CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIBIOTICOS

Inhibidores de la pared celular Penicilinas

cefalosporinas
vancomicina
beta-lactamasa Inhibidores
carbapenems
aztreonam
polimixina
Bacitracina
Inhibidores de la síntesis de proteínas Tetraciclinas
Cloranfenicol
Clindamicina
Linezolid
Estreptograminas
Inhibidores de la síntesis de ADN Fluoroquinolonas
Metronidazol
Inhibidores de la síntesis de ARN Rifampicina
Inhibidores de la síntesis de ácido Isoniazida
micólico
Inhibidores de la síntesis de ácido Sulfonamidas
fólico Trimetoprim
 MECANISMO DE ACCIÓN GENERAL

La toxicidad selectiva es una función de un receptor específico necesario para la

fijación del fármaco o depende de la inhibición de algún acontecimiento bioquímico
indispensable para el microorganismo patógeno, pero no para el hospedador. Los
mecanismos de acción de los antibióticos se pueden describir bajo cuatro encabezados:

1. Inhibición de la síntesis de la pared celular

2. Inhibición de la función de la membrana celular
3. Inhibición de la síntesis de proteínas (es decir, inhibición de la traducción y la
transcripción de material genético
4. Inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos

INHIBICIÓN DE LA SÍNTESIS DE LA PARED CELULAR

La pared celular contiene un polímero complejo y distinto desde el punto de vista

químico, que es un “mucopéptido” (“peptidoglucano”) que consta de polisacáridos y un
polipéptido con numerosos enlaces cruzados. Los polisacáridos por lo general contienen
los aminoglúcidos N-acetilglucosamina y ácido acetilmurámico. Este último se encuentra
exclusivamente en las bacterias. Los aminoácidos se unen a cadenas peptídicas cortas.
La rigidez final de la pared celular depende de los enlaces cruzados de las cadenas
peptídicas (es decir, a través de puentes de pentaglicina) como resultado de las
reacciones de transpeptidación que llevan a cabo diversas enzimas.

Los β lactámicos son inhibidores selectivos de la síntesis de la pared celular bacteriana

y, por lo tanto, son activos contra las bacterias en proliferación. El paso inicial en la
acción farmacológica consiste en enlazar el fármaco a los receptores celulares
(proteínas de unión a la penicilina [PBP, penicilin binding proteins]).

Luego que un β lactámico se ha adherido a uno o más receptores, se inhibe la reacción

de transpeptidación y se impide la síntesis de peptidoglucano. El siguiente paso quizá
comprende la eliminación o la inactivación de un inhibidor de las enzimas autolíticas en
la pared celular. De esta manera, se activa la enzima lítica, con lo cual empieza la lisis
siempre y cuando el ambiente sea isotónico.

Las penicilinas y cefalosporinas inhiben a las enzimas de la transpeptidación quizá por

su similitud estructural a la acild- alanil-d-alanina. La transpeptidación comprende la
pérdida de una d-alanina del pentapéptido.
INHIBICIÓN/ALTERACIÓN DE LA FUNCIÓN DE LA MEMBRANA CELULAR

Los detergentes, que contienen grupos lipófilos e hidrófilos, rompen las membranas
citoplásmicas y aniquilan a la célula. Una clase de antibióticos, las polimixinas, constan
de péptidos cíclicos similares a detergentes que dañan de manera selectiva a las
membranas que contienen fosfatidiletanolamina, uno de los componentes principales de
las membranas bacterianas. Algunos antibióticos interfieren de manera específi ca en
la biosíntesis de las membranas citoplásmicas (p. ej., el ácido nalidíxico y la novobiocina
inhiben la síntesis de DNA y la novobiocina inhibe también la síntesis de ácido teicoico).

Una tercera clase de fármacos activos en la membrana corresponde a los ionóforos,

compuestos que permiten la difusión rápida de cationes específicos a través de la
membrana. Por ejemplo, la valinomicina gobierna de manera específica el paso de iones
potasio. Ciertos ionóforos actúan formando poros hidrófilos en la membrana; otros
participan como transportadores de iones liposolubles cuyo comportamiento es de ida y

vuelta dentro de la membrana. Los ionóforos aniquilan células al descargar el potencial

de membrana, que es indispensable para la fosforilación oxidativa y para otros procesos
regulados por la membrana; no son selectivos para las bacterias, pero actúan sobre las
membranas de todas las células.

La daptomicina es un antibiótico lipopéptido cíclico de 13 miembros que muestra acción

bactericida rápida al unirse a la membrana por un mecanismo que depende del ión de
calcio y despolariza el potencial de la membrana bacteriana; con ello origina su muerte.

INHIBICIÓN DE LA SÍNTESIS DE PROTEÍNAS

Las bacterias poseen ribosomas 70S, mientras que las células de los mamíferos tienen
ribosomas 80S. Las subunidades de cada tipo de ribosoma, su composición química y sus
especificidades funcionales son lo suficientemente distintas como para explicar la razón
por la que los antibióticos inhiben la síntesis de proteínas en los ribosomas bacterianos
sin tener efectos importantes en los ribosomas de mamíferos. En la síntesis normal de
proteínas microbianas, el mensaje del mRNA se “lee” de forma simultánea en diversos
ribosomas que se encuentran dispersos en la tira de mRNA. Éstos se denominan
polisomas.

AMINOGLUCÓSIDOS

El modo de acción de la estreptomicina se ha estudiado mucho más que el de otros

aminoglucósidos, pero quizá todos actúan de manera similar. El primer paso es la unión
del aminoglucósido a una proteína receptora específica (P 12 en el caso de la
estreptomicina) en la subunidad 30S del ribosoma microbiano.
En segundo lugar, el aminoglucósido bloquea la actividad normal del “complejo de
iniciación” para la formación del péptido (mRNA + formilmetionina + tRNA). En tercer
lugar, el mensaje del mRNA se lee mal en la “región de reconocimiento” del ribosoma.
De esa forma, se inserta el aminoácido incorrecto en el péptido, lo cual origina la
formación de una proteína no funcional. En cuarto lugar, la unión del aminoglucósido
produce la desintegración de los polisomas y su separación con formación de monosomas,
que no pueden llevar a cabo la síntesis de proteínas. Estas acciones son más o menos
simultáneas y el efecto global suele ser un acontecimiento irreversible: la aniquilación
de la bacteria.

MACRÓLIDOS, AZÁLIDOS Y CETÓLIDOS

Estos fármacos (eritromicinas, azitromicina, claritromicina y roxitromicina además del

cetólido telitromicina) se unen a la subunidad 50S del ribosoma y el sitio de enlace es
un rRNA 23S en el dominio V. Tales medicamentos interfieren con la formación de
complejos de iniciación para la síntesis de las cadenas peptídicas o interfieren con las
reacciones de translocación del aminoacilo. Algunas bacterias resistentes a macrólidos
no poseen el receptor adecuado en el ribosoma (por medio de metilación del sitio efector
23S rRNA). Los genes erm (metilación ribosómica de eritromicina) que codifican dichos
mecanismos pudieran ser controlados por plásmidos o cromosomas. Se expresan en
forma constitutiva o pueden ser inducidos por concentraciones subinhibidoras de
macrólidos. Otros mecanismos menos frecuentes de resistencia incluyen la producción
de enzimas inactivadoras o codifi cadas por mef y msr. La resistencia mediada por este
último mecanismo no afecta la susceptibilidad a los cetólidos.

LINCOSAMIDAS

La clindamicina y la lincomicina se unen a la subunidad 50S del ribosoma microbiano y

son similares a los macrólidos en cuanto al sitio de unión, su actividad antibacteriana y
el modo de acción. Los mutantes cromosómicos son resistentes puesto que carecen del
sitio correspondiente de unión en la subunidad 50S.

TETRACICLINAS

Las tetraciclinas se unen a la subunidad 30S de los ribosomas microbianos; inhiben la

síntesis de proteínas al impedir la unión del aminoacil-tRNA cargado. De esta manera,
aquellas impiden la introducción de nuevos aminoácidos en la cadena nueva de péptidos.
Esta acción suele ser inhibidora y reversible al retirar el fármaco.
La resistencia a las tetraciclinas ocurre por múltiples mecanismos: salida, protección
ribosómica y modificación química, entre otros. Los más importantes de éstos son los
primeros dos y su mecanismo es el siguiente: la membrana citoplásmica de la célula
bacteriana contiene bombas de salida que expulsan el fármaco de la célula. Los
productos del gen tet son los encargados de proteger al ribosoma, probablemente a
través de mecanismos que inducen cambios en la conformación. Estos cambios impiden
la unión de las tetraciclinas o provocan su separación del ribosoma. Con frecuencia este
mecanismo es regulado por plásmidos. Las células de mamíferos no concentran de
manera activa las tetraciclinas.

CLORANFENICOL

El cloranfenicol se une a la subunidad 50S del ribosoma bacteriano 70S; interfiere con
la unión de nuevos aminoácidos a la cadena peptídica naciente, en gran medida porque
inhibe la acción de peptidiltransferasa. Es un antibiótico principalmente bacteriostático
y la proliferación de los microorganismos se reanuda cuando se interrumpe su uso. Los
gérmenes resistentes a él por lo regular producen acetiltransferasas de cloranfenicol
que destruyen la actividad del fármaco. La producción de dicha enzima por lo regular
está bajo el control de genes de resistencia mediada por plásmidos llamados cat. Otros
mecanismos de resistencia incluyen bombas de expulsión y disminución de la
permeabilidad de membrana.

ESTREPTOGRAMINAS

La combinación de dos derivados de pristinamicina comprenden la quinupristina-

dalfopristina, dos fármacos que actúan de forma sinérgica para lograr actividad
bactericida contra bacterias grampositivas, ventaja que no se tendría con cualquiera de
los dos fármacos por separado. Su mecanismo de acción al parecer es la unión
irreversible a sitios diferentes de las subunidades 50S de los ribosomas bacterianos
70S. La resistencia puede surgir por cambios de conformación en el punto de actividad,
el mecanismo de expulsión o la inactivación enzimática.

OXAZOLIDINONAS

Éstas poseen un mecanismo peculiar de inhibición de la síntesis proteínica

predominantemente en bacterias grampositivas. Tales compuestos interfieren en la
traducción al inhibir la formación de N-formilmetionil-tRNA, complejo de comienzo en
el ribosoma 23S.
La linezolida fue el primer fármaco distribuido a nivel comercial y ha tenido un uso
amplio para tratar diversas infecciones graves por grampositivos que incluyen las
ocasionadas por enterococos resistentes a vancomicina e incluso infecciones por
micobacterias.

INHIBICIÓN DE LA SÍNTESIS DE ÁCIDOS NUCLEICOS

Algunos ejemplos de fármacos que actúan al inhibir la síntesis de ácidos nucleicos son
quinolonas, pirimetamina, rifampicina, sulfonamidas, trimetoprim y trimetrexato. La
rifampicina impide la proliferación bacteriana al unirse fuertemente con la RNA
polimerasa dependiente del DNA de las bacterias. De esta manera, inhibe la síntesis
bacteriana de RNA. La resistencia a la rifampicina es resultado de un cambio en la RNA
polimerasa a causa de una mutación cromosómica que ocurre con una frecuencia elevada.
El mecanismo de acción de la rifampicina sobre los virus es distinto. Bloquea una fase
tardía en el ensamble de los poxvirus. Todas las quinolonas y las fluoroquinolonas inhiben
la síntesis microbiana de DNA al bloquear las DNA girasas, topoisomerasas que
intervienen de forma decisiva en la réplica y la reparación de DNA.

Para muchos microorganismos, el ácido p-aminobenzoico (PABA, p-aminobenzoic acid) es

un metabolito indispensable. El modo específi co de acción del PABA comprende una
condensación sujeta al trifosfato de adenosina (ATP) de una pteridina con un PABA para
obtener ácido dihidropteroico, que posteriormente se convierte en ácido fólico. El PABA
participa en la síntesis de ácido fólico, precursor importante para la síntesis de ácidos
nucleicos. Las sulfonamidas son análogos estructurales de PABA e inhiben a la
dihidropteroato sintetasa.

Las sulfonamidas pueden entrar en la reacción en lugar del PABA y competir por el
centro activo de la enzima. Como resultado se forman análogos no funcionales de ácido
fólico, lo que impide aún más la proliferación de la célula bacteriana. La acción inhibidora
de las sulfonamidas sobre la proliferación bacteriana es contrarrestada por un exceso
de PABA en el ambiente (inhibición competitiva). Las células animales no pueden
sintetizar ácido fólico y dependen de las fuentes exógenas. Algunas bacterias, al igual
que las células animales, no son inhibidas por las sulfonamidas. Sin embargo, muchas
otras bacterias sintetizan ácido fólico como ya se mencionó y, por lo tanto, son sensibles
a la acción de las sulfonamidas.

El trimetoprim (3,4,5-trimetoxibencilpirimidina) inhibe al ácido dihidrofólico reductasa

con una eficacia 50 000 veces mayor en las bacterias que en las células de mamífero.
Esta enzima reduce el ácido dihidrofólico para formar ácido tetrahidrofólico, una fase
en la secuencia que provoca la síntesis de purinas y finalmente de DNA.
Tanto las sulfonamidas como el trimetoprim se pueden utilizar de forma aislada para
impedir la proliferación bacteriana. Si se usan juntas, producen un bloqueo secuencial
con lo que su acción se acentúa (sinergia). Las mezclas de sulfonamidas (cinco partes)
con trimetoprim (una parte) se han utilizado en el tratamiento de la neumonía por
Pneumocystis, paludismo, enteritis por Shigella, salmonelosis generalizada, infecciones
urinarias y muchas otras. La pirimetamina también inhibe la dihidrofolato reductasa,
pero es más activa contra la enzima en las células de mamífero y, por consiguiente, es
más tóxica que el trimetoprim. Hoy día, el tratamiento de elección de la toxoplasmosis
y otras infecciones por protozoarios es la combinación de pirimetamina con sulfonamida
o clindamicina.

La resistencia a estos antibi6ticos puede originarse por una variedad de mecanismos.

Las bacterias tales como Pseudomonas son resistentes como consecuencia de barreras
de permeabilidad. Una menor afinidad de la dihidrofolato reductasa puede ser el origen
de la resistencia a la trimetoprima. Ademas, las bacterias que utilizan timidina ex6gena
(p. ej., enterococos) tarnbien son intrinsecamente resistentes.
PERSPECTIVA GENERAL DE LOS FÁRMACOS ANTIBACTERIANOS