyen un grupo de antibióticos de gran importancia. Si
bien a partir de éste han surgido otros antimicrobianos, siguen siendo unos de los
antibióticos de mayor uso, y de los que más frecuentemente se prescriben.
Por su estructura química, espectro y propiedades farmacocinéticas se distinguen
diversos subgrupos.

Tabla 2: subgrupos de penicilinas

SUBGRUPO EJEMPLOS ABSORCIÓN RESISTENCIA ESPECTRO
POR VÍA A
ORAL PENICILINASA
a
Sódica Penicilina G Variable No Streptococcus spp ,
a
Potásica (pobre) Enterococos , Listeria,
Neisseria meningitidis,
anaerobios (no
b
Fenoxialquilpenicilinas Penicilina V Buena Bacteroides fragilis ),
espiroquetas,
Actinomyces,
Erysipelothrix spp.,
b
Penicilinas Pobre (no se Sí Pasteurella multocida
antiestafilocóccicas Meticilina administra
por esta vía)

Oxacilina Buena Solo indicadas en

Penicilinas Cloxacilina infecciones por cepas de
Isoxazólicas Dicloxacilina S. aureus y S.
epidermidis no meticilino
Nafcilina Variable resistentes. Comparadas
con otras carecen de
actividad sobre Listeria
monocytogenes y
Enterococcus.

14
Aminopenicilinas Ampicilina Buena No Extienden el espectro de
penicilina incluyendo
b
Amoxicilina Excelente Enterobacteriaceae ,
Escherichia coli, Proteus
mirabilis, Salmonella,
Shigella, Haemophilus
b
influenzae y
Helicobacter pylori.
Superiores a penicilina en
el tratamiento de Listeria
monocytogenes y
enterococos sensibles.
Amoxicilina es la más
activa de los β-lactámicos
orales contra el S.
pneumoniae resistente a
penicilina

Penicilinas Pobre (no se Menos activa que

antipseudomónicas Carbenicilina administran ampicilina contra
Carboxipenicilinas por vía oral) estreptococos,
Ticarcilina Enterococcus faecalis,
Ureidopenicilinas Klebsiella y Listeria
monocytogenes.
Mezlocilina
Actividad anti
Pseudomona aeruginosa
menor a mozlocilina y
piperacilina
Piperacilina Extiende espectro de
ampicilina incluyendo
Pseudomona
c
aeruginosa ,
b
Enterobacteriaceae y
especies de Bacteroides

a
Muchas cepas son resistentes por alteraciones en las PBP
b
Muchas cepas son resistentes por la producción de β-lactamasas
c
Algunas cepas son resistentes por disminución del ingreso o expulsión del fármaco

Penicilina G

Es la droga patrón de las Penicilinas y sigue siendo un fármaco sumamente útil

si se indica en forma correcta. Sus dosis se expresan, generalmente, en unidades
internacionales (UI). La unidad internacional de la penicilina es la actividad específica
contenida en 0,6 µg de la sal sódica cristalina de penicilina G. De este modo, un
miligramo de penicilina G sódica pura es igual a 1.667 unidades; 1,0 mg de penicilina G
potásica pura representa 1.595 unidades.

 Penicilina G sódica
 Penicilina G potásica
 Penicilinas de liberación prolongada: benzatínica y procaínica (esta última en
desuso por ser muy alergizante).

15
Espectro antibacteriano
 Cocos Gram positivos
 Streptococcus pyogenes (ß-hemolítico)
 Streptococcus pneumoniae
 Streptococcus viridans
(Los Enterococos no están dentro de este espectro)
(Un 90% de S. aureus y la mayoría de S. epidermidis son en la actualidad
resistentes a la Penicilina G, lo que puede considerarse que ya han dejado de
pertenecer al espectro de este antibiótico)
 Bacilos Gram positivos
 Corynebacterium diphteriae
 Bacillus anthracis
 Diplococos Gram negativos
 Neisseria gonorrhoeae (existen muchas cepas altamente resistentes).
 Neisseria Meningitidis (en general son muy sensibles, con algunas
excepciones).
 Espiroquetas
 Treponema pallidum
 Leptospira interrogans
 Borrelia burgdorferi
 Anaerobios y facultativos
 Clostridium (a excepción del C. difficile)
 Listeria monocytogenes
 Actinomyces israelii
 Streptobacilus moniliformis
 Pasteurella multocida

En el siguiente gráfico se representan la eficacia del antibiótico frente a las diferentes

bacterias.

PENICILINA G

S.PYOGENES

T.PALLIDUM
MICROORGANISMOS

N.GONORREAE

N.MENINGITIDIS

S.AUREUS

ENTEROCOCO

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

SENSIBILIDAD (%)

Figura 6: sensibilidad a la Penicilina G.

Farmacocinética

16
Absorción:
La Penicilina G es un ácido lábil, por lo que es poco útil por vía oral, a diferencia de la
Penicilina V, que es más estable en el medio ácido gástrico. Por vía intramuscular la
absorción depende del preparado administrado. En general es muy rápida llegando al
pico a los 15 o 30 minutos cuando se administra la sal sódica o potásica. En cambio,
las Penicilinas G de liberación prolongada (benzatínica) tienen absorción lenta,
llegando al pico entre 1 y 4 hs., puesto que son compuestos insolubles que liberan
lentamente el principio activo.
No se recomienda la administración intrarraquídea de ninguna Penicilina, pues se ha
demostrado que es un potente convulsivante por esa vía.

Distribución:
Aproximadamente el 60% de la penicilina G en el plasma se une reversiblemente a la
albúmina. Cantidades significativas aparecen en el hígado, la bilis, los riñones, el
semen, el líquido articular, la linfa, y el intestino. Su vida media es de alrededor de 30
minutos. La persistencia de niveles terapéuticos en plasma depende de la dosis, la
bacteria y el preparado. Con las dosis usuales los niveles terapéuticos persisten por 2
a 4 hs. cuando se administran sales sódicas o potásicas, en cambio, es de alrededor
de un día cuando se administra el compuesto procaínico, y de 15 a 30 días luego de la
inyección de Penicilina G benzatínica. Cuando las meninges son normales, la
Penicilina no alcanza altas concentraciones en el LCR, ya que existe un transportador
de ácidos orgánicos que excreta con rapidez al antibiótico del LCR al plasma; sin
embargo, si existe inflamación aguda de las mismas, el antibiótico la atraviesa con
mayor facilidad alcanzando un 5% de los valores en plasma, que son terapéuticamente
eficaces contra los microorganismos susceptibles.

Excreción:
El 90% de la Penicilina G se elimina por secreción tubular renal, mientras que un 10%
se elimina por filtración glomerular. En la insuficiencia renal se prolonga
marcadamente la vida media por lo que debe reducirse las dosis. Es importante
destacar que se elimina por hemodiálisis.

Reacciones adversas
Son las descriptas en general para los antibióticos ß-lactámicos. Las reacciones
adversas inmediatas se han observado con mayor frecuencia con Penicilina G
procaínica que con los otros preparados, lo que hace suponer una contribución de la
Procaína.

Aplicaciones terapéuticas
La Penicilina G está indicada en infecciones para bacterias susceptibles a ellas, en
pacientes no alérgicos a Penicilina. Muchas indicaciones para pacientes ambulatorios
se las reemplazan con Penicilina V o Amoxicilina a los afectos de evitar la vía
parenteral.

Infecciones estreptocócicas:
 Faringitis estreptocócicas (incluida escarlatina): es el trastorno más común
producido por el Streptococcus ß-hemolítico. No se han identificado cepas
resistentes a la penicilina.

17
  Neumonía por Neumococo: mientras no se corrobore que el Neumococo sea
sensible a la Penicilina, debe tratarse con una Cefalosporina de tercera
generación, debido al aumento de los mecanismos de resistencia.
 Meningitis por neumococo: las meningitis de este tipo debe tratarse con una
combinación de Vancomicina y Cefalosporinas de tercera generación, mientras
no se confirme que dicho patógeno sea sensible a la Penicilina.
 Endocarditis por Streptococcus viridans: es la causa más frecuente de
endocarditis infecciosa. Presentan resistencia cada vez mayor por lo que deben
realizarse las pruebas de sensibilidad.

Infecciones por diplococos negativos:

 Neisseria meningitidis. La Penicilina G sigue siendo el fármaco indicado para
este tipo de infecciones debido a que hay muy pocas cepas resistentes a la
misma.
 Neisseria gonorrhoeae. No es un antibiótico de primera elección salvo que las
cepas sean sensibles a la Penicilina. Generalmente se trata con una sola
inyección intramuscular de una Cefalosporina de tercera generación.

Sífilis, Listeriosis:
 La Penicilina G benzatínica es considerada la droga de elección en el
tratamiento de la sífilis. También se considera a este antibiótico o a la Ampicilina,
asociadas o no a un Aminoglucósido, como fármacos de elección en la
terapéutica de la infección por Listeria.

Infecciones por anaerobios (excepto C. difficile, Bacteroides fragilis y Prevotella

melaninogenicus):
 No han demostrado resistencia a dicho fármaco, aunque en muchas situaciones
se utilizan esquemas combinados o se reemplaza por otras drogas.

En cuanto a las infecciones por estafilococos, la mayor parte de las infecciones

hospitalarias son causadas por organismos resistentes tanto a las penicilinas como a
las cefalosporinas, por lo que deben utilizarse drogas como: vancomicina, linezolid y
daptomicina. En caso de infecciones de la comunidad pueden utilizarse trimetoprima-
sulfometoxazol, doxiciclina y clindamicina.

Aplicaciones profilácticas
La Penicilina G benzatínica sigue siendo considerada la droga de elección de la
recidiva de la fiebre reumática, como así también en la profilaxis ante un contacto
sexual con una persona que padece sífilis.

Penicilina V

También denominada por su nombre químico: Fenoximetilpenicilina. Se dosifica en

unidades o en Gramos, siendo la relación entre ambas medidas la misma que para
Penicilina G.
El espectro bacteriano es idéntico al de la Penicilina G, siendo de igual potencia para
los Gram positivos y menor contra otras bacterias.
A diferencia de la Penicilina G, se la puede administrar por vía oral, dado que es más
estable en el medio ácido gástrico.

18
Administrando igual dosis de Penicilina G por vía intramuscular, y Penicilina V por vía
oral, los niveles son mayores para la Penicilina G. Por esto motivo, la Penicilina V está
indicada solamente para infecciones no graves por bacterias muy susceptibles a la
Penicilina, como el Streptococcus ß-hemolíticos.
Exceptuando la biodisponibilidad por vía oral, la Penicilina V tiene la misma
farmacocinética que la Penicilina G.

Penicilinas resistentes a las penicilinasas estafilocócicas

Meticilina y Penicilinas Isoxazólicas

Las Penicilinas que pertenecen a este grupo son resistentes a la hidrólisis por las
penicilinasas de los Staphylococcus. Su espectro es similar al de la Penicilina G, pero
con una potencia contra dichas bacterias mucho menor. Su empleo se limita al
tratamiento de infecciones provocadas por Staphylococcus.
La mayoría de estas bacterias son sensibles a este grupo de antibiótico. Sin embargo
en estos últimos años han aparecido cepas “resistentes a la Meticilina”. El término
anterior denota resistencia de dichas bacterias no sólo a este antibiótico sino también a
todas las Penicilinas y Cefalosporinas resistentes a penicilinasas. En estos casos se
considera de elección el empleo de Vancomicina o Rifampicina, dado que las cepas en
cuestión suelen ser resistentes a Tetraciclinas, Macrólidos, Clindamicina,
Aminoglucósidos y a otros antibióticos.

Corresponden a este grupo la Meticilina y las Penicilinas Isoxazólicas (Dicloxacilina,

Oxacilina, Cloxacilina, Flucloxacilina).
Estas últimas, además, poseen cierta inhibición de algunas ß-lactamasas, pero en
mucha menor medida que el Sulbactam y el Ácido Clavulánico.

Propiedades farmacocinéticas
La Meticilina, posee una farmacocinética similar a la Penicilina G. Sus efectos
adversos son los de las penicilinas en general, pero es especialmente frecuente la
nefritis intersticial, que puede llevar a una insuficiencia renal reversible. En los
pacientes con nefritis intersticial por Meticilina se han detectado anticuerpos anti
membrana basal del túbulo renal.
Las Penicilinas Isoxazólicas presentan estabilidad en medio ácido, absorbiéndose en
forma adecuada luego de ser ingeridas. Por lo general su absorción es mayor cuando
se ingieren lejos de las comidas (la biodisponibilidad por vía oral varía de una droga a
otra; siendo la de la Dicloxacilina de 50-85%.). Son las penicilinas de mayor fracción
unida a proteínas plasmáticas (>90 %). Su vida media es de alrededor de 30-60
minutos. La eliminación se efectúa un 60 % por excreción renal mientras que el resto
se elimina por vía biliar. Son las únicas penicilinas cuyas dosis no deben ser
modificadas en caso de insuficiencia renal. Las reacciones adversas son las de las
Penicilinas en general, pero se asocian con mayor frecuencia a ictericia.
La Nafcilina es una Penicilina semisintética muy resistente a la acción de la
penicilinasa de los Staphylococcus. Este fármaco por lo general tiene muy mala
absorción por vía oral por lo que se recomienda su uso por vía intramuscular. Asimismo
alcanza buenas concentraciones en LCR, estando indicada para el tratamiento de
meningitis por Staphylococcus.

Aminopenicilinas

19
 Los antibióticos de esta categoría poseen un espectro más amplio que los
antibióticos expuestos hasta el momento. Los dos fármacos más importantes de este
grupo son la Ampicilina y la Amoxicilina. Todos estos susceptibles a la acción de las ß-
lactamasas.

Espectro antibacteriano
Similar espectro a Penicilina G; a éste se le agregan:
 Enterococo
 Haemophilus Influenzae
 Enterobacterias ( E Coli- Proteus)
 Salmonella-Shigella.

Si bien el espectro de las Aminopenicilinas abarca este grupo de bacterias, no

todas poseen la misma sensibilidad debido a los mecanismos de resistencia.

Propiedades farmacocinéticas

Ampicilina
Es una droga estable en medio ácido, absorbiéndose en forma adecuada luego de ser
ingerida. Su biodisponibilidad es incompleta (alrededor del 60%), disminuyendo aún
más con los alimentos. Al igual que la Amoxicilina, son las penicilinas de menor
fracción unida a proteínas (menor del 20%) y las de mayor vida media (1 a 2,5 hs.).
Ambas se eliminan por excreción renal (secreción tubular de ácidos), por lo que, al
igual que el resto de las Penicilinas, en pacientes con insuficiencia renal deben
ajustarse las dosis. La diálisis peritoneal no es eficaz para eliminarlas de la sangre,
pero la hemodiálisis disminuye en un 40% las reservas corporales de Aminopenicilinas
en aproximadamente 7 hs.

Amoxicilina
La Amoxicilina presenta similares propiedades farmacológicas que la Ampicilina. Se
diferencia de la misma por tener una absorción más completa por vía oral, llevando
esto a una fracción biodisponible mayor al 90% y su pico sérico es aproximadamente,
el doble que el obtenido por su congénere. Los alimentos no interfieren en la absorción
del antibiótico. Debido a su mayor absorción, la incidencia de diarrea con la
Amoxicilina es menor que con Ampicilina.

Tabla 3: Semejanzas y diferencias entre aminopenicilinas

PARÁMETROS AMOXICILINA AMPICILINA
Vías de administración Oral Oral -IV
Estabilidad en medio ácido Si
Absorción oral Más rápida, más completa Disminuida por los
y no influida por alimentos alimentos
Espectro Similar
(aunque la amoxicilina sería menos eficaz contra
shigellosis)
Concentraciones ~6-7.5 µg/ml a las 2 horas ~3 µg/ml a las 2 horas
plasmáticas (2 a 2.5 veces mayor)
Unión a proteínas 20%
Incidencia de diarrea < >

20
Reacciones adversas

Son las generales de las Penicilinas. Como se menciono anteriormente, con Ampicilina
son especialmente frecuentes, por su absorción incompleta, las diarreas asociada a
antibióticos y la diarrea por Clostridium difficile (la droga remanente en el medio
intestinal, puede alcanzar concentraciones suficientes como para actuar sobre
bacterias consideradas resistentes de acuerdo a los niveles séricos de la droga).

Interacciones

Son las generales de las Penicilinas. Los Aminoglucósidos potencian el efecto

bactericida de las Aminopenicilinas. Es de uso común la asociación fija de Ácido
Clavulánico o Sulbactam (inhibidores de las ß-lactamasas) con este tipo de antibióticos.
Por otro lado la alteración de la flora intestinal puede potenciar los efectos de los
anticoagulantes orales por disminución de la síntesis de vitamina K.

Aplicaciones terapéuticas

Infecciones de las vías respiratorias:

Las Aminopenicilinas son activas contra Streptococcus pyogenes y muchas cepas de
Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae, principales patógenos de las
vías respiratorias superiores. Ambos fármacos son eficaces para el tratamiento de
sinusitis, otitis media, epiglotitis, neumonías y exacerbaciones agudas de la bronquitis
crónica. Para el tratamiento de la faringitis se prefiere el uso de penicilina G o V,

Meningitis:
La ampicilina sólo se utiliza en meningitis causadas por Listeria monocytogenes ya que
tiene una excelente respuesta a este fármaco.

Abuso
En la Argentina existe un verdadero abuso en el uso de Aminopenicilinas. Son
los antibióticos más utilizados en la automedicación, en la prescripción en farmacias, y
en la prescripción por algunos médicos que recetan antibióticos en cuadros virales en
los que la quimioprofilaxis o tratamiento antibacteriano no están indicados. Ello ha
determinado una rápida diseminación de la resistencia a estas drogas, a tal punto que
cuando en otros países se indicaba ampicilina como droga de elección en
determinadas infecciones urinarias, en Argentina ya debió abandonarse por la elevada
resistencia a este antibiótico.

Penicilinas Anti-Pseudomonas

Carboxipenicilinas y Ureidopenicilinas

Las Carboxipenicilinas son antibióticos activos contra algunas cepas de Pseudomona

aeruginosa y algunas especies de Proteus indol-positivas resistentes a las
Aminopenicilinas. Su espectro antibacteriano es similar al de las Aminopenicilinas, con
el agregado de los microorganismos mencionados anteriormente.

21
Son antibióticos de baja potencia, por lo que se requieren dosis altas de dicho fármaco
para obtener niveles terapéuticos. Por este motivo su uso se limita casi en forma
exclusiva al tratamiento de infecciones por Pseudomonas aeruginosa y Proteus indol
positivo.
Por tener dos grupos carboxilos, son los antibióticos ß-lactámicos que más sodio
aportan, por lo que su administración en exceso puede ocasionar, además de los
efectos adversos propios de los ß-lactámicos, problemas en el manejo del sodio.
Los dos fármacos más importantes de este grupo son la Carbenicilina y la Ticarcilina.
La Ticarcilina es una Penicilina semisintética muy semejante a la Carbenicilina, pero su
actividad antipseudomónica es de dos a cuatro veces mayor, lo cual permite disminuir
la dosis y, por ende, la incidencia de efectos adversos. Así, la Carbenicilina ha sido
reemplazada en casi todas sus indicaciones por la Ticarcilina o la Piperacilina, siendo
estas últimas las Penicilinas de elección para el tratamiento de las infecciones
causadas por Pseudomonas.

Dentro del grupo de las Ureidopenicilinas se encuentran la Mezlocilina y la Piperacilina.

Ambos antibióticos poseen un espectro similar a las Carboxipenicilinas, con el
agregado de Klebsiella. Su potencia contra Pseudomona aeruginosa es parecida a la
de la Ticarcilina. Estos fármacos, como las Carboxipenicilinas, son susceptibles a la
hidrólisis por ß-lactamasas.
La Piperacilina en combinación con un inhibidor de β-lactamasas (tazobactam) posee
el más amplio espectro antibacteriano entre las penicilinas.
Su farmacocinética es similar a la de las Carboxipenicilinas, con la diferencia que la
Mezlocilina y la Piperacilina se excretan en cantidades importantes por bilis. La
Mezlocilina sódica se distribuye en polvo para disolver e inyectar y contiene un
promedio 2 mEq de Na+ por gramo, siendo esta de igual contenido que la Piperacilina
sódica.

Farmacocinética
Las Carboxipenicilinas poseen una farmacocinética similar a la penicilina G.

Reacciones adversas

Son las de las Penicilinas en general, pero son los antibióticos que con mayor
frecuencia producen trastornos por sobrecarga de sodio: insuficiencia cardiaca e
hipokalemia (por la excreción obligada de potasio ante la gran cantidad de anión no
reabsorbible, Carbenicilina, a nivel tubular).
Otro efecto adverso propio de las Carboxipenicilinas es la interferencia a nivel
plaquetario, lo que puede ocasionar hemorragias.

Contraindicaciones

Además de las comunes a los β-lactámicos, se debe tener en cuenta:

 pacientes con restricciones de sodio.
 pacientes con trastornos plaquetarios.

Indicaciones terapéuticas

Piperacilina y agentes relacionados son importantes para el tratamiento de pacientes

con infecciones graves causadas por bacterias Gram-negativas. Estos pacientes con

22
frecuencia tienen problemas inmunológicos, y sus infecciones a menudo son adquiridas
en el hospital. Por lo tanto, estas penicilinas encuentran su mayor uso en el tratamiento
de bacteriemias, neumonías, infecciones después de quemaduras, e infecciones del
tracto urinario debido a microorganismos resistentes a la penicilina G y ampicilina. Las
bacterias mayormente responsables son P. aeruginosa, Proteus indol-positivos y
Enterobacter spp. Por lo general el tratamiento de este tipo de infecciones se suele
asociar con un Aminoglucósido.

b. Cefalosporinas
Las Cefalosporinas son antibióticos ß-lactámicos que se diferencian de las
Penicilinas en su estructura química, al presentar el anillo ß-lactámico conjugado con
un heterociclo de 6 átomos.

Historia

En 1948 se aisló cerca de las costas de Cerdeña un hongo, Cephalosporum

acremonium, el cual producía in vitro, la inhibición de la proliferación del
Staphylococcus aureus. Los líquidos obtenidos del cultivo en que proliferó el hongo
contenían tres antibióticos diferentes que fueron llamados Cefalosporinas P, N y C.
Más tarde estos tipos de antibióticos fueron utilizados en seres humanos para el
tratamiento de infecciones provocadas por Staphylococcus aureus.

Farmacocinética de las cefalosporinas

Las Cefalosporinas poseen una farmacocinética similar al resto de los ß-lactámicos.

Algunas de primera y segunda generación (Cefalexina, Cefradina, Cefaclor,
Cefadroxilo, Cefixima, Cefuroxima) se absorben bien por vía digestiva, siendo posible
su administración por vía oral. Otras, como la Cefalotina y Cefapirina, causan dolor al
administrarse por vía intramuscular, aplicándosela sólo por vía intravenosa. El resto de
las Cefalosporinas se administran por vía IM o IV. Algunas poseen buena difusión a
través del LCR siendo útiles en el tratamiento de la meningitis, pues alcanzan
concentraciones suficientes como para tener efecto terapéutico (Cefuroxima,
Cefotaxima, Ceftriaxona y Cefepima). También pueden alcanzar elevadas
concentraciones en distintos fluidos corporales (líquido sinovial, humor acuoso,
pericardio).
Las Cefalosporinas, al igual que las Penicilinas, se eliminan por riñón, siendo necesario
modificar las dosis en pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, ciertas
Cefalosporinas se excretan en gran medida por bilis, entre ellas la Cefoperazona y
Ceftriaxona.
Algunas Cefalosporinas poseen metabolitos activos (de menor potencia que la droga
original), siendo estos luego eliminados por riñón (Cefalotina y Cefotaxima).

23
 Tabla 4: Características farmacocinéticas comunes de las cefalosporinas
ADMINISTRACION DIFUSIÓN LCR EXCRECION METABOLITOS
ACTIVOS
CARACTERISTI
CAS IM / IV NO RENAL NO
COMUNES
EXCEPCIONES ORAL SI BILIAR SI
Cefalexina Cefuroxima Cefoperazona Cefalotina
Cefadrina Ceftriaxona Ceftriaxona Cefotaxima
Cefaclor Cefotaxima
Cefuroxima Cefepima
Cefixima Cefpiroma

Reacciones adversas e interacciones

Además de las reacciones adversas comunes a otros ß-lactámicos, las Cefalosporinas

poseen potencialidad nefrotóxica habiéndose reportado casos de necrosis tubular
aguda con dosis elevadas de cefaloridina y cefalotina. Las dosis usuales pueden
causar toxicidad en pacientes con nefropatías preexistentes.
Con las cefalosporinas que contienen el grupo metiltiotetrazol (MTT), como cefotetan,
cefamandol, moxalactama y cefoperazona, se ha observado intolerancia al alcohol (una
reacción similar a la del disulfiram).
Con algunos antibióticos β-lactámicos se han señalado hemorragias graves
relacionadas con hipoprotrombinemia debida al grupo MTT, trombocitopenia,
disfunción plaquetaria o ambas.
Durante el tratamiento con cefalosporinas puede tener lugar la seroconversión del test
de antiglobulina (test de Coombs) directo, generando un riesgo potencial de desarrollar
anemia hemolítica.
Dado que el espectro de la mayoría de estos antibióticos abarca bacterias Gram
negativas, aerobias y anaerobias de la flora intestinal, pueden ocasionar diarrea
asociada a antibióticos, e incluso, diarrea por Clostridium difficile. Si bien la incidencia
de esta última infección es baja entre los pacientes medicados con Cefalosporinas, la
alta frecuencia en su uso ha determinado que las cefalosporinas sean la causa más
común de diarrea por Clostridium difficile.

Clasificación

Las Cefalosporinas se clasifican por generaciones según su espectro antibacteriano y

su resistencia a la hidrólisis por ß-lactamasas.

Figura 7: Estabilidad a la hidrólisis de las ß-lactamasas

24
Tabla5: Clasificación de las cefalosporinas
ESTABILIDAD
ESPECTRO
GENERACIÓN EJEMPLOS FRENTE A
ANTIBACTERIANO
ß-LACTAMASAS
Cocos Gram + (excepto SAMR, enterococos
Cefalotina
y S. epidermidis).
Cefazolina
PRIMERA Algunos Gram – (M. catarrhalis, E. coli, K.
Cefalexina +
pneumoniae y P. mirabilis).
Cefadroxilo
Anaerobios (excepto B. fragilis)
Cefamandol Idéntico al anterior, con menor potencia
Cefoxitina contra Gram + y mayor acción sobre Gram –
SEGUNDA
Cefaclor (se le suman H. influenzae y B. Fragilis). ++
Cefuroxima
Cefotaxima Menos activas contra Gram + y más activas
Ceftriaxona que las anteriores contra Gram -
+++
TERCERA Ceftizoxima
Ceftazidima Pseudomonas aeruginosa. Menor potencia
Cefoperazona que las anteriores contra otros Gram -.
Cefepima Similar a las de tercera generación. Con
CUARTA ++++
Cefpiroma buena acción sobre Gram +
Activas contra SAMR, neumococos
QUINTA Ceftarolina resistentes a penicilina y enterobacterias ++++
Gram -

1) Cefalosporinas de primera generación

Las Cefalosporinas de primera generación son activas contra bacterias Gram positivas,
incluyendo al estafilococo, y una acción relativamente baja contra gérmenes Gram
negativos. En términos generales casi todos los cocos Gram positivos (con excepción
del Staphylococcus aureus resistente a Meticilina, el Staphylococcus epidermidis y el
Enterococo) son sensibles. Sin embargo, no todas cumplen con esta regla. Las
Cefalosporinas de primera generación son más sensibles a la hidrólisis por las ß-
lactamasas que las de las generaciones siguientes.

Cefalotina:
No se absorbe por vía oral, siendo su administración únicamente por vía intravenosa, a
causa del dolor de la inyección intramuscular. El resto de la farmacocinética es similar
a la de los ß-lactámicos, salvo que posee un metabolito activo menos potente: la
desacetil-Cefalotina. Como ya se mencionó, la Cefalotina es (entre las cefalosporinas
actualmente utilizadas) la de mayor potencialidad nefrotóxica, pero el balance riesgo-
beneficio favorece su uso en las infecciones por bacterias sensibles, más aún por
Estafilococo no meticilino resistente. La Cefalotina es, entre las Cefalosporinas, la
menos afectada por las ß-lactamasas estafilocócicas, siendo muy eficaz en infecciones
estafilocócicas graves.

Cefazolina:
La Cefazolina se administra, al igual que la mayoría de las Cefalosporinas por vía IM o
IV. Posee una vida media mayor a la de la Cefalotina (de 1,8 hs.). Su unión a proteínas
es alta, (85%). El resto de la farmacocinética es similar a los ß-lactámicos. Al igual que
la Cefalotina se eliminan por hemodiálisis. Es una de las más utilizadas ya que al tener
una vida media más larga puede administrarse a intervalos más prolongados. Su
espectro es similar al de la Cefalotina siendo más activa contra Escherichia coli y
especies de Klebsiella, y menos eficaz contra Estafilococo.

25
Cefalexina:
Posee alta biodisponibilidad por vía oral, y tienen el mismo espectro antibacteriano que
el resto de las Cefalosporinas de primera generación, siendo esta droga menos activa
contra Estafilococos.

Cefradina:
Posee una estructura y una farmacocinética similar a la Cefalexina.

Aplicaciones terapéuticas de las Cefalosporinas de primera generación

Las Cefalosporinas de primera generación son utilizadas en aquellas infecciones
provocadas por gérmenes sensibles a las mismas. Son los fármacos de elección para
las infecciones de piel y partes blandas. Los estudios en seres humanos han indicado
que las cefalosporinas de primera generación son eficaces en las profilaxis quirúrgicas,
en las que miembros de la flora cutánea pueden desencadenar una infección
postoperatoria, aplicándose una sola dosis del antibiótico poco antes de la intervención.

Figura 8: Sensibilidad a las Cefalosporinas de primera generación

2) Cefalosporinas de segunda generación

Este grupo de antibióticos es más activo contra bacterias Gram negativas, pero en
menor medida que los compuestos de tercera generación. Poseen menor acción contra
los cocos Gram positivas que los compuestos de primera generación. Un subgrupo de
estos antibióticos (Cefoxitina y Cefotetan) también son activos contra Bacteroides
fragilis.
Este grupo de Cefalosporinas es más resistente al ataque de las ß-lactamasas que las
Cefalosporinas de primera generación anteriormente descriptas.

Cefamandol:
Su farmacocinética es similar a la cefalotina, con la diferencia que además puede
administrarse por vía IM. Su espectro abarca algunos microorganismos Gram negativos
(Enterobacter, algunas especies de Proteus indol positivos y Klebsiella). Casi todos los
cocos Gram positivos son sensibles al Cefamandol. Si bien puede considerarse como
droga patrón de este subgrupo, ha sido sustituida en el uso terapéutico por la
Cefuroxima. No se comercializa en la Argentina.

Cefoxitina:

26
Este fármaco es activo contra algunos gérmenes Gram negativos, aunque lo es en
menor grado que el Cefamandol. Su acción contra las bacterias Gram positivas es
relativamente menor que los compuestos de primera generación y el Cefamandol. Su
potencia contra anaerobios y en particular Bacteroides fragilis es mayor que otros
fármacos de primera o segunda generación. Es un fármaco muy eficaz contra Neisseria
gonorrhoeae. Su farmacocinética es similar al Cefamandol.

Cefaclor:
Se administra por vía oral, siendo su concentración plasmática, la mitad de la que se
obtiene con una dosis similar de Cefalexina. Su efecto antibacteriano es similar al
Cefamandol, sin embargo es más activo contra Haemophilus influenzae y Moraxella
catarrhalis.

Cefuroxima:
Es la Cefalosporina de elección entre las de segunda generación. Su espectro es muy
similar al del Cefamandol, aunque es más resistente a la hidrólisis por las ß-
lactamasas. Por ser el fármaco más potente dentro de este grupo contra Haemophilus
influenzae resistente a Ampicilina, y por alcanzar concentraciones óptimas en el LCR,
es uno de los fármacos de elección para tratar meningitis por esta bacteria, así como la
causada por Neisseria meningitidis y Streptococcus pneumoniae.
La acetil-Cefuroxima es una prodroga activa por vía oral, que se desesterifica en la
mucosa intestinal, liberando Cefuroxima. Está indicada en infecciones menos graves.

Cefotetan:
Es una Cefalosporina que tiene similar espectro que la Cefoxitina, pero con mayor
potencia para las bacterias Gram negativas aerobias, acercándose en este aspecto a
las cefalosporinas de tercera generación. En sujetos desnutridos se han detectado
hemorragias por hipoprotrombinemia (efecto anti vitamina K).

Aplicaciones terapéuticas de las cefalosporinas de segunda generación

Las cefalosporinas de segunda generación por lo general han sido desplazadas por las
de tercera generación. Tienen actividad inferior contra S. pneumoniae resistente a la
penicilina en comparación con cualquiera de los agentes de tercera generación o la
ampicilina y por lo tanto no deben ser utilizadas para el tratamiento empírico de la
meningitis o la neumonía. Las cefalosporinas de segunda generación orales se pueden
usar para tratar infecciones del tracto respiratorio, a pesar de que son subóptimas (en
comparación con amoxicilina oral). En infecciones causadas por bacterias y anaerobios
Gram negativos facultativos, como las infecciones intra-abdominales, la enfermedad
inflamatoria pélvica e infección del pie diabético, son efectivas.

Figura 9: Sensibilidad a las cefalosporinas de segunda generación

27
 3) Cefalosporinas de tercera generación

Las Cefalosporinas de tercera generación poseen acción satisfactoria contra muchas

bacterias Gram negativas, mientras que su acción contra cocos Gram positivos es
mucho menor que los fármacos de primera generación. Las Cefalosporinas de tercera
generación son más resistentes a la acción de ß-lactamasas que las generaciones
anteriores, siendo sensibles a las ß-lactamasas inducibles, codificadas por
cromosomas.

Cefotaxima:
Es un antibiótico muy resistente a muchas de las ß-lactamasas bacterianas. Su
espectro abarca bacterias Gram positivas y negativas. Sin embargo su actividad contra
anaerobios, en comparación con otros antibióticos (Metronidazol y Clindamicina) es
muy débil. Se administra por vía IM o IV. Su vida media es de aproximadamente 1
hora. Posee buena difusión al LCR lo que hace que sea una droga eficaz para el
tratamiento de la de la meningitis causada por Haemophilus influenzae, Streptococcus
pneumoniae sensible a Penicilina y Neisseria meningitidis. Tiene un metabolito activo
que es la desacetil-Cefotaxima, menos activa que la droga original.

Ceftriaxona:
Es un fármaco muy similar a la Cefotaxima, de la que se diferencia por tener una vida
media de eliminación del orden de las 8 hs., por no poseer un metabolito activo y por
alcanzar mayor concentración en LCR. Se elimina en parte por bilis, mientras otra parte
del fármaco presenta eliminación renal. Sus dosis deben disminuirse si hay
simultáneamente insuficiencia hepática y renal, o en la insuficiencia renal con clearance
de creatinina menor de 10 ml/min. No se elimina significativamente por hemodiálisis. La
Ceftriaxona es eficaz no solo en el tratamiento de meningitis, sino que algunos la
consideran como el fármaco de elección para el tratamiento con dosis única de la
gonorrea.

Cefixima:
Posee buena biodisponibilidad oral, y en comparación con otras Cefalosporinas orales,
es menos activa contra cocos Gram positivos, pero posee mayor acción contra
Neisseria gonorrhoeae y Haemophilus influenzae productores de ß-lactamasas.

Figura 10: Sensibilidad a las cefalosporinas de tercera generación

28
Cefalosporinas de tercera generación con buena eficacia contra Pseudomonas

Ceftazidima:
Es una Cefalosporina de tercera generación, cuya característica principal es poseer
una muy buena acción contra Pseudomonas, efecto que es potenciado por los
Aminoglucósidos (administrados en soluciones separadas). Ceftazidima es más
potente que la Cefoperazona, Piperacilina y la Ticarcilina. Posee menor actividad
contra gérmenes Gram positivos y Gram negativos que la Cefotaxima. Su actividad
contra Bacteroides fragilis es similar a la Cefotaxima. Su vida media es de 1.5 a 2 hs.
Las dosis varían entre 1 gramo cada 12 hs. y 2 gramos cada 8 hs., por vía intravenosa
y deben disminuirse en insuficiencia renal. Se elimina por hemodiálisis.

Cefoperazona:
Es otra Cefalosporina de tercera generación, cuya potencia contra Pseudomonas
aeruginosa es similar a la Piperacilina. Su actividad contra Bacteroides fragilis es
semejante a la de la Cefotaxima. Posee menor estabilidad ante las ß-lactamasas que
las Cefalosporinas de tercera generación. Su elimina en gran parte por excreción biliar,
por lo que se debe ajustar las dosis en insuficiencia hepática u obstrucción biliar. Entre
sus efectos adversos se destacan los comunes a los ß-lactámicos y se agregan
hemorragia por hipotrombinemia y efecto disulfirámico.

Figura 11: Sensibilidad a la las Cefalosporinas de tercera generación con actividad

antipseudomonas

Aplicaciones terapéuticas de las cefalosporinas de tercera generación

Las cefalosporinas de tercera generación, con o sin aminoglucósidos, han sido
consideradas como las drogas de elección para las infecciones graves causadas por
Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Providencia, Serratia y Haemophilus spp. La
ceftriaxona es la droga de elección para todas las formas de gonorrea y las formas
graves de la enfermedad de Lyme. Cefotaxima o ceftriaxona se utilizan para el
tratamiento inicial de la meningitis en los adultos no inmunodeprimidos y niños > 3
meses de edad debido a sus actividades antimicrobianas, buena penetración en el LCR
y registro de buenos resultados clínicos. Son los fármacos de elección para el
tratamiento de la meningitis causada por H. influenzae, S. pneumoniae sensibles, N.
meningitidis y bacterias entéricas Gram negativas.
Ceftazidima más un aminoglucósido es el tratamiento de elección para la meningitis por
Pseudomonas. Las cefalosporinas de tercera generación carecen de actividad frente a
L. monocytogenes y neumococos resistentes a la penicilina, que puede causar

29
meningitis. El espectro antimicrobiano de cefotaxima y la ceftriaxona son excelentes
para el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad, causada por
neumococos, H. influenzae o S. aureus.

4) Cefalosporinas de cuarta generación

Las Cefalosporinas de cuarta generación, como la Cefepima y Cefpiroma, presentan un

espectro de actividad ampliado y una mayor estabilidad a la hidrólisis por ß-lactamasas
(mediadas por plásmidos o cromosómicas) que los compuestos de tercera generación.
Este grupo es, a su vez, inductor débil de las ß-lactamasas de tipo I codificadas por
cromosomas.
Son fármacos útiles en el tratamiento de infecciones por Gram negativos resistentes a
Cefalosporinas de tercera generación. Cefpiroma no se comercializa en Argentina
Cefepima tienen mayor actividad in vitro contra Haemophilus influenzae, Neisseria
gonorrhoeae y Neisseria meningitidis e igual potencia contra Pseudomona aeruginosa
que la Cefotaxima, y poseen acción similar a la Cefotaxima contra Streptococcus y
Staphylococcus aureus sensibles a Meticilina. No es activa contra Staphylococcus
aureus meticilino resistente, Enterococos y Neumococos resistentes a Penicilina como
así tampoco contra Bacteroides fragilis y Micobacterias. La farmacocinética de la
Cefepima es similar a la de todas las Cefalosporinas.

Figura 12: Sensibilidad a las Cefalosporinas de cuarta generación

Aplicaciones terapéuticas de las cefalosporinas de cuarta generación

Las cefalosporinas de cuarta generación están indicadas para el tratamiento empírico
de las infecciones nosocomiales, en las que se prevé resistencia a los antibióticos
debida a β-lactamasas de amplio espectro o β-lactamasas inducidas
cromosómicamente.

5) Cefalosporinas de quinta generación

Actualmente, la única cefalosporina de quinta generación en uso es ceftarolina, ya que

ceftabiprol se encuentra en proceso de re aprobación.
Ceftarolina posee un metabolito activo con un espectro de actividad in vitro similar a la
ceftriaxona pero con mejor actividad sobre bacterias Gram-positivas. En particular,
tiene mayor actividad sobre estafilococos resistentes a oxacilina, SAMR, así como
Staphylococcus aureus vancomicina intermedia (VISA) y vancomicina resistentes
(EVR). Además, tiene actividad contra Streptococcus pneumoniae intermedio o
resistente a la penicilina y ceftriaxona. Ceftarolina es activa contra Enterococcus

30
faecalis, pero no contra E. faecium ni contra Enterobacterias productoras de β-
lactamasas de espectro extendido y cefalosporinasas clase C, Pseudomonas
aeruginosa, Acinetobacter baumanii y Bacteroides fragilis. Se utiliza en el tratamiento
de infecciones de piel y tejidos blandos complicadas, incluyendo las debidas a SAMR y
para el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad.
Ceftarolina se administra por vía intravenosa en la forma fosamil, como un profármaco
que se transforma en ceftarolina activa en el plasma mediante fosfatasas. La unión a
proteínas plasmáticas es baja (aproximadamente 20%). No se metaboliza en el hígado
y se elimina principalmente a través de los riñones, con una vida media de eliminación
de 2,5 horas.

Es importante recordar que ninguna de las cefalosporinas posee actividad contra S.

epidermidis resistente a la meticilina y otros estafilococos coagulasa negativos,
Enterococcus, Listeria monocytogenes, Legionella pneumophila, L. micdadei, C.
difficile, Xanthomonas maltophilia, Campylobacter jejuni, enterobacterias productoras
de Klebsiella pneumoniae carbapenemasa (KPC), especies de Acinetobacter,
Pseudomonas maltophila y pútida, y Cándida albicans.
Las infecciones intrahospitalarias son causadas en general por microorganismos
resistentes no solo a las Cefalosporinas y Penicilinas, sino que también a otro tipo de
fármacos por lo que se hace cada vez más difícil su tratamiento. Se espera que las
Cefalosporinas de cuarta y quinta generación aporten una solución a la creciente
aparición de resistencia entre los gérmenes intrahospitalarios.

c. Carbapenemos
Los carbapenemos son antibióticos β-lactámicos que contienen un anillo de β-lactámico
fusionado y un sistema de anillo de cinco miembros que difiere de las penicilinas
porque es insaturado y contiene un átomo de carbono en lugar del átomo de azufre.
Esta clase de antibióticos tiene un espectro de actividad más amplio que la mayoría de
los otros β-lactámicos.

Imipenem

El Imipenem es la droga patrón del grupo y posee el espectro antimicrobiano más

amplio entre todos los ß-lactámicos. Los Carbapenemos son resistentes a la hidrólisis
de casi todas las ß-lactamasas.
Debido a la rápida degradación del mismo por las dipeptidasas en los túbulos renales
se lo asocia en forma fija a un inhibidor de estas enzimas, la Cilastatina.

Espectro antimicrobiano
El Imipenem posee una excelente acción in vitro contra diversas bacterias aerobias y
anaerobias, siendo el antibiótico de elección ante infecciones polimicrobianas.

Cocos Gram positivos:

 Los estreptococos (incluyendo S. pneumoniae resistente a la penicilina),
enterococos (con exclusión de E. faecium y cepas resistentes a la penicilina que
no producen β-lactamasas), estafilococos (incluyendo cepas productoras de

31
 penicilinasa), y Listeria todos son susceptibles. Aunque algunas cepas de
estafilococos resistentes a meticilina son susceptibles, muchas cepas no lo son.
Anaerobios:
 Son muy sensibles, incluyendo Bacteroides fragilis.
Enterobacterias:
 La actividad contra Escherichia coli, Klebsiella, Salmonella, Shigella y Yersinia
enterocolítica era excelente hasta la aparición de cepas productoras de KPC.
Pseudomonas y Acinetobacter:
 Muchas cepas son susceptibles al Imipenem, sin embargo, se han reportado
casos de cepas resistentes.

Propiedades farmacocinéticas
El Imipenem posee muy mala absorción por vía oral. Su eliminación se efectúa en un
80% por filtración glomerular siendo de un 20% la excreción normal por secreción
tubular. El antibiótico es rápidamente hidrolizado a nivel de las microvellosidades del
túbulo proximal por una dipeptidasa. Buscando una concentración efectiva del
antibiótico en orina se lo combinó con Cilastatina, fármaco que inhibe la degradación
del antibiótico por acción de dicha enzima en los túbulos renales, alcanzándose de
esta manera concentraciones urinarias de la droga activa por encima del 70% (Figura
13). Es mínima la excreción biliar de la droga (menor al 1%). La Cilastatina presenta
una excreción renal similar al Imipenem, donde un 75% de la dosis es excretada en
orina como droga activa mientras que el resto es metabolizada a N-acetil Cilastatina.
Imipenem/Cilastatina es administrado en combinación 1:1 en dosis de 500mg por vía
intravenosa cada 6 a 8 hs. Luego de la administración intravenosa, el Imipenem tiene
una vida media de 1 hora. En pacientes con insuficiencia renal la vida media se
incrementa de 1 a 3 hs. mientras que la vida media de la Cilastatina aumenta
aproximadamente unas 13 hs., siendo necesario ajustar las dosis. La droga se elimina
parcialmente por hemodiálisis.

Reacciones adversas
Además de las generales de los ß-lactámicos, pueden observarse nauseas y vómitos
en hasta un 20% de los pacientes y convulsiones (principalmente a dosis altas y en
pacientes con lesión en SNC o insuficiencia renal).
Previo a la asociación del Imipenem a Cilastatina, se comprobó en estudios con
conejos, que el Imipenem tiene potencialidad nefrotóxica por un mecanismo similar al
de las Cefalosporinas y que esta nefrotoxicidad podía evitarse con Cilastatina, pues
esta droga compite con el antibiótico por el mecanismo renal de transporte de
ácidos orgánicos, impidiendo que alcance dentro de la célula tubular concentraciones
nefrotóxicas (Figura 13).

Interacciones
Por ser inductor de ß-lactamasas, el Imipenem puede disminuir la eficacia de otros
antibióticos ß-lactámicos administrados simultáneamente. El Imipenem y los
Aminoglucósidos se potencian frente a infecciones por Pseudomonas aeruginosa.

Aplicaciones terapéuticas
La combinación Imipenem-Cilastatina es eficaz para el tratamiento de una amplia
variedad de infecciones, incluyendo urinarias, de las vías respiratorias inferiores, intra-
abdominales, ginecológicas, de la piel y partes blandas, óseas y polimicrobianas.

32
Dicha combinación parece ser especialmente útil para el tratamiento de infecciones
causadas por bacterias nosocomiales resistentes a cefalosporina, tales como
Citrobacter freundii y Enterobacter spp. (con la excepción de las cada vez más
comunes cepas productoras de KPC).

IMIPENEM

CILASTATINA
Transportador
tubular de
FILTRACIÓN ácidos
GLOMERULAR

CILASTATINA IMIPENEM

IMIPENEM Metabolitos
electrofílicos

DH Nefrotoxicidad
P en animales
(potencial en
humanos)
Productos Célula tubular
inactivos

Figura 13: Asociación Imipenem – Cilastatina.

Sería prudente usar imipenem para el tratamiento empírico de las infecciones graves
en pacientes hospitalizados que han recibido recientemente otros antibióticos β-
lactámicos debido al aumento del riesgo de infección con bacterias resistentes a la
penicilina y/o cefalosporinas. El imipenem no debe ser utilizado como monoterapia para
las infecciones causadas por P. aeruginosa, debido al riesgo de desarrollo de
resistencia durante la terapia.

Meropenem

Pertenece al grupo de los Carbapenemos, pero se diferencia del Imipenem en que no

se administra combinado con Cilastatina ya que no es sensible a la dipeptidasa renal.
Su espectro es similar al del Imipenem, siendo más activo contra algunas cepas de
Pseudomonas aeruginosa resistentes al Imipenem, pero menos activo contra cocos
Gram positivos.
Se diferencia del Imipenem por presentar menor posibilidad (0.5% vs 1.5%) de causar
convulsiones.

Doripenem

33
Doripenem es un carbapenemo similar a Imipenem. Es más estable a las
dihidropeptidasas renales con respecto al Imipenem y no necesitan ser administrado
con cilastatina. Se utiliza en el tratamiento de infecciones sensibles como neumonía,
infecciones intra-abdominales e infecciones complicadas del tracto urinario, incluyendo
pielonefritis. Se excreta por riñón mayormente sin metabolizar, con una vida media de
una hora. Las dosis deben ajustarse en insuficiencia renal.

Ertapenem

Se diferencia de Imipenem y de Meropenem por su vida media prolongada (4 horas),

que permite la indicación de una dosis diaria, y también por tener una actividad inferior
contra P. aeruginosa y Acinetobacter spp. Su espectro de actividad contra, bacterias
Gram-positivas, Enterobacteriaceae, y anaerobios lo hace indicado para el uso en
infecciones intra-abdominales y pélvicas.

d. Monobactamos
Son fármacos que presentan el mismo mecanismo de acción que el resto de los ß-
lactámicos y poseen un espectro antimicrobiano que se asemeja al de los
Aminoglucósidos. Las bacterias Gram positivas y los anaerobios son resistentes.
Los Monobactamos poseen muy buena estabilidad a la hidrólisis por ß-lactamasas de
Gram negativos.

Aztreonam

Es la droga patrón de los Monobactamos. Se administra por vía intramuscular,

intravenosa e inhalatoria (en nebulizaciones). La biodisponibilidad luego de la
aplicación intramuscular es de 100 % y su pico plasmático es alrededor de la hora. Su
vida media es de 1,6 a 2,9 hs. Se elimina mediante excreción renal, así como por
hemodiálisis y diálisis peritoneal.
Los sujetos alérgicos a penicilinas o cefalosporinas al parecer no reaccionan con el
Aztreonam. Dentro de los efectos adversos se ha observado nefrotoxicidad,
alteraciones hepáticas, flebitis, rash cutáneo y vaginitis.
Por lo general estos fármacos son empleados en aquellas infecciones intrahospitalarias
graves a Gram negativos en donde fracasaron los antibióticos convencionales y en
pacientes con fibrosis quística colonizados por P. aeruginosa.

e. Inhibidores de ß-lactamasas

Estos fármacos se fijan a las ß-lactamasas bacterianas inactivándolas, evitando así la

destrucción de los antibióticos ß-lactámicos por dichas enzimas.
A su vez, deben estar asociados en forma fija a otro ß-lactámicos, dado que carecen de
acción antimicrobiana intrínseca.
Los inhibidores de las ß-lactamasas tienen mayor eficacia contra las ß-lactamasas
codificadas por plásmidos que aquellas de tipo cromosómico (producidas por
Enterobacter, Acinetobacter y Citrobacter).

Ácido Clavulánico

34
Es un inhibidor irreversible de las ß-lactamasas elaboradas por diversos
microorganismos Gram positivos y negativos. Se administra en forma oral
(Amoxicilina) o intravenoso (Ticarcilina), ampliando considerablemente el espectro de
estos antibióticos.
La amoxicilina más ácido clavulánico es eficaz in vitro e in vivo contra cepas de
estafilococos productores de β-lactamasas, H. influenzae, gonococos y E. coli.
También es eficaz en el tratamiento de la otitis media aguda en niños, la sinusitis, las
mordeduras de animales o humana, celulitis e infecciones del pie diabético.
La adición de ácido clavulánico a la ticarcilina extiende su espectro de manera que se
asemeja al imipenem para incluir bacilos Gram-negativos aerobios, S. aureus y
Bacteroides spp. La combinación no presenta mayor actividad frente a Pseudomonas
spp. La dosis debe ajustarse en pacientes con insuficiencia renal. La combinación es
especialmente útil para infecciones nosocomiales mixtas y se utiliza a menudo con un
aminoglucósido.

Sulbactam

Es otro inhibidor de ß-lactamasas, al igual que el Ácido Clavulánico se lo asocia a otro

antibiótico ß-lactámico existiendo preparados que se pueden administrar por vía oral o
parenteral. La farmacocinética y los efectos adversos del preparado corresponden a
los de la Ampicilina.
La asociación Ampicilina-Sulbactam permite extender el espectro antimicrobiano de la
Ampicilina. La combinación tiene buena actividad contra cocos Gram-positivos,
incluyendo cepas de S. aureus que producen β-lactamasas, aerobios Gram-negativos
(pero no cepas resistentes de E. coli o Pseudomonas) y anaerobios. También se ha
utilizado eficazmente para el tratamiento de las infecciones intra-abdominales y
pélvicas mixtas.

Tazobactam

El tazobactam es un inhibidor de β-lactamasas que en comparación con los otros

inhibidores disponibles, tiene poca actividad contra las β-lactamasas cromosómicas
inducibles de las enterobacterias, pero tiene buena actividad frente a muchos de las β-
lactamasas transmisibles por plásmidos, incluidas algunas de la clase de espectro
extendido. Tazobactam se combina con piperacilina como una preparación parenteral.
Dicha combinación no aumenta la actividad de piperacilina contra P. aeruginosa dado
que su resistencia puede deberse a β-lactamasas cromosómicas o a la disminución de
la permeabilidad de la piperacilina en el espacio periplásmico. El espectro
antimicrobiano de piperacilina-tazobactam es equivalente al de ticarcilina-clavulánico.

OTROS INHIBIDORES DE LA SINTESIS DE LA PARED

BACTERIANA

I. Fosfomicina
Mecanismo de acción

35
La fosfomicina es bactericida e inhibe la síntesis de la pared celular bacteriana
mediante la inactivación de la enzima UDP-N-acetilglucosamina-3-
enolpiruviltransferasa, también conocida como Mura. Esta enzima participa en la
síntesis de los peptidoglicanos, en la unión del fosfoenolpiruvato (PEP) al grupo 3'-
hidroxilo de la UDP-N-acetilglucosamina. Este grupo piruvato funciona de enlace entre
los glicanos y péptidos del peptidoglicano. La fosfomicina es un análogo del PEP que
inhibe a la enzima Mura por alquilación de un residuo de cisteína del sitio activo.
La fosfomicina entra en la célula bacteriana a través de un transportador, el
glicerofosfato.

Espectro
La fosfomicina tiene amplia actividad antibacteriana frente a patógenos Gram-positivos
y negativos, con actividad útil contra E. faecalis, E. coli, Citrobacter y Proteus. Dada su
mayor actividad en un medio de pH bajo y su excreción predominante en forma activa
en la orina, fosfomicina se utiliza principalmente para la profilaxis y el tratamiento de
infecciones del tracto urinario causadas por estos uropatógenos. Es de destacar que la
actividad frente a S. saprophyticus, Klebsiella y Enterobacter es variable y debe ser
confirmado por la prueba de CIM. La actividad contra los patógenos productores de β-
lactamasas de espectro extendido, en particular E. coli productora de BLEE, es buena
a excelente, debido a que el fármaco no se ve afectado por cuestiones de resistencia
cruzada.

Resistencia
A través de mutaciones que inactivan a transportador glicerofosfato las bacterias se
hacen resistentes a la fosfomicina.
También han sido identificadas enzimas que confieren resistencia a la fosfomicina.
Estas enzimas funcionan por ataque nucleófilo sobre el carbono 1 de fosfomicina, que
abre el anillo de epóxido y hace que el fármaco sea ineficaz.

Propiedades farmacocinéticas
Se administra por vía oral, con una BD del 37% que disminuye al 30% si se administra
con alimentos. Difunde ampliamente por todos los tejidos, concentrándose en la orina.
No se une a proteínas plasmáticas, se elimina mayormente (38% sin modificar) por vía
renal con una vida media de 4-8 hs.

Efectos adversos
Comunes como intolerancia digestiva (nauseas, diarrea o dolor abdominal), aumento
de transaminasas, dismenorrea, mareos, cefaleas y reacciones de hipersensibilidad
como eosinofilia, rash cutáneo, rinitis u otras raras pero más graves como angioedema
o exacerbación del asma anemia aplásica, necrosis hepática o megacolon tóxico.

Aplicaciones terapéuticas
Se la considera un quimioterápico de segundo orden para el tratamiento de infecciones
urinarias y prostatitis, que puede ser utilizado en pacientes en los que, por resistencia
bacteriana o efectos adversos, no se puedan utilizar drogas de primera línea. Dada la
resistencia bacteriana creciente, actualmente se la está probando para nuevos usos.

II. Cicloserina

36
Mecanismo de acción
Como un análogo cíclico de D-alanina, cicloserina actúa contra dos enzimas cruciales e
importantes de la etapa citosólica de la síntesis de peptidoglicanos: alanina racemasa
(ALR) y D-alanina:D-alanina ligasa (DDL). La primera enzima, dependiente de piridoxal
5'-fosfato, convierte la L-alanina a la forma de D-alanina. La segunda enzima está
implicada en la unión de dos de estos residuos de D-alanina catalizando la formación
de un enlace dipéptido dependiente de ATP entre las moléculas. Si estas dos enzimas
son inhibidas, entonces los residuos D-alanina no se pueden formar y las moléculas de
D-alanina previamente formadas no pueden ser unidas. Esto conduce eficazmente a la
inhibición de la síntesis del peptidoglicano en bacterias Gram-positivas.

Espectro
Es una droga bactericida de amplio espectro, que incluye Enterococos, Staphylococcus
aureus, Nocardias, E. coli, Mycobacterium tuberculosis y Chlamydias.

Propiedades farmacocinéticas
Se administra por vía oral, con una biodisponibilidad del 70% y pasa fácilmente a LCR
donde alcanza niveles similares a los plasmáticos y se distribuye ampliamente en todos
los tejidos. Se elimina un 60% por excreción renal y el resto por biotransformación
hepática, con una vida media de 10 hs.

Efectos adversos
Una razón para el uso limitado de este fármaco son los efectos secundarios
neurológicos que provoca, ya que es capaz de penetrar en el sistema nervioso central
(SNC) y causar dolores de cabeza, somnolencia, depresión, mareo, vértigo, confusión,
parestesias, disartria, hiperirritabilidad, psicosis, convulsiones y agitación (temblores).
La sobredosis puede resultar en parálisis, convulsiones y estado de coma, mientras
que el consumo de alcohol puede aumentar el riesgo de convulsiones. La
administración concomitante de piridoxina puede reducir la incidencia de algunos de
estos efectos secundarios (por ejemplo, convulsiones).

Aplicaciones terapéuticas
Cicloserina está indicado como droga de segunda línea en el tratamiento de la
tuberculosis pulmonar y extra pulmonar activa cuando el tratamiento con las drogas de
primera línea es insuficiente.
También se la utiliza como droga de segunda línea en el tratamiento de infecciones del
tracto urinario agudas causadas especialmente por Enterobacter spp y Escherichia coli.

III. Bacitracina

La bacitracina se compone de una mezcla de compuestos relacionados con diversos

grados de actividad antibacteriana. Estos compuestos incluyen a bacitracina A, A1, B,
B1, B2, C, D, E, F, G, y X. Bacitracina A es la que tiene la mayor actividad
antibacteriana. Bacitracina B1 y B2 tienen potencias similares y son aproximadamente
90% tan activas como bacitracina A.

Mecanismo de acción
Bacitracina interfiere con la defosforilación del pirofosfato C55-isoprenilo, una molécula
que transporta al nucleótido de Park a través de la membrana celular, inhibiendo de

37
esta manera el transporte del nucleótido de Park hacia el exterior de la bacteria y en
consecuencia la síntesis de la pared bacteriana.

Espectro
Es bactericida de pequeño espectro que abarca cocos y bacilos Gram (+) aerobios,
Neisseria, Haemophilus influenzae y Treponema pallidum. Menos susceptibles son los
géneros Actinomyces y Fusobacterium.

Propiedades farmacocinéticas
Debido a su toxicidad y su pobre biodisponibilidad por vía oral, en la actualidad solo se
utiliza localmente como cremas oftálmicas o dermatológicas y en polvo. Por esta vía
solo se absorbe si hay una solución de continuidad en los epitelios.

Efectos adversos
Es un potente nefrotóxico por vía sistémica, pudiendo generar necrosis tubular y
glomerular. Por uso tópico es rara la dermatitis por contacto.

Aplicaciones terapéuticas
Bacitracina sola o en combinación con otros agentes antimicrobianos se utiliza en el
tratamiento de furunculosis, pioderma, carbunclo, impétigo y abscesos superficiales y
profundos. Para las infecciones abiertas tales como eczema infectado y úlceras
dérmicas infectadas, la aplicación local de antibiótico puede ser de alguna ayuda en la
erradicación de las bacterias sensibles. A diferencia de otros antibióticos utilizados por
vía tópica, bacitracina rara vez produce hipersensibilidad. La conjuntivitis purulenta y la
úlcera corneal infectada responden bien a la utilización tópica de bacitracina cuando es
causada por bacterias susceptibles. La bacitracina se ha utilizado con éxito limitado
para la erradicación del estado de portador nasal de estafilococos.

IV. Lipopéptidos

Daptomicina

La Daptomicina es un antibiótico lipopeptídico cíclico, con un espectro limitado a los

organismos Gram-positivos, incluyendo: Staphylococcus aureus meticilino-sensibles
(SAMS), Staphylococcus aureus meticilino-resistentes (SAMR), Streptococcus
pneumoniae resistente a la penicilina, y a los enterococos vancomicina resistentes
(EVR).

La Daptomicina es una alternativa útil para tratar las infecciones causadas por
bacterias Gram-positivas resistentes, incluyendo SAMR y EVR. Está indicada para el
tratamiento de las infecciones complicadas de: piel, tejido celular subcutáneo,
endocarditis y sepsis por estafilococos meticilino-susceptibles y resistentes. En
estudios in vitro se ha observado sinergismo contra estafilococos y enterococos
cuando la droga fue combinada con gentamicina.

Su mecanismo de acción es diferente al de otros antibióticos. La Daptomicina se

inserta en la membrana bacteriana, de una manera dependiente del fosfatidilglicerol, y
a continuación forma agregados (oligómeros). La agregación de la daptomicina altera la
curvatura de la membrana, lo que crea espacios que dejan escapar iones. Esto causa
la despolarización rápida, lo que resulta en una pérdida de potencial de membrana. Los

38
cambios del potencial de membrana conducen a la inhibición de proteínas y de la
síntesis de ADN y de ARN, que da lugar a la muerte de la célula bacteriana. El efecto
antibacteriano es mediado por la interrupción de aspectos de la función de la
membrana plasmática incluyendo: la síntesis de peptidoglicanos, ácido lipoteicoico, y
del potencial bacteriano de la membrana, Todos estos efectos ocurren sin la necesidad
de ingresar al citoplasma bacteriano.

Daptomicina

Paso 1 Paso 2 Paso 3

Paso 1: unión Calcio-dependiente e inserción de la cola lipofílica en la membrana citoplasmática de la bacteria Gram-positiva.
Paso 2: Formación del oligómero y del canal. Paso 3: Salida de iones.

Figura 14: Mecanismo de acción de Daptomicina

Tomado de Medscape.com

Su efecto bactericida es concentración dependiente, y su actividad se ve aumentada en

presencia de calcio. Presenta un efecto pos antibiótico que persiste durante seis horas.

La resistencia bacteriana a la Daptomicina estaría determinada por la alteración del

potencial de la membrana celular, debido a cambios en las cargas sobre la superficie
de la membrana. Esto conduciría a la disminución de la unión de daptomicina a la
membrana celular y a la reducción de la susceptibilidad de despolarización inducida por
daptomicina.

Se administra por vía intravenosa. Circula unida a proteínas en un 90 a 95%. Logrando

un volumen de distribución de 0.09 l/kg. Se elimina mayormente por riñón (78%), con
una vida media de eliminación de 8 a 9 horas, pudiendo prolongarse en caso de
insuficiencia renal.

Reacciones adversas:
Las reacciones adversas más comúnmente reportadas son las gastrointestinales como
diarrea, vómitos y constipación y las hematológicas como anemia. La principal toxicidad
de daptomicina es el daño sobre el sistema músculo-esquelético, pudiendo generar
miopatía, aumento de CK (debiendo medir sus niveles durante la terapia), rabdomiólisis
e insuficiencia renal. También eosinofilia pulmonar con riesgo de vida, que puede
desarrollarse entre las 2 y las 4 semanas de iniciado el tratamiento.

V. Polimixinas

Colistin

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Colistin es un antibiótico de la familia de las polimixinas, también conocido como
polimixina E, que se encuentra tanto estructural como farmacológicamente relacionado
con la polimixina B.
Este antibiótico es un claro ejemplo de drogas que habían caído en desuso por su
importante toxicidad y que debieron ser reintroducidas en los esquemas terapéuticos
de infecciones graves, debido a la alta resistencia bacteriana a los antibióticos que
forman parte de las terapias habituales.

El colistimetato de sodio es la prodroga inactiva del colistin y se indica para el

tratamiento de infecciones graves agudas o crónicas causadas por bacilos Gram-
negativos que sean resistentes a todos los antibióticos beta-lactámicos,
aminoglucósidos, y fluoroquinolonas actualmente disponibles.
Colistin es particularmente útil en el tratamiento de infecciones serias causadas por
Pseudomona aeruginosa y Acinetobacter spp. Colistin también es clínicamente eficaz
para tratar infecciones causadas por Enterobacter aerógenos, pneumoniae, Escherichia
coli y Klebsiella spp. Las limitaciones para el uso de colistin incluyen el potencial para
producir toxicidad renal y neurotoxicidad.

Colistin penetra e interrumpe la continuidad de la membrana celular de bacterias Gram-

negativas aerobias susceptibles. La actividad antibacteriana directa del Colistin
consiste en unirse a las moléculas aniónicas de los lipopolisacaridos (LPS)
desplazando al calcio y al magnesio de la membrana externa de las bacterias Gram-
negativas. La permeabilidad de la célula bacteriana aumenta y permite la salida de su
contenido. Posteriormente, ocurre la muerte bacteriana. Colistin también exhibe una
potente actividad contra las endotoxinas de las bacterias Gram-negativas uniéndose a
los LPS de las mismas y neutralizándolas. De esta manera previene los efectos
patofisiológicos de las endotoxinas bacterianas en la circulación.

La resistencia a la colistin es infrecuente. El mecanismo de resistencia al colistin no

está bien definido. La sobreexpresión de proteínas de membrana externa como OprH,
inducida por medios ácidos y bajos en magnesio, parece jugar un papel importante.
Además, la resistencia se ha asociado con una reducción en la carga neta negativa del
componente lípido A de LPS, que reduce la unión de colistin cargado positivamente.
La relativa falta de resistencia puede ser parcialmente explicada al menos por las
propiedades detergentes de colistin, que funcionan independientemente de la actividad
metabólica bacteriana.

Su espectro de acción incluye:

Acinetobacter spp, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp, Enterobacter spp,
Escherichia coli, Salmonella spp, Shigella spp, Citrobacter spp, Yersinia
pseudotuberculosis, Morganella morganii, y Haemophilus influenzae. Colistin también
presenta actividad in vitro contra cepas de Stenotrophomonas maltophilia.

Colistin no se absorbe bien por vía oral, por lo que sólo se administra por vía
intramuscular o intravenosa. También se la puede administrar en forma inhalatoria a
través de nebulizaciones, especialmente en pacientes con Fibrosis quística,
colonizados por Pseudomonas aeruginosa a nivel pulmonar. Su volumen de
distribución es de 0.34 l/kg. Una vez metabolizado a nivel hepático donde se activa a
colistin, se excreta casi en un 60% sin modificaciones por la orina, con una vida media
de eliminación de 2 a 34 horas, pudiendo llegar a 2 a 3 días en insuficiencia renal.

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Las reacciones adversas más importantes cuando se administra por vía IV son
neurotoxicidad y nefrotoxicidad.
La toxicidad neurológica está asociada con mareos, debilidad, parestesia facial y
periférica, vértigo, trastornos visuales, confusión, ataxia y bloqueo neuromuscular, lo
que puede llevar a una insuficiencia respiratoria o apnea. La incidencia de
neurotoxicidad asociada a colistin es de alrededor del 7%. Otras manifestaciones
neurológicas incluyen psicosis, coma, convulsiones, ptosis, diplopía, arreflexia, disfagia
y disfonía. Todos estos efectos adversos neurológicos inducidos colistin son
reversibles con el retiro de la droga.
La toxicidad renal se manifiesta con hematuria, proteinuria, oliguria e insuficiencia renal
aguda debido a necrosis tubular aguda. La monitorización de la función renal y el ajuste
de la dosis durante la administración de colistin son fundamentales. La incidencia de
toxicidad renal oscila entre 8% y 58%, y la insuficiencia renal inducida por colistin
parece ser reversible.
Otros efectos adversos asociados al uso de colistin son: reacciones de
hipersensibilidad (incluyendo erupción cutánea, prurito, urticaria y fiebre) y
broncoespasmo cuando se emplea por vía inhalatoria.

VI. Glucopéptidos y derivados

Vancomicina
Fue descubierta en la década del 50, pero su uso estuvo restringido por sus efectos
adversos y su alto costo, hasta que las infecciones por Staphylococcus meticilino
resistentes le dieron un lugar importante en la terapéutica.

Mecanismo de acción
La Vancomicina tiene una estructura complementaria a la terminación D-alanina-D-
alanina del nucleótido de Park e inhibe la síntesis de la pared bacteriana al unirse a
dicha terminación impidiendo que el nucleótido de Park se una al carrier que lo
transporta al exterior de la bacteria. En general es bactericida contra cepas
susceptibles, excepto enterococos.

Espectro
Es activa fundamentalmente contra bacterias Gram (+). Se considera que las cepas
son sensibles a una CIM < 4 μg/ml.
 Cocos Gram (+): Staphylococcus aureus y epidermidis (incluidos los meticilino
resistentes); Streptococcus pyogenes, pneumoniae y viridans; Enterococos (no
suele ser bactericida contra algunas cepas, para evitar esto se debe asociar con
un Aminoglucósido).
 Bacilos Gram (+): Corynebacterium diphteriae, Bacillus incluído anthracis.
 Anaerobios: Actinomyces, Clostridium (incluído difficile), Listeria monocytogenes.
Existe resistencia creciente en cocos Gram (+) (fundamentalmente Enterococos) y son
resistentes las bacterias Gram (-) y las Micobacterias.

Resistencia
Los Enterococos resistentes lo son gracias a la expresión de una enzima que modifica
al nucleótido de Park cambiando la D-alanina-D-alanina por D-alanina-D-lactato o D-
alanina-D-serina, y de este modo se impide la unión de la Vancomicina (disminución de
la afinidad del sitio blanco).

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 Ligasa
nativa

La Vancomicina se une a D-ala-D-ala y bloquea la incorporación del

dipéptido al glucopeptido en formación

Figura 15: Mecanismo de acción de Vancomicina

Tomado de Medscape.com

Propiedades farmacocinéticas
Se administra vía oral e intravenosa (IV). Después de ingerida no se absorbe y se
excreta con las heces. Administrada por vía IV tiene una vida media de 6 hs., una unión
a proteínas de un 30%, no atraviesa la barrera hematoencefálica con meninges sanas y
el 90% de la dosis se elimina por filtración glomerular; en caso de insuficiencia renal
terminal la vida media llega a 7 días, como la droga no dializa, en estos casos se
administra 1 vez por semana.

Efectos adversos
Las reacciones de hipersensibilidad producidas por vancomicina más comunes son las
erupciones cutáneas maculares y anafilaxia. La flebitis y el dolor en el sitio de la
inyección intravenosa son relativamente poco comunes. Pueden aparecer escalofríos,
erupción cutánea y fiebre.
La infusión intravenosa rápida de vancomicina puede causar reacciones eritematosas o
urticaria, rubor, taquicardia, e hipotensión. El enrojecimiento extremo que puede ocurrir
a veces se llama "síndrome del cuello rojo" o “del hombre rojo". Esto no es una
reacción alérgica, sino que sería un efecto tóxico directo de la vancomicina sobre los
mastocitos, lo que provocaría la liberación de histamina.
Las reacciones más graves son la nefrotoxicidad y la ototoxicidad dosis dependientes
(niveles entre 60 y 100 μg/ml). Las lesiones auditivas a veces pueden ser permanentes.
Es indispensable tener cuidado cuando vancomicina se administra junto con otras
drogas ototóxicas y nefrotóxicas como los aminoglucósidos.
Recientemente se ha hecho hincapié en que la vancomicina puede inducir anticuerpos
anti plaquetarios, lo que llevaría a la trombocitopenia severa y sangrado con
hemorragias petequiales, equimosis y púrpura.

Contraindicaciones y precauciones
La naturaleza cáustica de la vancomicina hace que el uso de vías periféricas para su
administración IV conlleve el riesgo de tromboflebitis. Por este motivo idealmente
deben utilizarse vías centrales, PICC, o bombas de infusión.
Debe administrarse diluida en una solución y lentamente, durante al menos 60 minutos.
Esto es debido a la alta incidencia de dolor y tromboflebitis y para evitar la reacción a la
infusión, conocida como el síndrome del hombre rojo.
Se deben monitorizar los niveles plasmáticos de vancomicina debido a su distribución
biexponencial, su hidrofilia intermedia, y su potencial para producir ototoxicidad y

42
nefrotoxicidad, especialmente en poblaciones con función renal deficiente, pacientes
que reciben terapia concomitante con aminoglucósidos u otros nefrotóxicos, pacientes
con parámetros farmacocinéticos alterados, pacientes en hemodiálisis, pacientes bajo
tratamiento con dosis altas y pacientes sometidos a tratamientos prolongados.

Interacciones
Potencia su ototoxicidad con diuréticos de asa, Aminoglucósidos y Cisplatino.
Potencia su nefrotoxicidad con Aminoglucósidos, Anfotericina B y Cisplatino.
Con Warfarina aumenta el riesgo de hemorragias, con Succinilcolina aumenta el
bloqueo neuromuscular y con Metformina aumenta el riesgo de acidosis láctica.
Se potencia su efecto antimicrobiano con Aminoglucósidos y Rifampicina.

Aplicaciones terapéuticas
Para el tratamiento de infecciones sistémicas por SAMR y enterococos resistentes a β-
lactámicos o en pacientes alérgicos a β-lactámicos, vancomicina debe administrarse
por vía IV, debido a que no se absorbe desde el intestino.
La única indicación de la terapia por vía oral con vancomicina es para el tratamiento de
la colitis pseudomembranosa por C. difficile, ya que al no absorberse permanece
concentrada en el sitio de acción.

Teicoplanina

La estructura química, su mecanismo de acción, su espectro de actividad y su vía de

eliminación (mayormente renal) son similares a la vancomicina.

Propiedades farmacocinéticas
Se administra vía intramuscular (IM) o IV, tiene una unión a proteínas del 90%, mayor
penetración tisular que la Vancomicina (llega bien a riñón, pulmón, piel y hueso), no
llega a LCR. Su vida media es de 90 a 160 hs. (se administra 1 vez por día) y su
eliminación es bifásica, 50% por vía renal y 50% por biotransformación hepática. No
dializa y no necesita ser monitoreada.

Efectos adversos
Presenta los mismos efectos adversos de la Vancomicina pero con menor incidencia,
existe hipersensibilidad cruzada entre Vancomicina y Teicoplanina.
De los efectos adversos típicos de la Teicoplanina el principal es la erupción cutánea (a
altas dosis); también se observaron aumento transitorio de transaminasas, fosfatasa
alcalina, CPK, dolor en el sitio de la inyección y broncoespasmo (raro).

Aplicaciones terapéuticas
Tiene las mismas indicaciones que la Vancomicina (menos las indicaciones por vía
oral), se utiliza como reemplazo de la Vancomicina en pacientes ambulatorios por su
posibilidad de administración intramuscular.

Telavancina

El clorhidrato de Telavancina es un antibiótico lipoglucopeptídico, que tiene actividad

bactericida concentración dependiente contra bacterias Gram-positivas. Telavancina se
une a la membrana bacteriana e interrumpe la función de barrera de la misma e

43
interfiere con la polimerización de los peptidoglicanos y su entrecruzamiento,
conduciendo a la inhibición de la síntesis de la pared de bacteriana.

Su espectro de acción incluye bacterias Gram-positivas como:

Staphylococcus aureus (incluyendo meticilino-resistentes), Streptococcus pyogenes,
Streptococcus agalactiae, Streptococcus anginosus, Streptococcus intermedius,
Streptococcus constellatus y Enterococcus faecalis (incluyendo VISA y EVR).

Actualmente se utiliza como droga alternativa para el tratamiento de infecciones de piel

y partes blandas complicadas y de la neumonía bacteriana asociada a ventilación
mecánica, causada por Staphylococcus aureus.

Líquido extracelular Entrecruzamiento de peptidoglicanos

Pared bacteriana

Transglicosidasa

Polimerización Transpeptidasa

Membrana plasmática bacteriana

Inhibición de la Inhibición del

formación del entrecruzamiento
peptidoglicano
Telavancina
Transglicosidasa

Transpeptidasa

Membrana plasmática bacteriana

Telavancina
Despolarización
de la membrana

Bacteria Gram (+)

Figura 16: Mecanismo de acción de Telavancina.

Tomado de Medscape.com

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Su administración es por vía intravenosa, con una dosis diaria, alcanzando un volumen
de distribución de 133 +/- 24 ml/kg. Circula unida a proteínas en un 94%. Se elimina
por riñón en un 76%, con una vida media de 8 +/- 1,5 horas. Las dosis deben ajustarse
en insuficiencia renal.

Como reacciones adversas se han descripto: trastornos gastrointestinales (nauseas,

vómitos, alteraciones del gusto), diarrea asociada a C. difficile, insomnio, alteraciones
psiquiátricas, alteraciones en la orina, proteinuria, aumento de la creatinina,
trombocitopenia y reacciones de hipersensibilidad, entre otras.
Como reacciones graves se han descripto: la capacidad de prolongar el intervalo QT
(debiéndose tener en cuenta las posibles interacciones con otras drogas que puedan
prolongar el intervalo QT) y de producir insuficiencia renal aguda (debiendo
monitorearse la función renal antes, durante y una vez finalizado el tratamiento).
Como ocurre con vancomicina, si la velocidad de infusión fuera muy rápida, el paciente
podría desarrollar el síndrome del hombre rojo.

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