PENICILINAS

COMPUESTOS B-LACTÁMICOS:
 PENICILINAS:
o Comparten características químicas, mecanismo de acción, farmacología y características inmunológicas con:
 CEFALOSPORINAS
 MONOBACTÁMICOS
 CARBAPENÉMICOS
 INHIBIDORES DE LA B-LACTAMASA
 Llamados así por su anillo de LACTAMA
o QÚIMICA:
 Todas tiene de estructura básica un:
 Anillo de tiazolidina
 Anillo de betalactama
 Grupo amino secundario
 Sustituyentes
 La integridad estructural del núcleo del ácido 6 - aminopenicilánico es esencial para su actividad biológica.
 La hidrólisis del anillo de betalactama por b-lactamasas produce ácido peniciloico que carece de actividad
antibacteriana.
 Las penicilinas son susceptibles a inactivación por amidasas y lactamasas, CARBAPENÉMICOS tienen
configuración diferente en el anillo de LACTAMA por lo que son resistentes.
 CLASIFICACIÓN:
 Sustituyentes de la fracción del ácido 6 - aminopenicilánico determina las propiedades farmacológicas
y antibacterianas.
 PENICILINAS G: Tienen actividad máxima frente a:
 Gram +
 Cocos Gram -
 Anaerobios: Que no produzcan B-lactamasa
 POCA actividad frente a:
 Bacilos Gram -
 Susceptibles a hidrólisis por b-lactamasa
 PENICILINA ANTIESTAFILOCÓCICA -NAFCILINA:
 Resistentes a b-lactamasas estafilocócicas
 Activas contra estafilococos y estreptococos.
 No activos contra enterococos, anaerobios, cocos y bacilos gram -
 PENICILINAS DE AMPLIO ESPECTRO: Amoxicilina, carbenicilina, ticarcilina, piperacilina, ampicilina
 Retienen el espectro antibacteriano de la penicilina.
 Tienen actividad mejorada contra bacilos Gram -
 Susceptibles a hidrólisis.
 UNIDADES Y FORMULACIONES:
 Se define en unidades.
 Penicilina G sódica: contiene 1600 unidades por mg = 0.6g
 Penicilinas semisintéticas se recetan por peso.
 Concentración inhibitoria mínima se expresa en mcg/mL
 PENICILINA tiene 1.7 mEq de K x millon de unidades = 2.8 mEq/g
 NAFCILINA: 2.8 mEq/g
 SALES de PROCAÍNA y BENZATINA de Penicilina G proporcionan formas de depósito para inyección
IM
 SALES de Penicilina son estables durante años a 4°C
 Soluciones pierden actividad con rapidez = Dentro de las 24 hrs y se deben preparar otras "frescas"
para la administración.
o MECANISMO DE ACCIÓN:
 Inhiben el crecimiento bacteriano, al interferir con la reacción de Transpeptidación.
 Síntesis de la pared celular
 Capa externa rígida que rodea a la membrana citoplasmática, mantiene la integridad celular y
previene la lisis celular de la presión osmótica alta.
 Compuesta por polisacáridos y péptidos: peptidoglucano.
 N - acetilglucosamina
 Ácido N - acetilmurámico
 La proteína de unión a penicilina PBP elimina a la alanina terminal
 Enlaces cruzados dan lugar a la rigidez
 ANTIBIÓTICOS BETALACTÁMICOS se une al sitio activo de las PBP inhibiendo la REACCIÓN DE
TRANSPEPTIDACIÓN.
 Detiene la sintesis de peptidoglicano
 Célula muere
  Solo destruyen las bacterias cuando estan en crecimiento y síntesis de pared celular.
 La membrana externa, bicapa lipídica solo está en organismos Gram -
 Penetrada por porinas, forman canales que proporcionan acceso hidrofílico
 Capa de PEPTIDOGLICANO es exclusiva de bacterias Mucho más gruesa en Gram +
 Juntos MEMBRANA EXTERNA + CAPA DE PEPTIDOGLICANO hacen la Pared celular
 BETALACTAMASAS están en el espacio periplasmico o superficie de la membrana citoplasmática, donde
destruyen a los antibióticos BETALACTÁMICOS que penetren la membrana externa.
o RESISTENCIA:
 Resistencia a los b-lactámicos se debe a:
 INACTIVACIÓN DEL ANTIBIÓTICO:
 Mecanismo más común
 S. aureus
 H. influenzae
 E. Coli
 Penicilinas a Cefalosporinas
 Pseudomona = Betalactama AmpC
 Enterobacter
 Cefalosporinas
 Penicilinas
 CARBAPENÉMICOS son RESISTENTES a hidrólisis por penicilinasa y cefalosporinasas
PERO SON HIDROLIZADOS por METALOBETALACTAMASA - CARBAPENEMASAS.
 MODIFICACIÓN DE LA PROTEÍNA DE UNION A PENICILINA: PBP blanco
 Son la base de la resistencia a la METICILINA: Staphylococcus
 Base de resistencia de PENICILINA: neumococos
 Producen PBP de baja afinidad a unirse a antibióticos betalactámicos, NO se inhiben excepto
a DOSIS ALTAS del Fx.
 PENETRACIÓN ALTERADA DEL FÁRMACO A PBP BLANCO:
 Solo en Gram-: Por la membrana externa impermeable.
 Antibióticos betalactámicos entran a traves de las porinas
 Ausencia de estas dificulta el paso del fármaco
 Penetración deficiente lleva insuficiencia del antibiótico y más si hay
betalactamasa que va a hidrolizar
 FLUJO DE SALIDA DE ANTIBIÓTICOS:
 Gram -
 Componentes periplasmáticos y citoplasmáticos que transportan antibióticos
betalactámicos de vuelta desde el periplasma a traves de la membrana externa.
o FARMACOCINÉTICA:
 La absorción del fx que se administra por vía oral difiere para las penicilinas individuales.
 Depende de la estabilidad ácida y de la unión a proteínas.
 Absorción GI de NAFCILINA: Errática, no es adecuada Vía oral
 DICLOXACILINA, AMPICILINA, AMOXICILINA: Estables en ácido y bien absorbidas.
 Concentraciones séricas en 4 - 8 mcg/mL después de la dosis oral de 500 mg
 La absorción de todas las penicilinas, excepto AMOXICILINA, se altera por los alimentos, se debe administrar 1 o
2 hrs o después de la comida.
 La administración IV de penicilina G es mejor que la IM ya que esta produce irritación y dolor local por la
inyección a grandes dosis.
 Concentraciones séricas 30 minutos después de 1g de Penicilina G son 20 - 50 mcg/mL
 Solo 1 fracción del fármaco total está en el plasma como fármaco libre, cuya concentración está determinada por
unión a proteínas.
 Las penicilinas están distribuidas en los fluidos corporales y tejidos.
 Penicilinas son moléculas polares
 Concentraciones intracelulares son inferiores a las extracelulares.
 PENICILINA BENZATÍNICA y PROCAÍNICA están formuladas para retrasar la absorción
 Por lo que hay concentraciones prolongadas en sangre y tejidos.
 Una inyección intramuscular de 1.2 milones de unidades de penicilina benzatínica mantiene los niveles
séricos por encima de 0.02 mcg/mL por 10 días.
 Lo suficiente para el tratamiento de Streptococcus b - hemolíticos.
 Luego de 3 semanas, los niveles superan los 0.003 mcg/mL
 Prevenir la mayoría de infecciones Estreptocócicas b - hemolíticas.
 PENICILINA PROCAÍNICA: A dosis de 600 000 unidades de penicilina.
 Concentraciones máximas de 1 - 2 mcg/mL
 Concentraciones clínicamente útiles durante 12 - 24 hrs después de inyección IM.
 Las concentraciones de penicilina en los tejidos son iguales al suero.
 Penicilina se puede excretar en ESPUTO y LECHE MATERNA a niveles 3 - 15% de las del suero.
  Penetración en OJO, PRÓSTATA y SNC es poca.
 Si hay inflamación de meninges "MENINGITIS BACTERIANA" se logran concentraciones de penicilina de hasta 1
- 5 mcg/mL
 Con dosis de 18 - 24 millones de unidades
 Suficiente para matar cepas susceptibles de neumococo y meningococo.
 Penicilina se excreta de manera rápida por los riñones
 Pequeña cantidad por otras vías
 Secreción tubular representa el 90% de la excreción renal.
 Filtración glomerular representa el 10%
 Semivida (vida media) normal de la penicilina G es de 30 minutos
 Si hay INSUFICIENCIA RENAL: Puede demorar hasta 10 hrs.
 AMPICILINA y PENICILINA DE AMPLIO ESPECTRO: Se excretan más lento, tienen semividas de 1 hr
 Para penicilinas que se elimina por riñones debemos ajustar las dosis de acuerdo con la función renal.
 Administrando 1/4 o 1/3 de la dosis normal
 En caso de que la eliminación de creatinina sea de 10 mL/min o menos.
 NAFCILINA: Elimina por excreción BILIAR
 OXACILINA, DICLOXACILINA y CLOXACILINA: Eliminación por excreción BILIAR y RENAL.
 Sin ajuste de dosis en caso de insuficiencia renal.
 La eliminación de Penicilinas es menos eficiente en el recién nacido, por lo que la dosis ajustada solo por peso
resulta en concentraciones sistémicas más altas durante periodos más largos que en un adulto.
o APLICACIONES TERAPEÚTICAS - USOS CLÍNICOS:
 EXCEPTO Amoxicilina todas las penicilinas orales se dan 1 - 2 horas antes o después de las comidass
 No unidas con alimentos para minimizar la unión a proteínas de los alimentos e inactivación ácida.
 Amoxicilina puede administrarse independiente de las comidas.
 Los niveles sanguíneos de todas las penicilinas puede aumentarse al administrar
 PROBENECID (0.5 g en niños 10mg/kg) cada 6 hrs vía oral.
 Afectando la secreción tubular renal de ácidos débiles (b - lactámicos)
 Penicilinas NUNCA se deben usar para infecciones virales.
 PENICILINA:
 Penicilina G es un fármaco de elección en infecciones por:
 Streptococcus
 Meningococos
 Enterococos
 Neumococos que sean susceptibles a penicilina
 Staphylococcus que no produzcan b - lactamasa
 Treponema pallidum
 Espiroquetas
 Clostridium
 Actinomyces
 Bacilos Gram +
 Organismos Gram - anaerobios que no producen b - lactamasa
 La dosis depende del sitio y la gravedad de la infección
 Dosis regular efectiva 4 - 24 millones de unidades/día
 IV en 4 - 6 dosis divididas
 Si se quiere dar dosis altas puede ser en infusión IV continua.
 Penicilina V que es oral.
 Solo indicada en infecciones menores por:
 Biodisponibilidad baja
 La necesidad de dosificación 4 veces al día
 Estrecho espectro antibacteriano
 SE USA MÁS AMOXICILINA
 Penicilina BENZATÍNICA, G y PROCAÍNICA
 En inyección IM producen niveles bajos pero prolongados del fármaco.
 Penicilina benzatínica en inyección IM
 1.2 millones de unidades es tratamiento eficaz para:
 Faringitis estreptocócica b - hemolítica
 IM una vez cada 3 - 4 semanas previene la reinfección
 Penicilina G benzatínica
 2.4 millones de unidades IM
 1 vez por semana / 3 semanas
 Tratamiento contra la sífilis
 Penicilina procaínica G ANTES
 Para neumonía neumocócica
  Ya no ya que neumococos requieren dosis más altas de
penicilina G o b - lactámicos más potentes.
 Gonorrea
 Ya no ya que hace resistencia
 PENICILINA RESISTENTE A BETALACTAMASA ESTAFILOCÓCICA
 NAFCILINA
 METICILINA
 ISOXAZOLIL PENICILINA = DOXICILINA
 Son semisintéticas y están indicadas para las infecciones por estafilococos productores de
betalactamasa.
 Cepas de estreptococos y neumococos susceptibles a penicilina también son susceptibles.
 Resistentes:
 Listeria monocytogenes
 Enterococos
 Cepas de estafilococos resistentes a meticilina
 Ya no se usan ya que se creó resistencia a meticilina en estafilococos.
 Para infecciones causadas por cepas de estafilococos susceptibles a meticilina y resistentes a
penicilina son de elección.
 ISOXAZOLIL - DICLOXACILINA:
 0.25 - 0.5 g por vía oral cada 4 - 6 hrs
 Niños: 15 - 25 mg/kg/d
 Adecuado para tratar infecciones estafilocócicas localizadas de leves a moderadas.
 Es estable en ácido y biodisponibilidad razonable..
 Alimentos que interfieran con la absorción de los medicamentos deberan
diferir de su administración 1 hora.
 METICILINA: 1ra penicilina estafilocócica administrada. YA NO SE USA
 OXACILINA - NAFCILINA:
 8 - 12 gr/día
 Por infusión IV intermitente (1 - 2 g cada 4 - 6 hrs)
 Niños 200 mg/kg/día
 Para infecciones estafilocócicas graves (endocarditis)
 PENICILINAS DE AMPLIO ESPECTRO:
 Tienen mayor actividad frente a Gram -
 Por su capacidad mejorada de penetrar la membrana externa Gram -
 Es inactivada por muchas b - lactamasas
 Aminopenicilinas, ampicilina y amoxicilina tienen espectros de actividad similares.
 Amoxicilina: Mejor absorción por vía oral.
 Amoxi de 250 - 500 mg 3 veces al día es igual a Ampicilina administrada 4 veces al
día.
 Amoxicilina se administra por vía oral para:
 Sinusitis bacteriana
 Infecciones de tracto respiratorio inferior
 Otitis
 AMPICILINA y AMOXICILINA:
 Antibióticos b - lactámicos orales más activos contra
 Neumococos que tengan MIC elevadas.
 Por lo que son preferidos para tratar infecciones por estas cepas.
 AMPICILINA:
 Shigelosis
 A dosis de 4 - 12 g/d por vía IV
 Infecciones graves causadas por organismos:
 Anaerobios
 Enterococos
 Listeria monocitogenes
 Gram - sin betalactamasas
 E. coli
 Samonellla sp
 Haemphilus influenzae: Susceptible, aunque ahora surgen cepas con PBP
alterada lo que le da resistencia.
 YA NO puede usarse en tratamiento de:
 Infecciones de tracto urinario
 Fiebre tifoidea
 NO ES ACTIVA contra:
 Klebsiellla sp
  Enterobacter sp
 Pseudomona aeruginosa
 Citrobacter sp
 Serratia marcescens
 Proteus
 Aerobios gram - encontrados en hospitales
 Producen betalactamasas
 CARBOXILPENICILINAS, CARBENICILINA y TICARCILINA:
 Se desarrollaron para ampliar el espectro de las penicilina frente a patógenos Gram -
 Pseudomona aeruginosa
 UREIDOPENICILINA - PIPERACILINA:
 Activa contra muchos bacilos Gram -
 Klebsiella pneumoniae
 Pseudomona aeruginosa
 PIPERACILINA:
 Disponible solo como coformulación con el TAZOBACTAM que inhibe a la b - lactamasa.
 La propensión de Pseudomona aeruginosa que desarrolla resistencia
 El betalactámico se usa en combinación con un aminoglucósido o fluoroquinolona.
 Infecciones fuera del tracto urinario.
 AMPICILINA - AMOXICILINA - PIPERACILINA - TICARCILINA:
 Disponible la combinación con 1 o más inhibidoras de la betalactamasa
 ÁCIDO CLAVULÁNICO
 SULBACTAM
 TAZOBACTAM
 La adición de alguno de estos extiende la actividad de las penicilinas para
incluir cepas productoras de betalactamasa de Staphylococcus aureus,
asi como cepas Gram -.
 REACCIONES ADVERSAS:
 Las penicilinas son bien toleradas, lo que alienta el uso inadecuado.
 Los efectos graves se deben a hipersensibilidad
 Determinantes antigénicos son productos de degradación de las penicilinas:
 Acido peniciloico
 Hidrolisis alcalina
 Menos del 1% de personas que no son alérgicas lo serán.
 Debe administrarse con precaución o sustituir el tratamiento.
 Se debe usar la prueba de hipersensibilidad
 Reacciones alérgicas incluyen:
 Shock anafiláctico
 Reacciones tipo enfermedad del suero
 Urticaria
 Fiebre
 Hinchazón de articulaciones
 Angioedema
 Prurito
 Compromiso respiratorio
 7 - 12 días después de la exposición.
 Erupciones de la piel
 Lesiones orales
 Fiebre
 Nefritis intersticial
 Eosinofilia
 Anemia hemolítica
 Vasculitis
 DESENSIBILIZACIÓN a la penicilina: AUMENTO GRADUAL DE LAS DOSIS DE PENICILINA
 En casos necesarios como:
 Endocarditis enterocócica
 Neurosífilis
 Pacientes con Insuficiencia renal, las dosis altas causan convulsiones
 NAFCILINA: Asociada a NEUTROPENIA y NEFRITIS INTERSTICIAL.
 OXACILINA: Hepatitis
 METICILINA: Nefritis intersiticial
 DOSIS GRANDES de penicilina vía oral:
 MALESTRAR GI
 Nauseas
  Vómitos
 Diarrea

AMPICILINA: Relacionada con el desarrollo de Colitis pseudomembranosa
Infecciones secundarias por cándida
Orofaringe: aftas
Vagina
 AMPICILINA - AMOXICILINA:
 Asociadas con erupciones cutáneas
 Al prescribir en contexto de enfermedad viral
 Epstein Barr
 PIPERACILINA + TAZOBACTAM:
 En combinación con VANCOMICINA
 Mayor incidencia de lesión renal aguda
 CEFALOSPORINAS:
Similares a las penicilinas, pero son MAS ESTABLES a muchas betalactamasas
Espectro más amplio.
 Klebsiella sp
 E. Coli
o Tienen betalactamasas que hidrolizan.
NO son activas frente a:
 Listeria monocytogenes
Solo CEFTAROLINA:
 Contra ENTEROCOCOS
La actividad antimicrobiana intrínseca de las cefalosporinas naturales es baja
Union a grupos produjo compuestos potentes, menos tóxicos
La clasificación depende del espectro de actividad antimicrobiana
ESTRUCTURA:
 Núcleo ácido de 7 - aminocefalosporánico
 CEFALOSPORINAS DE 1RA GENERACIÓN:
o Incluyen a:
i. CEFAZOLINA
ii. CEFADROXILO
iii. CEFALEXINA
iv. CEFALOTINA
v. CEFAPIRINA
vi. CEFRADINA
o Solo CEFAZOLINA - CEFALEXINA disponibles
o Son utiles o activos contra cocos Gram +
i. Streptococos
ii. Staphylococcus
o Cefalosporinas tradicionales no son activas contra estafilococos resistentes a meticilina
i. Pero se crearon nuevos compuestos contra cepas resistentes a Meticilina
o Son sensibles a cefalosporinas de 1ra generación.:
i. E. coli
ii. Klebsiella pneumoniae
iii. Proteus mirabilis
iv. Cocos anaerobios
1. Peptococos
2. Peptostreptococos
o POCA actividad sobre:
i. Pseudomona aeruginosa
ii. Proteus indol +
iii. Enterobacter spp
iv. Serratia marcescens
v. Citrobacter
vi. Acinetobacter
vii. Bacterooides fragilis: NO ES SENSIBLE
o FARMACOCINÉTICA:
i.
Vía oral:
CEFALEXINA: Dosis de 500 mg
Concentración sérica: 15 - 20 mcg/mL
Concentración urinaria: Alta
1. CEFALEXINA: A dosis de 0.25 - 0.5 g, 4 veces al día
a. 15 - 30 mg/kg/día
b. Excreción:
i. Filtración glomerular
ii. Secreción tubular
c. Fármacos que bloquean la secreción tubular PROBENECID aumentan los niveles
séricos
d. Pacientes con insuficiencia renal: La dosis debe reducirse.
ii. Vía parenteral:
1. CEFAZOLINA: ÚNICA CEFALOSPORINA PARENTERAL DE 1RA GENERACIÓN que aún se
usa.
a. Infusión IV de 1g
b. El nivel máximo es de 185 mcg/mL
c. DOSIS habitual ADULTOS: 0.5 - 2 g IV cada 8 hrs.
 d. Se puede administrar vía IM
e. Excreción: Riñón
i. Ajustar dosis en caso de insuficiencia renal.
iii. APLICACIONES TERAPEÚTICAS:
1. Fármacos orales se usan en:
a. Infecciones tracto urinario
b. Infecciones por estafilococos - estreptococos
i. Celulitis
ii. Absceso de tejidos blandos
c. NO en infecciones sistémicas graves.
2. CEFAZOLINA:
a. Penetra en la mayoría de tejidos
b. Profilaxis quirúrgica
c. Infecciones estafilocócicas - estreptocócicas que requieren terapia IV
d. Puede usarse en infecciones por:
i. Escherichia coli
ii. klebsiella pneumoniae
e. NO penetra SNC y no usarse en meningitis
f. Mejor tolerada que penicilinas antiestafilocócicas. (NAFCILINA)
g. Eficaz en infecciones estafilocócicas graves
i. Bacteriemia
h. Puede usarse en pacientes con leve alergia a penicilina.
 CEFALOSPORINAS DE 2DA GENERACIÓN:
o CEFACLOR
o CEFAMANDOL
o CEFONICIDA
o CEFUROXIMA
o CEFPROZIL
o LORACARBEF
o CAFORANIDA
i. CEFACLOR, CEFUROXIMA, CEFPROZIL están disponibles
ii. CEFOMICIDAS: CEFOXITINA - CEFOTETAN disponibles, tienen actividad contra anaerobios
iii. En general son relativamente activas contra microorganismos inhibidos por fármacos de 1ra
generación.
iv. Cobertura Gram - amplia
v. Klebsiella sp suele ser sensible
vi. CEFUROXIMA - CEFACLOR
1. Activos contra Haemophilus influenzae
2. NO son activos contra serratia o bacilos fragilis
vii. CEFOXITINA - CEFOTETAN:
1. Activos contra bacilos fragilis y serratia
2. NO activos contra Haemophylus influenzae
viii. CEFUROXIMA - CEFACLOR: Activos contra Haemophilus influenza pero NO con SERRATIA o bacillus
fragilis
ix. CEFOXITINA - CEFOTETAN: Activos contra bacillus fragillis y serratia , NO contra haemophilus
influenza
x. NINGUNO es activo contra enterococos o pseudomona aeruginosa
xi. CEFOXITINA: Mejor estabilidad en presencia de betalactamasas de espectro extendido
1. Escherichia coli
2. Klebsiella sp
xii. NO usarse en infecciones por enterobacterias
o FARMACOCINÉTICA Y ABSORCIÓN:
i. Oral :
1. CEFUROXIMA AXETIL es la más común
2. Adultos: 250 - 500 mg 2 veces al día
3. Niños 20 - 40 mg/kg/día
a. Maximo 1g/día
4. No son activos contra neumococos no susceptibles a penicilina.
ii. Parenteral:
1. Infusión IV de 1g los niveles séricos son de 75 - 125 mcg/mL
2. NO IM es doloroso
3. Dosis e intervalos varían según al agente
4. Eliminación: Renal
a. Ajuste de dosis en insuficiencia renal
o USOS CLÍNICOS:
i. Orales son activas contra:
 1. Haemophilus influenzae
2. Moraxella catharralis
3. Sinusitis
4. Otitis
5. Infecciones de tracto respiratorio inferior
ii. CEFOXITINA - CEFOTETAN:
1. Infecciones anaeróbicas mixtas
a. Peritonitis
b. Diverticulitis
c. Enfermedad inflamatoria pélvica
iii. CEFUROXIMA:
1. Usada para tratar neumonía adquirida en la comunidad
2. Cruza barrera hematoencefálica
a. No es efectiva contra meningitis que la CEFTRIAXONA - CEFOTAXIMA, NO usarse
 CEFALOSPORINAS DE 3RA GENERACIÓN:
o CEFOPERAZONA
o CEFOTAXIMA
o CEFTAZIDIMA
o CEFTIZOXIMA
o CEFTRIAXONA
o CEFIXIMA
o CEFPODOXIMA
o PROXETILO
o CEFDINIR
o CEFDITOREN PIVOXILO
o CEFTIBUTÉN
o MOXALACTAMA
o NO A LA VENTA
i. Expandieron la cobertura Gram -
ii. Algunos cruzan barrera hematoencefálica
iii. Son activos contra:
1. Citrobacter
2. Serratia marcescens
3. Providencia
iv. Activos contra productoras de betalactamasa
1. Haemophilus
2. Neisseria
v. CEFTAZIDIMA:
1. Único contra Pseudomona aeruginosa
o Se hidrolizan por AmpC/betalactamasa
o NO son activos contra Enterobacter, serratia, providencia, acinetobacter, citrobacter
i. Producen cefalosporinasa que confiere resistencia a las cefalosporinas de 3ra generación
o CEFIXIMA - CEFDINIR - CEFTIBUTEN - CEFPODOXIMA: Actividad similar
i. CEFIXIMA - CEFIBUTEN: NO actúan sobre neumococos y poca acción contra stafilococos aureus.
o FARMACOCINÉTICA:
i. Infusión IV de 1g produce niveles séricos de 60 - 140 mcg/mL
ii. Penetran bien fluidos y tejidos
iii. IV alcanzan líquido cefalorraquídeo para inhibir patógenos susceptibles.
iv. Semivida:
1. CEFTRIAXONA: semivida 7 - 8 hrs
a. Inyectar 1 vez al día a dosis de 15 - 50 mg/kg/día - 1g es suficiente para infecciones
graves.
b. 2g cada 12 hrs es para
i. Meningitis
c. 2g cada 24 hrs
i. Endocarditis - osteomielitis
2. El resto del grupo
a. Vida media: 1 - 1.7 hrs : Se infunden cada 6 - 8 hrs
i. Dosis de 2 - 12 g/día: Depende de la infección
3. CEFIXIMA:
a. Vía oral: 200 mg/2 veces al día - 400 mg al día : INFECCIONES URINARIAS
b. YA NO EN URETRITIS O CERVICITIS GONOCÓCICAS NO COMPLICADAS
4. CEFTRIAXONA intramuscular + AZITROMICINA : PARA INFECCIONES GONOCÓCICAS.
5. CEFPODOXIMA PROXETILO - CEFDITOREN PIVOXILO:
a. Dosis adultos: 200 - 400 mg 2 veces al día.
 6. CEFTIBUTEN
a. Dosis adultos: 400 mg 1 vez al día
7. CEFDINIR
a. Dosis adultos: 300 mg/12 hrs.
v. Excreción de CEFTRIAXONA: Bilis, no es necesario ajuste de dosis.
vi. El resto se elimina vía renal: AJUSTE de dosis en insuficiencia renal.
o USOS CLÍNICOS:
i. Infecciones graves causadas por microorganismos resistentes a otroa fármacos
ii. NO USAR en tratamiento de infecciones por enterobacterias.
iii. CEFTRIAXONA - CEFOTAXIMA:
1. Tratamiento de meningitis
a. Meningitis por neumococos - meningococos - influenza - bacilos Gram -
b. NO por listeria monocytogenes
2. Mas activas contra neumococos NO susceptibles a penicilina
a. Usadas para terapia empírica de infecciones graves
3. En MENINGITIS causada por neumococs con resistencia a penicilina, se recomienda +
VANCOMICINA
4. En sepsis de inmunocompetente como inmunocomprometido
5. En enfermedades en las que la cefalosporina es menos tóxico de elección.
 CEFALOSPORINAS DE 4TA GENERACIÓN:
o ÚNICA es la CEFEPIDIMA
o Mas resistente a hidrolisis por betalactamasa cromosómicas
i. Hidrolizada por betalactamasas de espectro ampliado.
o CEFEPIDIMA es util contra:
i. Pseudomona aeruginosa
ii. Enterobacterias
iii. Estafilococos aureus SENSIBLE a meticilina
iv. Estreptococos pneumoniae
o ACTIVO CONTRA:
i. Haemophilus
ii. Neisseria
o Penetra el fluido cerebroespinal
o Eliminada por los riñones
o Vida media: 2 hrs
o Propiedades farmacocinéticas son parecidas a CEFTAZIDIMA
i. Buena actividad contra estreptococos no susceptibles a penicilina
ii. Util en tratamiento de infeccones por enterobacterias
o Dosis estandar: 1 - 2 infundidos cada 12 hrs
i. De ser necesario en infecciones más complicadas por pseudomona: Se aumenta a 2g cada 8 hrs.
o En pacientes con NEUTROPENIA FEBRIL.
CEFALOSPORINAS ACTIVAS CONTRA ESTAFILOCOCOS RESISTENTES METICILINA:
 CEFTAROLINA: Bactericida contra estafilococos
 Para infecciones de piel y tejidos blandos
 Neumonía adquirida en la comunidad
o 600 mg infundida cada 12 hrs
o SE PUEDE USAR EN:
 Bacteriemia
 Endocarditis
 Osteomielitis
 Dosis mayor de 600 mg/8 hrs
o Vida media: 2.7 hrs
o Se excreta por vía renal: Ajuste de dosis en insuficiencia renal.
CEFALOSPORINAS COMBINADAS CON INHIBIDORES DE BETALACTAMASA:
 Se hicieron combinaciones para combatir infecciones Gram - resistentes
 CEFTOLOZANO - TAZOBACTAM
 CEFTAZIDIMA - AVIBACTAM: Infecciones intraabdominales complicadas - infecciones de tracto urinario.
o Ninguno contra metalobactamasas
o Puede combinarse con METRONIDAZOL al tratar infecciones intraabdominales complicadas
o Vida media de 2 - 3 hrs
o Dosis cada 8 hrs.
o Se excretan por vía renal
CEFALOSPORINA SIDERÓFORO:
 CIDEROCOL: Aprobada para el tratamiento de microorganismos Gram - resistentes, productores de Betalactamasa
 CEFIDERECOL: Actúa a traves de la union de proteínas de penicilina, inhibiendo la síntesis de la pared celular.
 o Es estable en presencia de todos los tipos de Betalactamasa, incluyendo los de multirresistencia
 Tienenactividad contra gram - como enterobacterias resistente a fármacos
EFECTOS ADVERSOS DE CEFALOSPORINAS:
 Pueden desencadenar una variedad de reacciones de hipersensibilidad
o Anafilaxia
o Fiebre
o Erupciones cutáneas
o Nefritis
o Granulocitopenia
o Anemia hemolítica.
 Pacientes con anafilaxia de penicilina documentada tienen mayor riesgo de reacción a cefalosporinas
 Individuos con antecedentes de alergia toleran cefalosporinas.
 Alergenecidad entre los grupos de fármacos es baja
 Alergenecidad cruzada es común entre PENICILINA - AMINOPENICILINA -
CEFALOSPORINAS
 Pacientes con antecedentes de anafilaxia a penicilina no deben recibir
cefalosporinas de 1ra o 2da generación.
 3ra y 4ta generación deben ser administradas con cuidado.
TOXICIDAD:
 Irritación local puede producir dolor después de la inyección IM y tromboflebitis IV
 Toxicidad renal incluida Nefritis intersticial, necrosis tubular
 Cefalosporinas que tienen METILTIOTETRAZOL causan hipoprotrombinemia y trastornos hemorrágicos
o CEFOTETAN
 Administración de vitamina K previene esto.
 Se debe evitar el alcohol y medicamentos que contengan este.
 MONOBACTAMAS:
Fármacos con anillo de betalactama monocíclico
Actividad limitada a organismos aeróbicos Gram - (pseudomona aeruginosa)
Sin actividad contra Gram + o anaerobios
AZTREONAM = ÚNICO
 Es similar a la CEFTAZIDIMA y su espectro Gram - es similar a las cefalosporinas de 3ra generación
 Estable para muchas betalactamasas
o Excepto betalactamasa AmpC y de espectro extendido
 Penetra bien LCR
 AZTREONAM
o IV cada 8 hrs en dosis 1 - 2g
o Concentraciones séricas: 100 mcg/mL
o Vida media: 1 - 2 hrs
o En insuficiencia renal, es aún más.
 Pacientes que son alérgicos a penicilina toleran AZTREONAM por su similitud con CEFTAZIDIMA
o Debe ser usado con precaución de presentarse alergia a CEFTAZIDIMA
 En ocasiones aparecen:
o Erupciones cutáneas
o Elevaciones de aminotransferasas séricas
 Toxicidad es poco común
 En pacientes con antecedentes de anafilaxia a penicilina el aztreonam ataca infecciones graves como:
o Neumonía
o Meningitis
o Sepsis
 Por patógenos Gram - susceptibles
 INHIBIDORES DE BETALACTAMASAS
Inhibidores tradicionales de betalactamasa
 Ácido clavulánico
 Sulbactam
 Tazobactam
Son parecidas a moléculas de betalactama
Acción antibacteriana débil
Son inhibidores de muchas betalactamasas bacterianas
Protegen a penicilinas hidrolizables de la inactivación de estas enzimas
 RELEBACTAM en combinación con Carbapenémico imipenem - cilastatina
o Actividad similar a la de AVIBACTAM.
 Están disponibles en combinaciones fijas con penicilinas y cefalosporinas específicas.
 Un inhibidor extiende el espectro de su BETALACTAMA acompañante siempre que la inactividad contra un organismo particular se
deba a la destrucción por una BETALACTAMASA y que el inhibidor esté activo contra la betalactamasa que se está produciendo.
o Ampicilina - sulbactam es activa contra:
 Staphylococcus aureus productor de batalactamasa
 Haemophylus influenzae
 NO ES ACTIVA CONTRA:
 Serratia: Produce betalactamasa que resiste al SULBACTAM
o SI una cepa de Pseudomona es resistente a PIPERACILINA tambien es resistente a PIPERACILINA - TAZOBACTAM.
 Tazobactam no inhibe Betalactamasa producida por pseudomona.
 La combinación de un inhibidor de betalactamasa se usa con frecuencia como terapia empírica para infecciones causadas por una
amplia gama de patógenos potenciales en pacientes inmunocomprometidos e inmunocompetentes.
 AJUSTES EN INSUFICIENCIA RENAL son sobre la base del COMPONENTE de BETALACTAMA.
 CARBAPENEMES
Estructuralmente relacionados con otros antibióticos betalactámicos
 DORIPENEM
 ERTAPENEM
 IMIPENEM
 MEROPENEM
o IMIPENEM: Amplio espectro con actividad sobre bacilos Gram -
 Pseudomona aeruginosa
 Organismos Gram +
 Anaerobios
 Resistente a betalactamasas
 NO a carbapenemasas - metalobetalactamasas
 HACE RESISTENCIA
 Enterococos faeciium
 Estafilococos resistentes a meticilina
 Clostridiium difficile
 Burkholderia
 Estrenotrofomona
 ES INACTIVADO por deshidrogenasas en los túbulos renales
 Baja concentración urinaria
 Se debe administrar con INHIBIDOR DE DESHIDROPEPTIDASA : CILASTATINA
o DORIPENEM - MEROPENEM: Tiene mayor actividad en:
 Aerobios Gram -
 POCA actividad en:
 Gram +
 No requieren inhibidor
o IMIPENEM + RELEBACTAM: Conserva actividad contra microorganismos resistentes a fármacos
o ERTAPENEM : Sin actividad apreciable contra Pseudomona aeruginosa - acinetobater
 NO se degrada por deshidropeptidasa renal
 CARBAPENÉMICOS: Penetran bien tejidos y fluidos corporales, LCR
o EXCEPTO ERTAPENEM
o Se elimina vía renal
o Dosis debe ajustarse en pacientes con insuficiencia renal
 IMIPENEM:
o DOSIS: 0.25 - 0.5 g = IV cada 6 - 8 hrs.
 MEROPENEM:
o DOSIS: 0.5 - 1g IV cada 8 hrs
 Combinado con VABORBACTAM
 4g = 2g de Vaborbactam en infusión 3h - 8h
 DORIPENEM:
o DOSIS: 0.5 g como infusión de 1 - 4 hrs cada 8 hrs.
 ERTAPENEM
o Vida media más larga
 4 hrs
 Dosis: 1g IV - IM
 IM es irritante, se da con lidocaína al 1%
Carbapenémico está indicado en infecciones causadas por organismos susceptibles resistentes a otros fármacos.
Tratamiento de infecciones aeróbicas y anaeróbicas mixtas
Activos en muchas cepas de neumococos no susceptibles a penicilina.
Son activos en tratamiento de infecciones por enterobacterias
Tratamiento de acción para infecciones graves causadas por bacterias Gram - productoras de betalactamasa de espectro extendido
ERTAPENEM: No contra pseudomona
IMIPENEM - MEROPENEM - DORIPENEM: Con o sin aminoglucósido puede ser tratamiento para pacientes NEUTROPÉNICOS CON FIEBRE
 EFECTOS ADVERSOS:
o Mas comunes con IMIPENEM:
 Nauseas
 Vómito
 Diarrea
 Erupciones cutáneas
 Reacciones en sitios de infusión
o Concentraciones excesivas en pacientes con insuficiencia renal CONVULSIONES
o MEROPENEM - ERTAPENEM - DORIPENEM no provocan
o Pacientes alérgicos a penicilinas pueden ser alérgicos a carbapenemes = 1%
 VANCOMICINA
 VANCOMICINA:
o Antibiótico aislado de la bacteria Amycolatopsis orientalis
o Activo contra Gram + por su peso molecular y falta de penetración a traves de membranas celulares Gram -
o Productor IV es soluble en agua, estable durante 14 días en refrigeración.
o MECANISMO DE ACCIÓN:
 Inhibe la síntesis de la pared celular uniendose al extremos D - Ala
 Inhibe la transglucosilasa evitando elongación de peptidoglucano y enlaces cruzados
 Peptidoglucano se debilita y la célula es susceptible a lisis
 Membrana celular es dañada.
o RESISTENCIA:
 En enterococos se debe a modificación del sitio de unión D- Ala
 Perdida de un enlace hidrógeno que facilita la unión de Vancomicina a su objetivo
 Es poco común en cepas de estafilococos aureus resistentes a vancomicina
o ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA:
 Vancomicina es bactericida para las bacterias Gram + en concentraciones de 0.5 - 10 mcg/mL
 Mata a los estafilococos con relativa lentitud y solo si la célula se ESTA DIVIDIENDO activamente
 Vancomicina hace sinergia con GENTAMICINA - ESTREPTOMICINA
 Contra enterococos faecium y fecalis
 Que no tienen resistencia a AMINOGLUCÓSIDOS
 Activa contra anaerobios Gram +
 Clostridium difficile.
o FARMACOCINÉTICA:
 Se absorbe poco en tracto GI, se administra vía oral en COLITIS por Clostridium
 Dosis parenteral 1g - 1 hr
 Concentraciones 15 -30 mcg/mL durante 1 - 2hrs
 Se distribuye ampliamente en el cuerpo incluyendo tejido adiposo
 Los niveles de LCR de 7 - 30% se logran de haber inflamación meningea.
 90%se excreta por filtración glomerular
 De haber insuficiencia se acumula
 En pacientes anefríticos : Vida media es de 6 - 10 días
 Objetivo farmacocinético se vincula con la eficacia clínica en relación AUC: MIC -400 mg-h/L
o USOS TERAPEÚTICOS:
 Infecciones del torrente sanguíneo
 Endocarditis por estafilococos resistentes a meticilina.
 NO ES EFICAZ como penicilina antiestafilocócica
 En infecciones graves por cepas susceptibles a meticilina.
 VANCOMICINIA + GENTAMICINA:
 Endocarditis enterocócica en px alergico a penicilina
 VANCOMICINA + CEFOTAXIMA:
 Meningitis sospechosa o por neumococo resistente a penicilina
 Dosis 30 - 60 mg/kg/día en 2 o 3 dosis divididas: de no tener alteraciones renales.
 45 - 60 mg/kg/día
 Niños 40 mg/kg/día en 3 o 4 dosis
 Eliminación de VANCOMICINA es directamente proporcional a la eliinación de creatinina
 VANCOMICINA ORAL:
 0.125 - 0.5 g cada 6 hras
 Colitis pseudomembranosa por Clostridium
 Se prefiere iniciar con METRONIDAZOL
 Vancomicina es de 1ra línea.
o REACCIONES ADVERSAS:
 Parenteral:
 Irritante en tejidos
 Causa flebitis en el sitio de inyección
 Escalofrios
 Fiebre
 Ototoxicidad: raro
 Aumenta si damos un aminoglucósido
 Se evita manteniendo concentraciones sericas bajo los 60 mcg
 Nefrotoxicidad
 SÍNDROME DEL HOMBRE ROJO: Enrojecimiento relacionado con la infusión por liberación de
histamina
 Se evita prolongando el periodo de infusión a 1 - 2 hrs
 Tratamiento antihistamínico difenhidramina.
  TELAVANCINA:
o Lipoglucopéptido derivado de vancomicina
o Inhibe la síntesis de la pared celular
o Interrumpe el potencial de membrana
o Aumenta la permeabilidad de la membrana
o Vida media: 8hrs
 Dosificacion IV 1 vez al día.
o USADO EN:
 Infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos
 Neumonía adquiridad en el hospital
 10 mg/kg/IV día
 No se reqiere conttrol de Telavancina serica
 Esta asociado anefrotoxicidad sustancial
 Potencialmente teratogénico.
 DALBAVANCINA - ORITAVANCINA:
o Lipoglucopéptidos derivados de Teicoplanina
o Inhibe la sintesis de la pared celular por el mismo mecanismo que vancomicina
o Stafilococos aureus resistente a meticilina
o Dalbavancina no es activo contra enterococos resistentes a vancomicina.
o Ambos tienenvida media de 10 días
o Administración IV de 1 vez a la semana
o Para infecciones de piel y tejidos blandos
o Infecciones del torrente sangúineo asciadas a cateteres
o 1500 mg ala semana
o 1000 1 er día
o 500 día 8
OTROS AGENTES CONTRA LA MEMBRANA CELULAR:
 DAPTOMICINA:
o Streptomyces roseosporus
o Similar a vancomicina.
o Activo contra enterococos resistentes a vancomicina
o Se elimina por vía renal
o 4 mg/kg/dosis
o Infecciones de la piel y tejidos blandos
o 6mg/kg/dosis
o Bacteriemia y endocarditis
o Causa miopatía
o Concentraciones de creatinina fosfocinasa se controlan semanalmente
o NO en neumonía ya que antagoniza al surfactante
o Puede causar neumonitis alergica en mas de 2 semanas de tratamiento
 FOSFOMICINA:
o Inhibe la sintesis de la pared celular bacteriana
o Es activa contra organismos Gram + y Gram - a concentraciones
o Menos de 125 mcg/mL
o Sienrgia Fosfomicina + antibiotico betalactamico.
o Disponible en formulaciones orales y parenterales
o Vida media 4 hrs
o Fármaco se excreta en riñon.
 Concentraciones urinarias que exceden las MIC para los patógenos del tracto urinario.
o Aprobada como dosis única 3g para tx de infecciones del tracto urinario inferior MUJERES.
o En hombres se sugirió su eficacia en ITU, ROSTATITIS
 3g cada 3 días durante 9 días: ITU
 3g cada 3 días durante 9 días: PROSTATITIS
o Se puede usar en PIELONEFRITIS
o Es seguro en el embarazo.
 BACITRACINA:
Activa contra Gram +
Inhibe la formación de la pared celular al interferir la fosforilacion del ciclo del transformador.
No hay resistencia cruzada.
Nefrotoxica al administrar SISTÉMICA
Solo en tópico
 Se absorbe poco
 Actividad antibacteriana local
 Bacitracina 500 unidades/g en base de pomada
o Infecciones por flora bacteriana mixta en lesiones superficiales de la piel o mucosas
 Asociado a hipersensibilidad
 NO en heridas
CICLOSERINA:
 Solube en agua
 Inestable en Ph ácido
 Inhibe Gram + y Gram -
 Tbc por mycobacterium tuberculosis resistentes a 1ra línea.
 Analogo estructural de D alanina
 Despues de ingerir 0.25g
 Concentraciones 25 - 30 inhibir Gram- y mycobacterias
 Se excreta en orina
 Se distribuye ampliamente en tejidos
 TBC: 0.5 - 1g/día en 2 o 3 dosis
 Toxicidad: Cefaleas, temblores, psicosis aguda y convulsiones.
o Se puede evitar estos efectos a dosis orales por debajo de 0.75g/día
 TETRACICLINAS:
Inhiben la síntesis de proteínas bacterianas uniéndose e interfiriendo con los ribosomas.
La mayoría son bacteriostáticos de amplio espectro pero con ciertos microorganismos pueden ser bactericidas.
La resistencia a tetraciclina y macrólidos es común.
Pueden administrarse por vía oral, EXCEPTO TIGECICLINA y ESTREPTOGRAMINAS.
TETRACICLINAS:
Las tetraciclinas libres son sustancias anfóteras cristalinas de baja solubilidad, disponibles como HIDROCLORUROS (más solubles)
Son ácidas y estables
TIGECILINA es una glicilciclina y derivado semisintético de la minociclina.
OMADACICLINA: Aminometilciclina sintética derivada de MINOCICLINA
ERAVACICLINA: Análogo estructural de la TIGECICLINA
 MECANISMO DE ACCIÓN: Son antibióticos bacteriostáticos de amplio espectro que inhiben la síntesis de proteínas.
Entran en los microorganismos por difusión pasiva y por proceso de transporte activo dependiente de la energía.
Los organismos más susceptibles concentran el fármaco intracelularmente.
o Dentro de la célula se unen de forma reversible a la subunidad 30s del ribosoma bacteriano, bloqueando la unión de
aminoacil - tRNA al sitio receptor en el complejo de ribosomaRNA.
 Evitando asi la adición de aminoácidos al péptido de crecimiento.
Son activas contra muchas bacterias Gram+, Gram-, además de ciertos anaerobios, rickettsias, clamidias y micoplasma.
En organismos que son susceptibles, la eficacia es distinta y se puede atribuir a las características de: Absorción, distribución
y excreción del fármaco.
Cepas resistentes a tetraciclina pueden ser susceptibles a DOXICICLINA, MINOCICLINA y TIGECICLINA
o Son sustratos pobres para la bomba de flujo (en caso de que sea el mecanismo de resistencia utilizado)
 RESISTENCIA:
Se describieron 3 mecanismos de resistencia:
 Disminución de afluencia o aumento de eflujo por una bomba de proteína de transporte activa.
 Protección de ribosomas, con proteínas que interfieran con la unión de tetraciclina al ribosoma.
 Inactivación enzimática.
Especies Gram- que tienen la bomba de eflujo Tet(AE) resisten a tetraciclinas, doxiciclinas y minociclina.
o Pero es susceptible a Tigeciclina: No es sustrato para estas bombas.
Estafilococos con bomba Tet(K) tienen resistencia a Tetraciclina, pero NO a Doxiciclina, Minociclina o Tigeciclina.
Proteína de protección ribosómica Tet(M) que se expresa en Gram+ da resistencia a tetraciclina , doxiciclina y minociclina,
pero NO a Tigeciclina.
La tigeciclina es un sustrato para bombas de efusión multidrogas de PROTEOUS sp y PSEUDOMONA AERUGINOSA
o Por lo que sus resistencia es intrínseca a todas las tetraciclinas tambien con tigeciclina.
 FARMACOCINÉTICA:
Las tetraciclinas difieren en su absorción de la administración por vía oral y su eliminación.
La absorción después de administrado por vía oral es de:
o Tetraciclina y Demeclociclina: 60 - 70%
o Doxiciclina - Minociclina: 95 - 100%
o Tigeciclina: Se absorbe poco por vía oral y se administra IV.
Una porción de la dosis de tetraciclina administrada por vía oral permanece en la luz intestinal, la altera y se excreta por las
heces.
o La absorción se produce en el intestino delgado superior y está alterada por cationes multivalentes, productos lácteos y
antiácidos que contienen cationes multivalentes y por pH alcalino.
 Tetraciclina y Demeclociclina se deben administrar CON ESTÓMAGO VACÍO.
 Minoxiclina y Doxiciclina su absorción no se ve alterada por alimentos.
 Soluciones de Doxiciclina y Minociclina están formuladas para IV.
Tetraciclinas están 40 -80% unidas por proteínas séricas.
o Hidrocloruro de tetraciclina en dosis de 500 mg cada 6 horas, produce niveles máximos en sangre de 4 - 6 mcg/mL.
o Doxiciclina o Minociclina a una dosis de 200 mg, producen niveles máximos en sangre de 2 - 4 mcg/mL
o Concentraciones séricas pico en estado estacionario de Tigeciclina son de 0.6 mcg/mL.
Las tetraciclinas se distribuyen ampliamente en los tejidos y fluidos corporales, pero NO en LCR.
o Donde las concentraciones son de 10 - 25% de las del suero.
Las tetraciclinas cruzan placenta y se excretan en leche materna.
Resultado de la quelación con calcio, las tetraciclinas se unen a huesos y dientes en crecimiento y los dañan.
Fármacos como CARBAMAZEPINA, FENITOÍNA, BARBITÚRICOS e incluso la ingesta de alcohol crónica pueden acortar la
semivida de la tetraciclina y doxiciclina en un 50%
o Por la inducción de enzimas hepáticas que metabolizan las drogas.
La tetraciclina se excreta por bilis y orina.
Las concentraciones en bilis superan a las del suero 10 veces más.
Parte del medicamento excretado en bilis se reabsorbe del intestino sufriendo la circulación enterohepática y contribuye al
mantenimiento de los niveles séricos.
10 - 50% de las tetraciclinas se excretan en la orina
o Filtracion glomerular
10 - 40&% de los fármacos se excretan en las heces.
DOXICICLINA y TIGECICLINA se eliminan no se eliman vía renal
 NO SE ACUMULAN
 NO HAY AJUSTE DE DOSIS.
CLASIFICACION DE LAS TETRACICLINAS:
Basadas en la vida media en el suero
 ACCIÓN CORTA: 6 - 8hrs
o Tetraciclina
o Clortetraciclina
o Oxitetraciclina
 ACCIÓN INTERMEDIA: 12 hrs
o Demeclociclina
 ACCIÓN PROLONGADA: 16 - 18 hrs
o Doxiciclina
o Minociclina
 La absorción casi completa y excreción lenta de estas dos permite una dosis de 1 vez al día en ciertas
indicaciones.
 Por lo general se dosifican 2 veces al día.
 TIGECICLINA: 36 hrs
 ERVACICLINA: 20 hrs
o Ambas necesitan dosificación de 2 veces al día para mantener concentraciones séricas adecuadas
 OMADACICLINA: 16 hrs
o Se puede administrar 1 vez al día después de la dosis inicial.
USOS CLÍNICOS:
 TETRACICLINA: Es el fármaco de elección en el tratamiento de la mayoría de las infecciones causadas por:
o Rickettsias
o Borrelia
 Incluyendo
 FIEBRE MACULOSA DE LAS MONTAÑAS ROCOSAS
 ENFERMEDAD DE LYME
o Se usan de preferencia para tratar:
 Anaplasma phagocytophilum
 Ehrlichia sp.
 Mycoplasma pneumoniae
 Clamidias
 Espiroquetas
o Se usan bajo regimenes combinados para tratar la enfermedad de ÚLCERA GÁSTRICA Y DUODENAL por
Helicobacter.
o Tambien en infecciones bacterianas G+ y G-
 Infecciones por vibrio (el organismo no debe ser resistente)
 Colera susceptible
o Efectivas en infecciones por clamidia (sexuales)
 DOXICICLINA: Usado y recomendado en sífilis primaria y secundaria en pacientes alergicos a la penicilina.
 TETRACICLINA + ANTIBIÓTICOS: Indicada en la peste, tularemia, brucelosis y bartonolosis.
 TETRACICLINAS se usan en el tratamiento o profilaxis de infecciones por:
o Protozoos
 Plasmodium falciparum
o Tratamiento del acné
o Exacerbaciones de la bronquitis
o Neumonía adquirida en comunidad
o Leptospirosis
o Infecciones por micobacterias no tuberculosas
 MINOCICLINA:
o 100 mg VO 2 veces al día por 5 días: Erradica el estado portador de meningococo, PERO por los efectos
secundarios y resistencia de muchas cepas meningocócicas se prefiere CIPROFLOXACINA o RIFAMPICINA.
 DEMECLOCICLINA:
o Rara vez se usa como antibacteriano, se usó en tratamiento de secreción inadecuada de HORMONA
ANTIDIURÉTICA por la inhibición de la hormona antidiurética en túbulo renal.
 TIGECICLINA:
o Primera glicilciclina en alcanzar la práctica clínica.
 Análogos: ERAVACICLINA, OMADACICLINA
o Amplio espectro
o Cepas resistentes a Tetraciclina son susceptibles ya que no son afectadas por determinantes de resistencia
común.
 o Organismos susceptibles:
 Estafilococos coagulasa negativo
 Estafilococos aureus
 Que son resistentes a
 Vancomicina
 Meticilina
 Estreptococos susceptibles a penicilina y resistentes
 Enterococos
 Cepas resistentes a VANCOMICINA
 Barras de Gram +
 Mycobacterias de crecimiento rápido.
 TIGECICLINA:
o Solo para administración IV
 Dosis de carga: 100 mg
 Dosis de mantenimiento: 50 mg cada 12 hrs
 ERAVACICLINA:
o Solo uso IV
o Dosis: 1 mg/kg cada 12 hrs.
 Se ajusta a 1.5 mg/kg cada 12 hrs
 Al coadministrarse con inductores potentes de CYP3A: RIFAMPICINA
 OMADACILINA:
o Formulaciones IV y oral
o IV: 100 mg 2 veces al día: el 1er día
 1 vez al día después
o ORAL: 450 mg 1 vez al día los días 1 y 2
 300 mg al día después
 Penetración intracelular y tisular es buena
 Volumen de distribución es grande
 Concentraciones séricas máximas son bajas
 Eliminación: Biliar
o Sin ajuste de dosis en px con IR
 PRINCIPAL EFECTO ADVERSO:
o TIGECICLINA:
 Náuseas: También con ERAVACICLINA y OMADACICLINA
 Vómito
 NO INTERRUMPIR TRATAMIENTO
 TIGECICLINA:
o Aprobada en tratamiento de la INFECCIÓN DE LA PIEL, INFECCIONES INTRAABDOMINALES, NEUMONÍA
ADQUIRIDA EN COMUNIDAD.
o Se asocia con aumento en el riesgo de muerte.
 En pacientes hospitalizados por neumonía asociada a ventilador.
 SE DEBE RESERVAR para situaciones donde los tratamientos alternativos no son adecuados.
o Concentraciones activas de fármacos en orina y suero son bajas, es posible que este fármaco no sea efectivo en
infecciones del tracto urinario o bacteriemia primaria.
 ERAVACICLINA:
o Útil en el tratamiento de infecciones intraabdominales complicadas
o Conserva actividad contra microorganismos multirresistentes.
o 2 - 4 veces más potente que TIGECICLINA.
o NO USAR para infecciones de vías urinarias
 OMADACICLINA:
o Útil en el tratamiento de neumonía bacteriana adquirida en la comunidad
o Asociada a LINEZOLID: Tratamiento de infecciones bacterianas agudas de piel y anexos.
o No es afectada por mecanismos de resistencia comunes.
 Conserva actividad contra varios patógenos.
o Coadministración con alimentos lleva a disminución de la absorción de la forma oral
 Se debe administrar después de 4 hrs o 2 hr antes de cualquier alimento o líquido (que no sea agua)
o ABSORCIÓN Disminuye con la administración de calcio, cationes metálicos
 Se debe adminisutrar suplementos: Antiácidos, multivitamínicos 4 hrs antes o después.
ORAL DOSIS:
 TETRACICLINA:
o 0.25 - 0.5 g 4 veces al día: adultos
o 25 - 50 mg/kg/peso/día: niños
o INFECCONES SISTÉMICAS SEVERAS: Dosis más alta los 1ros días.
  DOXICILINA:
o 100 mg 1 o 2 veces al día
 MINOCICLINA:
o 100 mg 2 veces al día
 OMADACICLINA:
o Mantenimiento: 300 mg 1 vez al día
 DOXICICLINA es la tetraciclina oral de ELECCIÓN ya que es bien tolerada
o 2 veces al día
o Absorción NO está afectada por alimentos
 TODAS las tetraciclinas quelan con metales,
 Ninguna se debe administrar por VO con leche, antiácidos, sulfato ferroso
o Para evitar deposiciones en huesos o dientes en crecimiento
 No se dan a embarazadas
 No se da a niños menores de 8 años: Excepto en sospecha de fiebre maculosa de las
montañas rocosas.
DOSIS PARENTERAL:
 DOXICILINA y MINOXICLINA están disponibles en inyección IV a la misma dosis que oral
 OMADACICLINA
 Mantenimiento: 100 mg al día
o Es menor al oral, por la limitada biodisponibilidad.
 TIGECICLINA y ERAVACICLINA disponibles como inyectable IV
 NO se recomienda inyección IM por el dolor e inflamación en el sitio de inyección.
REACCIONES ADVERSAS:
 Hipersensibilidad:
 Poco común, es más común la toicidad del fármaco con la flora microbiana.
EFECTOS ADVERSOS GI:
 Nauseas
 Vomitos
 Diarrea
 Razones más comunes para suspender tetraciclinas.
 Se atribuyen a irritación local directa del tracto GI
 Por VO rara vez causan ulceración esofágica
 Se debe tomar con 8 onzas de agua
 Deben permanecer erguidos 30 min despues de cada dosis.
 Alteran la flora GI normal
 Con la supresión de organismos coliformes susceptibles y crecimiento de:
o Pseudomona
o Proteus
o Estafilococos
o Clostridios
o Candida
 Provoca:
 trastornos funcionales intestinales
 Prurito anal
 Candidiasis vaginal, oral
 Colitis asociada a Clostridium difficile
 Es menor este riesgo.
ESTRUCTURAS ÓSEAS:
 Tetraciclinas se unen facilmente a calcio que está en huesos o dientes recien formados en niños pequeños.
 Si damos tetraciclina en el embarazo, puede depositarse en dientes del feto
 Fluorescencia
 Decoloración
 Displasia del esmalte
 Se puede depositar en hueso
 Deformidad o inhibición del crecimiento
 Si damos por periodos prolongados en niños menores de 8 años se produce lo mismo.
OTRAS TOXICIDADES:
 Alteran la función hepática:
 Embarazo
 Pacientes con enfermedad hepática preexistente
 Altas dosis vía IV
 Necrosis hepática, a dosis diarias de 4 g o más vía IV
 Acidosis tubular renal
 Síndrome de Fanconi
 Nefrotoxicidad: TETRACICLINAS + DIURÉTICOS.
 TETRACICLINA y MINOCICLINA se acumulan a niveles tóxicos en pacientes con IR.
 Inyección IV:
 Trombosis venosa
 Inyección IM:
 Irritación dolorosa: Se debe evitar
 Tetraciclina administrada con sistematicidad inducen:
 Sensibilidad a la luz solar/ultravioleta
o Pacientes de piel clara.
 MINOCICLINA: A dosis altas o administración prolongada.
 Mareos
 Vertigo
 Tinitus
o TAMBIEN CON DOXICICLINA
 MACRÓLIDOS
Grupo de compuestos relacionados que se caracterizan por el anillo de LACTONA MACROCÍTICA, a los que se unen azúcares
desoxi
ERITROCIMINA:
 AZITROMICINA
 CLARITROMICINA
o Derivados semisintéticos
ERITROMICINA:
 Poco soluble en agua
 Se disuelve en solventes orgánicos
 Soluciones estables a 4°
 Pierden actividad a los 20° y a pH ácido
 MECANISMO DE ACCIÓN:
o Puede ser inhibidora o bactericida: En concentraciones más altas para organismos susceptibles.
o Actividad mejora en pH alcalino
o INHIBE LA SÍNTESIS DE PROTEÍNAS MEDIANTE LA UNIÓN DEL ÁCIDO RIBONUCLEICO DEL RIBOSOMA
50s
o Eritromicina: Inhibe la formación de la subunidad ribosómica 50s
 Es activa contra:
 G+
 Neumococos
 Estreptococs
 Estafilococos
 Corinebacterias
 Micobacterias
 G-
 Rickettsia
 Haemophilus influenzae MENOS susceptible
 Resistencia generalmente está codificada por plásmidos
 Mecanismos:
 Reducción de la permeabilidad de la membrana celular o eflujo activo
 Producción de esterasas que hidrolizan macrólidos
 Modificación del sitio de unión ribosomal por mutación cromosómica o por metilasa
constitutiva o inducible por macrólidos.
 PRODUCCIÓN DE EFLUJO y METILASA SON LOS MECANISMOS MÁS IMPORTANTES.
 Resistencia cruzada se completa entre ERITROMICINA y otros macrólidos
 Producción de metilasas confiere resistencia a compuestos no relacionados pero similares
 CLINDAMICINA
 ESTREPTOGRAMINA B
 Esto es porque comparten el mismo sitio de unión a ribosoma
 FARMACOCINÉTICA:
o Base de eritromicina es destruida por ácido estomacal.
 Debe administrarse con recubrimiento entérico
 Comida interfiere con su absorción
o Formulaciones de ESTERATO y ETILSUCCINATO son resistentes a ácidos y se absorben mejor.
o Dosis IV de 500 mg de Lactobionato de eritromicina
 Produce concentraciones séricas de 10 mcg/mL, 1 hr despues de administrarlo.
o Vida media en suero: 1.5 hrs y 5 hrs en pacientes con ANURIA
o No se ajusta en IR
o No se elimina por diálisis
o Grandes cantidades se excretan en bilis y 5% es absorbida por leucocitos y macrófagos polimorfonucleares
o Atraviesa placenta
 Llega al feto
 USOS CLÍNICOS:
o Farmaco tradicional de elección en:
 Infecciones por Corinobacterias
 Difteria
 Sepsis corinebacteriana
 Eritrasma
 Infecciones por Clamidia
 Respiratoria
 Neonatal
 Ocular
 Genital
 o Se usa también en neumonía adquirida en la comunidad
o Macrólidos nuevos son mejor tolerados y más seleccionados
o Resistencia a macrólidos está aumentada en:
 Neumococos
 Micobacteria neumonie
o Usada como sustituto de penicilina en alergia a penicilina con infección causada por:
 Estafilococo
 Estreptococo
o La resistencia en estafilococos y cepas de estreptococos del grupo A hizo que los macrólidos sean menos
atractivos para tratar:
 Faringitis
 Infecciones de piel y tejidos blandos
o Profilaxis contra endocarditis
 Procedimientos dentales en personas con cardiopatía valvular
 No toleran amoxicilina de 1ra línea
 La reemplaza la Clindamicina.
 DOSIS:
o ORAL:
 ESTERATO DE ERITROMICINA:
 0.25 - 0.5 g cada 6 hrs
 40 mg/kg/día: Niños
 ERITROMICINA ETILSUCCINATO:
 0.4 - 0.8 g cada 6 hrs
 Base oral de eritromicina 1g: se combina con NEOMICINA, KANAMICINA: Preoperatorio de colon.
o IV:
 LACTOBIONATO DE ERITROMICINA:
 0.5 - 1.0 g cada 6 hrs
 15 - 20 mg/kg/día dividido cada 6 hrs: Niños
 Dosis más alta en neumonía por LEGIONELLA PNEUMOPHILA
 REACCIONES ADVERSAS:
o Anorexia
o Nauseas
o Vomito
o Diarrea
 Frecuentes
o Intolerancia gastrointestinal por estimulación directa de la motilidad intestinal es más comun para reemplazar a
ERITROMICINA.
o FORMULACIÓN MÁS ANTIGUA: ESTOLATO
 Hepatitis colestásica aguda: Si se readministra
 Fiebre
 Ictericia
 Alteración de la función hepática
 Reacción de hipersensibilidad
 Fiebre
 Eosinofilia
 Erupciones
o Metabolitos de eritromicina inhiben a las enzimas del citocromo P450
 Aumentan las concentraciones séricas de varios medicamentos:
 Teofilina
 Warfarina
 Ciclosporina
 Metilprednisolona
o Aumentan las concentraciones séricas de DIGOXINA oral al aumentar su biodisponibilidad.
CLARITROMICINA
 Se deriva de la eritromicina
 Tiene mejor estabilidad ácida
 Absorción oral buena comparada con la eritromicina.
 Mecanismo de acción: Igual a eritromicina
 Disponible como preparación oral
 Eritromicina y Claritromicina tienen similar actividad antibacteriana
o Claritromicina es más activa contra
 Micobacterium avium
 Micobacterium leprae
  Toxoplasma
 Influenza
 Estreptococos y estafilococos resistentes a Eritromicina son resistentes a Claritromicina.
 DOSIS:
o 500 mg
 Concentraciones séricas de 2 -3 mcg/mL
 Vida media más larga: 6 hrs
 Dosificación 2 veces al día
o Recomendada es de: 250 - 500 mg VO 2 veces al día
 1000 mg en formulación de liberación prolongada 1 vez al día.
 Penetra bien los tejidos
o Con concentraciones iguales o superiores a concentraciones séricas.
 Metabolismo: Hígado
 Eliminación: Parcialmente en la orina
o Principal metabolito
 Hidroxiclaritromicina: También tiene actividad antibacteriana
 Se elimina en orina.
o Se reduce la dosis en pacientes con depuración de creatinina menor a 30 mL/min
 Dosis de carga 500 mg
 Mantenimiento 250 mg 1 o 2 veces al día
 Interacciones iguales a eritromicina.
 VENTAJAS SOBRE LA ERITROMICINA:
o Menor incidencia de intolerancia GI
o Dosificación menos frecuente.
AZITROMICINA:
 Derivado de la eritromicina.
 Espectro de actividad, mecanismo de acción y usos son iguales a Claritromicina
 Se administra VO - IV
 Activa contra:
o Micobacterium avium
o Toxoplasma
 MENOS ACTIVA contra
o Estafilococos
o Estreptococos
 MÁS ACTIVA
o Influenza
 MUY ACTIVA
o Clamidia
 Difiere de la Eritromicina y Claritromicina principalmente en las propiedades farmacocinéticas
 DOSIS:
o 500 mg
o Concentraciones séricas de 0.4 mcg/mL
 Penetra bien la mayoría de tejidos
o EXCEPTO LCR
 Penetra células fagocíticas
o Concentraciones de tejido que exceden las concentraciones séricas de 10 - 100 veces.
 El medicamento se libera de los tejidos de forma lenta.
o Vida media tisular: 2 - 4 días
 Produce vida media de eliminación cerca de los 3 días.
 Dosificación 1 vez al día
 Corta duración del tratamiento.
 1 dosis de 1g de Azitromicina es tan efectiva como 7 días de Doxiciclina
o Cervicitis por clamidia
o Uretritis
 DOSIS DE CARGA 500 mg
o Seguida de 250 mg
 En 4 días
 Para tratar la neumonía adquirida en la comunidad.
 Se absorbe con rapidez
 Se tolera bien por VO
 Antiácidos de aluminio y magnesio: NO alteran su biodisponibilidad
o Retrasan su absorción
 o Reducen las concentraciones séricas máximas
 NO inactiva las enzimas del citocromo P450
o LIBRE DE INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
 ANTIBIÓTICOS MACRÓLIDOS PROLONGAN INTERVALO QT
o Por los efectos en los canales iónicos de Potasio
o La prolongación conduce a una arritmia Torsades de pointes
 Asociada a un riesgo pequeño de muerte cardiaca.
 KETÓLIDOS:
Macrólidos semisintéticos.
TELITROMICINA:
 Tratamiento de neumonía bacteriana adquirida en la comunidad
 Biodisponibilidad oral: 57%
 Penetración tisular e intracelular es buena
 Metabolismo: Hígado
 Eliminación: Bilis y orina
 DOSIS:
o 800 mg 1 vez al día
o Concentraciones séricas máximas: 2 mcg/mL
 Inhibidor reversible del sistema enzimático CYP3A4
 Prolonga el intérvalo QT
 SOLO para tratamiento de neumonía bacteriana adquirida en la comunidad
 Puede causar hepatitis e insuuficiencia hepática
 CONTRAINDICACIONES:
o Miastenia gravis: Agrava el cuadro
 CLINDAMICINA:
Derivado de la LINCOMICINA
MECANISMO DE ACCIÓN:
 Inhibe la síntesis de proteínas al interferir con la formación de complejos de iniciación y con reacciones de traslocación de aminoacilo
o Sitio de unión: Subunidad 50s
 Inhibe estreptococos, estafilococos y neumococos
o A concentraciones de: 0.5 - 5 mcg/mL
 RESISTENTE:
o Enterococos
o Organismos aerobios G-
 SUSCEPTIBLES:
o Bacteroides
o Anaerobios
 Resistencia a la CLINDAMICINA confiere resistencia cruzada a los macrólidos.
o MUTACIÓN DEL SITIO DE RECEPTOR RIBOSOMAL
o MODIFICACIÓN DEL RECEPTOR POR UNA METILASA EXPRESADA CONSTITUTIVAMENTE
o INACTIVACIÓN ENZIMÁTICA DE CLINDAMICINA
 Especies aerobias G- son intrínsecamente resistentes por la mala permeabilidad de la membrana externa.
FARMACOCINÉTICA:
 DOSIS ORAL de Clindamicina
o 0.15 - 0.3 g cada 8 hrs
o 10 - 20 mg/kg/día: Niños
 Concentraciones séricas de 2 - 3 mcg/mL
 DOSIS IV:
o 600 mg cada 8 hrs
 Concentraciones séricas de: 5 - 15 mcg/mL
 90% de proteínas
 Penetra bien tejidos
o EXCEPTO
 CEREBRO
 LCR
 Penetra bien en abscesos
 Captada y concentrada por las células fagocíticas
 Metabolismo: Hígado
 Excreción: Bilis y orina
o Fármaco como metabolitos activos
 Vida media: 3 hrs en adultos
o Aumenta 6 hrs en pacientes con ANURIA
 NO SE REQUIERE AJUSTE DE DOSIS EN IR.
USOS:
 Se indica en tratamiento de infecciones cutáneas y tejidos blandos
o Causadas por estreptococos y estafilococos
 Es activo contra cepas de estafilococos aureus resistentes a meticilina
o Resistencia ha ido en aumento.
 Se usa junto PENICILINA G para tratar el síndrome de choque tóxico o fascitis necrosante
o Estreptococo del grupo A
 Su uso se limita a las 48 - 72 hrs iniciales de tratamiento con el objetivo de inhibir la producción de toxinas
 Tambien se usa para tratar infecciones causadas por Bacteroides
 En combinación con un AMINOGLUCÓSIDO o CEFALOSPORINA
o Se usa para tratar heridas penetrantes del abdomen e intestino.
o Infecciones que se originan en el tracto genital femenino
 Aborto séptico
 Absceso pélvico
 Enfermedad inflamatoria pélvica
o Abscesos pulmonares
o Abscesos periodontales
 Se recomienda para la profilaxis en la endocarditis en pacientes con cardiopatía valvular
o Sometidos a procedimientos dentales y son alérgicos a penicilina
 Más PRIMAQUINA es alternativa efectiva al TRIMETROPRIM - SULFAMETOXAZOL contra
o Neumonía
o Pneumocystis jirovenci
 En pacientes con SIDA
  Más PIRIMETAMINA
o Toxoplasmosis cerebral relacionada con SIDA.
EFECTOS ADVERSOS:
 Mas comunes
o Diarrea
o Nauseas
o Erupciones cutáneas
o Función hepática alterada
 Con o sin ictericia
o Neutropenia
 Administración de clindamicina es factor de riesgo para:
o Diarrea
o Colitis por clostridium
 ESTREPTOGRAMINAS:
MECANISMO DE ACCIÓN:
 Quinupristina - dalfopristina es la combinación de 2 estreptograminas
 Comparten el mismo sitio de unión ribosomal que macrólidos y clindamicina (50s)
 Inhiben la síntesis de proteínas de manera idéntica
 Es rápida bactericida para la mayoría de organismos
o Excepto:
 Enterococo faecium
 Se elimina con lentitud
 Activa contra cocos G+
o Incluyendo cepas de estreptococos resistentes a múltiples fármacos
 Cepas resistentes a penicilina
 Estreptococs pneumoniae
 Estafilococos susceptibles y resistentes a meticilina
 Enterococos faecium
 Resistencia se debe a:
o La modificación del sitio de unión de quinupristina
o Inactivación enzimática de DALFOPRISTINA o EFLUJO
FARMACOCINÉTICA:
 Se administra vía IV
 DOSIS:
o 7.5 mg/kg cada 8 - 12 hrs
o Concentraciones séricas máximas después de la infusión de 7.5 mg/kg en 60 minutos son de 3 mcg/mL: QUINUPRISTINA
o 7 mcg/mL: DALFOPRISTINA
 Metabolismo: Rápido
 Vida media: 0.85 y 0.7 hrs
 Eliminación: Heces
 No es necesario ajuste de dosis en IR, diálisis peritoneal o hemodiálisis
 Pacientes con IH no pueden tolerar el fármaco a dosis habituales
o Reducción de dosis a 7.5 mg/kg cada 12 hrs
o 5 mg/kg cada 8 hrs
 Inhiben a la CYP3A4
o Metaboliza
 Warfarina
 Diazepam
 Quetiapina
 Simvastatina
 Ciclosporina
 Es necesaria la reducción de dosis de CICLOSPORINA.
USOS CLÍNICOS:
 Aprobada pata tratamiento de infecciones causadas por
o Estafilococos
o Enterocos faecium resistente a VANCOMICINA
 NO en enterococos faecalis
EFECTOS ADVERSOS:
 Toxicidad
o Eventos relacionados con la infusión
 Dolor en el sitio de punción
 Síndrome de artralgia mialgia
 SON DE USO LIMITADO
 CLORANFENICOL:
Soluble en alcohol
Poco soluble en agua
Succinato de Cloranfenicol: Usado en administración parenteral
Altamente soluble en agua
MECANISMO DE ACCIÓN:
 Inhibidor de la síntesis de proteínas microbianas
 Bacteriostático contra la mayoría de organismos susceptibles
 Se une reversiblemente a la subunidad 50s del ribosoma
o Inhibe la formación del enlace peptídico
 Antibiótico de amplio espectro activo
o G+
o G-
o Rickettsias
 NO ES ACTIVO CONTRA CLAMIDIA
 Mayoría de bacterias G+ se inhiben a concentraciones 1 - 10 mcg/mL
 Bacterias G- se inhiben a concentraciones de 0.2 - 5 mcg/mL
o Influenza
o Neisseria
o Bacteroides
 CLORANFENICOL ES BACTERICIDA
 Resistencia de bajo nivel puede surgir en grandes poblaciones de células susceptibles al Cloranfenicol
o Mediante selección de mutantes menos permeables al fármaco.
 Resistencia significativa se debe a la producción de CLORANFENICOL ACETILTRANSFERASA: Enzima que se codifica en el
plásmido que inactiva al fármaco.
FARMACOCINÉTICA:
 Dosis habitual del fármaco es:
o 50 - 100 mg/kg/día: dividida cada 6 hrs
 Formulación parenteral es profármaco
o Cloranfenicol succinato
 Se hidroliza y forma:
 Cloranfenicol libre
 Arroja vaores sanguíneos más bajos que los alcanzados con el fármaco por VO
 Se distribuye ampliamente en todos los tejidos y fluidos corporales, incluyendo:
o SNC
o LCR
 Concentración de cloranfenicol en cerebro es igual a la del suero
 Penetra membranas celulares con facilidad.
 La mayor parte se inactiva por conjugación con ácido glucurónico: En hígado
o Reducción de aminas aril inactivas
 Eliminación: ORINA
o Cloranfenicol activo
 Alrededor de 10% de la dosis administrada y productos de degradación
o PEQUEÑA CANTIDAD DEL FÁRMACO ACTIVO SE EXCRETA EN HECES Y BILIS
 El fármaco puede acumularse
o Se debe tener precaución
 Neonatos de menos de 1 semana
 Bebés prematuros
 Eliminan menos cloranfenicol
 Dosis debe reducirse: 25 mg/kg/día
 Sin ajuste de dosis den IR o IH
USOS CLÍNICOS:
 Rara vez se usa
 Tratamiento de infecciones graves de Rickettsias
o Tifus
o Fiebre maculosas de Montañas rocosas
 Alternativa de tratamiento de
o Meningitis bacteriana
 Pacientes con hipersensibilidad importante a penicilina.
REACCINES ADVERSAS:
 Adultos:
o Trastornos gastrointestinales
 Nauseas
  Vómitos
 Diarrea
o Alteración de la microbiota normal:
 Candidiasis oral
 Candidiasis vaginal
 Causa supresión reversible de la producción de eritrocitos relacionada con:
o Dosis superiores a 50 mg/kg/día: Después de 2 semanas
o Anemia aplásica: Rara
 Reacción idiosincrática no relacionada a la dosis
 Con el uso prolongado
 Anemia aplásica irreversible y puede ser mortal
o Responde a trasplante de médula o terapia inmunosupresora
 Neonatos:
o Si se les da más de 50 mg/kg/día el medicamento se acumula
 Síndrome del bebé gris
 Vómito
 Flacidez
 Hipotermia
 Color gris
 Choque
 Colapso vascular
 Para evitarlo se debe administrar con precaución
 Limitar la dosis a 50 mg/kg/día: Neonatos
 25 mg/kg/día: Prematuros
 Inhibe las enzimas microsomales hepáticas que metabolizan varios fármacos, prolongando su vida media
 Concentraciones séricas de:
o Fenitoína
o Tolbutamida
o Clorpropamida
o Warfarina
 Aumentadas
 OXAZOLIDINAS:
MECANISMO DE ACCIÓN:
 Linezolida: Activo contra
o G+
 Estafilococos
 Estreptococos
 Enterococos
 Cocos anaerobios
 Bacilos
 Corinebacterias
o Micobacterium tbc
 Agente bacteriostático
 Bactericida contra:
o Estreptococos
 Inhibe la síntesis de proteínas
 Sitio de unión 50s
 NO PRODUCE RESISTENCIA CRUZADA
 RESISTENCIA es causada por mutación del sitio de unión de Linezolid en el ARN ribosomal 23s.
FARMACOCINÉTICA:
 100% biodisponibilidad: ORAL
 Vida media: 4 - 6 hrs
 Metabolismo: Oxidativo
o Produce 2 metabolitos inactivos
 No induce ni inhibe enzimas del citocromo P450
 Concentraciones séricas máximas: 10 mcg/mL
o Despues de la dosis oral de 600 mg
 Concentraciones en LCR: 60 - 70% de los valores ´sericos
 Dosis recomendada: 600 mg 2 veces al día
o ORAL
o IV
USOS CLÍNICOS:
 Infecciones por enterococos faecium resistentes a VANCOMICINA
 Neumonía asociada a taención médica
 Neumonía adquirida en la comunidad
 Infecciones complicadas y no complicadas de la piel y tejidos blandos
o Causados por bacterias G+
 Tratamiento de TBC resistente a multifármacos
 Infecciones por Nocardia
EFECTOS ADVERSOS:
 Principal toxicidad es hematológica
o Efectos son reversibles
o Leves
 Trombocitopenia es la más común
o Si se da por más de 2 semanas
 Anemia
 Neutropenia
o Pacientes con predisposición o supresión de médula ósea
 Neuropatía óptica y periférica
 Acidosis láctica
o Prolongación de tratamiento
 Relacionados con la inhibición inducida por linezolid en la síntesis de proteína mitocondrial
 Síndrome de serotonina:
o Linezolida coadministrada con fármacos serotoninérgicos
 Antidepresivos inhibidores de la recaptación de Serotonina
TEDIZOLINA:
 Resto del profármaco fosfato de Tedizolida
 Alta potencia contra G+
 91% de biodisponibilidad oral
 DOSIS:
o 200 mg VO - IV 1 vez al día por 6 días
 Tratamiento de la piel
 Tejidos blandos
 VENTAJAS SOBRE LINEZOLID:
 o Mayor potencia contra estafilococos
o Vida media más larga: 12 hrs
 1 vez al día
o No se debe ajustar la dosis en IR o IH
 Mayor supresión de médula ósea
 Menor riesgo de toxicidad serotoninérgica
 Más unida a proteínas: 70 - 90%
o Linezolida solo se une 31%
 Penetra bien
o Tejido muscular
o Tejido adiposo
o Tejido pulmonar
 AMINOGLUCÓSIDOS:
Incluyen:
 Estreptomicina
 Neomicina
 Kanamicina
 Amikacina
 Gentamicina
 Tobramicina
 Sisomicina
 Netilmicina
 Plazomicina
Se usan combinados con otro agentes para tratar organismos resistentes a los medicamentos.
 Betalactámico + aminoglucósido: Infecciones por bacterias G-
 Betalactámico o Vancomicina + aminoglucósido: Endocarditis por G+
PROPIEDADES GENERALES:
 Tienen anillo de hexosa
 Solubles en agua
 Estables en solución
 Más activos en pH alcalino que en pH ácido
MECANISMO DE ACCIÓN:
 Inhibidores irreversibles de la síntesis de proteínas
o Difusión pasiva mediante canales de porina a través de la membrana externa
o El fármaco se transporta a través de la membrana de la célula hasta el citoplasma
 Proceso dependiente de O2
 Gradiente electroquímico transmembrana suministra energía para este proceso
 El transporte se acopla a una bomba de protones.
 Bajo pH extracelular y condiciones anaeróbicas inhiben el transporte al reducir el
gradiente
 Se puede potenciar el trasporte mediante fármacos activos para la pared
celular
 Penicilina
 Vancomicina
 Es la base de la sinergia de estos antibióticos con
aminoglucósidos.
 Dentro de la célula estos fármacos se unen a las proteínas ribosómicas en la subunidad 30s.
 Inhiben la síntesis de proteínas de 3 formas:
o Interfieren con el complejo de iniciación de la formación de péptidos
o Lectura incorrecta del ARN mensajero que causa incorporación de aminoácidos incorrectos y da una proteína no
funcional.
o Separación de polisomas en monosomas no funcionales
 LOS EFECTOS SON IRREVERSIBLES
 LLEVAN A MUERTE CELULAR
MECANISMOS DE RESISTENCIA:
3 mecanismos de resistencia:
 Producción de enzimas transferasa que inactiva el aminoglucósido: PRINCIPAL
o Adenilación
o Acetilación
o Fosforilación
 Entrada deteriorada del aminoglucósido a la célula
o Por mutación o eliminación de una proteína porina
 Involucrada en el transporte y mantenimiento del gradiente electroquímico
o Condiciones de crecimiento en las que el proceso de trasporte dependiente de O2 no es funcional
 Proteína receptora en la subunidad 30s puede eliminarse o alterarse por una mutación.
FARMACOCINÉTICA Y DOSIS:
 Absorción: Muy poca por el tracto GI intacto
o Casi la totalidad de la dosis oral se excreta en las heces después de ser administrada
o PUEDEN ABSORBERSE si hay ULCERACIONES
 Se administran por vía IV
o Infusión por 30 - 60 min
 IM: Se absorben bien
o Concentraciones máximas en sangre: 30 - 90 min
o Concentraciones séricas máximas son idénticas a la se la inyección IV.
 Vida media:
 o Suero: 2 - 3 hrs
o Aumenta a 24 - 48 hrs en pacientes con deterioro de la función renal
 Eliminación: De forma parcial e irregular por hemodiálisis.
o 40 - 60% Gentamicina
 Menos por diálisis peritoneal
 Son compuestos polares que no entran fácilmente a la célula
 Excluidos del SNC y ojo
o En presencia de inflamación
 Niveles de LCR es de 20% de los valores plasmáticos
 Meningitis neonatal: Más altos
 Para concentraciones en LCR: Se requiere inyección intratecal o intraventricular
 Después de la administración parenteral
o Concentraciones de aminoglucósidos NO son elevadas en tejidos
 Excepto en corteza renal
o Concentración en secreciones es moderada:
 Bilis: 30% del nivel de la sangre
 Terapia prolongada
o Difusión en líquido pleural o sinovial: Da lugar a concentraciones de 50 - 90% del plasma
 Se han administrado en 2 - 3 dosis iguales divididas por día: Pacientes con funcion renal normal
 Administración de dosis diaria completa en 1 sola inyección es mejor.
o Aminoglucósidos EXHIBEN ACCIÓN BACTERICIDA DEPENDIENTE DE LA CONCENTRACIÓN
 Concentraciones más altas matan una mayor porción de bacterias y más rápido
o Aminoglucósidos tienen EFECTO POSTANTIBIÓTICO:
 Actividad antibacteriana persiste más allá del tiempo durante el medicamento medible está presente.
 Puede durar varias horas
 Una cantidad total dada de aminoglucósidos tiene mejor eficacia y menos toxicidad
administrada a 1 sola dosis grande que a múltiples pequeñas.
 Al administrar con un antibiótico de la pared celular: Betalactámico
o Se exhibe una SINERGIA BACTERICIDA
 Importante en endocarditis.
 Efectos adversos dependen de la concentración como del tiempo
 Improbable que ocurra toxicidad
o Hasta un cierto umbral de concentración
 Una vez alcanzado: El tiempo más allá del umbral es crítico
 CONCENTRACIÓN por encima de 2mcg/mL es tóxico
 El tiempo total por encima de este umbral es mayor con dosis pequeñas del fármaco.
 Una sola dosis de aminoglucósido es efectiva y menos tóxica que múltiples dosis.
 Eficacia de la dosificación 1 vez al día en combinación para endocarditis estafilocócica en pacientes con válvula protésica
no está definida.
 No está definida la dosificación 1 vez al día en el embarazo obesidad y neonatos.
 Dosificación 1 vez al día tiene como ventajas:
o Determinación repetida de la concentración sérica es innecesaria
 A menos que se usen por más de 3 días.
o Es más factible y menos forzoso.
 Eliminación: Riñón
o Excreción es proporcional a la depuración de creatinina
 Así evitamos la acumulación y los valores tóxicos
 SI SE ALTERA LA FUNCIÓN RENAL: NO se da aminoglucósidos 1 vez al día.
 Cambios rápidos en la función renal pueden ocurrir con lesión renal aguda
 Deben monitorearse para evitar sobredosis o infra dosificación
 Si evitamos todo esto, se puede dar 1 vez al día.
o Si la eliminación de creatinina es +60 mL/min:
 Dosis de 5- 7 mg/kg de GENTAMICINA o TOBRAMICINA
 15 MG/KG para AMIKACINA y PLAZOMICINA
o Si la eliminación de creatinina es de -60 mL/min: Se da la dosis normal
o Plazomicina es para dosis de 1 vez al día.
 En caso de administrarse 1 vez al día las concentraciones en plasma no necesitan ser controladas rutinariamente hasta el
2do día de terapia
o Depende de la función renal
o Depende de la duración de la terapia
 Con la dosificación tradicional se deben hacer ajustes para prevenir
o La acumulación del fármaco
o Toxicidad en pacientes con IR
  O la dosis se mantiene constante y el intervalo de dosis aumenta o el intervalo se mantiene y la dosis se reduce.
EFECTOS ADVERSOS:
 Todos son OTOTÓXICOS y NEFROTÓXICOS
o Es más probable encontrar nefro y ototoxicidad cuando
 La terapia continúa por más de 5 días
 Dosis más altas en ancianos
 Insuficiencia renal
 Uso de diuréticos
 Uso de agentes antimicrobianos nefrotóxicos
 Potencian la nefrotoxicidad: Se debe evitar
 OTOTOXICIDAD:
o Daño auditivo que origina:
 Tinnitus
 Pérdida auditiva de alta frecuencia
 Daño vestibular:
 Vértigo
 Ataxia
 Perdida de equilibrio
 Agentes más propensos a causar daño auditivo:
 Neomicina
 Kanamicina
 Amikacina
 Vestibulotóxicos:
 Estreptomicina
 Gentamicina
 NEFROTOXICIDAD:
o Aumento de concentraciones de creatinina sérica
o Depuración de creatinina reducida
o Aumento de las concentraciones mínimas de aminoglucósidos en suero
o Agentes más nefrotóxicos:
 Neomicina
 Tobramicina
 Gentamicina
 A dosis altas los aminoglucósidos producen efectos similares al curare
o Boqueo neuromuscular
 Resulta en parálisis respiratoria
 Reversible con:
 GLUCONATO DE CALCIO
 NEOSTIGMINA
 Poca frecuencia de hipersensibilidad.
USOS CLÍNICOS:
 Se usan principalmente contra bacterias G- aerobias
o Resistentes a medicamentos
o Pacientes críticos
 TOBRAMICINA y GENTAMICINA:
o Se usan junto a un antibiótico betalactámico
 Para ampliar la cobertura empírica y aprovechar la sinergia.
 AMIKACINA y ESTREPTOMICINA:
o Se da combinadas con antibacterianos para infecciones micobacterianas
 PENICILINA + AMINOGLUCÓSIDO:
o Bactericida en el tratamiento contra:
 Endocarditis enterocócica
o Acortar el tratamiento contra:
 Endocarditis por estreptococo viridans
o Es tóxico: Por lo que se busca alternativas
 Endocarditis enterocócica:
 AMPICILINA + CEFTRIAXONA
 Menos nefrotóxico
 Al seleccionar aminoglucósidos debemos tener en cuenta el agente
o Dosis depende de la infección y la susceptibilidad del germen.
ESTREPTOMICINA:
 Actividad antimicrobiana y mecanismos de resistencia son peculiares
 La mayoría de especies patógenas desarrolló resistencia
 o Resistencia ribosómica se desarrolla con facilidad: Limitando su función como agente único.
 USOS CLÍNICOS:
 INFECCIONES POR MICOBACTERIAS:
 Agente de 2da línea en la TBC
 Dosis: 15 mg/kg/día
 Máximo: 1 g/día
 20 - 40 mg/hg/día en niños
 IM - IV
 Debe ser usado con otros agentes para prevenir la resistencia.
 INFECCIONES NO TUBERCULOSAS:
 Peste
 Tularemia
 Brucelosis
 1 g 2 veces al día 7
 15 mg/kg 2 veces al día: Niños
 IM - IV
 Combinado con Tetraciclina oral
 SUMADO A PENICILINA: Efectiva contra
 Endocarditis enterocócica
 Endocarditis por estreptococo viridans
 Terapia de 2 semanas
 Agente útil para infecciones enterocócicas no susceptibles a GENTAMICINA
 Pacientes que no toleran una alternativa menos tóxica como régimen doble betalactámico.
 REACCONES ADVERSAS
 Fiebre
 Erupciones cutáneas
 Alergia: Hipersensibilidad
 Curso prolongado de tratamiento.
 Común es dolor en el sitio de inyección: No es severo
 Efecto más GRAVE:
 Alteración de la función vestibular
 Vértigo
 Perdida del equilibrio
 Frecuencia y gravedad son proporcionales a
 La edad del paciente
 Concentraciones sanguíneas del fármaco
 Duración de la administración
 Disfunción vestibular después de algunas semanas
 Concentraciones sanguíneas inusualmente altas.
 Toxicidad vestibular es irreversible
 En el embarazo:
 Sordera en el neonato.
GENTAMICINA:
 Efectiva contra organismos G+ y G-
 ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA:
 Sulfato de Gentamicina:
 2 - 10 mcg/mL
 Inhibe cepas de estafilococos
 Bacterias G-
 Psudomona
 Enterobacterias
 SIN ACTIVIDAD CONTRA ANAEROBIOS
 RESISTENCIA:
 Estreptococos y enterococos son resistentes a GENTAMICINA
 No penetra a la célula
 Combinada con PENICILINA o VANCOMICINA:
 Potente bactericida
 Mayor absorción del fármaco por la inhibición de la pared celular
 Resistencia emerge en estafilococos durante la monoterapia
 Mutantes de permeabilidad
 Resistencia ribosomal es rara
 Entre las G- la resistencia se debe a enzimas modificadoras de aminoglucósidos codificadas por plásmidos
 Bacterias G- resistentes a GENTAMICINA son susceptibles a AMIKACINA
  Mas resistente a modificación de la actividad enzimática
 Enzima que modifica la GENTAMICINA es enzima bifuncional que inactiva:
 AMIKACINA
 NETILMICINA
 TOBRAMICINA
 NO a:
 ESTREPTOMICINA
 Enterococos resistentes a Genta son susceptibles a Estreptomicina
 USOS CLÍNICOS:
 ADMINISTRACIÓN IM - IV:
 Infecciones graves causadas por G- que son resistentes a otros fármacos
 Pseudomona
 Enterobacter
 Serratia
 Proteus
 Acinetobacter
 Klebsiella
 Se usa combinada don otro agente: Para tracto urinario
 NO deben usarse solos en la neumonía.
 Penetración del tejido pulmonar infectado es deficiente
 Dosis:
 5 - 7 mg/kg/día IV en 3 dosis iguales
 1 vez al día es mejor y menos tóxica
 Combinada con un antibiótico activo contra la pared bacteriana
 Indicada en tratamiento de endocarditis causada por G+
 ADMINISRACIÓN TÓPICA Y OCULAR:
 Cremas
 Ungüentos
 Soluciones
 Con 0.1 - 0.3% de sulfato de gentamicina
 Para quemaduras infectadas
 Heridas
 Lesiones de la piel
 Prevención de infección por catéter IV
 Es parcialmente inactivada por exudados purulentos
 Puede inyectarse Intraocular en ciertas infecciones oculares.
 ADMINISTRACIÓN INTRATECAL:
 Meningitis causada por bacterias G- se trata con inyecciones intratecales
 1 - 10 mg/día de Sulfato de Gentamicina
 Neonatos con meningitis: NO SIRVE NI INTRATECAL NI INTRAVENTRICULAR
 Intraventicular es tóxica
 Se usan CEFALOSPORINAS DE 3ra generación.
 Solo se usan en casos de meningitis resistente a fármacos o alergia grave a betalactámicos.
 REACCIONES ADVERSAS:
 Nefrotoxicidad es reversible al suspender el medicamento
 5 - 255 de pacientes que se tratan por más de 5 días.
 Requiere ajuste de régimen de dosificación
 Consideración de terapia alternativa
 Ototoxicidad:
 Irreversible
 Disfunción vestibular
 Pérdida de audición
 En pacientes que la usan por más de 5 días
 Hipersensibilidad poco común.
TOBRAMICINA:
 Espectro antibacteriano similar a Gentamicina
 Cierta resistencia cruzada entre Gentamicina y Tobramicina
 Se deben hacer pruebas de susceptibilidad
 ADMINISTRACIÓN IM - IV:
 Farmacocinética igual a gentamicina
 Dosis diaria: 5 - 7 mg/kg
 Dividida en 3 cantidades iguales y dada cada 8 hrs
 1 sola dosis al día
  Mismo espectro antibacteriano que la Gentamicina
 Es más activa contra pseudomona
 GENTA es más activa contra serratia
 Enterococos faecium es resistente a TOBRAMICINA
 Es ototóxica y nefrotóxica
 Nefrotoxicidad es menor.
 ADMINISTRACIÓN INHALADA - OFTÁLMICA:
 Pacientes con fibrosis quística
 Por complicación de infección de tracto respiratorio inferior
 300 mg en 5 ml para ser inhalada
 Se recomienda como dosis de
 300 mg 2 veces al día (sin tomar en cuenta edad o peso)
 En ciclos de 28 días de tratamiento
 Seguidos 28 días de descanso
 Concentraciones séricas 1 hr después de la inhalación promedian 1 mcg/mL
 Nefrotoxicidad y ototoxicidad es raro
 Precaución en pacientes con trastornos renales, vestibulares o auditivos preexistentes
 Disponible como ungüento oftálmico
 0.3%
 Gotas para infecciones oculares superficiales
 Absorción sistémica mínima
 Poco probable efectos adversos sistémicos
AMIKACINA:
 Derivado semisintético de KANAMICINA
 Menos tóxica
 Resistente a enzimas que inactivan Gentamicina y Tobramicina
 Factible contra microorganismos resistentes
 Bacterias G-
 Proteus
 Pseudomona
 Enterobacter
 Serratia
 Inhibidas por 1 - 20 mcg/mL de Amikacina
 Después de inyectar 500 mg cada 12 hrs IM
 15 mg/kg/día en niños
 Concentraciones máximas en suero son: 10 - 30 mcg/mL
 Cepas de Mycobacterium tbc resistentes a otros fármacos, son susceptibles a AMIKACINA
 Cepas resistentes a KANAMICINA son resistentes AMIKACINA
 Dosis de AMIKACINA para TBC es
 10 - 15 mg/kg/día
 Inyecciones que se pueden dosificar 1, 2 o 3 veces al día por 1 semana
 Es nefrotóxica y ototóxica:
 Porción auditiva del 8vo par
 Concentraciones séricas deben ser monitoreadas
 Concentraciones séricas máximas deben ser: 20 - 40 mcg/mL en 12 hrs
 Concentraciones séricas máximas: 4 - 8 mcg/mL
NETILMICINA:
 Es más activa contra bacterias resistentes a GENTAMICINA y TOBRAMICINA
 DOSIS:
 5 - 7 mg/kg/día
 Vías son las mismas que GENTAMICINA
NEOMICINA - KANAMICINA y PAROMOMICINA:
 ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA
 Activos contra bacterias G+ y G-
 Pseudomona
 Estreptococos
 Resistente
 Uso de este fármaco en la preparación intestinal para cx contribuye a selección de organismos resistentes
 Resistencia cruzada entre KANAMICINA y NEOMICINA es completa
 Da lugar a resistencia cruzada de AMIKACINA
 FARMACOCINÉTICA:
 Se absorbe poco a nivel GI
 Después de administrarlo VO la microbiota intestinal
  Se suprime o modifica
 Fármaco se excreta en heces
 Excreción se produce por filtración glomerular en la orina.
 USOS CLÍNICOS:
Se limita a vía tópica y oral por la toxicidad con el uso parenteral
 Tasas de resistencia más altas comparados con otros aminoglucósidos
KANAMICINA:
 Se limita al tratamiento de TBC multirresistente
 Aunque se prefiere la AMIKACINA
PAROMOMICINA:
 Efectiva contra Leishmaniasis visceral : Parenteral
 Cutánea: Leishmaniasis cutánea
 Usada en infección intestinal por Entamoeba histolytica
 Otros parásitos
 ADMINISTRACIÓN TÓPICA:
 Soluciones contienen 1 - 5 mg/mL de neomicina
 En superficies infectadas
 Inyectadas en articulaciones
 Cavidad pleural
 Espacio tisular
 Cavidades de abscesos donde hay infección
 Dosis: 15 mg/kg/día
 Mas altas: Toxicidad sistémica
 No hay efectividad en administración tópica
 Ungüentos de:
 Neomicina - polimixina - bacitracina:
 En lesiones infectadas o en narinas
 Ineficaz
 ADMINISTRACIÓN ORAL:
 En la preparación para cirugía electiva de intestino: 1 g de NEOMICINA
 Cada 6 - 8 hrs por 1 - 2 días
 Combinado con 1 g de eritromicina
 Reduce la microbiota intestinal aeróbica
 En encefalopatía hepática:
 Microbiota coliforme se suprime con
 1g cada 6 - 8 hrs junto con consumo de pocas proteínas
 Reduce la producción de amoniaco
 En encefalopatía hepática su uso a sido suplantado por la LACTULOSA
 IV - IM:
 Dosis estándar de KANAMICINA:
 15 mg/kg/día en 2 o 3 dosis divididas
 Para tratamiento de TBC
 15 mg/kg IM como dosis única diaria
 En 1 vez al día las concentraciones máximas de KANAMICINA son
 35 - 45 mcg/mL
 Mínimas: Indetectables
 REACCIONES ADVERSAS:
 Todos llevan a Ototoxicidad y Nefrotoxicidad
 Función auditiva se ve afectada más que la función vestibular
 Sordera llega a presentarse en adultos con insuficiencia renal y elevación prolongada de los valores del fármaco.
 BLOQUEO NEUROMUSCULAR similar al originado por CURARE y PARO RESPIRATORIO
 Absorción súbita de KANAMICINA
 Instilación intraperitoneal de 3 - 5 g del fármaco en postoperatorio
 Se revierte con
 Gluconato de calcio
 Neostigmina
 Irritación o reacciones alérgicas graves:
 Aplicación prolongada en piel y ojos de ungüentos con NEOMICINA.
 ESPECTINOMICINA
Antibiótico aminociclitol relacionado con los aminoglucósidos
Es activa contra G+ y G-
Pero se usa como tratamiento alternativo para la gonorrea resistente a medicamentos
 Gonorrea en pacientes alérgicos a penicilina.
o Cultivos gonocócicos son inhibidos por:
 6 mcg/mL de ESPECTOMICINA
 No existe resistencia cruzada con otros fármacos
 No se recomienda para tratamiento de infecciones gonocócicas faríngeas
 Se absorbe rápido después de la inyección IM
 Regimen estandar es 1 dosis de 2 - 4 g/d
o Niños: 40 mg/kg
 Se puede presentar dolor en el sitio de inyección
 Fiebre
 Nauseas
 Raro que se presente Nefrotoxicidad y anemia.
 SULFONAMIDAS
Tienden a ser más solubles en un pH alcalino
Se puede preparar como sales de sodio: Administración IV
MECANISMO DE ACCIÓN:
 Inhiben la producción de dihidropteroato sintasa y folato
 Inhiben
o Bacterias G+
o Bacterias entéricas G-
o Protozoos
 NO INHIBEN:
o Rickettsias
 Estimulan su crecimiento
 Pseudomona es resistente a antibióticos de sulfonamida.
 Combinación de sulfonamida con inhibidor de Dihidrofolato reductasa
o Trimetoprim
o Pirimetamina
 Proporcionan actividad sinérgica por la inhibición secuencial de la síntesis de folato.
RESISTENCIA:
 Algunas bacterias carecen de enzimas para la síntesis de folato de PABA, y dependen de fuentes de folato exógenas.
o No son sensibles a sulfonamidas.
 Resistencia también puede ocurrir como resultado de:
o Ocasionan una sobreproducción de PABA
o Estimulan la producción de una enzima sintetizadora de ácido fólico de baja afinidad por la sulfonamida
o Daño la permeabilidad a la sulfonamida
 Dihidropteroato sintasa de baja afinidad por las sulfonamidas es codificada por un plásmido que es transmisible
o Puede ser diseminado rápida o lentamente.
 Mutantes de dihidropteroato sintasa resistentes a sulfonamida emergen bajo presión selectiva.
FARMACOCINÉTICA:
 Sulfonamidas se dividen en 3 grupos:
a. Orales absorbibles
 Se absorben en estómago e intestino delgado
 Se distribuyen ampliamente en los tejidos y fluidos corporales
 SNC
 LCR
 Placenta
 Feto
 Unión a proteínas varía de 20 - 90%
 Concentraciones terapéuticas alcanzan entre:
 40 - 100 mcg/mL de sangre
 Las concentraciones sanguíneas alcanzan sus valores máximos en:
 2 - 6 hrs
 Porción del fármaco absorbido es acetilado o glucuronidada en hígado
 Sulfonamida y metabolitos inactivos son eliminados: Vía renal
 Filtración glomerular
 Pacientes con IR la dosis debe reducirse
b. Orales no absorbibles
c. Tópicas
USOS CLÍNICOS:
 Se usan con poca frecuencia como agentes únicos
 Muchas especies que antes eran sensibles ahora son resistentes
o Neumococos
o Estreptococos
o Estafilococos
o Gonococos
 Combinación fija de trimetoprim - sulfametoxazol
o Fármaco preferido en tratamiento de infecciones
 Neumonía
 Pneumocystis jirovencii
 Toxoplasma
 Nocardiosis
a. AGENTES ABSORBIBLES ORALES:
 Sulfametoxazol es un agente absorbible muy utilizado
 SOLO está DISPONIBLE
  Sulfametoxazol + trimetoprim
Administración de Sulfadiazina con Pirimetamina
 1ra línea para tratamiento de
 Toxoplasmosis aguda
 Potente inhibidor de la Dihidrofolato reductasa
 Tiene efecto sinérgico
 Bloquear los pasos secuenciales en la vía de la síntesis de folato
 Sulfadoxina:
 Sulfonamida de acción prolongada
 Coformulada con PIRIMETAMINA
 Tratamiento de 2da línea contra Paludismo
b. AGENTES ORALES NO ABSORBIBLES:
 Sulfasalazina
 Tratamiento de la enfermedad intestinal inflamatoria.
c. AGENTES TÓPICOS:
 Solución o pomada de SULFACETAMIDA sódica
 Efectiva en el tratamiento de conjuntivitis bacteriana
 2da opción: Reacciones alérgicas.
 ACETATO de MAFENIDA:
 Disponible para uso tópico
 Absorbido en las zonas afectadas por quemaduras
 Fármaco y su metabolito primario
 Inhiben la anhidrasa carbónica
 Causan acidosis metabólica
 Efecto secundario: Limita su utilidad
 SULFADIAZINA de PLATA:
 Sulfonamida tópica menos tóxica
 Para prevenir infecciones por quemaduras
 Puede retardar su cicatrización
 Se emplea productos que no contengan plata.
REACCIONES ADVERSAS:
 Poca actividad o reacción cruzada.
 Pacientes alérgicos a sulfonamidas no antibióticas toleran antibióticos de sulfonamida
 Mas comunes:
 Fiebre
 Erupciones cutáneas
 Dermatitis exfoliativa
 Fotosensibilidad
 Urticaria
 Nauseas
 Vomito
 Diarrea
 Dificultades asociadas al tracto urinario
 SULFONAMIDAS pueden precipitarse en la orina
 A pH neutro o ácido
 Producen CRISTALURIA, hematuria u obstrucción
 Problema con sulfonamidas más solubles
 Sulfisoxazol
 Sulfadiazina y sulfametoxazol son insolubles en orina ácida
 Causan cristaluria
 A grandes dosis o si la ingesta de líquidos es poca.
 Se trata con administración de:
 Bicarbonato de sodio
 Alcalinizar la orina y líquidos para así aumentar el flujo de la orina
 Implicadas en tipos de nefrosis y nefritis alérgica
 Síndrome de Stevens Johnson es poco frecuente
 Tipo de erupción cutánea y de la membrana mucosa
 Grave
 Potencialmente mortal
 Otros efectos:
 Estomatitis
 Conjuntivitis
 Artritis
  Alteraciones hematopoyéticas
 Sulfonamidas causan
 Anemia hemolítica o aplásica
 Graulocitopenia
 Trombocitopenia
 Reacciones leucemoides
 Pueden causar reacciones hemolíticas en pacientes con deficiencia de Glucosa 6 fosfato
deshidrogenasa
 Administración en periodos finales del embarazo
 Riesgo de Kernícterus en el neonato
 Hepatitis
 Poliarteritis nodosa
 Psicosis
TRIMETORPIM - SULFAMETOXAZOL:
 MECANISMO DE ACCIÓN:
 Trimetoxibencilpirimidina
 Inhibe selectivamente al ácido dihidrofólico reductasa bacteriana
 Es bactericida, en comparación con la sulfonamida sola
 RESISTENCIA:
 Resultado de la permeabilidad celular
 Sobreproducción de Dihidrofolato reductasa
 Producción de una reductasa alterada con reducción de la unión al fármaco.
 Surge por la mutación
 Dihidrofolato reductasas resistentes a trimetoprim codificadas por PLÁSMIDOS
 Se codifican dentro de transposones en plásmidos conjugados
 Amplio rango de huéspedes
 Diseminación rápida y generalizada de la resistencia al trimetoprim
 FARMACOCINÉTICA:
 Se administra VO solo o combinado con SULFAMETOXAZOL
 Vida media similar
 TRIMETOPRIM SULFAMETOXAZOL: Se administra IV
 Trimetoprim: Se absorbe bien en intestino
 Se distribuye en los tejidos y fluidos corporales
 Incluyendo LCR
 Es más liposoluble que el Sulfametoxazol
 Mayor volumen de distribución
 1 parte de trimetoprim con 5 partes de sulfametoxazol
 Concentraciones plasmáticas máximas están en proporción 1 - 20
 Óptima para los efectos combinados de estos fármacos
 30 - 50%de la sulfonamida
 50 - 60% de trimetoprim
 Se excretan en orina en 24 hrs
 Dosis debe reducirse en pacientes con creatinina de 15 - 30 mL/min
 Trimetoprim se concentra en fluido prostático y en flujo vaginal
 Tienen más actividad antibacteriana en fluidos prostáticos y vaginales que otros medicamentos.
 USOS CLÍNICOS:
 TRIMETOPRIM ORAL:
 Solo 100 mg 2 veces al día : Infecciones agudas del tracto urinario
 Organismos adquiridos en la comunidad son sensibles a altas concentraciones que están en la orina:
 200 - 600 mcg/mL
 TRIMETOPRIM SULFAMETOXAZOL ORAL:
 Es efectiva en el tratamiento de varias infecciones:
 Neumonia por P jirovencii
 Infecciones del tracto urinario
 Prostatitis
 Infecciones por cepas de
 Shigella
 Salmonella
 Micobacterias no Tbc
 Patógenos del tracto respiratorio
 Hay cepas de E. coli y y neumococos resistentes a este tratamiento
 Se usa comúnmente en infecciones cutáneas y de tejidos blandos
 La tableta de doble concentración
 160 mg de trimetoprim
  800 mg de sulfametoxazol
 Cada 12 hrs
 Tratamiento efectivo contra las infecciones:
 Tracto urinario
 Prostatitis
 Infecciones cutáneas
 Infecciones de tejidos blandos
 Infecciones causadas por Shigella y Salmonella
 Dosis de 8 - 10 mg/kg de trimetoprim
 Para infecciones óseas
 80 mg de trimetoprim + 400 mg de sulfametoxazol 3 veces a la semana
 Profilaxis en la prevención de infecciones recurrentes del tracto urinario
 Mujeres
 Niños:
 8 mg/kg de trimetoprim y 40 mg/kg de sulfametoxazol cada 12 hrs
 Shigelosis
 Infección de tracto urinario
 Otitis media
 Para infecciones con:
 Pneumo jirovencii
 Nocardia
 Estenotrophomonas
 Se tratan con altas dosis de la combinación oral o IV.
 Pacientes inmunosuprimidos
 P jirovencii
 Puede prevenirse con un régimen de dosis con una tableta de doble concentración diaria o 3
veces a la semana.
 TRIMETOPRIM SULFAMETOXAZOL IV:
 Una solución de 80 mg de trimetoprim y 400 mg de sulfametoxazol
 Por cada 5 ml diluida en 125 ml de Dextrosa al 5%
 Por infusión IV por 60 - 90 min
 Elección en el tratamiento de neumonía
 Moderada a severa
 Se usa para tratar bacteriemia negativa
 Alternativa en infecciones causadas por cepas resistentes
 Serratia
 Enterobacter
 Shigelosis
 Fiebre tifoidea
 Terapia alternativa preferida para infecciones graves
 Listeria
 Pacientes intolerantes a Ampicilina
 Dosis: 10 - 20 mg/kg/día de trimetoprim
 PIRIMETAMINA ORAL - SULFONAMIDA:
 Tratamiento de toxoplasmosis
 Dosis:
 Sulfonamida: 1 - 1.5 g 4 veces al día
 Pirimetamina:
 Carga: 200 mg
 Mantenimiento: 50 - 75 mg 1 vez al día
 LEUCOVORÍN: Ácido folínico:
 Dosis: 10 mg VO
 Minimizar la supresión de la médula ósea producida por Pirimetamina
 Si no hay Pirimetamina, se usa Cotrimoxazol (sulfa + trimetoprim)
 Tratamiento de paludismo, en combinación con Sulfadoxina
 Pero presenta resistencia
 EFECTOS ADVERSOS:
 Trimetoprim: Produce efectos adversos predecibles de un fármaco antifolato
 Anemia megaloblástica
 Leucopenia
 Granulocitopenia
 Trimetoprim + sulfametoxazol:
 Causa todas las reacciones adversas asociadas a sulfonamidas
 Nauseas
  Vómito
 Fiebre medicamentosa
 Vasculitis
 Daño renal
 Trastornos del SNC
 Pacientes con SIDA y neumonía por pneumocystis
 Frecuencia más alta de reacciones adversas al trimetoprim sulfametoxazol
 Fiebre
 Erupciones cutáneas
 Leucopenia
 Diarrea
 Elevación de aminotransferasas hepáticas
 Hipercalcemia
 Hiponatremia
 Trimetoprim inhibe la secreción de creatinina en el túbulo renal distal
 Provoca elevación de creatinina sérica sin deterioro de la tasa de filtración glomerular
 Este efecto NO toxico de nefrotoxicidad verdadera puede ser causada por SULFONAMIDAS
 QUINOLONAS
FLUOROQUINOLONAS:
 Análogos sintéticos fluorados del ácido nalidíxico
o Activos contra Bacterias G+ y G-
 MECANISMO DE ACCIÓN:
o QUINOLONAS: Bloquean la síntesis de ADN bacteriano
 Inhibiendo:
 Topoisomerasa II bacteriana (ADN girasa)
o Inhibición de ADN girasa impide la relajación del ADN superenrollado positivamente
 Se requiere para la transcripción y replicación normales.
 Topoisomerasa IV
o Interfiere con la separación de ADN cromosómico replicado en las células hijas
 En la división celular
o Todas las quinolonas tienen actividad en ambos sitios objetivo, la mayoría tiene afinidad por uno u otro
 Es por eso que hay diferencias en los espectros de actividad
o DELAFLOXACINA:
 Afinidad excepcional por ambos sitios de destino
 Contribuye a su espectro más amplio de actividad
 Menor probabilidad de resistencia.
 ACTIVIDAD ANTIBACTERIAL:
o Primera quinolonas (ácido nalidíxico)
 No lograron valores sistémicos antibacterianos
 Útiles solo en infecciones del tracto urinario inferior
o Derivados fluorados
 CIPROFOXACINA
 LEVOFLOXACINA
 Mejoraron la actividad antibacteriana comparadas con las primeras
o Alcanzan concentraciones bactericidas en sangre y tejidos
o DELAFLOXACINA: pH neutro y no lleva carga ácida
 Tiene mejor penetración y actividad más potente en ambientes ácidos
 Líquido de los abscesos
o Tienen actividad contra cocos G+, cosa que los primeros tenían limitada
o NORFLOXACINA:
 Menos activa frente a G+ y G-
 Concentraciones inhibitorias mínimas
 4 - 8 veces más alta que la ciprofloxacina
o CIPROFLOXACINA
o ENOXACINA
o LOMEFLOXACINA
o LEVOFLOXACINA
o OFLOXACINA
o PEFLOXACINA
 Excelente actividad G-
 Actividad moderadamente buena contra: G-
o CIPROFLOXACINA y LEVOFLOXACINA:
 Usados para cocos y bacilos G-
 Enterobacter
 Pseudomona
 Neisseria
 Influenza
 Campylobacter
o 1 -2 mcg/mL
 Estafilococo aureus sensible a meticilina
o Es susceptible
 Estafilococo resistente a meticilina es resistente a fluoroquinolonas
o Tratamiento de infecciones estafilocócicas
 Se usan fluoroquinolonas + otro agente (Rifampicina)
 Para prevenir la resistencia durante el tratamiento
o Enterococos son más resistentes: Es limitada la actividad de las fluoroquinolonas.
o CIPROFLOXACINA:
 Agente más activo contra G-
 Pseudomona
o LEVOFLOXACINA:
  Tiene actividad superior a la Ciprofloxacina
 Organismos G+
o Estreptococo
o DELAFLOXACINA:
 Actividad similar a Ciprofloxacina contra G-
 Pseudomona
o GATIFLOXACINA, GEMIFLOXACINA, MOXIFOXACINA, DELAFLOXACINA:
 3er grupo de fluoroquinolonas con actividad mejorada contra G+ (estreptococo neumoniae)
 Aún no se sabe si su mejorada actividad es suficiente para uso en cepas resistentes a Ciprofoxacina
o Delafloxacina:
 Único con actividad comparable a Ciprofloxacina contra G-
o Son activas contra agentes de la neumonía atípica
 Micoplasma
 Clamidias
o Activas contra patógenos intracelulares y micobacterias
o MOXIFLOXACINA:
 Actividad moderada contra anaerobios
 Sin acción contra Pseudomona
o GATIFLOXACINA:
 Solo disponible como solución oftálmica
 Sistémica es tóxica
 RESISTENCIA:
o Los microorganismos resistentes emergen especialmente entre estafilococos, serratia y pseudomona
o DELAFLOXACINA:
 Es más bajo la resistencia
 Misma afinidad por ambas enzimas
o La resistencia se debe a:
 Mutaciones en la unión de las quinolonas con la enzima
 Cambio en la permeabilidad del microorganismo
o Resistencia mediada por plásmidos:
 Proteínas Qnr: Protegen al ADN girasa de las fluoroquinolonas
 Variante de la acetiltransferasa del aminoglucósido
 Modifica la Ciprofloxacina
o Ambos confieren resistencia que permite facilitar las mutaciones que confieren resistencias de
alto nivel
 Vinculados a resistencia a otras clases de antibacterianos
 Resistencia mediada por plásmidos se describió para todas las fluoroquinolonas: Incluyendo la DELAFLOXACINA
o Resistencia a fluoroquinolonas si es de alto nivel confiere resistencia cruzada a los demás miembros
 Excepto DELAFLOXACINA
 Conserva su actividad frente a G+ resistentes a fluoroquinolonas.
 FARMACOCINÉTICA:
o Después de darlos VO
 Absorción: Buena
 Biodisponibilidad: 80 - 95%
 Delafloxacina: 59%
 Dosis oral: 450 mg
 Dosis IV: 300 mg
 Distribución:
 Amplia en tejidos y líquidos corporales
 Vida media: 3 - 10 hrs
 Más larga en:
 LEVOFLOXACINA
 GEMIFLOXACINA
 MOXIFLOXACINA
 Permite dosificación 1 vez al día
 Absorción oral está afectada por cationes divalentes y trivalentes
 Antiácidos
 Fluoroquinolonas orales deben tomarse 2 hrs antes o 4 - 6 hrs después
o IV:
 Concentraciones séricas:
 Iguales a fármaco VO
o Eliminación: Renal
 Secreción tubular
  Filtración glomerular
 Excepto MOXIFLOXACINA
 Ajuste de dosis en pacientes con depuración de creatinina -50 mL/min
 Ajuste exacto depende del daño renal y del fármaco a utilizar
o DELAFLOXACINA:
 Requiere ajuste de dosis en vía IV
 Si la depuración de creatinina es de -30 mL/min
 En insuficiencia renal terminal
 NO se recomienda ni ORAL ni IV
o MOXIFLOXACINO:
 Metabolismo en hígado
 No se requiere ajuste de dosis en IR.
 Precaución en pacientes con IH
 USOS CLÍNICOS:
o Todas las fluoroquinolonas (EXCEPTO MOXIFLOXACINA)
 Son efectivas en
 Infecciones de tracto urinario
 Diarrea bacteriana y toxigénica
o EXCEPTO NORFLOXACINA:
 Infecciones de tejidos blandos
 Huesos
 Articulaciones
 Infecciones intraabdominales
 Infecciones del tracto respiratorio
o CIPROFLOXACINA
 Profilaxis y tratamiento del ántrax
o LEVOFOXACINA
 Profilaxis en el ántrax
o CIPROFLOXACINA y LEVOFLOXACINA:
 Ya no se usan para infección gonocócica
 Se usa
 GEMIFLOXACINA + AZITROMICINA
 Como alternativa a CEFTRIAXONA
o LEVOFLOXACINA y OFLOXACINA
 Uretritis
 Cervicitis
 Por clamidia
o CIPROFLOXACINA, LEVOFLOXACINA - MOXIFLOXACINA:
 Parte del régimen de tratamiento para
 TBC
 Micobacterias no tuberculosas
o Útiles para erradicar meningococos de portadores
o Profilaxis de infecciones bacterianas en pacientes con neutropenia: Oncología
o LEVOFLOXACINA, GEMIFLOXACIN y MOXIFLOXACINA
 Fluoroquinolonas respiratorias
 Útiles en neumonía atípica
 Tratamiento de infecciones del aparato respiratorio inferior
o DELAFLOXACINA:
 Tiene actividad similar o más potente que las fluoroquinolonas respiratorias
 No está aprobado aún
 EFECTOS ADVERSOS:
o Mas comunes:
 Nauseas
 Vómitos
 Diarrea
o Ocasional:
 Cefalea
 Mareos
 Insomnio
 Erupciones cutáneas
 Pruebas anormales de función hepática
 LOMEFLOXACINA y PEFLOXACINA:
 Fotosensibilidad
  GATIFLOXACINA, LEVOFLOXACINA, GEMIFLOXACINA y MOXIFLOXACINA
 Prolongación del intervalo QT
 EVITAR EN:
 Pacientes medicados con antiarrítmicos de clase 1A (quinidina, procainamida) o clase 3
(sotalol, ibutilida, amiodarona)
 Agentes que aumenten el intérvalo QT
 GATIFLOXACINA:
 Hiperglucemia en pacientes diabéticos
 Hipoglucemia en pacientes que reciben hipoglucemiantes orales
o No se recomiendan en menores de 18 años
 Aunque de ser necesario se puede usar en niños
 Pseudomona en pacientes con fibrosis quística
o Tendinitis en adultos
 Grave por la ruptura de tendón
 Edad avanzada
 Insuficiencia renal
 Uso de esteroides
o Se deben evitar en el embarazo
o Raro
 Disección o ruptura aórtica
 Pacientes con aterosclerosis múltiple
 HTA
o VÍA ORAL o IV:
 Neuropatía periférica
 Neurotoxicidad central
 Agitación
 Deterioro de la memoria o atención
 Persisten hasta suspender el tratamiento.
 NITROFURANTOÍNA
Antisépticos urinarios son agentes orales que ejercen actividad antibacteriana en la orina
Poca o ningún efecto antibacteriano sistémico
Utilidad se limita a infecciones de tracto urinario Inferior.
 NITROFURANTOÍNA:
o Bactericida a dosis terapéuticas
 G+
 G-
 RESISTENTES:
 Pseudomona aeruginosa
 Proteus
o Actividad antibacteriana parece correlacionarse con la conversión intracelular de NITROFURANTOÍNA a productos
intermedios altamente reactivos
 Reductasas bacterianas
 Estos compuestos intermedios reaccionan inespecíficamente con muchas proteína ribosomales
 Interrumpen procesos metabólicos
 Interrumpen síntesis de proteínas: ARN y ADN
 NO SE SABE CUÁL ES LA PRINCIPAL RESPONSABLE DE SU ACTIVIDAD BACTERICIDA
o No existe resistencia cruzada entre la NITROFURANTOÍNA y otros agentes antimicrobianos
 Resistencia emerge lentamente
 Ya que la resistencia a trimetoprim sulfametoxazol y fluoroquinolonas de E. Coli
 Nitrofurantoína es importante alternativa en el tratamiento de la infección no complicada de
Tracto urinario.
o Se absorbe bien después de la ingestión:
o Metabolismo y excreción es tan rápido que no se logra una acción antibacteriana sistémica.
o Eliminación: Orina
 Filtración glomerular
 Secreción tubular
o Dosis diarias promedio se alcanzan concentraciones: 200 mcg/mL en orina
o Insuficiencia renal
 Concentraciones en orina son insuficientes para la acción antibacteriana
 Concentraciones elevadas en sangre pueden ser tóxicas
o CONTRAINDICACIONES:
 Insuficiencia renal severa
o PRECAUCIÓN:
 Pacientes con elevación de Creatinina -60 mL/min
o A CORTO PLAZO es aceptable el tratamiento de pacientes con
 Eliminación de Creatinina +30 mL/min
o Dosis para infección de tracto urinario en adultos
 100 mg Vía oral
 4 veces al día
o FORMULACIÓN DE ACCIÓN PROLONGADA (MACROBID):
 2 veces al día
 Cada cápsula de acción prolongada tiene 2 formas de nitrofurantoína:
 Nitrofurantoína macrocristalina:
 Disolución y absorción más lenta
 25%
 Monohhidrato de Nitrofurantoína:
 75%
 Al exponerse a fluidos gástricos e intestinales forma una matriz de gel que libera Nitrofurantoína a lo largo del
tiempo.
o No debe usarse para tratar la infección del tracto urinario superior
o Mantener el pH urinario por debajo de 5.5
 Incrementa la efectividad del fármaco
o Dosis única diaria de Nitrofurantoína de 100 mg
 Previene infecciones recurrentes del tracto urinario en algunas mujeres
o Efectos adversos:
 Anorexia
 Náuseas
 Vómitos
 Neuropatía
 Toxicidad pulmonar
 Uso prolongado o en pacientes con insuficiencia renal.
  Anemia hemolítica
 Pacientes con deficiencia de Glucosa 6 fosfato deshidrogenasa
o Nitrofurantoína antagoniza acción del ácido nalidíxico
 Erupciones
 Infiltración pulmonar
 Fibrosis
 Reacciones de hipersensibilidad
 PIRAZINAMIDA
Pariente de la NICOTINAMIDA
 Se usa SOLO en el tratamiento de TBC
 Estable y ligeramente soluble en agua
 Inactiva en pH neutral
o A pH de 5.5 inhibe los bacilos tuberculosos
 A concentraciones de 20 mcg(mL
 Es absorbido por macrófagos
 Ejerce su actividad contra micobacterias que residen en el ambiente ácido de lisosomas.
MECANISMO DE ACCIÓN:
 Pirazinamida se convierte en ácido pirazinoico (forma activa)
o Pirazinamidasa micobacteriana: Codificada por pncA
 El ácido pirazinoico altera el metabolismo de la membrana celular micobacteriana y las funciones de transporte
 Resistencia
o Absorción inalterada de Pirazinamida
o Mutaciones en pncA
 Altera la conversión de PZA a su forma activa
 Se alcanzan concentraciones séricas de 30 - 50 mcg/mL
o 1 - 2 hrs después de la administración oral
 Dosis: 25 mg/kg/día
 Absorción: Buena en tracto GI
 Distribución: Amplia en los tejidos corporales
o Meninges inflamadas
 Vida media: 8 - 11 hrs
 Compuesto original se metaboliza en hígado
 Metabolitos: Se eliminan por vía renal
 PZA debe administrarse a 25 - 35 mg/kg 3 veces a la semana
o NO DIARIO
 Pacientes con hemodiálisis
 Depuración de creatinina: -30 mL/min
 Pacientes con función renal normal:
o 30 - 50 mg/kg
 Regímenes de tratamiento de 2 o 3 veces a la semana
 Importante de 1ra línea, junto a
o Isoniazida
o Rifampicina
 En regímenes de corta duración (6 meses)
 Como agente esterilizante activo contra organismos intracelulares residuales
 Pueden causar recaídas
 Bacilos tuberculosos desarrollan resistencia a PZA con bastante facilidad
 NO hay resistencia cruzada con Isoniazida u otro fármacos anti micobacterianos.
REACCIONES ADVERSAS:
 Hepatotoxicidad: 1 - 5% de los pacientes
 Nauseas
 Vómito
 Fiebre medicamentosa
 Fotosensibilidad
 Hiperuricemia
o No es una razón para detener la terapia si el paciente está asintomático
 ETAMBUTOL
Compuesto sintético, hidrosoluble y termoestable
MECANISMO DEACCIÓN:
 Inhibe la arabinosil transferasas micobacterianas
o Codificadas en el operon embCAB
 Implicadas en la reacción de polimerización del arabinoglucano
 Componente esencial de la pared celular micobacteriana
 Resistencia:
o Se debe a mutaciones que producen sobreexpresión de productos del gen emb
 Cepas susceptibles de Mycobacterium tbc y otras son inhibidas in vitro
o 1 - 5 mcg/mL
 Se absorbe bien en intestino
 Después de la ingestión de 25 mg/kg
o Pico de concentración sanguínea de 2 - 5 mcg/mL
 2 - 4 hrs
o 20% se excreta en heces
o 50% se excreta en orina de forma inalterada
 Se acumula en insuficiencia renal
o Dosis debe reducirse 3 veces por semana
 Depuración de creatinina es -30 mL/min
 Cruza barrera hematoencefálica
o SOLO cuando las meninges están inflamadas
o Concentraciones en LCR son variables
 4 - 64% de los valores séricos en una inflamación meníngea
 RESISTENCIA:
o Emerge cuando el fármaco se usa solo
o Siempre se administra con otros fármacos antituberculosos
 Clorhidrato de ETAMBUTOL:
o 15 - 25 mg/kg se administra junto con:
 Isoniazida
 Rifampicina
 Pirazinamida
 Durante la fase inicial intensiva del tratamiento activo de la tuberculosis
 Dosis más alta puede ser usada para tratar la meningitis tuberculosa
 Dosis más altas con regímenes de dosificación para terapia de observación directa
 25 - 30 mg/kg 3 veces por semana
 50 mg/kg 2 veces por semana
 Se usa en combinación con otros agentes para tratar infecciones micobacterianas no tuberculosas:
o Mycobacterium avium
o Mycibacterium kansasii
 15 mg/kg 1 vez al día
REACCIONES ADVERSAS:
 Hipersensibilidad es rara
 Evento adverso grave más frecuente
o Neuritis retrobulbar
 Perdida de agudeza visual
 Ceguera a los colores rojo y verde
 Es más probable con
 25 mg/kg/día
 Por varios meses
 15 mg/kg/día o menos
 Se producen alteraciones visuales en 2% de los pacientes
 Después de 1 mes de tratamiento
 Se recomienda una valoración mensual de la agudeza visual y de discriminación del color
o Especialmente en pacientes con insuficiencia renal o con dosis altas
 Contraindicado en:
o Niños muy pequeños
 Para permitir la valoración de la agudeza visual
 Discriminación de colores rojo y verde.
 ISONIAZINA
Fármaco más activo en tratamiento de tuberculosis causada por cepas susceptibles
Soluble en agua
In vitro, inhibe la mayoría de bacilos tuberculosos
 0.2 mcg/mL o menos
Bactericida para crecimiento de bacilos tuberculosos
Menos efectiva contra micobacterias no tuberculosos
Penetra macrófagos
Activa contra organismos extracelulares e intracelulares.
 MECANISMO DE ACCIÓN:
o Inhibe la síntesis de ácidos micólicos
 Componentes esenciales de las paredes celulares de las micobacterias
o Profármaco que se activa mediante KatG: Catalasa - peroxidasa micobacteriana
o Forma activa tiene complejo covalente con una proteína trasportadora de acilo y una sintetasa transportadora de
betacetoacilo
 Bloquea la síntesis de ácido micólico
 RESISTENCIA:
o Asociada a mutaciones que producen una sobreexpresión de inhA
 Codifica una proteína reductasa transportadora de acilo dependiente de NADH
 Con esta mutación se produce una sobreexpresión de ahpC
 Protege a la célula contra el estrés oxidativo
 Mutación de kasA
 Sobreproductores de inhA expresan resistencia a este fármaco de bajo nivel
 Resistencia cruzada con etionamida
o Mutaciones de KatG
 Resistencia a isoniazida de alto nivel
 Sin resistencia a etionamida.
o En condiciones normales existen mutaciones resistentes a fármacos en poblaciones de micobacterias
susceptibles en un 106
 Las lesiones tuberculosas contienen más de 108 de bacilos tuberculosos
o Las mutaciones resistentes salen con facilidad si se administra Isoniazida u otro fármaco como agente único
 El uso de 2 medicamentos de acción independiente es más efectivo
 Poca posibilidad de que un bacilo sea resistente a ambos fármacos
 Es por eso que se debe administrar 2 o más agentes activos para tratar la
tuberculosis activa
 Para prevenir la aparición de resistencia durante la terapia.
 FARMACOCINÉTICA:
o Se absorbe con facilidad en el tracto GI
 Óptimo en estómago vacío
 Concentraciones máximas pueden reducirse hasta un 50%
 Si se come algo rico en grasas
o Dosis: 300 mg
 Niños: 5 mg/kg
 Alcanza concentraciones plasmáticas de 3 - 5 mcg/mL
 En 1 - 2 hrs
o Se difunde fácilmente en los fluidos corporales y tejidos
o Concentración en SNC y LCR
 20 - 100% de las concentraciones séricas simultáneas
o Metabolismo:
 Acetilación por ACETILTRANSFERASA - N del hígado
o Depuración más rápida por acetiladores rápidos no tiene consecuencias terapéuticas si se administra a dosis
apropiadas a diario.
 Pueden haber concentraciones subterapéuticas si se administra como dosis semanal o si hay mala
absorción.
o Metabolitos de isoniazida y una pequeña cantidad del fármaco inalterado se excretan en la orina
 No es necesario ajustar la dosis en IR
o Ajuste de dosis no está definido en pacientes con IH preesxistente
 Debe guiarse por las concentraciones séricas si es que reducimos la dosis.
o Isoniazida inhibe enzimas del citocromo P450
 Aumento en las concentraciones de
 Fenitoína
 Carbamazepina
 Benzodiacepinas
 o Si usamos con Rifampicina la concentración de estos fármacos se reduce
 Inductor de la enzima CYP
 USOS CLÍNICOS:
o Dosis típica:
 5 mg/kg/día
o Dosis de adultos:
 300 mg 1 vez al día
 Factible usar: 10mg/kg/día para infecciones graves o si hay malabsorción
o Se puede usar:
 15 mg/kg/día
 900 mg
 En un régimen de dosificación 2 o 3 veces por semana
 Combinado con otro antituberculoso
 Rifampicina: 600 mg
 Piridoxina: 25 - 50 mg/día
 Pacientes con condiciones que predispongan a neuropatía
 EFECTO ADVERSO DE ISONIAZIDA
o En general se administra VO pero se puede administrar parenteral a la misma dosis.
o Como agente único está indicada en tratamiento de TBC
 Dosis: 300 mg/día
 5 mg/kg/día
 900 mg 2 veces por semana
 Durante 9 meses
 REACCIONES ADVERSAS:
o Están relacionadas con la dosis y duración del tratamiento:
o INMUNITARIAS:
 Erupciones cutáneas
 Lupus eritematoso sistémico inducido por fármacos
o DIRECTA:
 Hepatitis es el efecto principal más fuerte
 Hepatitis clínica con
 Pérdida de apetito
 Nauseas
 Vómitos
 Ictericia
 Dolor en cuadrante superior derecho
 1% de los pacientes que reciben isoniazida y puede ser letal
 Debe suspenderse el medicamento
 Hepatitis inducida por isoniazida se relaciona con:
 Daño y necrosis hepatocelular
 Riesgo de hepatitis depende de la edad
 Raro antes de los 20
 0.3%: entre 21 - 35 años
 1.2%: Entre 36 - 50 años
 2.3%: Mas de 50 años
 Riesgo de hepatitis es mayor en alcohólicos, embarazadas y postparto
 Desarrollo de hepatitis por Isoniazida contraindica el uso posterior de este fármaco.
 Neuropatía periférica se observa en 10% de los pacientes que reciben dosis de +5mg/kg/día
 Es raro con dosis estándar: 300 mg
 La neuropatía es más común en pacientes con acetiladores lentos y condiciones
predisponentes
 Desnutrición
 Alcoholismo
 Diabetes
 Sida
 Enfermedad renal terminal
 La neuropatía se debe a una deficiencia de piridoxina
 Isoniazida promueve la excreción de piridoxina
 La toxicidad se revierte con dosis bajas de Piridoxina
 10 mg/día
 La toxicidad del SNC es menos frecuente:
 Pérdida de memoria
 Psicosis
 Ataxia
  Convulsiones
 Tambien responden a piridoxina
 Otras reacciones incluyen anomalías hemáticas:
 Anemia
 Deficiencia de Piridoxina
 Acúfenos
 Tinnitus
 Malestar GI
 RIFAMPICINA
 Derivado semisintético de Rifamicina
 Activo contra G+, G-
 Los organismos se inhiben en -1 mcg/mL
 Las mutaciones resistentes están en todas las poblaciones de microorganismos
o Aparecen con rapidez si Rifampicina se usa como fármaco único.
 En pacientes con infección activa
 No existe resistencia cruzada con otros fármacos antimicrobianos
 Pero existe resistencia cruzada con derivados de Rifamicina
o Rifabutina
o Rifapentina
MECANISMO DE ACCIÓN:
 Se une a la subunidad Beta de la polimerasa del ARN dependiente del ADN bacteriano
o Inhibe la síntesis de ARN
RESISTENCIA:
 Resultado de mutaciones en rpoB del gen de la subunidad B de la polimerasa
o Resultan en la unión reducida de Rifampicina a la ARN polimerasa
 La ARN polimerasa humana no se une a la Rifampicina y no es inhibida por esta.
 BACTERICIDA: Micobacterias
FARMACOCINÉTICA:
 Penetra con facilidad la mayoría de tejidos
o Ingresa a células fagocíticas
 Para acceder a organismos que no son accesibles a otros fármacos
 Organismos intracelulares
 Organismos secuestrados en abscesos y cavidades pulmonares
 Se absorbe bien después de administrarlo oral
 Excreción: Hígado hacia la bilis
 Se somete a recirculación enterohepática
 El volumen se excreta: Metabolito desacetilado en heces y orina
o NO es necesario ajustar la dosis en IR o IH
 Dosis habituales
o Resultan en niveles séricos de: 5 - 7 mcg(mL
 Distribución: Fluidos corporales y tejidos
 Relativamente unido a proteínas
 Se alcanzan concentraciones adecuadas en LCR
o Si se presenta meningitis
 Induce isoformas del citocromo P450
o Aumenta la eliminación de:
 Metadona
 Anticoagulantes
 Ciclosporina
 Anticonvulsivantes
 Inhibidores de proteasa
 Inhibidores de transcriptasa inversa
 Inhibidores que transfieren integrasa
 Anticonceptivos
 Administrar Rifampicina produce concentraciones séricas más bajas
USOS CLÍNICOS:
 INFECCIONES POR MICOBACTERIAS:
o Vía ORAL: 600 mg/día
 10 mg/kg/día
 Se administra junto a Isoniazida u otros fármacos antituberculosos
 En tuberculosis activa
 Prevenir la aparición de micobacterias resistentes a medicamentos
o En algunas terapias de corta duración:
 600 mg de rifampicina 2 veces por semana
o 600 mg diarios o 2 veces por semana por 6 meses
 Efectiva contra infecciones atípicas por micobacterias y lepra
o 600 mg al día durante 4 meses como tratamiento único
 Tratamiento para tbc latente.
 OTRAS:
o Oral de 600 mg 2 veces al día por 2 días
 Elimina estado de portador de meningococo
 o 20 mg/kg, o máximo 600 mg 1 vez al día por 4 días
 Profilaxis en contacto de niños con Influenza B
o Combinada con otro agente se usa para erradicar
 Transporte de estafilococos
o Rifampicina combinada con otro agente se usa para:
 Infecciones estafilocócicas graves
 Osteomielitis
 Protésicas de las articulaciones
 Endocarditis con válvula protésica
REACCIONES ADVERSAS:
 Confiere coloración naranja inocua a la orina, sudor, lágrimas
o Lentes de contacto permanentes se manchan
 Erupciones cutáneas
 Trombocitopenia
 Nefritis
 Ictericia colestásica
 Hepatitis
 Con frecuencia:
o Proteinuria de cadena ligera
 Con menos frecuencia, menos de 2 veces por semana:
o Síndrome similar a la gripe
 Fiebre
 Escalofríos
 Mialgia
 Anemia
 Trombocitopenia
 Asociado a necrosis tubular aguda
 ANTIFÚNGICOS – ANFOTERICINA
Infecciones fúngicas se han incrementado en cuanto a incidencia y gravedad en avances en cirugía y tratamiento contra el cáncer, trasplante
de órganos sólidos y trasplante de médula ósea.
ANTIMICÓTICOS SISTÉMICOS PARA INFECCIONES SISTÉMICAS:
 ANFOTERICINA B:
o La anfotericina A ya no está en uso
o QUÍMICA:
 Insoluble en agua
 Se prepara como suspensión coloidal de anfotericina B y Desoxicolato de sodio
 Inyección IV
 Se absorbe mal en el tracto GI
 Forma oral es eficaz SOLO en hongos dentro de la luz del tracto
 NO en tratamiento de enfermedades sistémicas
 Inyección IV
 0.6 mg/kg/día
 Concentraciones promedio de sangre: 0.3 - 1 mcg/mL
 Unido a proteínas séricas en +90%
 Por lo general se metaboliza
 Parte se excreta con lentitud en la orina
 Por varios días
 Vida media: 15 días
 IH - IR y diálisis: Poco impacto en las concentraciones del fármaco
 No se requiere ajuste de dosis
 Se distribuye ampliamente en los tejidos
 Solo alcanza 2 - 3% de los valores sanguíneos en LCR
 Ocasionalmente requiere terapia intratecal
 Ciertos tipos de meningitis fúngica
o MECANISMO DE ACCIÓN Y RESISTENCIA:
 Es selectiva en su efecto fungicida
 Aprovecha la diferencia de composición de lípidos en las membranas celulares de hongos y mamíferos.
 ERGOSTEROL:
 Esterol que se encuentra en la membrana celular de los hongos
 COLESTEROL:
 Esterol de bacterias y células humanas
 Anfotericina B se une al ergosterol
 Altera la permeabilidad de la célula
 Forma poros asociados a Anfotericina B en la membrana celular
 Anfotericina B se combina con avidez en lípidos (ergosterol)
 A lo largo de su estructura rica en enlaces dobles
 Se asocia con moléculas de agua
 Facilita la formación de poros por múltiples moléculas de anfotericina
 El poro permite la fuga de iones y macromoléculas intracelulares.
 Lleva a muerte celular
 Se une a esteroles de membrana en humanos
 Prominente toxicidad del fármaco.
 Se produce resistencia a anfotericina B si se reduce la unión del ergosterol
 Disminuir la concentración del ergosterol en la membrana
 Modificar la molécula blanco del esterol para reducir su afinidad al fármaco.
o ACTIVIDAD ANTIMICÓTICA Y USOS CLÍNICOS:
 Agente antimicótico con mayor espectro de acción
 Actividad contra levaduras clínicamente significativas
 Candida albicans
 Cryptococos neoformans
 Organismos causantes de micosis endémicas
 Histoplasma capsulatum
 Blastomyces dermatitidis
 Coccidioides immitis
 Mohos patógenos:
 Aspergillus fumigatus
 Agentes de mucormicosis
 RESISTENCIA: I ntrínseca
 Candida lusitaniae
 Pseudallescheria boydii
 Sigue siendo un agente útil para casi todas las infecciones micóticas potencialmente mortales
  Mayoría de las afecciones los agentes más nuevos y menos tóxicos
 Reemplazan en gran parte
 Se usa a menudo como régimen de inducción inicial
 Reducir con rapidez la carga fúngica
 Luego se reemplaza por uno de los nuevos fármacos azólicos
 Para terapia crónica o prevención de la recaída
 Es importante en pacientes inmunodeprimidos
 Importante en pacientes con neumonía fúngica grave
 Meningitis criptocócica grave
 Infecciones diseminadas con micosis endémicas
 Histoplasmosis
 Coccidioidomicosis
 Una vez obtenida la respuesta clínica
 Se continúa la terapia de mantenimiento con un azol
 En pacientes con riesgo de recaída de la enfermedad la terapia puede durar toda su
vida
 Tratamiento de la enfermedad fúngica sistémica
 Anfotericina B se administra:
 Infusión IV lenta:
 0.5 - 1 mg/kg/día
 Terapia intratecal para meningitis fúngica es poco tolerada
 Varias dificultades relacionadas con el mantenimiento del acceso al LCR.
 Terapia intratecal con anfotericina B es reemplazada por otras terapias
 Pero es opción en casos de infecciones micóticas del SNC sin respuesta a otros
agentes.
 Administración local o tópica se usó con éxito
 Úlceras corneales micóticas y queratitis se curan con:
 Gotas tópicas e inyección subconjuntival directa
 Artritis fúngica
 Inyección local adyuvante directa en la articulación
 Candiduria responde a irrigación de la vejiga con Anfotericina B
 No se produce toxicidad.
o EFECTOS ADVERSOS:
 Toxicidad de anfotericina B se divide en 2 categorías
 Reacciones inmediatas relacionadas con la infusión del fármaco
 Reacciones que ocurren más despacio
 TOXICIDAD RELACIONADA CON LA INFUSIÓN:
 Son casi universales
 Fiebre
 Escalofríos
 Espasmos musculares
 Vómito
 Cefalea
 Hipotensión
 Se pueden mejorar al reducir la velocidad de infusión o disminuir la dosis diaria
 Es provechosa la PRE medicación con:
 Antipiréticos
 Antihistamínicos
 Meperidina
 Corticoesteroides
 Para valorar la gravedad de la reacción se administra una dosis de 1 mg IV al comenzar la terapia
 Guía para el régimen inicial de dosificación y estrategia de premedicación.
 TOXICIDAD ACUMULATIVA:
 Daño renal es la reacción tóxica más importante.
 Deterioro renal ocurre en todos los pacientes tratados con dosis clínicamente significativas
 Grado de azotemia es variable
 Se estabiliza durante la terapia
 Puede llegar a ser grave como para necesitar diálisis
 Componente reversible:
 Disminución de la perfusión renal
 Representa una forma de insuficiencia renal prerrenal
 Componente irreversible
 Resultado de una lesión tubular renal
 Disfunción posterior
  La forma irreversible de nefrotoxicidad de la anfotericina ocurre por administración prolongada
 +4 g de dosis acumulada
 Toxicidad renal se manifiesta como:
 Acidosis tubular renal
 Perdida grave de potasio y magnesio
 El componente prerrenal se puede atenuar
 Con carga de sodio
 Se administra Anfotericina B con solución salina
 En ocasiones se observan anomalías en:
 Pruebas de función hepática
 Grado variable de anemia
 A causa de la producción reducida de eritropoyetina
 Por células tubulares renales dañadas
 En terapia intratecal
 Se pueden desarrollar
 Convulsiones
 Aracnoiditis química
 Con secuelas neurológicas
 FLUCITOSINA
o QUÍMICA Y FARMACOCINÉTICA:
 Se descubrió en búsqueda de nuevos agentes antineoplásicos
 Carece de propiedades anticancerígenas
o Potente antimicótico
 Es análogo de Pirimidina
o Soluble en agua
 Espectro de acción es más estrecho que el de Anfotericina B
 Solo en formulación oral:
o Dosis:
 100 mg/kg/día
 En dosis divididas en pacientes con función renal normal
 Buena absorción: +90%
 Concentraciones séricas que alcanzan su máximo: 1 - 2 hrs
 Unión a proteínas: Limitada
 Penetra bien en todos los fluidos corporales
 LCR
 Eliminación: Filtración glomerular
 Vida media: 3 - 4 hrs
 Removida por hemodiálisis
 Concentraciones aumentan rápido en la insuficiencia renal
 Llevan a toxicidad
 Es más probable que la toxicidad ocurra en pacientes:
 Con SIDA
 Con insuficiencia renal
 Concentraciones séricas máximas se miden de forma periódica en pacientes con IR
 Mantenerse entre 50 - 100 mcg/mL
o MECANISMO DE ACCIÓN Y RESISTENCIA:
 Es absorbida por las células fúngicas a través de la enzima citosinapermeasa
o Primero se convierte en 5- FU
 Luego en 5 fluorodesoxiuridina monofosfato: Inhibe la síntesis de ADN
 Fluorouridina trifosfato: Inhibe síntesis de ARN
 Las células humanas son incapaces de convertir el medicamento original en
metabolitos activos
 Toxicidad selectiva
 Sinergia con Anfotericina B puede estar relacionada con una mayor penetración de Flucitosina a través de
membranas de las células fúngicas
o Dañadas por anfotericina
 Sinergia con fármacos azólicos
 La resistencia está mediada por el cambio en el metabolismo de Flucitosina
o Se desarrolla con rapidez en el curso de monoterapia con flucitosina.
o USOS CLÍNICOS Y EFECTOS ADVERSOS:
 Espectro de actividad está restringido a
o Clostridium neoformans
o Candida
o Mohos dematiáceos
 Cromoblastomicosis
 Rara vez se como agente único
o Se demostró sinergia con otros agentes y para evitar el desarrollo de resistencias secundarias.
 Uso clínico se limita a TERAPIA COMBINADA CON ANFOTERICINA B
o Meningitis por criptococos
 CON ITRACONAZOL:
o Cromoblastomicosis
 Tiene utilidad limitada como monoterapia para
o Infecciones por cándida del tracto urinario resistentes a Fluconazol
o EFECTOS ADVERSOS:
 Son resultado del metabolismo (por flora intestinal)
o Y del compuesto tóxico antineoplásico del FLUOROURACILO
 Toxicidad de la médula ósea
o Anemia
o Leucopenia
o Trombocitopenia
 Más frecuentes
 Alteración de enzimas hepáticas:
o Es menos frecuente o a veces es
 Enterocolitis tóxica
 Estrecha ventana terapéutica y resistencia con mayor riesgo de toxicidad a concentraciones más altas del
fármaco
o Se desarrolla con rapidez en concentraciones subterapéuticas
 El uso de mediciones de la concentración del fármaco puede ser útil para reducir la incidencia de reacciones
tóxicas
o Flucitosina se combina con agentes nefrotóxicos
 Anfotericina B
 AZOOLES

 Química y farmacocinética:
o Compuestos sintéticos que se pueden clasificar como:
o Imidazoles
o Triazoles
 De acuerdo al número de átomos de nitrógeno en el anillo azólico
o Imidazoles Consisten en:
o KETOCONAZOL
 Solubilidad en agua: Baja
 Absorción: Variable
 Concentración en suero: - 0.1
 Vida media: 7 - 10
 Eliminación: Hepática
 Formulación: Oral
o MICONAZOL
o CLOTRIMAZOL
o Triazoles:
o ITRACONAZOL
 Solubilidad en agua: Baja
 Absorción: Variable
 Concentración en suero: - 0.01
 Vida media: 24 - 42
 Eliminación: Hepática
 Formulación: Oral - IV
o FLUCONAZOL
 Solubilidad en agua: Alta
 Absorción: Alta
 Concentración en suero: +0.7
 Vida media: 22 - 31
 Eliminación: Renal
 Formulación: Oral - IV
o VORICONAZOL
 Solubilidad en agua: Alta
 Absorción: Alta
 Concentración en suero: +0.21
 Vida media: 6
 Eliminación: Hepática
 Formulación: Oral - IV
o ISAVUCONAZOL
 Solubilidad en agua: Alta
 Absorción: Alta
 Concentración en suero:
 Vida media: 130
 Eliminación: Hepática
 Formulación: Oral - IV
o POSACONAZOL
 Solubilidad en agua: Baja
 Absorción: Alta
 Concentración en suero:
 Vida media: 25
 Eliminación: Hepática
 Formulación: Oral - IV
 MECANISMO DE ACCIÓN Y RESISTENCIA:
o Actividad fúngica es el resultado de la síntesis de ERGOSTEROL
o Inhibición de enzimas fúngicas del citocromo P450
o Toxicidad selectiva proviene de su mayor afinidad por las enzimas fúngicas del citocromo P450 que por las
humanas
o Imidazoles exhiben menor grado de selectividad que Triazoles
o Más interacciones medicamentosas y efectos adversos.
o Resistencia a azoles ocurre por múltiples mecanismos
o Mayor número de cepas resistentes
  Se usan los azoles más como profilaxis que como terapia
 En algunas condiciones puede favorecer la resistencia clínica a los medicamentos.
 USOS CLÍNICOS - EFECTOS ADVERSOS - INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS:
o Espectro de acción es amplio e incluye:
o Candida
o Clostridium neoformans
o Micosis endémicas (blastomicosis, coccidioidomicosis, histoplasmosis)
o Dermatofitos
 En caso de
 Itraconazol
 Posaconazol
 Isavuconazol
 Voriconazol
 Infecciones por aspergillus
 Tratamiento contra organismos intrínsecamente resistentes a anfotericina
o Son relativamente no tóxicos
o Reacción adversa más frecuente:
o Malestar GI leve
o Causan anomalías en las enzimas hepáticas
o Muy raro que cause hepatitis clínicas
o Todos los fármacos son propensos a interacciones farmacológicas
o Afectan el sistema enzimático del citocromo P450
 KETOCONAZOL:
o 1er azol oral
o Mayor propensión de inhibir enzimas del citocromo P450
o Es menos selectivo para P4450 fúngico que azoles más recientes
o A caído fuera de uso clínico
o No recomendado en infecciones micóticas en piel o uñas.
 ITRACONAZOL:
o Disponible en formulaciones orales e IV
o A dosis: 100 - 400 mg/día
o Absorción en cápsulas: Aumenta con el alimento y en pH gástrico bajo
o Interactúa con enzimas microsómicas hepáticas
 Menos que el Ketoconazol
o Actividad farmacológica importante es
o Biodisponibilidad reducida al ser tomada con RIFAMPICINA
 RIFAMPICINA
 RIFABUTINA
 RIFAPENTINA
o No afecta la síntesis de esteroides de mamíferos
o Efectos sobre el metabolismo de otros medicamentos depurados por vía hepática son menores que el
Ketoconazol
o Ya que muestra una potente actividad antifúngica
o Efectividad es limitada por una biodisponibilidad reducida
o Nuevas formulaciones:
o Líquido oral
o Preparado IV
 Usaron Ciclodesxtrina como molécula transportadora para aumentar la solubilidad y
biodisponibilidad
o Penetra poco en LCR
o Azol de elección para tratamiento de enfermedad causada por
o Hongos dimórficos
 Histoplasma
 Blastomyces
 Sporothrix
o Tiene actividad contra ASPERGILLUS
o Reemplazado por Voriconazol para esta indicación
o Se usa ampliamente en el tratamiento de DERMATOFITOSIS y ONICOMICOSIS
 FLUCONAZOL:
o Alto grado de hidrosolubilidad
o Buena penetración en LCR
o Biodisponibilidad oral es alta: A diferencia del Ketoconazol e Itraconazol
 o Interacciones medicamentosas son menos frecuentes
o Menor efecto en las enzimas hepáticas
 Índice terapéutico más amplio de todos los azoles
 Permite la dosificación más agresiva en una variedad de infecciones fúngicas
 A dosis:
 100 - 800 mg/día
 Oral e IV
o Es el azol de elección en el tratamiento y profilaxis SECUNDARIA de Meningitis criptocócica.
o Fluconazol vía IV es equivalente a ANFOTERICINA B
o Tratamiento de candidemia en px de cuidados intensivos
 Con conteo normal de leucocitos.
 Aunque se prefiere EQUINOCANDINAS
o Agente utilizado con más frecuencia en el tratamiento de Candidiasis mucocutánea
o Actividad contra Hongos DIMÓRFICOS se limita a la enfermedad Coccidioidal
o Meningitis
 Dosis altas a menudo obvian la necesidad de anfotericina B intratecal
o NO tiene actividad contra Aspergillus u otros hongos filamentosos.
o Su uso profiláctico reduce la actividad fúngica en receptores de trasplante de médula ósea y pacientes con SIDA
o Auqneu ahora hay hongos resistentes a este fármaco.
 VORICONAZOL:
o Disponible en formulación IV y oral
o Dosis es de 400 mg/día
o Se absorbe bien
o Biodisponibilidad: + 90%
o Menos unión a proteínas que el Itraconazol
o Metabolismo: Hepático
o Inhibidor del CYP3A4
o Reducción de dosis de varios medicamentos al iniciar el tratamiento.
 Inhibidores de ciclosporina
 Tacrolimus
 HMG- CoA reductasa
o Toxicidades:
o Erupción cutánea
o Enzimas hepáticas elevadas
o IV
 Alteraciones visuales (frecuente): 30%
 Imágenes borrosas
 Cambios en la visión o el brillo de color
 Inmediatamente después de administrar 1 dosis de Voriconazol
 Se resuelven en 30 min
o Oral: Crónica
 Dermatitis por fotosensibilidad
 Cáncer cutáneo
o RARAS:
 Fluorosis (inflamación ósea dolorosa relacionada con concentraciones sanguíneas elevadas
de fluoruro)
o Es similar al Itraconazol en cuanto a espectro de acción
o Actividad excelente contra Candida sp
o Incluyendo especies resistentes a Fluconazol
o Hongos dimórficos
o Menos tóxico que la anfotericina B
o Tratamiento de elección para Aspergilosis invasiva
o Mohos ambientales
o Medición de las concentraciones de Voriconazol
o Pueden predecir:
 Toxicidad
 Eficacia clínica
 En pacientes inmunocomprometidos
o Concentraciones mínimas
o 1 - 5 mcg/mL
 POSACONAZOL:
o ORIGINALMENTE: Disponible en formulación oral líquida
 o 800 mg/día
 Divididos en 2 dosis
 Absorción mejorada con comidas grasosas
o ACTUALMENTE:
o IV:
o TABLETAS:
 Acción sostenida con mayor biodisponibilidad
o Se distribuye con rapidez en los tejidos
 Da como resultado concentraciones elevadas en los tejidos
 Valores bajos en sangre
o Medición de los niveles de Posaconazol
 Pacientes con infecciones fúngicas invasivas graves
 Por mohos
o Concentración de Posaconazol en estado de equilibrio deberia de estar entre
 0.5 - 1.5 mcg/mL
o Se documentó interacciones medicamentosas con niveles crecientes de sustratos de CYP3A4
 Tacrólimus
 Ciclosporina
o Miembro con espectro más amplio
o Actividad contra:
o Candida
o Aspergillus
o 1er azol con actividad contra agentes de mucormicosis
o Terapia de rescate en aspergilosis invasiva
o Profilaxis de infecciones fúngicas en la quimioterapia
o Leucemia
o Pacientes con trasplante de médula alógena
 Con enfermedad de injerto contra hospedero
o Efecto colateral:
o HIPERALDOSTERONISMO
 Provoca:
 HTA
 HIPERPOTASEMIA
 ISAVUCONAZOL:
o Sulfato de Isavuconazonio: Es el pro fármaco del triazol nuevo:
o Se presenta como cápsulas orales con alta biodisponibilidad
o Dosis diaria de 372 mg
 Alimentos NO tienen importancia en la absorción oral
o Formulación IV
o Dosis de carga de:
 372 mg/cada 8 hrs durante 2 días
o Espectro antimicótico similar al Posaconazol
o Tratamiento de aspergilosis invasiva
o Mucormicosis invasiva
o Es mejor tolerado que el Voriconazol
 MEDICAMENTOS SISTÉMICOS
GRISEOFULVINA:
 Fármaco fungistático muy insoluble
 Uso único
o Tratamiento sistémico de la Dermatofitosis
 Administra 1 forma microcristalina oral a dosis
o 1 gr/día
 Absorción mejora en presencia de alimentos grasos
 Se deposita en una nueva formación de piel donde se une a queratina
o Protege la piel de una nueva infección
 Ya su acción es prevenir la infección de estas nuevas estructuras de la piel
o Protege a la piel de una nueva infección
 Se debe administrar por 2 - 6 semanas
 Infecciones de la piel o cabello
 Para sustituir la queratina infectada por las estructuras resistentes
 Infecciones de uñas
 Requieren terapia durante meses
 Permitir el rebrote de la nueva uña
 Son seguidas de una recaída
 Adultos:
o 500 mg diarios en dosis únicas o divididas
o 1g/día indicado en tratamiento de infecciones resistentes
 Niños:
o 10 mg/kg peso en dosis únicas o divididas
 Es más eficaz en tratamiento de infecciones de tinea de la piel cabelluda y la piel glabra
o Piel cabelluda: Tratamiento de 4 - 6 semanas
o Piel glabra: Tratamiento de 3 - 4 semanas
 Efectos adversos:
o Síndrome alérgico
 Parecido a la enfermedad del suero
o Reacciones cutáneas graves
o Síndrome similar al lupus
o Hepatotoxicidad
o Interacciones farmacológicas con:
 Fenobarbital
 Warfarina
o Cefalea
o Nauseas
o Vómito
o Diarrea
o Fotsensibilidad
o Neuritis periférica
o Confusión mental: Ocasional
 SENSIBILIDAD CRUZADA con Penicilina
 CONTRAINDICACIONES:
o Porfiria
o Insuficiencia hepática
o Reacciones de hipersensibilidad pasadas
o Se reportó leucopenia y Proteinuria
 Actividad ANTICOAGULANTE DE CUMARINA se ve alterada por Griseofulvina
o Se debe ajustar la dosis del anticoagulante
 A sido reemplazada por:
o Itraconazol
o Terbinafina
TERBINAFINA:
 Alilamina sintética
 Disponible en formulación oral
o 250 mg/día: 6 semanas
 Uñas y manos
o 12 semanas: Uñas de los pies
 Tratamiento de:
o Dermatofitosis
  Onicomicosis
 Medicación queratofílica
o FUNGICIDA
 Interviene con la biosíntesis de ERGOSTEROL
o Inhibe la enzima fúngica ESCUALENO EPOXIDASA
 Lleva a una acumulación de Escualeno esterol
 Tóxico
 Tableta de: 250 mg a diario por 12 semanas
o Curación de hasta el 90%
 Onicomicosis
o Más efectiva que:
 Griseofulvina
 Itraconazol
 Efectos adversos son infrecuentes
o Malestar gastrointestinal
o Cefalea
o HEPATOTOXICIDAD GRAVE
 No se recomienda en pacientes con enfermedad hepática crónica o activa
 No afecta al sistema P450
 No tiene interacciones farmacológicas
TERAPIA ANTIMICÓTICA TÓPICA:
NISTATINA:
 Es un macrólido polieno parecido a Anfotericina B
 Toxico en administración parenteral
 SOLO se usa vía tópica
o Cremas
o Ungüentos
o Supositorios
 Formas de aplicación en piel y mucosas
 No se absorbe en un grado significativo en piel, mucosas o tracto GI
o Poca toxicidad
 Uso oral: Limitado
 Sabor desagradable
 Activa contra la mayoría de especies
o Candida
 Se usa para la supresión de infecciones locales por Candida
 Aftas orofaríngeas
 Candidiasis vagina
 Infecciones por candidiasis intertriginosas
AZOLES TÓPICOS:
o CLOTRIMAZOL - MICONAZOL:
o Se utilizan en candidiasis vulvovaginal
o CLOTRIMAZOL:
 Comprimidos solubles en la boca
 Tratamiento de hongos orales
 Alternativa para tratamiento de sabor agradable a la Nistatina
o Crema:
 Ambos son útiles para infecciones dermatofíticas
 tinea corporis
 Tinea pedis
 Tinea cruris
o Absorción es insignificante
o Efectos adversos: Infrecuentes
 Formas tópicas y de Shampoo se KETOCONAZOL
o Útiles en el tratamiento de:
 Dermatitis seborreica
 Pitiaris versicolor
ALILAMINAS TÓPICAS
 TERBINAFINA y NAFTIFINA
o Disponibles como cremas tópicas
 1%
 Para ser aplicadas 2 veces al día durante 1 - 2 semanas
o Actividad antimicótica se deriva de
  Inhibición selectiva de
 Escualeno Epoxidasa
o Efectivas en el tratamiento de:
 Tinea cruris
 Tinea corporis
o Reacciones adversas:
 Irritación local
 Sensación de ardor
 Eritema
o NO DEBE TOCAR MEMBRANAS MUCOSAS
 TOLNAFTATO
 Compuesto antimicótico sintético
 Vía Tópica es efectivo contra:
o Infecciones por Dermatofitos
 Epidermophhyton
 Microsporum
 Trichophyton
o NO CONTRA CANDIDA
 Disponible en forma de
o Crema
o Solución
o Polvo
o Aerosol
 Aplicación 2 veces al día en áreas infectadas
 Recurrencias después del cese de terapia son frecuentes
 Infecciones en:
o Palmas de las manos
o Plantas de los pies
o Uñas
 NO RESPONDEN A TOLNAFTATO SOLO
 Polvo o polvo en aerosol
o Se puede usar de forma crónica después del tratamiento inicial
 Pacientes sensibles a infecciones por tiña
 Es bien tolerado
 Pocas veces causa irritación o dermatitis alérgica por contacto.
 AMANTADINA - RIMANTIDINA
 Son aminas tricíclicas de la familia adamantano
 Bloquean el canal de iones protón M2 de la partícula viral
 Inhiben la eliminación de ARN dentro de las células hospedadoras infectadas
o Evita su replicación
 Solo son activos contra Gripe A
 Amantadina se absorbe bien
 Unida a proteínas: 67%
 Se excreta inalterada en la orina
 RIMANTADINA:
o 4 - 10 veces más activa in vitro
o Concentraciones en el moco nasal son de 50% más altas que el plasma
o Concentraciones de LCR son 52 - 96% de los valores séricos
o 40% de unión a proteína
o Vida media de: 24 - 36 hrs
o Metabolismo extenso por Hidroxilación, Conjugación y Glucoronidación
 Antes de excreción urinaria
o Se reduce dosis en pacientes con IH grave
 Se debe reducir la dosis en pacientes ancianos y con IR
 Si no hay resistencia, ambas tienen protección del 90% en prevención de la enfermedad cínica
o Antes de la exposición
o Limitan la duración de la enfermedad en 1 - 2 días
 Tratamiento
 Ya no son recomendadas para la prevención o tratamiento de influenza
o Por la resistencia de los virus
 H1N1
 H3N2
 EFECTOS ADVERSOS:
o Más frecuentes:
 GI
 Nauseas
 Anorexia
 SNC:
 Nerviosismo
 Dificultad para concentrarse
 Insomnio
 Aturdimiento
 Efectos secundarios más graves:
 Cambios en el comportamiento
 Delirio
 Alucinaciones
 Agitación
 Convulsiones
 Por alteración en la neurotransmisión de dopamina
 Menos frecuentes: Con Rimantadina
 Asociados a altas concentraciones plasmáticas
 En pacientes con Isuprarrenal
 Trastornos convulsivos
 Edad avanzada
 Aumentan:
 Antihistamínicos concomitantes
 Anticolinérgicos
 Hidroclorotiazida
 Trimetoprim sulfametoxazol
 Manifestaciones clínicas de la actividad anticolinérgica:
 Presentes en:
 Sobredosis agudas de amantadina
 TERATÓGENOS
 EMBRIOTÓXICOS
 Se notificó defectos de nacimiento al feto tras la exposición en el embarazo.
 INTERFERONES
 INTERFERON ALFA:
o Son citocinas hospedadoras que ejercen acciones antivirales, inmunomoduladoras y antiproliferativas complejas
o Interferón alfa funciona como inductor de señales intracelulares tras unirse a receptores específicos de la
membrana celular
 Inhibición de la penetración viral
 Traducción
 Transcripción
 Procesamiento de proteínas
 Maduración
 Liberación
 Mayor expresión en el hospedador de antígenos complejos de mayor histocompatibilidad
 INTERFERON ALFA 2 B:
o Autorizado en el tratamiento de
 Infección crónica por HBV
o Dosis:
 5 millones de UI/día
 10 millones de UI 3 veces a la semana: SC - IM
o Reacciones adversas:
 Síntomas similares a gripe
 Fatiga
 Alteraciones del estado de ánimo
 Citopenias
 Trastornos autoinmunes
 INTERFERÓN ALFA 2A, INTERFERÓN ALFA 2 B, INTERFERÓN ALFA CON 1:
o Tratamiento de la infección crónica por HCV
o Disponibilidad de agentes antivirales más nuevos
 Altamente efectivos para infecciones por HCV
o Interferón alfa 2a
 180 mcg 1 vez a la semana: SC
 Reacciones adversas:
 Síntomas similares a la gripe
 Fatiga
 Alteraciones del estado de ánimo
 Citopenias
 Trastornos autoinmunes
 INTEFERÓN ALFA 2A - INTERFERÓN ALFA 2B:
o Se administran vía SC o IM
o Vida media: 2 - 5 hrs
 Depende de la vía de adminisitración
o Se filtran en el glomérulo y sufren una degradación proteolítica insuficiente
 Durante la absorción tubular
o La detección en la circulación sistémica es insignificante
o Metabolismo hepático
o Excreción biliar:
 Vías menores
o Pegilación reduce la tasa de absorción después de la inyección SC
 Reduce la depuración renal y celular
 Disminuye la inmunogenicidad de la proteína
 Vida media más prolongada
 Concentraciones plasmáticas más estables
o Eliminación renal responde aproximadamente 30% de la depuración
  Dosis debe ajustarse en caso de insuficiencia suprarrenal
 Por la disminución de la depuración
o El resto de polietilenglicol es un polímero no tóxico que se excreta con rapidez en la orina.
o Efectos adversos:
 Síndrome similar a la gripe
 Cefalea
 Fiebre
 Escalofríos
 Mialgias
 Malestar
 Dentro de las 6 hrs después de administrar en más del 30% de los pacientes
 Se resuelve con la administración continua
 Elevaciones de la enzima transitoria hepática ocurren en las 1ras 8 - 12 semanas de tratamiento
 Más habituales en pacientes que responden a la terapia
o Efectos adversos potenciales durante la terapia crónica
 Neurotoxicidad
 Trastornos del estado de ánimo
 Depresión
 Somnolencia
 Confusión
 Convulsiones
 Mielosupresión
 Fatiga profunda
 Pérdida de peso
 Exantema
 Tos
 Mialgia
 Alopecia
 Acúfenos
 Pérdida auditiva reversible
 Retinopatía
 Neumonitis
 Cardiotoxicidad
 Inducción de autoanticuerpos
 Exacerbación o desenmascaramiento de enfermedades autoinmunitarias
 Tiroiditis
o CONTRAINDICACIONES:
 Descompensación hepática
 Enfermedad autoinmunitaria
 Antecedentes de arritmia cardíaca
o PRECAUCIÓN:
 Enfermedad psiquiátrica
 Epilepsia
 Enfermedad tiroidea
 Enfermedad cardíaca isquémica
 Insuficiencia renal grave
 Citopenia
 SON ABORTIVOS
 No deben administrarse en el embarazo
o INTERACCIONES:
 Aumento de la concentración de
 Teofilina
 Metadona
o NO SE RECOMIENDA combinar con
 DIDANOSINA
 Por riesgo de falla hepática
 ZIDOVUDINA:
 Exacerba citopenias
SEGUNDO PARCIAL_
 RESPIRATORIO
ANTITUSIVOS:
 La tos es una respuesta refleja cuyo sentido fisiológico es expulsar las secreciones o cuerpos extraños que se localizan sobre la
mucosa de las vías respiratorias. Pero, en la clínica, la tos aparece con frecuencia en situaciones en las que no hay nada que
expulsar. Se convierte en u n síntom a molesto cuando no perjudicial, y adquiere su m áxim o predicamento en la tos crónica
idiopática, es decir, debida a causas no identificadas. En tales casos, las posibilidades de terapia farmacológica son
extraordinariamente lim itadas y constituyen todo un desafío a la m oderna investigación farmacológica. La tos es u n fenóm eno
caracterizado por la contracción sinérgica y convulsiva de los m úsculos espiratorios torácicos y abdom inales. C o m o acto reflejo,
está provocada por estímulos que actúan dentro o fuera de las vías respiratorias.
 Desde u n punto de vista terapéutico, la tos productiva debe ser conservada, salvo situaciones excepcionales; si la tos no es
productiva, o se completa con m edidas que la hagan productiva, si la secreción es m uy viscosa o está m uy encajada en la porción
más baja del árbol respiratorio, o se suprime. Por ello, la d ism inu ción de la viscosidad mediante expectorantes y m ucolíticos, el
incremento del aclaram iento m ucociliar y la broncodilatación son m edidas com plementarias que facilitan la eficacia de la tos.
Cuand o la secreción es copiosa o el m ovim iento m ucociliar está alterado, com o ocurre en la bronquitis crónica, y no puede ser
aclarada con la velocidad adecuada, la tos consigue u n aclaram iento instantáneo, pero la eficacia de la tos no es idéntica en todas
las vías respiratorias: es m áxim a en las vías centrales y dism inuye conforme se avanza hacia las vías m ás periféricas; por lo tanto,
la tos no basta para acelerar el aclaramiento de las secreciones en las zonas pulmonares periféricas, que exigirá otras m edidas
complementarias. La tos debe evitarse cuando no es productiva, cuando es tan intensa que interfiere gravemente en el descanso de
la persona o cuando llega a producir otras com plicaciones (dehiscencias, colapsos vasculares, etc.). La reducción de la tos puede
consistir en: a) d ism inución del núm ero de golpes de tos por acceso; b) reducción de la presión máxim a intratorádca alcanzada en
un golpe de tos, y c) supresión total del acceso. Las dos primeras acciones pueden ser sufidentes com o para aliviar la sensación
subjetiva molesta del golpe de tos.
CLASIFICACIÓN DE LOS ANTITUSIVOS:
 Actúan sobre el centro de la tos. Los más utilizados son derivados opioides, que poseen, en m ayor o m enor grado, actividad opioide
(codeína, d ih id ro co d eín a, m orfina y m etadona), o que no la poseen (dextrom etorfano y dim em orfano). Son tam bién eficaces
la noscapina, algunos antihistamínicos H j de primera generación (v. cap. 20, apartado L B, 2) que poseen propiedades
anticolinérgica y sedante (clorfenam ina, d o x ilam in a , trip ro lid in a ). En casos de tos m uy resistente, se ha recurrido a
benzodiazepinas con actividad anticonvulsivante (clonazepam , baclofeno, gabapentina).
 Actúan sobre la rama aferente del reflejo de la tos. Pueden alterar la sensibilidad de los receptores periféricos los anestésicos locales
administrados por vía tópica (p. ej., para broncoscopias) o intravenosa (lid ocaín a en postanestesia). Parece tener acd ón periférica
la levodropropizina. En la tos causada por inhibidores de la enzim a conversora de angiotensina) se ha probado el nifedipino y
algunos antiinflamatorios no esteroideos (sulindaco y naproxeno). c)
 Modifican los factores mucociliares o actúan sobre la rama eferente del reflejo de la tos. El anticolinérgico bromuro de ipratropio por
vía inhalatoria.
DERIVADOS DE OPIOIDES:
 Prácticamente todos los opioides tienen capacidad antitusígena, lo que debe tenerse en cuenta cuando se administran con fines
analgésicos en el postoperatorio, ya que pueden interferir en la expulsión de secreciones respiratorias. En la tos «benigna» propia de
procesos respiratorios agudos se recurre a los opiáceos de m enor activid ad analgésica; pero la tos crónica m u y irritativa y
peligrosa solo cede a opioides mayores y plantea graves problem as de m antenim iento.
 La codeína (metilmorfina) es el prototipo de los antitusígenos y el más utilizado, porque es el que tiene m ayor eficacia. Ejerce su
acción sobre los centros bulbares. Tam bién tiene acción analgésica central y se u tiliza com o analgésico m enor (v. cap. 26), y
acción antidiarreica (v. cap. 4 3 ). Puede producir depresión respiratoria, agravando la situación de pacientes enfisematosos; en
ocasiones produce cierta broncoconstricdón y reducción de la secreción bronquial. A diferencia de la morfina, no ocasiona
farmacodependencia n i depresión profijnda o coma. Es m etabolizada parcialm ente por C Y P 2 D 6 , excretada por el riñ ón y su
sem ivida es de 3 -4 h.
 Sus principales reacciones adversas son náuseas, sedación o atontamiento; es frecuente el estreñimiento, y puede aparecer
depresión respiratoria con dosis altas. Interactúa con los inhibidores de la M AO e inhibidores de C Y P 2 D 6 (am iodarona,
haloperidol, propafenona, q uinid in a, ISRS). Su acción sedante puede ser potenciada por otros fármacos que firecuentemente la
acom pañan en fórm ulas anticatarrales (antihistam ínicos, analgésicos, anticolinérgicos, ansiolíticos); la acción intestinal puede ser
agravada por anticolinérgicos, y ha de ser tenida en cuenta en pacientes con colitis ulcerosa
 La dosis de codeína es de 15 -3 0 mg cada 4-6 h, por vía oral. En niños es preferible no utilizar codeína. En la insuficiencia renal se
ha de ajustar la dosis.
 La dihidrocodeína no presenta ventajas sobre la codeína. Se emplea en dosis de 10 -3 0 m g cada 6-8 h.
 El dextrometorfano es un dextroisómero del éter metilo del opioide levorfanol (v. cap. 26). N o posee acción analgésica, a diferencia
de su isómero levo. Su acción antitusígena es comparable a la de la codeína y no produce depresión respiratoria. Puede reducir
ligeramente la secreción bronquial. Es metabolizado parcialmente por C Y P 2D 6 y eliminado por el riñón parcialmente en forma
activa. Puede producir mareo, vértigo y molestias digestivas. Sus interacciones son similares a la de la codeína. Su capacidad
adictógena es m ín im a , aunque algunos abusan con dosis elevadas porque obtienen efectos similares en parte a los producidos por
cannabis. La dosis es de 1 5 mg cada 4-6 h, 4-5 mg en niños de 1 a 5 años, y 6-8 mg en niños de 6 -1 2 años.
 El dimemorfano es similar en estructura y propiedades al dextrometorfano. Su dosis es de 20 mg, 3 -4 veces al día.
 En la tos no productiva y dolorosa de pacientes terminales que no responda a estos fármacos se puede recurir a la metadona oral: 1 -
2 mg cada 4 h en adultos, 0,25 m g/6 h en niños de 5 -10 años, 0,5 m g/4 h en niños de 1 1 -1 4 años.
ANTITUSIVOS:
 La noscapina es un derivado bendlisoquinclínico (fig. 42-1) que se encuentra en el jugo del opio, pero carece de acciones opioides a
todos los efectos. Su eficacia antitusígena es comparable a la de la codeína, aunque algo menos potente. No deprime la respiración.
 A dosis elevadas produce náuseas, vómitos y mareo. La dosis es de 15-30 mg cada 6-8 h en adultos, 1 mg cada 6 h en niños de 1
año, 2-5 mg en niños de 2-5 años, y 6-12 mg en niños de 6-12 años.
 La difenhidramina y la clorfeniramina (clorfenamina) deben sus propiedades antitusígenas, probablemente, a su acción
anticolinérgica y sedante. De hecho, los antihistamínicos H, más modernos que no poseen estas acciones carecen de actividad
antitusígena. El anticolinérgico bromuro de ipratropio por vía inhalatoria muestra eficacia antitusígena tanto en las bronquitis crónicas
como en las infecciones de las vías respiratorias superiores.
TOS CRÓNICA:
 Se denomina así a una tos de más de 8 semanas de duración. Es el gran desafío de la terapia antitusígena al que todavía no se ha
dado cumplida respuesta. Muy posiblemente, en la patogenia de este tipo de tos aparecen mecanismos similares a los que aparecen
en el dolor crónico neuropático, en forma de hipersensibilización originada por la expresión de un mayor número de receptores
moleculares activables por estímulos físicos y químicos, o incluso por la expresión de nuevos receptores. De ahí la importancia de
encontrar nuevas moléculas que bloqueen la respuesta en estos receptores (opioides ORLl, TRPV, NK, canales, etc)
ANTICATARRALES:
 Existe una gran variedad de combinaciones de fármacos: antitusígenos (dextrometorfano o codeína), adrenérgicos
(fenilpropanolamina, fenilefrina, efedrina, seudoefedrina), expectorantes, analgésicos (paracetamol), antihistamínicos con acción
sedante y anticolinérgica (clorfenamina, triprolidina), cafeína, etc. La medicación es estrictamente sintomática y va dirigida a aliviar
con mayor o menor eficacia los múltiples síntomas de estos procesos patológicos. La popularidad y comodidad de su uso puede
justificar su eficacia, pero no se debe olvidar que son fármacos de autoprescripción, que el ritmo de administración es idéntico para
todos los componentes del producto, que en el intento de controlar mejor el alivio de algunos de los síntomas (p. ej., cefalea, fiebre,
mucosidad o tos), se ingieren a veces innecesaria y peligrosamente otros componentes que pueden originar problemas de sedación
o de arritmias cardíacas, etc.
SECRECIÓN TRAQUEOBRONQUIAL:
 El objetivo fundamental del empleo de fármacos mucoactivos es alterar las propiedades viscoelásticas de la secreción bronquial con
el fin de facilitar su expulsión. Este objetivo está justificado cuando los procesos de secreción y transporte están alterados, de manera
que resulta difícil «arrancar» el esputo; es el caso de las bronquitis crónicas, la enfermedad pulm onar obstructiva crónica (EPOC), la
mucoviscidosis, el asma bronquial y las bronquiectasias. Pero no está justificado de ningún modo en las infecciones agudas
bacterianas o víricas o en las bronquitis reactivas a sustancias irritantes en que el paciente tiene una buena capacidad de vaciar de
forma espontánea su secreción traqueobronquial. En estos casos, los expectorantes no tienen mayor valor que un placebo.
Desgraciadamente, estos son los casos con mayor índice de prescripción, y los expectorantes se administran solos o en
asociaciones con antibióticos, analgésicos, antitusígenos, antihistamínicos, etc., hasta el punto de que, año tras año, ocupan en
España uno de los primeros puestos en el número de unidades vendidas, en relación con todos los medicamentos. Se entiende por
mucolítico el fármaco que modifica las características fisicoquímicas de la secreción traqueobronquial de manera que la
expectoración resulta más eficaz y cómoda. El expectorante activa la expulsión del esputo, bien porque aumenta su volum en hídrico
o porque estimula el reflejo de la tos.
SECRECIÓN TRAQUEOBRONQUIAL:
 La secreción de las vías respiratorias tiene la finalidad de proteger la mucosa frente a la presencia de agentes infecciosos (bacterias
o virus), las partículas en suspensión en el aire inspirado (polvo, gases irritantes o alérgenos) y las variaciones extremas de humedad
y temperatura. La mucosidad atrapa las partículas y las depura mediante un proceso coordinado entre los cilios, que se baten
ritmicamente, y la capa de mucosidad, que asciende a la velocidad de 5-20 mm/min. De esta manera, la secreción fluye de modo
constante y, en condiciones normales, se deglute con carraspeo o sin él. La secreción se debe, principalmente, a las glándulas
mucosas y serosas de la submucosa, y a las células caliciformes de la mucosa. La secreción de las glándulas submucosas está
influida por estímulos nerviosos (sistema autónomo), químicos y mecánicos, mientras que la de las células caliciformes no responde
a los estímulos nerviosos.
 Para que la mucosidad pueda atrapar las partículas y ascender contra la gravedad, debe tener las propiedades físicas de viscosidad
(resistencia al deslizamiento) y elasticidad (deformación con acumulación de energía liberable). La resultante de ambas, o
viscoelastiddad, condiciona la eficacia del transporte por tracción ciliar, existiendo valores óptimos de viscoelasticidad que dependen
de su composición química, cuya desviación hacia arriba o abajo, por cambios en la composición, redundará en la alteración del
transporte, como ocurre en una serie de enfermedades de las vías respiratorias. La composición de la mucosidad traqueobronquial
normal se expone en la tabla La viscoelasticidad de la secreción normal depende principalmente del contenido de agua y de las
glucoproteínas o mucinas de alto peso molecular. La secreción se dispone sobre la mucosa en dos capas: a) la más superficial es la
capa de gel, que contiene la mayor parte de las glucoproteínas, y vibra y es transportada por el movimiento ciliar, y b) la más
profunda es la capa de sol, más rica en agua, que está en contacto con el polo apical de las células epiteliales.
 En la secreción patológica cambian la cantidad y la composición y, por lo tanto, sus propiedades viscoelásticas. Si la secreción
aumenta mucho su viscosidad, puede ofrecer intensa resistencia al desplazamiento. Si la elasticidad disminuye demasiado, se pierde
la energía que hace que la mucosidad se retraiga, una vez estirada, y ascienda. Cuando hay infecciones y muerte celular (esputo
purulento), aparece en el moco el ácido desoxirribonucleico y filamentos de actina, que incrementan notablemente la viscosidad de la
secreción bronquial. En ausencia de infección (bronquitis crónica, asma y mucoviscidosis), la secreción es abundante y rica en
sulfomucinas y en IgA, que incrementan también de forma notable la viscoelasticidad y reducen la velocidad de depuración
mucociliar. En las alteraciones patológicas se suma, además, la exudación de proteínas séricas, que también contribuye a modificar
las propiedades físicas y a reducir el transporte. Rnalmente, en muchas de estas condiciones existe una disfunción del movimiento
ciliar, por alteración primaria de las células ciliares o por entorpecimiento del batido ciliar.
 La tos incrementa la depuración, pero para que el flujo de aire propio del golpe de tos consiga desprender y expulsar la mucosidad de
la secreción, es necesario, igualmente, que esta tenga una consistencia y una elasticidad determinadas. Recuérdese que la tos es
útil en el vaciamiento de las vías respiratorias centrales, no periféricas
MUCOACTIVOS:
  Para abordar correctamente la terapia farmacológica de la secreción traqueobronquial, deben tenerse en cuenta las siguientes
premisas:
 a) Los fármacos no son más que uno de los métodos recomendables para el vaciamiento de la secreción broncopulmonar
 b) Un fármaco que reduzca la viscosidad in vitro puede no ser ú til in vivo si esta reducción no se acompaña de un aclaramiento más
rápido, o más fácil, o no alcanza a los bronquiolos que pueden estar taponados.
 c) Si la patología de la secreción es la que altera la función pulmonar, el criterio para valorar la eficacia de la terapéutica mucolítico-
expectorante será la mejoría de dicha función, no la cantidad de expectoración eliminada.
 d) En las bronquitis crónicas y la EPOC, la eficacia mucolítica debe traducirse en una reducción de las exacerbaciones y de los días
de discapacidad.
 e) Si a la acción mucolítico-expectorante del fármaco no acompaña una mejoría en la función ciliar, o esta resulta insuficiente, la
terapia farmacológica sola no basta.
 f) La tos es un mecanismo que aclara la expulsión, y la reducción de la viscosidad puede ayudar a que el vaciamiento sea más fácil y
el paciente note una mejoría subjetiva, pero la tos no vacía la secreción acumulada en las vías respiratorias más periféricas, que es
la que más interfiere en la función pulmonar. Es ahí, por lo tanto, donde la interacción «naturaleza del esputo-función ciliar» resulta
crítica,
 g) La terapia es innecesaria e inútil en las bronconeumopatías agudas y autolimitantes. Puede ser útil, pero tiene grandes
limitaciones y exige su comprobación en cada individuo, en las broncopatías crónicas (bronquitis crónica, E P O C , asma crónica, m
ucoviscidosis, bronquiectasias e infecciones de carácter crónico)
El tratamiento farmacológico de los trastornos de la secreción bronquial comprende, según los casos, la administración de:
 a) Antibióticos; para suprimir el componente infeccioso. La consiguiente disminución de la producción de ácido desoxirribonucleico (A
D N ) reducirá una parte del componente viscoso.
 b) Broncodilatadores: cuando haya un componente espástico. Además, tanto los |3-adrenérgicos como la teofilina estimulan el
movimiento ciliar y favorecen el vaciamiento. La dilatación bronquial facilita la vehiculadón más profunda de u n aerosol.
 c) Esteroides para reducir la actividad inflamatoria.
 d) H idratadón adecuada: la deshidratadón repercute en una mayor reabsordón de agua por el epitelio bronquial. Además de aportar
suficiente agua al organismo, es conveniente la vehiculadón de vapor por métodos inhalatorios. A menudo, estas medidas son más
eficaces que cualquier medicamento.
 e) Fármacos reductores de la viscosidad o mucolíticos: enzimas (dom asa, tripsina, quimotripsina); productos azufirados (N
acetildsteína y S-carboximetilcisteína); otros (bromhexina y ambroxol
 f) Estimulantes de la hidratadón de la secreción: sueros hipertónicos y yoduros
PRODUCTOS FARMACOLÓGICOS:
 Enzimas. La desoxirribonucleasa o dornasa a se emplea exclusivamente en el tratamiento de la fibrosis quística
 La tripsina hidroliza los enlaces peptídicos de las mucoproteínas; por sus propiedades fibrinolíticas, sirve tam bién para fluidificar la
secreción fibriñosa o hem orrágica. Se adm inistra en aerosol, 1-3 sesiones de 2 5 .0 0 0 -12 5 .0 0 0 U /sesión, en 5 m L de suero
fisiológico.
 La u tilización en aerosol de las enzim as debe reservarse a casos m uy particulares y solo durante pocos días. Pueden producir
broncoespasmo y reacciones de hipersensibilid ad de gravedad diversa; su eficacia es muy variable y el rendimiento, escaso.
 Productos azufrados. Son derivados de la cisteína; el grupo tiol puede estar libre, como en la N -acetilcisteína (v. fig. 4 2 -1 ) , o
bloqueado, com o en la S-carboxim etildsteína.
 N -acetilcisteín a. Reduce los puentes disulfuro, por lo que fragmenta las cadenas de m ucinas, IgA y seroalbúm ina de la secreción.
es m uy dara la acd ón m ucolítica y la reducdón de la viscosidad del esputo la aplicación por aerosol produce m ucólisis de las
secreciones m ucosas m u y espesas y adherentes, y su eficada m ucolítica es m ayor en m edio alcalino (p H entre 7,5 y 9), pero los
estudios clín ico s son contradictorios, probablem ente porque su eficacia no es generalizada: es más útil en los estados de
hiperviscosidad, con atelectasia o sin ella, que puede llegar a taponar por com pleto los pequeños b ro n q u io s. M uestra tam b ién
activid ad antiinflam atoria y antioxidante. Es poco o nada útil en casos de bronquiectasias, m ucoviscidosis o cuando hay
sobreinfección m anifiesta.
 Por acción directa en la mucosa deprime la actividad dliar.
 Administrada por vía oral, ha mostrado su capacidad para reducir las exacerbaciones de la bronquitis crónica, pero el conjunto de los
estudios d ín ico s no es nada conduyente. N o se ha podido objetivar un efecto estim u lad o r del aclaramiento mucociliar. En
aerosol se em plea la so lu d ó n al 2 0 % , 2 -5 m L d ilu id o s en 2 m L de suero bicarbonatado por sesión de 15 -2 0 m in que se
repite cada 2 -6 h según la necesidad. Por vía oral, se adm inistra en dosis de 200 mg tres veces al día. C o m o incon ven ientes del
aerosol se señala el m al olor que se desprende, la broncoconstricdón, controlable con P-adrenérgicos, y la broncorrea aguda, que
puede ocasionar y que exige aspirad ón inm ediata. Por vía oral puede pro d ud r molestias gastrointestinales, urticaria, acúfenos y
cefalea.
 S-carboxim etilcisteína (carbocisteína). N o actúa directamente sobre la estructura del m oco, a diferenda de la N-acetiIdsteína, sino
que promueve la producdón de sialom udnas, restaurando su equilibrio firente a las fiicom ucinas, con lo que m ejoran las
propiedades viscoelásticas. Ejerce acciones antiinflamatorias redudendo la infiltración de neutrófilos y redudendo los niveles de IL-8 ,
I H 6 y d todnas. Posee derta actividad antioxidante. Reduce moderadamente el número de exacerbadones en padentes con EPO C,
pero las dosis han de ser más bien altas. Se administra por vía oral, 2 -3 g/día repartidos en tres o cuatro tomas. Puede producir
molestias gastrointestinales.
 Brom hexina y am broxol. La brom hexina deriva de un alcaloide de la nuez de M alabar (Adhatoda vasica). El ambroxol, uno de sus
m etab o lito s activos, tiene m ayor p o tencia que la b ro m hexina Pese a su popularidad, su eficada es m uy dudosa. A dosis altas
pueden ejercer cierta a cd ó n estimulante de la secredón de las glándulas mucosas bronquiales. In vitro ejercen a cd ó n m ucolítica
por despolim erizadón de las sialom udnas, con reducción de la viscosidad. En anim ales y a dosis altas se ha observado cierta a cd
ó n regeneradora de las células epiteliales ciliadas. Los efectos in vivo son m uy inconstantes, lo que origina incertidumbre sobre su
 aplicad ón y escaso convencim iento sobre su utilidad real. En las bronquitis crónicas, algunos observan descenso de la viscosidad y
aum ento de la depuradón m ucodliar, mientras que otros no lo comprueban. Es tam bién m uy variable la repercusión de estos
posibles efectos sobre la situad ón ventilatoria en términos subjetivos y objetivos (gases en sangre, fa d lid a d de expectoración y
ven tiladón ). Se absorben bien por vía oral y difunden a los tejidos, in d u id o el epitelio bronquial, donde alcanzan concentraciones
sufidentes para actuar localmente, siem pre que las dosis sean suficientem ente elevadas, hecho que no siempre se cumple. Pueden
produd r molestias gastrointestinales.
 Son innecesarios por in útiles en las broncopatías y neum opatías agudas, precisam ente los casos en los que m ás se prescriben. Es
rechazable su asociación con antibióticos o con fórm ulas abigarradas de productos m últiples. La acción m ucolítica y expectorante
puede ser útil en casos m oderados de bronquitis crónicas y asma bronquial, pero debe serdaram ente comprobada en cada
individuo. Se requieren dosis altas para que actúen, hecho d ifícil de cum plir con las dosificaciones de m uchos preparados: en el
caso de la brom hexina 1 0 -1 5 mg, tres veces al día, y para el am broxol, 15 -3 0 mg, tres veces al día. Pueden emplearse tam bién
en form a de aerosol.
 ASMA
 PATOGENIA:
Se considera que el asma alérgica clásica está mediada por inmunoglobulina (IgE), que se produce en respuesta a la exposición a pr
oteínas extrañas,
como las de los ácaros del polvo doméstico, cucarachas, caspa de animales, mohos y polen. Éstos se califican como alérgenos sobr
e la base de que
inducen la producción de anticuerpos IgE en personas expuestas a ellos. La tendencia para producir IgE está, al menos en parte, det
erminada
genéticamente, y el asma se agrupa con otras enfermedades alérgicas (rinitis alérgica, dermatitis atópica, alergia alimentaria) en grup
os familiares. Una vez producida, la IgE se une a receptores de alta afinidad (FCεR-
1) en los mastocitos de la mucosa de las vías respiratorias (figura 20–1), de modo
que la reexposición al alérgeno desencadena la liberación de mediadores almacenados en los gránulos de los mastocitos y la síntesi
s y liberación de otros mediadores. La histamina, la triptasa, los leucotrienos C4 y D4 , y la prostaglandina D2
liberados causan la contracción del músculo liso y la
permeabilidad vascular responsables de la broncoconstricción aguda de la “respuesta asmática temprana”. Esta respuesta a menudo
es seguida en 3
a 6 horas por una segunda fase más sostenida de broncoconstricción, la “respuesta asmática tardía”, asociada con un influjo de célul
as inflamatorias
en la mucosa bronquial y un aumento en la reactividad bronquial. Se considera que esta respuesta tardía se debe a las citocinas típic
amente
producidas por los linfocitos T2, en particular las interleucinas (IL) 5, 9 y 13. Se considera que estas citocinas atraen y activan los eos
inófilos, estimulan
la producción de la IgE por los linfocitos B, y estimulan la producción de moco por las células epiteliales bronquiales. No está claro si l
os linfocitos o los
mastocitos en la mucosa de las vías respiratorias son la fuente primaria de los mediadores responsables de la respuesta inflamatoria
tardía, pero los
beneficios del tratamiento con corticosteroides se atribuyen a la inhibición de la producción de citocinas proinflamatorias en las vías r
espiratorias y a la respuesta a ellos de las células epiteliales de las vías respiratorias.
Una limitación importante a esta concepción clásica del asma como una enfermedad alérgica es que se aplica sólo a un subgrupo de
pacientes con
asma: aquellos con evidencia de alergia. El asma alérgica representa una gran proporción del asma que se desarrolla en la infancia,
pero una
proporción menor de asma que se inicia en la edad adulta. Esto está implícito en el uso de términos modificadores para describir el a
sma en diferentes
pacientes, como “extrínseca” contra “intrínseca”, “sensible al ácido acetilsalicílico”, “de inicio en la edad adulta”, “posviral” y “relaciona
da con
obesidad”. El modelo de provocación con alérgenos no tiene en cuenta todas las características de la afección, incluso en asmáticos
alérgicos. Muchas
vías y mecanismos distintos de la producción de la IgE y la activación de la desgranulación de los mastocitos están involucrados en l
a patogenia del asma (figura 20–
2), y la mayoría de los ataques de asma no se desencadenan por la inhalación de alérgenos, sino por infecciones respiratorias virales
.
El broncoespasmo asmático también puede ser provocado por estímulos no alergénicos como el aerosol de agua destilada, ejercicio,
aire frío, humo del cigarrillo y dióxido de azufre. Esta tendencia a desarrollar broncoespasmo al encontrar estímulos no alergénicos —
determinada por la medición de
la caída en el flujo espiratorio máximo provocado por la inhalación de concentraciones crecientes en serie de metacolina, un agonista
colinérgico aerosolizado
se describe como “hiperreactividad bronquial”. Se considera una característica fundamental para el asma porque es casi
omnipresente en los pacientes con asma, y su grado se correlaciona aproximadamente con la gravedad clínica de la enfermedad.
Los mecanismos que subyacen a la hiperreactividad bronquial no se conocen por completo, pero parecen estar relacionados con la in
flamación de la
mucosa de las vías respiratorias. La actividad antiinflamatoria del tratamiento con corticosteroide inhalado (ICS, inhaled corticosterid)
se acredita con la prevención del aumento de la reactividad bronquial asociada con la respuesta asmática tardía (figura 20–1).
Cualesquiera que sean los mecanismos responsables de la hiperreactividad bronquial, la broncoconstricción en sí no resulta simplem
ente del efecto
directo de los mediadores liberados, sino también de la activación de las vías neuronales. Esto se sugiere por la efectividad de los ant
agonistas del
receptor muscarínico, que no tienen un efecto directo en la contractilidad del músculo liso durante la inhibición de la broncoconstricció
n causada por la inhalación de alérgenos e irritantes de las vías respiratorias. La hipótesis sugerida por este modelo conceptual—
que el broncoespasmo asmático resulta de una combinación de liberación de mediadores y una
exageración de la capacidad de respuesta a sus efectos—predice que los fármacos con diferentes modos de acción pueden ser efect
ivos para tratar el
asma. El broncoespasmo provocado por la exposición a los alérgenos puede revertirse o prevenirse, por ejemplo, con fármacos que r
educen la cantidad de IgE unida a los mastocitos (anticuerpo anti-
IgE), reducen el número y la actividad de los eosinófilos en la mucosa de las vías respiratorias (anticuerpo antiIL-
5), bloquean el receptor de IL4 e IL13 (anticuerpo antirreceptor IL4α), previenen la desgranulación de los mastocitos
 (cromoglicato o nedocromilo, agentes simpaticomiméticos, bloqueadores de los canales de calcio), bloquean la acción de los product
os liberados
(antihistamínicos y antagonistas del receptor de leucotrienos), o interfieren con la acción de las citocinas inflamatorias (anticuerpos m
onoclonales antiIL5 y antiIL-
13). Otros fármacos cuya efectividad en todas las formas de asma puede esperarse son aquellos que relajan el músculo liso de las
vías respiratorias (agentes simpaticomiméticos, inhibidores de la fosfodiesterasa) o inhiben el efecto de la acetilcolina liberada por los
nervios motores vagales (antagonistas muscarínicos, también descritos como agentes anticolinérgicos).
 FARMACOLOGÍA BÁSICA DE LOS AGENTES UTILIZADOS EN EL TRATAMIENTO DEL ASMA
Los medicamentos más utilizados para el control del asma son los agonistas de los receptores adrenérgicos o los agentes simpatico
miméticos
(utilizados como “aliviadores” o broncodilatadores) y los corticosteroides inhalados (utilizados como “controladores” o agentes antiinfl
amatorios)
AGENTES SIMPATICOMIMÉTICOS
Los agonistas de los adrenorreceptores son pilares en el tratamiento del asma. Su unión a los receptores βadrenérgicos—
abundantes en las células del músculo liso de las vías respiratorias—
estimula la adenilil ciclasa y aumenta la formación del monofosfato de adenosina cíclico (cAMP, cyclic
adenosine monophosphate) intracelular lo cual relaja el músculo liso de las vías respiratorias e inhibe la liberación de mediadores
broncoconstrictores de los mastocitos. También pueden inhibir la permeabilidad microvascular y aumentar el transporte mucociliar. Lo
s efectos adversos, en particular de los agonistas de los receptores adrenérgicos que activan los receptores β1
y β2 , incluyen taquicardia, temblores del músculo esquelético y disminución de las concentraciones séricas de potasio.
En general, los agonistas de los βadrenérgicos se administran mejor por inhalación. Esto da como resultado el mayor efecto local sob
re el músculo
liso de las vías respiratorias con una toxicidad sistémica menor. El depósito del aerosol depende del tamaño de la partícula, el patrón
de respiración y la geometría de las vías respiratorias. Incluso con partículas en el rango de tamaño óptimo de 2–5 μm, 80–
90% de la dosis total de aerosol se deposita
en la boca o la faringe. Las partículas menores de 1–2 μm permanecen suspendidas y pueden exhalarse. La sedimentación bronquial
de un aerosol
aumenta con la inhalación lenta de una respiración casi completa y con 5 o más segundos de retención de la respiración al final de la
inspiración.
La epinefrina es un broncodilatador eficaz y de acción rápida cuando se inyecta por vía subcutánea (0.4 mL de solución 1 mg/mL) o s
e inhala como
una forma de microaerosol de un recipiente presurizado (125 mcg por bocanada). Se alcanza broncodilatación máxima en el transcur
so de 15 minutos después de la inhalación, y dura 60–
90 minutos. Dado que la epinefrina estimula receptores α y β1 , así como β2 , la taquicardia, las arritmias y el
empeoramiento de angina de pecho son efectos adversos en potencia graves. Actualmente se usa en su mayor parte para el tratamie
nto de la vasodilatación y el broncoespasmo agudos propios de la anafilaxia. El suministro en aerosol de otros agentes más β-
selectivos ha desplazado en gran
parte su uso en el asma (véase más adelante). En fecha muy reciente, la epinefrina se reintrodujo en Estados Unidos como el único i
nhalador de venta
sin receta para el asma. Quienes proponen esta preparación señalan el acceso asequible a un medicamento que salva la vida. En las
pautas
importantes se recomienda no usarla, y sociedades médicas líderes se han opuesto a su venta, al citar eficacia inferior en comparaci
ón con los agentes β-
selectivos, y retrasos de la búsqueda de atención médica, y del inicio asociado de fármacos antiinflamatorios que disminuyen el riesg
o de exacerbación.
La efedrina se usó en China durante más de 2 000 años antes de su introducción en la medicina occidental en 1924. Comparado con
la epinefrina, la
efedrina tiene mayor duración, actividad oral, efectos centrales más pronunciados y mucha menor potencia. Debido al desarrollo de
más eficaces agonistas selectivos de β2 , la efedrina se usa ahora con poca frecuencia en el tratamiento del asma.
El isoproterenol es un potente broncodilatador no selectivo β1
y β2 . Cuando se inhala como microaerosol de un recipiente presurizado, 80–120 mcg
de isoproterenol causa una broncodilatación máxima en 5 minutos y tiene una duración de acción de 60 a 90 minutos. Un aumento e
n la mortalidad
por asma en Reino Unido a mediados de la década de 1960 se atribuyó a arritmias cardiacas resultantes del uso de altas dosis de iso
proterenol
inhalado. Como resultado de la disponibilidad y eficacia de los agonistas selectivos de β2 , éstos han desplazado el uso del isoproter
enol para el asma. Fármacos β2 selectivos
Los fármacos agonistas selectivos de los adrenorreceptores β2 , en particular el albuterol, son ahora los simpaticomiméticos más utili
zados para el tratamiento de la broncoconstricción aguda (figura 20–
4). Estos agentes difieren estructuralmente de la epinefrina al tener una mayor sustitución en el
grupo amino y en la posición de los grupos hidroxilo en el anillo aromático. Son más efectivos y tienen una duración de acción más pr
olongada que la epinefrina inhalada.
El albuterol y la terbutalina están disponibles (fuera de Estados Unidos) como inhaladores de dosis medida. Cuando son administrado
s por
inhalación, estos agentes causan broncodilatación equivalente a la producida por el isoproterenol. La broncodilatación es máxima en
15 minutos y persiste durante 3–
4 horas. Todos pueden diluirse en solución salina para administrarse desde un nebulizador de mano. Debido a que las partículas
generadas por un nebulizador son mucho más grandes que las de un inhalador de dosis medida, se deben administrar dosis mucho
más altas (2.5–5.0 mg contra 100–
400 mcg) pero no son más efectivas. Por tanto, la terapia por nebulización debe reservarse para los pacientes que no pueden coordi
nar la inhalación con un inhalador de dosis medida. La mayoría de las preparaciones de fármacos β2
selectivos son una mezcla de isómeros R (levo) y S (dextro). Sólo el isómero R activa el agonista del βreceptor. Al razonar que el isó
mero S puede promover la inflamación, se ha desarrollado una preparación purificada del isómero R de albuterol
(levalbuterol). Aunque este isómero purificado se usa a menudo en niños con asma, los metaanálisis de ensayos clínicos no han dem
ostrado que tenga mayor eficacia o menor toxicidad—y que sea menos costosa—
que la mezcla racémica estándar de albuterol R y S en el tratamiento de las
exacerbaciones del asma o de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, chronic obstructive pulmonary disease).
El albuterol y la terbutalina también se encuentran disponibles en forma oral. El régimen habitual consta de una tableta 2 o 3 veces al
día; los
principales efectos adversos son temblor del músculo esquelético, nerviosismo y debilidad ocasional. Esta vía de administración tiene
un inicio de
acción más lento en comparación con el tratamiento inhalado, y produce efectos adversos más pronunciados; por ello, no se recomie
nda para uso sistemático, y rara vez se prescribe.
De estos agentes, sólo la terbutalina está disponible en inyección subcutánea (0.25 mg). Las indicaciones para esta vía son similares
a las de la epinefrina subcutánea—
asma grave que requiere tratamiento de emergencia cuando la terapia con aerosol no está disponible o ha sido ineficaz
pero se debe recordar que la mayor duración de la acción de la terbutalina significa que se pueden observar los efectos acumulativos
después de las
inyecciones repetidas. A veces se usan grandes dosis de terbutalina parenteral para inhibir las contracciones uterinas asociadas con
el trabajo de parto prematuro. Los agonistas selectivos β2 de acción prolongada (LABA, longacting β2 -
selective agonist), con duraciones de 12 horas de acción, como el salmeterol y
el formoterol, se desarrollaron para facilitar el manejo del asma. Por lo general, estos fármacos alcanzan su larga duración de acción
broncodilatadora como resultado de una alta solubilidad en lípidos. Esto les permite disolverse en la membrana de la célula del músc
ulo liso en altas
concentraciones o, posiblemente, unirse a moléculas de “anclaje” en las proximidades del adrenorreceptor. Estos medicamentos pare
cen interactuar
con los corticosteroides inhalados para mejorar el control del asma. Debido a que no tienen acción antiinflamatoria, no deben usarse
como monoterapia para el asma. Los βagonistas de acción ultraprolongada, como indacaterol, olodaterol,
vilanterol y bambuterol, deben tomarse
sólo una vez al día, pero debido a que su broncodilatación prolongada enmascara los síntomas de la inflamación bronquial, para el a
sma deben
usarse sólo en combinación con un ICS. Sin embargo, pueden emplearse como monoterapia para el tratamiento de la COPD.
Toxicidades
Las preocupaciones acerca de las toxicidades potenciales del tratamiento agudo del asma con fármacos simpatomiméticos inhalados
(empeoramiento de hipoxemia y arritmia cardiaca) se han desechado en su mayor parte. Si bien la acción vasodilatadora del tratamie
nto β2 agonista
puede aumentar la perfusión de unidades pulmonares poco ventiladas, lo que disminuye de manera transitoria la tensión arterial de o
xígeno (PaO2 ),
este efecto es pequeño, se supera con facilidad por medio de la administración sistemática de oxígeno suplementario, y se hace irrel
evante después de un periodo breve por el incremento de la tensión de oxígeno que sigue a la broncodilatación inducida por el β-
agonista. La otra preocupación, la
precipitación de arritmias cardiacas, parece carecer de fundamento. En pacientes que se presentan para tratamiento urgente de asm
a grave, las
irregularidades del ritmo cardiaco disminuyen con las mejorías del intercambio de gases que se logran con el tratamiento broncodilat
ador y administración de oxígeno. Los β2 -
agonistas también producen con frecuencia una acidosis láctica que probablemente refleja un efecto directo de los β2 -
agonistas sobre el metabolismo celular, más que sobre la hipoxia tisular. La acidosis láctica no se asocia con peores resultados, pero
puede contribuir a disnea. Al aumentar la actividad de la bomba de Na+ /K+ ATPasa en el músculo esquelético, los β-
agonistas también impulsan potasio hacia el interior de las células, lo que lleva a hipopotasemia.
Otra preocupación sobre la administración de βagonistas es su inducción de la taquifilaxia. Una reducción en la respuesta broncodilat
adora al tratamiento con dosis baja de β-
agonistas puede mostrarse después de varios días de uso regular de estos fármacos, pero la broncodilatación máxima
todavía se logra dentro del rango de dosis generalmente administradas. La taquifilaxis se refleja con mayor claridad por una pérdida d
e la protección proporcionada por el tratamiento agudo con un β-
agonista contra una prueba posterior de provocación mediante el ejercicio, o la inhalación de
alérgenos o un irritante de las vías respiratorias. Sin embargo, queda por demostrar en un ensayo clínico si esta pérdida de eficacia b
roncoprotectora se asocia con resultados adversos. La demostración de las variaciones genéticas en el β-
receptor planteó la posibilidad de que los riesgos de efectos adversos no estén distribuidos de
manera uniforme entre los pacientes asmáticos. La atención se centró primero en un polimorfismo de nucleótido simple (SNP, single
nucleotide
polymorphism) que cambia el código del receptor de aminoácidos en la posición 16 de la glicina a la arginina (Gly16Arg). Los análisis
retrospectivos de los estudios del tratamiento regular con β-
agonistas sugirieron que el control del asma se deterioró entre los pacientes homocigotos para la arginina
en este locus, lo que provocó la especulación de que una variante genética puede ser la base de los informes controvertidos de aum
ento de la
mortalidad por asma en estudios muy grandes en cuanto al número de pacientes tratados con LABA (véase más adelante). Sin emba
rgo, los estudios
del tratamiento con LABA han demostrado que las diferencias en las medidas múltiples del control del asma son insignificantes en los
grupos de
pacientes con diferentes genotipos en ese locus. No obstante, es cierto que los estudios farmacogenéticos del tratamiento del asma c
ontinuarán siendo un foco activo de investigación, así como un enfoque para el desarrollo de una “terapia personalizada”.
FÁRMACOS METILXANTINAS
Las tres metilxantinas importantes son la teofilina, la teobromina y la cafeína. Su principal fuente son bebidas (té, cacao y café, respe
ctivamente).
El uso de la teofilina, que una vez fue el principal tratamiento para el asma, casi ha cesado al demostrarse la mayor eficacia de los ag
onistas de los
adrenorreceptores inhalados para el asma aguda y de agentes antiinflamatorios inhalados para el asma crónica. Los aceleradores del
descenso del
uso de la teofilina son sus toxicidades (náuseas, vómito, temblores, arritmias) y la necesidad de vigilar las concentraciones séricas de
bido a su
estrecho índice terapéutico. Este monitoreo se hace aún más necesario por las diferencias individuales en el metabolismo de la teofili
na y las
frecuentes interacciones medicamentosas. A pesar de estas desventajas, la teofilina todavía se usa en algunos países debido a su b
ajo costo. Química Como se muestra a continuación (figura 20–5), la teofilina es 1,3dimetilxantina; la teobromina es 3,7-
dimetilxantina, y la cafeína es 1,3,7
trimetilxantina. Una preparación de teofilina utilizada con frecuencia con fines terapéuticos es la aminofilina, un complejo de teofilinaet
ilendiamina. La farmacocinética de la teofilina se analiza a continuación (véase Usos clínicos de las metilxantinas). Sus productos me
tabólicos, las xantinas parcialmente desmetiladas (no el ácido úrico), se excretan en la orina.
Mecanismo de acción
Se han propuesto varios mecanismos para las acciones de las metilxantinas, pero ninguno se ha establecido con firmeza. A concentr
aciones elevadas
se puede demostrar que inhiben varios miembros de la familia de la enzima fosfodiesterasa (PDE) in vitro, al aumentar las concentra
ciones del cAMP
intracelular y, en algunos tejidos, el monofosfato cíclico de guanosina (cGMP, cyclic guanosine monophosphate) (figura 20–3). El cAM
P regula muchas
funciones celulares, incluso, pero sin limitarse a, la estimulación de la función cardiaca, la relajación del músculo liso y la reducción d
e la actividad inmunitaria e inflamatoria de células específicas.
Otro mecanismo propuesto para la acción broncodilatadora de esta clase de fármacos es la inhibición de los receptores de la superfic
ie celular para la
adenosina. Se ha demostrado que la adenosina provoca la contracción del músculo liso de las vías respiratorias aisladas y la liberaci
ón de histamina a
partir de los mastocitos de las vías respiratorias. Se ha demostrado, sin embargo, que los derivados de la xantina desprovistos de ant
agonismo de la adenosina (p. ej., enprofilina) pueden inhibir la broncoconstricción en sujetos asmáticos.
Un tercer mecanismo de acción propuesto para la eficacia de la teofilina es la mejora de la desacetilación de histonas. La acetilación
de las histonas
centrales es necesaria para la activación de la transcripción génica inflamatoria. Los corticosteroides actúan, al menos en parte, medi
ante el
reclutamiento de histonas deacetilactilasas en el sitio de la transcripción génica inflamatoria, una acción potenciada por dosis bajas d
e teofilina. Esta
interacción debería predecir que el tratamiento con teofilina en dosis bajas mejoraría la efectividad del tratamiento con corticosteroide
s, pero este
enfoque para tratar a pacientes con asma o COPD no controlados por los ICS más terapia con LABA no ha sido adoptada ampliamen
te. De las diversas
isoformas de la PDE identificadas, la inhibición de la PDE3 parece ser la más involucrada en la relajación del músculo liso de las vías
respiratorias, y la
inhibición de la PDE4, en la inhibición de la liberación de citocinas y quimiocinas, disminuyendo así la migración y la activación de las
células inmunitarias. Este efecto antiinflamatorio se logra a dosis inferiores a las necesarias para la broncodilatación.
En un esfuerzo por reducir la toxicidad mientras se mantiene la eficacia terapéutica, se han desarrollado inhibidores selectivos de la P
DE4. Muchos
fueron abandonados después de que los ensayos clínicos mostraron que, de forma inaceptablemente frecuente, inducían efectos sec
undarios de
náuseas, dolor de cabeza y diarrea. Sin embargo, uno de ellos, el roflumilast, ha demostrado ser eficaz para reducir la frecuencia de l
as
exacerbaciones de COPD y está aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos como tratamiento para CO
PD, aunque no para el asma. Farmacodinámica
Las metilxantinas tienen efectos sobre el sistema nervioso central, el riñón y el músculo cardiaco y esquelético, así como sobre el mú
sculo liso. De los
tres agentes, la teofilina es la más selectiva en sus efectos sobre el músculo liso, mientras que la cafeína tiene efectos más marcado
s en el sistema nervioso central. A. Efectos en el sistema nervioso central
Todas las metilxantinas, en particular la cafeína, causan una excitación cortical leve con mayor alerta y aplazamiento de la fatiga. La
cafeína contenida
en bebidas, aproximadamente 100 mg en una taza de café, es suficiente para causar nerviosismo e insomnio en personas sensibles,
y broncodilatación leve en pacientes con asma.
Las dosis mayores necesarias para una broncodilatación más efectiva causan nerviosismo y temblor. Las dosis muy altas, por sobred
osis accidental o suicida, pueden causar estimulación medular, convulsiones e incluso la muerte. B. Efectos cardiovasculares
Las metilxantinas tienen efectos cronotrópicos e inotrópicos positivos en el corazón. En bajas concentraciones, estos efectos resultan
de la inhibición
de los receptores presinápticos de la adenosina en los nervios simpáticos, lo que aumenta la liberación de catecolaminas en las termi
naciones
nerviosas. Las concentraciones más altas (>10 μmol/L, 2 mg/L), asociadas con la inhibición de la fosfodiesterasa y los aumentos en e
l cAMP, pueden dar como resultado un aumento en la afluencia de calcio. En concentraciones mucho más altas (>100 μmol/
L), el secuestro de calcio por parte del retículo sarcoplásmico se afecta.
La expresión clínica de estos efectos sobre la función cardiovascular varía entre los individuos. El consumo ordinario de bebidas que
contienen
metilxantina por lo general produce taquicardia leve, un aumento en el gasto cardiaco y un incremento en la resistencia periférica, lo
que puede elevar
ligeramente la presión arterial. En personas sensibles, el consumo de algunas tazas de café puede provocar arritmias. Las altas dosis
de estos agentes relajan el músculo liso vascular, excepto en los vasos sanguíneos cerebrales, donde causan contracción.
C. Efectos en el tracto gastrointestinal
Las metilxantinas estimulan la secreción del ácido gástrico y las enzimas digestivas. Sin embargo, incluso el café descafeinado tiene
un potente efecto estimulante sobre la secreción, lo que significa que el principal secretagogo en el café no es la cafeína.
D. Efectos sobre el riñón Las metilxantinas—en particular la teofilina—
son diuréticos débiles. Este efecto puede implicar un aumento de la filtración glomerular y una reducción
de la reabsorción tubular de sodio. La diuresis no es de magnitud suficiente para ser terapéuticamente útil, aunque contrarresta algun
os de los efectos cardiovasculares y limita el grado de hipertensión producida. E. Efectos sobre el músculo liso
La broncodilatación producida por las metilxantinas es la principal acción terapéutica en el asma. La tolerancia no se desarrolla, pero
los efectos
adversos, sobre todo en el sistema nervioso central, limitan la dosis (véase a continuación). Además de su efecto sobre el músculo lis
o de las vías respiratorias, estos agentes—en concentración suficiente—
inhiben la liberación de histamina inducida por el antígeno desde el tejido pulmonar. F. Efectos sobre el músculo esquelético
Las acciones respiratorias de las metilxantinas no están confinadas a las vías respiratorias; también mejoran la contractilidad del mús
culo esquelético
y la fatiga inversa del diafragma en pacientes con COPD. Este efecto, más que una consecuencia en el centro respiratorio, puede jus
tificar la capacidad
de la teofilina para mejorar la respuesta ventilatoria a la hipoxia y para disminuir la disnea, incluso en pacientes con obstrucción irreve
rsible al flujo de aire. Usos clínicos
De las xantinas, la teofilina es el broncodilatador más eficaz. Alivia la obstrucción al flujo de aire en el asma aguda y reduce la graved
ad de los síntomas
en pacientes con asma crónica. Sin embargo, la eficacia y seguridad de otros medicamentos, sobre todo de los β2 -
agonistas inhalados y los
corticosteroides inhalados, y las toxicidades y la necesidad de monitorear la concentración de teofilina en la sangre, la han hecho cas
i obsoleta en el tratamiento del asma. AGENTES ANTIMUSCARÍNICOS
La observación del uso de hojas de Datura stramonium para el tratamiento del asma en India condujo al descubrimiento de la atropin
a, un potente
inhibidor competitivo de la acetilcolina en los receptores muscarínicos posganglionares, como un broncodilatador. El interés en el valo
r potencial de
los agentes antimuscarínicos aumentó con la demostración de la importancia del nervio vago en las respuestas broncoespásticas de
animales de
laboratorio y con el desarrollo del ipratropio, un potente análogo de la atropina que se absorbe poco después de la administración del
aerosol y, por tanto, está relativamente libre de los efectos sistémicos similares a la atropina. Mecanismo de acción
Los antagonistas muscarínicos inhiben competitivamente la acción de la acetilcolina en los receptores muscarínicos y, por tanto, a ve
ces se les
denomina “agentes anticolinérgicos” (véase capítulo 8). En las vías respiratorias, la acetilcolina se libera de las terminaciones eferent
es del nervio
vago, y los antagonistas muscarínicos bloquean la contracción del músculo liso de las vías respiratorias y el aumento de la secreción
de moco que se produce en respuesta a la actividad vagal (figura 20–
6). Esta selectividad de los antagonistas muscarínicos justifica su utilidad como instrumento de
investigación para examinar la función de las vías reflejas parasimpáticas en las respuestas broncomotoras, pero limita su utilidad en
la prevención
del broncoespasmo. En las dosis administradas, los agentes antimuscarínicos inhiben sólo la parte de la respuesta mediada por los r
eceptores
muscarínicos, que varía según el estímulo y que además parece variar entre las respuestas individuales al mismo estímulo.
Usos clínicos
Los agentes antimuscarínicos son broncodilatadores efectivos. Incluso cuando se administra por aerosol, la broncodilatación que se p
uede lograr con
la atropina, el antagonista muscarínico prototípico, está limitada por la absorción en la circulación y a través de la barrera hematoenc
efálica. Una
mayor broncodilatación, con menos toxicidad por absorción sistémica, se logra con un derivado de amonio cuaternario selectivo de at
ropina,
bromuro de ipratropio, que se puede inhalar en dosis altas debido a su mala absorción en la circulación y a que su entrada en el siste
ma nervioso
central es deficiente. Los estudios con este agente han demostrado que el grado de participación de las vías parasimpáticas en las re
spuestas
broncomotoras varía entre los sujetos. Esta variación indica que hay otros mecanismos que deben estar involucrados, además de las
vías reflejas del parasimpático.
Aunque la broncodilatación y la inhibición de la broncoconstricción provocada por los agentes antimuscarínicos son incompletas, su u
so es de valor clínico, en particular para pacientes que no toleran los βagonistas inhalados.
El ipratropio parece ser tan eficaz como el albuterol en pacientes con COPD que tienen obstrucción al menos parcialmente reversible.
Los fármacos
antimuscarínicos de acción más prolongada, entre ellos tiotropio, aclidinio, umeclidinio y glucopirrolato, están aprobados para terapia
de mantenimiento de COPD. Estos fármacos se unen a receptores M1 , M2 y M3
con igual afinidad, pero se disocian con mayor rapidez desde receptores M2 ,
expresados en la terminación nerviosa eferente. Esto significa que no inhiben la inhibición de la liberación de acetilcolina mediada por
el receptor M2
y, así, se benefician a partir de cierta selectividad de receptor. Se toman mediante inhalación. Una dosis única de 18 mcg de tiotropio,
o de 62.5 mcg de
umeclidinio, tiene una duración de acción de 24 horas, mientras que la inhalación de 400 mcg de aclidinio tiene una duración de acci
ón de 12 horas y,
así, se toma dos veces al día. Se ha mostrado que la inhalación diaria de tiotropio no sólo mejora la capacidad funcional de pacientes
con COPD, sino
que también disminuye la frecuencia de exacerbaciones de su enfermedad. Algunos pacientes que usan anticolinérgicos inhalados e
xperimentan el
efecto adverso de boca seca, que a menudo puede manejarse con el uso de un espaciador (cámara de inhalación) para reducir el de
pósito
bucofaríngeo, o mediante reducción de la dosis. Rara vez, los individuos susceptibles pueden presentar retención urinaria. También h
ay una
preocupación general en cuanto a que el uso de anticolinérgico se asocia con incremento del riesgo de demencia con la edad. Debid
o a estos efectos
secundarios potenciales dependientes de la dosis, no se recomienda el uso concomitante de antimuscarínicos inhalados de acción co
rta y de acción larga.
De estos fármacos, el tiotropio se ha aprobado como un tratamiento de mantenimiento para el asma. La adición de tiotropio no es me
nos eficaz que la
adición de un LABA en pacientes asmáticos con control insuficiente por medio de terapia con ICS solos. El tiotropio añadido a terapia
combinada con
ICS/LABA puede proporcionar broncodilatación adicional en pacientes con obstrucción persistente del flujo de aire, pero sin un cambi
o importante de los síntomas o la frecuencia de exacerbación. CORTICOSTEROIDES Mecanismo de acción
Los corticosteroides (específicamente, los glucocorticoides) se han usado durante mucho tiempo en el tratamiento del asma y se pres
ume que actúan
por su amplia eficacia antiinflamatoria, mediada en parte por la inhibición de la producción de citocinas inflamatorias (véase capítulo 3
9). No relajan el
músculo liso de las vías respiratorias directamente, pero reducen la hiperreactividad bronquial y la frecuencia de las exacerbaciones
del asma si se
toman con regularidad. Su efecto en la obstrucción de las vías respiratorias se debe en parte a la contracción de los vasos congestio
nados en la mucosa bronquial y su potenciación de los efectos de los agonistas de los β-
receptores, pero su acción más importante es la inhibición de la
infiltración de las vías respiratorias asmáticas por linfocitos, eosinófilos y mastocitos. Los notables beneficios del tratamiento sistémic
o con glucocorticoides para pacientes con asma grave se han observado desde la década de 1950–
1959. También se han observado sus numerosas y graves
toxicidades, sobre todo cuando se administran en repetidas ocasiones, como es necesario para una enfermedad crónica como el as
ma. El desarrollo de la beclometasona en la década de 1970–
1979 como una preparación de glucocorticoides tópicamente activa que podría tomarse por inhalación
permitió el suministro de altas dosis de un glucocorticoide al tejido blanco—la mucosa bronquial—con poca absorción en la circulació
n sistémica. El
desarrollo de los ICS ha transformado el tratamiento de todos los casos de asma leve, pero intermitente, que pueden tratarse con el u
so “sólo cuando sea necesario” de albuterol solo. Usos clínicos
Los estudios clínicos de los corticosteroides muestran consistentemente que son efectivos para mejorar todos los índices de control d
el asma:
gravedad de los síntomas, pruebas del calibre de las vías respiratorias y la reactividad bronquial, frecuencia de exacerbaciones y cali
dad de vida.
Debido a los efectos adversos graves cuando se administran de manera crónica, los corticosteroides orales y parenterales están rese
rvados para
pacientes que requieren tratamiento urgente, es decir, aquellos que no han mejorado adecuadamente con broncodilatadores o que e
xperimentan empeoramiento de los síntomas a pesar de la terapia de mantenimiento de dosis altas.
Para las exacerbaciones de asma grave, a menudo se inicia un tratamiento urgente con una dosis oral de 30–60 mg de prednisona p
or día o una dosis intravenosa de 0.5–1 mg/kg de metilprednisolona cada 6–
12 horas; la dosis disminuye después de que ha mejorado la obstrucción de las vías
respiratorias. En la mayoría de los pacientes, la terapia sistémica con corticosteroides puede suspenderse en 5–10 días, pero los sínt
omas pueden empeorar en otros pacientes a medida que la dosis disminuye a concentraciones más bajas.
El tratamiento por inhalación es la forma más efectiva de evitar los efectos adversos sistémicos del tratamiento con corticosteroides.
La introducción de los ICS, como beclometasona, budesonida, ciclesonida, flunisolida, fluticasona,
mometasona y triamcinolona, ha permitido el
suministro de corticosteroides a las vías respiratorias con una absorción sistémica mínima. De hecho, una de las precauciones para c
ambiar a los
pacientes del tratamiento crónico oral a los ICS es la de disminuir la terapia oral lentamente para evitar la precipitación de la insuficie
ncia suprarrenal.
En pacientes que requieren tratamiento continuo con prednisona a pesar de las dosis estándar de un ICS, las dosis inhaladas más alt
as a menudo son
efectivas y permiten disminuir de manera gradual y suspender el tratamiento con prednisona. Aunque estas altas dosis de esteroides
inhalados
pueden causar supresión suprarrenal leve, los riesgos de toxicidad sistémica debido a su uso crónico son insignificantes en compara
ción con los de la terapia con corticosteroides orales que reemplazan.
Un problema especial causado por los corticosteroides tópicos inhalados es la aparición de candidiasis orofaríngea y disfonía (ronque
ra). La
candidiasis se trata con facilidad con clotrimazol por vía tópica. El riesgo de estas complicaciones puede reducirse al hacer que los p
acientes hagan
gárgaras de agua y expectoren después de cada tratamiento inhalado, y que usen un espaciador cuando proceda. La efectividad de l
a ciclesonida, un
profármaco activado por las esterasas bronquiales, es comparable a la de otros corticosteroides inhalados y se asocia con candidiasi
s con menor
frecuencia. La ronquera también puede ser el resultado de un efecto local directo de los ICS en las cuerdas vocales. Aunque la mayo
ría de la dosis
inhalada se deposita en la orofaringe y se ingiere, los corticosteroides inhalados están sujetos al metabolismo de primer paso en el hí
gado y, por
tanto, están notablemente libres de otras complicaciones a corto plazo en adultos. No obstante, el uso crónico puede aumentar los rie
sgos de
osteoporosis y cataratas. En los niños, se ha demostrado que la terapia con los ICS disminuye la tasa de crecimiento en aproximada
mente 1 cm
durante el primer año de tratamiento, pero no la tasa de crecimiento posterior, por lo que el efecto sobre la estatura adulta es mínimo.
Debido a la eficacia y seguridad de los corticosteroides inhalados, las guías nacionales e internacionales para el tratamiento del asma
recomiendan su prescripción para pacientes con asma persistente que requieren más que inhalaciones ocasionales de un β-
agonista para el alivio de los síntomas. Esta terapia se continúa durante 10–
12 semanas y luego se retira para determinar si se necesita una terapia más prolongada; los corticosteroides
inhalados no son curativos. En la mayoría de los pacientes, las manifestaciones del asma regresan en pocas semanas después de s
uspender el
tratamiento, incluso si se han administrado en dosis altas durante dos años o más. Un estudio prospectivo, controlado con placebo, d
el uso temprano
y sostenido de corticosteroides inhalados en niños pequeños con asma, mostró una mejoría significativamente mayor en los síntomas
del asma, la
función pulmonar y la frecuencia de las exacerbaciones del asma durante los dos años de tratamiento, pero no hubo diferencia en el
control general
del asma tres meses después de terminado el ensayo. Los corticosteroides inhalados, por tanto, se etiquetan como “controladores”.
Son efectivos sólo mientras se toman.
Otro método para disminuir el riesgo que plantea el uso a largo plazo de ICS dos veces al día es administrarlos sólo de manera inter
mitente, cuando
haya exacerbación de los síntomas de asma. Se ha encontrado que tomar una inhalación única de un ICS con cada inhalación de un
βagonista de
acción corta que se tome para aliviar un ataque (p. ej., una inhalación de beclometasona por cada inhalación de albuterol), o tomar u
n periodo de tratamiento con budesonida o beclometasona en dosis altas dos veces al día durante 5–
10 días cuando empeoran los síntomas de asma, es casi tan
eficaz como la terapia diaria regular en adultos y niños con asma leve a moderada. De modo similar, en adultos y adolescentes, el us
o según sea necesario de un corticosteroide inhalado y βagonista de acción prolongada, combinado único (p. ej., budesonida-
formoterol) es tan eficaz para la
prevención de exacerbaciones y da por resultado exposición general esteroide más baja en comparación con corticosteroides inhalad
os programados dos veces al día, pero es inferior en lo que se refiere al control de los síntomas. CROMOLÍN Y NEDOCROMIL
El cromolín sódico (cromoglicato disódico) y el nedocromil sódico alguna vez se usaron ampliamente para el manejo de asma, en part
icular en niños,
pero ahora han quedado suplantados de manera tan completa por otras terapias, que son casi de interés histórico como tratamientos
del asma. Se
cree que estos fármacos actúan al inhibir la desgranulación de mastocitos y, por consiguiente, no tienen acción broncodilatadora dire
cta, pero
inhiben el broncoespasmo inducido tanto por antígeno como por ejercicio en pacientes asmáticos. En Estados Unidos, estos fármaco
s ya no se
encuentran disponibles en formulaciones inhaladas, pero se dispone de soluciones de cromolín para nebulización; asimismo, persiste
la
disponibilidad de cromolín para trastornos alérgicos y otros trastornos de los mastocitos, como un aerosol nasal (de venta sin receta)
y solución oral, y ambos fármacos pueden prescribirse como soluciones oftálmicas.
INHIBIDORES DE LA VÍA DE LOS LEUCOTRIENOS
La implicación de los leucotrienos en muchas enfermedades inflamatorias (véase capítulo 18) y en la anafilaxia impulsó el desarrollo
de fármacos que bloquean su síntesis o su interacción con sus receptores. Los leucotrienos son el resultado de la acción de 5-
lipooxigenasa sobre el ácido
araquidónico y son sintetizados por una variedad de células inflamatorias en las vías respiratorias, que incluyen eosinófilos, mastocito
s, macrófagos y basófilos. El leucotrieno B4 (LTB4 ) es un potente quimioatrayente de neutrófilos, y LTC4 y LTD4
ejercen muchos efectos que se conoce que ocurren en
el asma, incluso la broncoconstricción, el incremento de la reactividad bronquial, el edema de la mucosa y la hipersecreción de moco.
Se han seguido dos enfoques para interrumpir la vía de los leucotrienos: la inhibición de la 5lipooxigenasa, evitando así la síntesis de
leucotrienos, y la inhibición de la unión del LTD4
a su receptor en los tejidos blanco, evitando de ese modo su acción. Se ha demostrado la eficacia en las respuestas al
bloqueo de las vías respiratorias por el ejercicio y la provocación con antígeno, para fármacos en ambas categorías: zileutón, un inhib
idor de la 5 lipooxigenasa, y zafirlukast y montelukast, antagonistas del receptor LTD4 (CisLT1 ) (figura 20–
7). Se ha demostrado en ensayos clínicos que los tres
medicamentos mejoran el control del asma y reducen la frecuencia de las exacerbaciones del asma. No son tan efectivos como la ter
apia incluso con
dosis bajas de ICS para inducir y mantener el control del asma, pero son preferidos por muchos pacientes, sobre todo por los padres
de niños
asmáticos, debido a preocupaciones a menudo exageradas sobre la toxicidad de los corticosteroides. Tienen la ventaja adicional de s
er efectivos
cuando se toman por vía oral, que es una vía de administración más fácil que la inhalación de aerosoles en niños pequeños, y el mon
telukast está aprobado para niños de hasta 12 meses de edad.
Algunos pacientes parecen tener respuestas particularmente favorables, pero aparte de la subclase de pacientes con enfermedad res
piratoria
exacerbada con el ácido acetilsalicílico (descrita más adelante), ninguna manifestación clínica permite la identificación de “responded
ores” antes de
un ensayo de terapia. En Estados Unidos, el zileutón está aprobado para su uso en una dosis oral de 1 200 mg de la forma de liberac
ión sostenida dos veces al día; el zafirlukast, 20 mg dos veces al día, y el montelukast, 10 mg (para adultos) o 4–
5 mg (para niños) una vez al día.
Los ensayos con inhibidores de leucotrienos han demostrado una función importante de éstos en la enfermedad respiratoria exacerb
ada por ácido acetilsalicílico (AERD, aspirin-
exacerbated respiratory disease), un padecimiento que combina las características del asma, la rinosinusitis crónica con
poliposis nasal y las reacciones al ácido acetilsalicílico u otros medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID, nonsteroidal a
ntiinflammatory drugs) que inhiben la ciclooxigenasa1 (COX-
1). La enfermedad respiratoria exacerbada por ácido acetilsalicílico ocurre en aproximadamente 5–10%
de los pacientes con asma. En estos sujetos, la ingestión de incluso una dosis muy pequeña de ácido acetilsalicílico causa una bronc
oconstricción
profunda, congestión nasal y síntomas de liberación sistémica de histamina, como enrojecimiento y calambres abdominales. Debido
a que esta
reacción al ácido acetilsalicílico no está asociada con ninguna evidencia de sensibilización alérgica a éste o sus metabolitos, y debido
a que es producida por cualquiera de los NSAID que se dirigen a la COX-
1, se considera que la AERD es el resultado de la inhibición de la prostaglandina
sintetasa (ciclooxigenasa), al cambiar el metabolismo del ácido araquidónico de la prostaglandina a la vía de los leucotrienos, en parti
cular en las
plaquetas adherentes a los neutrófilos circulantes. El apoyo de esta idea fue proporcionado por la demostración de que los inhibidore
s de la vía de los
leucotrienos reducen de forma impresionante la respuesta a la provocación con ácido acetilsalicílico y mejoran el control general del a
sma día a día.
De estos fármacos, el montelukast es con mucho el que se prescribe con mayor frecuencia, porque puede tomarse independienteme
nte de las
comidas, se toma una vez al día, y no requiere vigilancia periódica de la función del hígado, como sucede con el zileutón. Sin embarg
o, en un estudio
frente a frente con el montelukast, el zileutón fue un poco más eficaz para mejorar las medidas del control del asma y de la función p
ulmonar. Si bien
no se consideran terapia de primera línea, los fármacos modificadores del leucotrieno a veces se administran en lugar de corticostero
ides inhalados
para asma leve cuando el paciente se resiste a que se le prescriba un ICS. Los agonistas de receptor tienen poca toxicidad. Los infor
mes tempranos de
granulomatosis eosinofílica con poliangitis (EGPA, eosinophilic granulomatosis with polyangiitis), una vasculitis sistémica acompañad
a de asma en
empeoramiento, infiltrados pulmonares y eosinofilia, parecen haber sido coincidentales; con la adición de zafirlukast o montelukast se
hizo posible desenmascarar el síndrome mediante la reducción de la dosificación de prednisona.
TERAPIA DIRIGIDA (ANTICUERPO MONOCLONAL)
A medida que se han comprendido mejor los mecanismos fisiopatológicos de los cuales depende el asma, se ha desarrollado una ter
apia
antiinflamatoria dirigida a vías inflamatorias particulares. Específicamente, se han llevado al mercado anticuerpos monoclonales que
se dirigen a IgE, IL5 y los receptores para IL4 e IL13
Anticuerpos monoclonales antiIgE
El anticuerpo monoclonal omalizumab se cultivó en ratones y luego se humanizó, por lo que es menos probable que cause sensibiliza
ción cuando se
administra en sujetos humanos (véase capítulo 55). Debido a que su blanco específico es la porción de IgE que se une a sus recepto
res (receptores FcεR1 y FcεR2) en células dendríticas, basófilos, mastocitos y otras células inflamatorias, el omalizumab inhibe la uni
ón de IgE, pero no activa la IgE ya unida a su receptor y, por tanto, no provoca la desgranulación de los mastocitos.
El uso del omalizumab se restringe a pacientes con asma de moderada a grave y evidencia de sensibilización alérgica perenne, y la
dosis administrada se ajusta para la concentración total de IgE y el peso corporal. Administrado por inyección subcutánea cada 2–
4 semanas a pacientes asmáticos,
disminuye la IgE plasmática libre a concentraciones indetectables y reduce de forma significativa la magnitud de las respuestas bronc
oespásticas
tempranas y tardías a la provocación con antígeno. El efecto clínico más importante del omalizumab es la reducción en la frecuencia
y la gravedad de
las exacerbaciones del asma, al tiempo que permite una reducción en los requerimientos de los corticosteroides. El análisis combinad
o de varios
ensayos clínicos ha demostrado que los pacientes con mayor probabilidad de responder son aquellos con antecedentes de exacerba
ciones repetidas,
un requisito elevado para el tratamiento con corticosteroides y una función pulmonar deficiente. Del mismo modo, las exacerbaciones
que se evitan
con mayor frecuencia son las más graves; el tratamiento con omalizumab redujo las exacerbaciones que requerían hospitalización en
88%. Debido a
que las exacerbaciones manejan gran parte de los costos directos e indirectos del asma, estos beneficios pueden justificar el alto cos
to del omalizumab.
La adición del omalizumab a la terapia estándar, basada en las guías para niños y adolescentes asmáticos de barrios pobres a princi
pios del verano,
mejoró de manera significativa el control general del asma, redujo la necesidad de otros medicamentos y casi eliminó el pico otoñal e
n las
exacerbaciones. El omalizumab también ha demostrado ser eficaz como tratamiento para la urticaria crónica recurrente (para la cual
el medicamento ahora está aprobado) y para la alergia al maní. Terapia antiIL5 Las células T2 secretan IL-
5 como una citocina proeosinofílica que da por resultado inflamación eosinofílica de las vías respiratorias. Si bien no es
fundamental para los mecanismos de asma en todos los pacientes, una proporción considerable de individuos con asma grave tiene
eosinofilia de las vías respiratorias y periférica impulsada por regulación ascendente de linfocitos T2 secretores de IL-
5. Recientemente se han desarrollado dos anticuerpos monoclonales humanizados que se dirigen a IL-
5, mepolizumab y reslizumab, y otro que se dirige al receptor de IL5, benralizumab,
para el tratamiento de asma eosinofílica grave. En ensayos clínicos con estos fármacos se ha mostrado que son eficaces para mejor
ar la función
pulmonar y las medidas de control del asma, mientras que evitan exacerbaciones en pacientes asmáticos con eosinofilia periférica, lo
que llevó a su
aprobación como terapia agregada, de mantenimiento, de asma grave en pacientes con un fenotipo eosinofílico. El mepolizumab tam
bién se ha
aprobado para el tratamiento de EGPA. El mepolizumab y el benralizumab se administran mediante inyección subcutánea, mientras q
ue el reslizumab se administra por vía intravenosa.
Al igual que el omalizumab, el reslizumab conlleva un riesgo pequeño (0.3%) de anafilaxia y se recomienda un periodo de observació
n después de la
infusión. Se ha informado que el mepolizumab, aunque no se asocia con anafilaxia, ha producido hipersensibilidad. Además, se ha re
portado la reactivación del herpes zóster en algunos pacientes que recibieron mepolizumab.
También se ha mostrado que el dupilumab (un anticuerpo dirigido contra el correceptor de IL4α tanto para IL4 como para IL13) reduc
e la
frecuencia de exacerbación y mejora la función pulmonar y las medidas de control del asma. Está aprobado para pacientes con asma
moderada a
grave, ya sea con un fenotipo eosinofílico o dependiente de corticosteroide. Asimismo, está indicado para dermatitis atópica moderad
a a grave, donde
ha mejorado de manera considerable el control en ensayos clínicos, y más recientemente para rinosinusitis crónica con poliposis nas
al. DIRECCIONES FUTURAS DE LA TERAPIA DEL ASMA
El término “asma” abarca un conjunto heterogéneo de trastornos, algunos de los cuales muestran poca capacidad de respuesta al tra
tamiento con
corticosteroides. La existencia de diferentes formas o subtipos de asma en realidad se ha reconocido desde hace largo tiempo, según
lo implica el uso
de términos modificadores para describir al asma en pacientes particulares. La descripción más rigurosa de fenotipos de asma, con b
ase en el análisis
agrupado de múltiples características clínicas, fisiológicas y de laboratorio, incluidos el análisis de sangre y evaluaciones de células in
flamatorias en el
esputo, ha identificado hasta cinco fenotipos de la enfermedad. La pregunta clave suscitada por este método es si los fenotipos mues
tran una respuesta diferente a los tratamientos disponibles.
La demostración de diferencias en el patrón de expresión de gen en el epitelio de las vías respiratorias de sujetos asmáticos y sanos
es evidencia
persuasiva de la existencia de diferentes fenotipos de asma que requieren diferentes métodos terapéuticos. En comparación con los t
estigos sanos, la
mitad de los participantes asmáticos mostró sobreexpresión de los genes que codifican para periostina, CLCA1, y serpinaB2, genes q
ue se sabe que son regulados en dirección ascendente en las células epiteliales de las vías respiratorias por IL-
13, una citocina distintiva de los linfocitos T2. La otra
mitad de los participantes asmáticos no los sobreexpresaron. Estos hallazgos sugieren que hay mecanismos fisiopatológicos fundam
entalmente
distintos incluso entre pacientes con asma leve. Se dice que los participantes con sobreexpresión de genes regulados en dirección as
cendente por la IL13 tienen un “fenotipo molecular T2-
alto” de asma. Los otros sujetos, que no sobreexpresaron estos genes, se describen como con un fenotipo molecular “noT2” o “T2-
bajo”. Los sujetos asmáticos T2alto en promedio tendieron a tener más eosinofilia en el esputo y en la sangre, resultados
positivos en pruebas cutáneas, concentración más alta de IgE, y mayor expresión de ciertos genes que codifican para la mucina. La r
espuesta de estos
dos grupos al tratamiento con ICS fue bastante distinta. Seis semanas de tratamiento con un ICS mejoró el volumen espiratorio forza
do en un segundo (FEV1 ) sólo en los sujetos T2-
alto. Las implicaciones de estos hallazgos son de gran alcance, porque indican que tal vez hasta 50% de los
pacientes con asma leve a moderada no muestran respuesta a la terapia con ICS con una mejoría de la función pulmonar. Estos dato
s no abordan si hay una respuesta diferencial a ICS de los síntomas o de la frecuencia de exacerbación entre T2bajo y T2alto.
La investigación actual se centra en explorar más fenotipos moleculares en el asma, y en encontrar tratamientos eficaces para cada
grupo.
Recientemente se completó un ensayo multicéntrico, doble ciego, prospectivo, patrocinado por los NIH, para comparar la mometason
a (un ICS) y el tiotropio (un antimuscarínico) en sujetos con asma leve caracterizados como T2altos o noT2-
altos mediante el análisis de sus muestras de esputo
inducidas en cuanto al número de eosinófilos. En este ensayo se demostró que si bien los sujetos con asma T2alto tuvieron una mejo
r respuesta a la mometasona que al tiotropio, aquellos con asma T2-
bajo no mostraron mejor respuesta a un agente comparado frente al otro. Se necesitan más
estudios para determinar si el beneficio de cualquiera de estos fármacos en asma T2bajo es superior al placebo. Otro avance recient
e para asma T2
bajo es el hallazgo de que la azitromicina en dosis bajas, administrada a adultos con asma mal controlada que ya reciben una combin
ación de
corticosteroides inhalados y broncodilatadores de acción prolongada, redujo la frecuencia de exacerbación y mejoró la calidad de vid
a por igual en pacientes con asma tanto eosinofílica (esto es, T2alto) como no eosinofílica (es decir, T2bajo).
El ritmo de avance en la descripción científica de la inmunopatogenia del asma ha estimulado el desarrollo de muchas terapias nueva
s que se dirigen a diferentes sitios de la cascada inmunitaria. Más allá de los anticuerpos monoclonales dirigidos contra citocinas (IL-
4, IL5, IL13) ya revisados (cuadro 20–
1), éstos incluyen antagonistas de moléculas de adhesión celular, inhibidores de proteasa, e inmunomoduladores dirigidos a cambiar l
os linfocitos
CD4 desde el subtipo TH2 hacia el TH1 o la inhibición selectiva del subgrupo de linfocitos TH2 dirigidos contra antígenos particulares
. Entre los
anticuerpos monoclonales en desarrollo están el daclizumab, un anticuerpo humanizado que se une a la subunidad CD25 del recepto
r de IL2, y el
tezepelumab, un anticuerpo monoclonal humano dirigido contra linfopoyetina estromal tímica (TSLP, thymic stromal lymphopoietin). A
medida que
se desarrollen estas nuevas terapias, adquirirá cada vez más importancia la identificación de biomarcadores de fenotipo de asma esp
ecíficos en los
cuales sea más probable que terapias específicas resulten beneficiosas. Esto permitirá la terapia en verdad personalizada del asma.
FARMACOLOGÍA CLÍNICA DE MEDICAMENTOS UTILIZADOS EN EL TRATAMIENTO DEL ASMA
Las guías nacionales e internacionales para el asma enfatizan la necesidad de ajustar la intensidad de la terapia del asma al nivel de
gravedad subyacente de la enfermedad y al grado de control logrado por el tratamiento actual del paciente (https://
www.nhlbi.nih.gov/healthpro/guidelines/current/asthmaguidelines; ginasthma.org). Un principio subyacente común a estas guías es qu
e el asma debe considerarse en dos
dominios de tiempo. En el dominio actual, el asma es importante para los síntomas y las deficiencias que causa: tos, despertares noc
turnos y dificultad
para respirar que interfieren con la capacidad de hacer ejercicio o realizar las actividades deseadas. En el asma leve, la inhalación oc
asional de un
broncodilatador puede ser todo lo que se necesita para controlar estos síntomas. En el asma más grave, el tratamiento con un control
ador a largo
plazo, como un ICS, es necesario para aliviar los síntomas y restaurar la función. El segundo dominio del asma es el riesgo que pres
enta de eventos
futuros, como las exacerbaciones o la pérdida progresiva de la función pulmonar. La satisfacción con la capacidad de controlar los sín
tomas y mantener la función mediante el uso frecuente de un β2 -
agonista inhalado no significa que el riesgo de eventos futuros también esté controlado. De
hecho, el uso de dos o más frascos de un βagonista inhalado por mes es un marcador de mayor riesgo de muerte por asma.
Los retos de evaluar la gravedad y ajustar la terapia para estos dos dominios de asma son diferentes. Para el alivio de la angustia en
el presente
dominio, la información clave se obtiene al hacer preguntas específicas sobre la frecuencia y gravedad de los síntomas, la frecuencia
del uso de rescate de un β-
agonista inhalado, la frecuencia de despertares nocturnos y la capacidad de hacer ejercicio, así como la medición de la función
pulmonar con espirometría. El mejor predictor del riesgo de exacerbaciones futuras es la frecuencia y gravedad de su aparición en el
pasado. Sin dicha
historia, la estimación del riesgo es más difícil. En general, los pacientes con síntomas mal controlados tienen un riesgo elevado de e
xacerbaciones en
el futuro, pero algunos pacientes parecen desconocer la gravedad de su obstrucción al flujo aéreo (a veces descrito como “perceptor
es deficientes”) y sólo pueden identificarse midiendo la función pulmonar. Las reducciones en el FEV1
se correlacionan con un riesgo elevado de futuros ataques de
asma. Otros posibles marcadores de riesgo elevado son la función pulmonar inestable (grandes variaciones en FEV1
desde una visita hasta la otra,
grandes cambios con el tratamiento broncodilatador), la extrema reactividad bronquial, altos números de eosinófilos en sangre o espu
to, y altas
concentraciones de óxido nítrico en el aire exhalado. La evaluación de estas características puede identificar a los pacientes que nec
esitan aumentos en la terapia para la protección contra futuras exacerbaciones. BRONCODILATADORES
Los broncodilatadores, como el albuterol inhalado, son rápidamente efectivos, seguros y de bajo costo. Muchos pacientes con sólo sí
ntomas
ocasionales de asma no requieren más que un broncodilatador inhalado tomado según sea necesario. Si los síntomas requieren esta
terapia de “rescate” más de dos veces por semana, si los síntomas nocturnos ocurren más de dos veces al mes, o si la FEV1
es menor de 80% de lo predicho, se
necesita tratamiento adicional. El primer tratamiento recomendado es una dosis baja de un ICS, aunque puede usarse un antagonista
del receptor de leucotrienos como alternativa.
Una advertencia importante para pacientes con asma leve es que si bien el riesgo de un ataque grave, que pone en peligro la vida, e
s bajo, no es de
cero. Es necesario instruir a todos los pacientes con asma en un plan de acción sencillo para ataques graves, atemorizantes: tomar h
asta cuatro
bocanadas de albuterol cada 20 minutos en el transcurso de una hora. Si no se nota mejoría después de las primeras cuatro bocanad
as, se deben
tomar tratamientos adicionales mientras se está en camino a la sala de urgencias o a otra instalación con nivel de cuidado más alto.
Con el objetivo de
mejorar los resultados en el ámbito de la población, el riesgo de “no cero” de un ataque que pone en peligro la vida condujo a un conj
unto de pautas
internacionales (Global Initiative for Asthma) para recomendar que todos los pacientes con asma, independientemente de qué tan lev
e sea, deben
tomar dosis de ICS al menos según sea necesario; es decir, cada vez que se toma una dosis de broncodilatador. Sin embargo, las pa
utas principales
divergen sobre esta recomendación, dado el beneficio poco claro de los ICS para la mayoría de los individuos que presentan las form
as más leves de asma. ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS
Los antagonistas muscarínicos inhalados han ganado hasta ahora un lugar limitado en el tratamiento del asma. Los efectos de los ag
entes de acción
corta (p. ej., bromuro de ipratropio) en la resistencia basal de las vías respiratorias son mayores que los de los fármacos simpatomim
éticos, por lo que se utilizan ampliamente como terapias alternativas para pacientes con intolerancia a los agonistas del β-
adrenorreceptor. Se ha demostrado que los
efectos en las vías respiratorias de los fármacos antimuscarínicos y simpaticomiméticos administrados en dosis completas son aditivo
s sólo para
reducir las tasas de hospitalización en pacientes con obstrucción grave del flujo aéreo que se presentan para recibir atención de urge
ncia. El antimuscarínico de acción prolongada (LAMA, long-
acting antimuscarinic) tiotropio, añadido a un ICS en pacientes con asma, probablemente es tan
eficaz como la adición de un LABA. La adición de tiotropio a terapia combinada con ICS y LABA puede beneficiar a algunos individuo
s que presentan
obstrucción persistente del flujo de aire, pero no está claro si hay una reducción adicional de la frecuencia de exacerbaciones. Como
un tratamiento
para COPD, los LAMA mejoran la capacidad funcional, probablemente por su acción como broncodilatadores, y reducen la frecuencia
de
exacerbaciones mediante mecanismos que se desconocen en la actualidad. En los estudios se han proporcionado datos mixtos con r
especto a si los LAMA pueden ralentizar la tasa de declinación de la función pulmonar en pacientes con COPD.
CORTICOSTEROIDES
Si los síntomas del asma ocurren con frecuencia, o si persiste la obstrucción del flujo de aire a pesar del tratamiento broncodilatador,
se debe
comenzar con los corticosteroides inhalados. Para pacientes con síntomas graves u obstrucción grave al flujo de aire (p. ej., FEV1
es apropiado el tratamiento inicial con una dosis alta de un ICS en combinación con un LABA. Una vez que se nota la mejoría clínica,
por lo general
después de tres meses, la dosis del tratamiento debe reducirse de forma escalonada a no más de lo necesario para controlar los sínt
omas y mantener la función pulmonar.
Un problema para el tratamiento con los ICS es la adhesión del paciente. El análisis de las renovaciones de las prescripciones muest
ra que sólo una
minoría de los pacientes toma corticosteroides con regularidad. Esto puede estar en función de una “fobia esteroidea” general foment
ada por el
énfasis de la prensa no profesional sobre los riesgos de la terapia con corticosteroides orales a largo plazo y por la ignorancia de la di
ferencia entre los
glucocorticoides y los esteroides anabólicos, utilizados para mejorar la fuerza muscular de atletas ahora infames. Ese temor a la toxici
dad de los
corticosteroides hace que sea difícil persuadir a los pacientes cuyos síntomas han mejorado después de comenzar el tratamiento, de
que deben
continuarlo como protección contra los ataques. Este contexto explica el interés en los informes que instruyen a los pacientes con as
ma leve pero
persistente para que tomen terapia con ICS sólo cuando sus síntomas empeoran, es casi tan efectivo para mantener la función pulmo
nar y prevenir los ataques como lo es tomar el ICS dos veces al día.
Dos opciones para el asma inadecuadamente controlada por una dosis estándar de un ICS son: 1) duplicar la dosis del ICS, o 2) com
binarla con otro
medicamento. La adición de teofilina o de un antagonista del receptor de los leucotrienos aumenta modestamente el control del asma
, pero los beneficios más impresionantes se obtienen mediante la adición de un agonista del β2 -
receptor inhalado de acción prolongada (LABA, p. ej., salmeterol
o formoterol). Muchos estudios han demostrado que esta combinación es más efectiva que duplicar la dosis del ICS. Las combinacio
nes de un ICS y un
LABA en un solo inhalador ahora están disponibles en preparados de dosis fija (p. ej., propionato de fluticasona y salmeterol [Advair];
budesonida y
formoterol [Symbicort]; mometasona y formoterol [Dulera]; furoato de fluticasona y vilanterol [Breo]). El rápido inicio de acción del for
moterol
permite el uso novedoso de su combinación con una baja dosis de budesonida. La combinación de 80 mcg de budesonida más 12.5
mcg de formoterol
administrada dos veces al día y adicionalmente para el alivio de los síntomas (es decir, tomado como un “controlador” y un “aliviador”)
es una
inhalación tan eficaz como una dosis cuatro veces mayor de budesonida con albuterol administrado sólo para el alivio de los síntoma
s. El uso de esta estrategia de dosificación flexible está generalizado en Europa, pero no está aprobado en Estados Unidos.
Hasta hace poco tiempo, una sombra se cernía sobre el uso de terapia con ICSLABA combinada para asma moderada y grave, gene
rada por la
evidencia de un incremento estadísticamente significativo de riesgo muy bajo de ataques de asma mortales o casi mortales por el uso
de un LABA,
incluso cuando se toma en combinación con un ICS. Esta evidencia dio pie a que la FDA exigiera la adición de una advertencia de “c
aja negra” a la hoja informativa que viene en el empaque de cada inhalador de ICS-
LABA. Estudios subsiguientes no muestran un riesgo aumentado de muertes
relacionadas con asma cuando se usa LABA en combinación con un ICS; por consiguiente, la advertencia de “caja negra” se ha elimi
nado de las preparaciones de ICS-
LABA. Persisten las preocupaciones con respecto a la monoterapia con LABA, y en las guías se recomienda no usar este
tratamiento.
Una diferencia interesante entre las opciones de ICS es si el fármaco está formulado como una suspensión tradicional o como una so
lución. Cuando
se parean con inhaladores de diseño especial, las formulaciones en solución son capaces de generar partículas de aerosol mucho m
ás pequeñas que
lo que es posible con formulaciones en suspensión. En la actualidad se dispone de dos formulaciones de solución de ICS de partícula
pequeña:
ciclesonida y beclometasona. Estas formulaciones en solución aumentan el depósito pulmonar de corticosteroide, disminuyen el depó
sito
bucofaríngeo y mejoran las medidas indirectas de la función de las vías respiratorias de pequeño calibre, lo que probablemente reflej
a penetración
más profunda hacia los pulmones por partículas pequeñas. Por consiguiente, se ha emitido la hipótesis de que las formulaciones en s
olución pueden
alcanzar un control del asma con dosis de corticosteroides más bajas y efectos secundarios menos graves. Queda por mostrar que e
sta posibilidad, así
como beneficios potenciales adicionales por actividad aumentada sobre vías respiratorias de pequeño calibre, se traduzca en mejor c
ontrol de los síntomas, o en exacerbaciones reducidas. ANTAGONISTAS DE LOS LEUCOTRIENOS
Un antagonista de la vía de los leucotrienos administrado como tableta oral es una alternativa al tratamiento con los ICS en pacientes
con síntomas que ocurren más de dos veces a la semana o aquellos que se despiertan por asma más de dos veces al mes.
De estos tratamientos el montelukast, un antagonista de los receptores de los leucotrienos, es el más ampliamente prescrito, sobre to
do por los
proveedores de la atención primaria. Este medicamento, tomado por vía oral, es fácil de administrar y rara vez se asocia con efectos
adversos
problemáticos. Esta terapia de mantenimiento es ampliamente utilizada para tratar a los niños en Estados Unidos, en particular aquell
os que tienen rinitis alérgica sintomática concurrente, que también es tratada con eficacia con montelukast. TERAPIA DIRIGIDA
El tratamiento con omalizumab, un anticuerpo antiIgE humanizado monoclonal, y con cualquiera de los anticuerpos antiIL5 monoclon
ales, se reserva para pacientes con asma moderada a grave controlada de manera inadecuada por medio de tratamiento con ICS/
LABA.
El omalizumab reduce
la inflamación bronquial linfocítica, eosinofílica; los requerimientos de dosis de corticosteroide por vía oral inhalado, y la frecuencia y
gravedad de
exacerbaciones. Se reserva para pacientes con sensibilidad mediada por IgE demostrada (mediante prueba cutánea o prueba radioal
ergosorbente
[RAST, radioallergosorbent test] positiva a aeroalérgenos perennes) y una concentración de IgE dentro de un rango que pueda reduci
rse de manera
suficiente por medio de inyección subcutánea dos veces a la semana. Otras opciones para el tratamiento de asma grave no controlad
a por medio de terapia con ICS/LABA, en especial si se asocia con eosinofilia periférica, son los anticuerpos monoclonales contra IL-
5 revisados antes —mepolizumab, reslizumab y benralizumab
—. Por último, el dupilumab, el anticuerpo monoclonal contra el receptor de IL4/IL13, se dirige
como tratamiento adjunto para individuos con asma moderada a grave con eosinofilia, o para pacientes con asma grave, dependiente
de corticosteroide oral (en cuyo caso no se requiere eosinofilia).
Además de su alto costo, varios factores han limitado el uso de las terapias dirigidas. Primero, deben administrarse por vía parenteral
a intervalos de 2–
4 semanas. En segundo lugar, algunos pueden causar reacciones anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad, aunque en un
porcentaje
pequeño (de pacientes, por lo que no pueden autoadministrarse y los pacientes deben controlarse durante un periodo después de la i
nyección
en un entorno equipado para controlar la anafilaxia. Además, un pequeño número de pacientes que recibieron mepolizumab desarroll
ó infección por herpes zóster y se recomienda la administración de la vacuna contra varicela-
zóster a adultos de 50 años o más, cuatro semanas antes del inicio con mepolizumab. MANEJO DEL ASMA AGUDA
El tratamiento de los ataques agudos de asma en pacientes que se reportan en el hospital requiere una evaluación clínica cercana y
continua y una
medición objetiva repetida de la función pulmonar. Para pacientes con ataques leves, la inhalación de un agonista del βreceptor es ta
n efectiva como
la inyección subcutánea de epinefrina. Los ataques graves requieren tratamiento con oxígeno, administración frecuente o continua de
albuterol en aerosol, y tratamiento sistémico con prednisona o metilprednisolona (0.5 mg/kg cada 6–
12 horas). Incluso este tratamiento agresivo no es
invariablemente eficaz, y los pacientes deben ser vigilados de cerca en busca de signos de deterioro. La anestesia general, la intubac
ión y la ventilación
mecánica de los pacientes asmáticos no pueden realizarse a la ligera, pero puede salvar vidas si sobreviene una insuficiencia respira
toria.
 GÁSTRICO
FÁRMACOS USADOS EN ENFERMEDADES ÁCIDO PÉPTICAS:
Estas enfermedades incluyen REFLUJO Gastroesofágico, úlcera péptica, y lesion de la mucosa relacionada con el estrés.
Las erosiones de la mucosa surgen cuando los efectos caústicos de los factores agresivos sobrepasan los factores defensivos de la mucosa
gastrointestinal (moco y bicarbonato, pprostaglandinas, flujo sanguíneo y regeneración).
Más del 90% de las úlceras pépticas son por infección de Helicobacter pylori o uso de AINES.
Los medicamentos utilizados son:
 AGENTES QUE REDUCEN LA ACIDEZ GÁSTRICA
 AGENTES QUE PROMUEVEN LA DEFENSA DE LA MUCOSA.
AGENTES QUE REDUCEN LA ACIDEZ INTRAGÁSTRICA:
a)FISIOLOGÍA DE LA SECRECIÓN ÁCIDA:
Gastrina, histamina, acetilcolina.
Acetilcolina + Gastrina desde la céllula G antrales, se une a los receptores celulares parietales, causan aumento del calcio citosólico
que activa a las quinasas para estimular la secreción ácida.
CELULAS DE TIPO ENTEROCROMAFIN: Son células endocrinas intestinales que se encuentran en las proximidades de las células
parietales.
o Tienen receptores de gastrina y acetilcolina que estimulan la liberación de Histamina, se activa la ADENIL CICLASA (que aumenta la
ladenosina monosfosfato tricíclica) al unirse la histamina a su receptor H2
o El AMP cíclico activa a las proteínas quinasas que estimulan la secreción de ácido clorhídrico.
ANTIÁCIDOS:
Trastornos ácido pepticos y dispepsia.
Fueron la base para los trastornos ácido pépticos hasta los antagonistas de H2 e inhibidores de bomba de protones.
Se usa sin receta para tratar la acidez estómacal intermitente y dispepsia.
Reaccionan con ácido clorhidrico, forman SAL y AGUA,
Mecanismo de acción: REDUCCIÓN DE ACIDEZ INTRAGÁSTRICA
Se secretan 45mlEq/h de ácido clorhídrico, dosis única es de 156mEq de antiácido administrada 1 hr despues de una comida, neutraliza el
ácido gatrico durante 2 hrs.
La capacidad de neutralización es variable entre diferentes formulaciones, depende dla celocidad de didolución,( tableta, frente a líquid),
solubilidad en agua, velocidad de reacción con el ácido, tasa de vaciamiento gástrico
Bicarbonato de sodio, soda gaseosa, alcacerser, reacciona ra´pido don acído clorhidiroc para producir
 CO2
o Produce distensión
 Cloruro de sodio
El alcali que no reacciona se absoreb y puede causar alcalosis metabolica, en px con ins renal o a dosis altas.
La absorcion de cloruro puede exacerbar la retencion de liquido, en px con IC, HTA, IR
Carbonato de calcio es menos soluble y reacciona mas lento que el bicarbonato
Forma cloruro de calcio y CO2
Causa eructos o alcalosis metabólica.
Se usa en otras cosas aparte de antiácidos.
Dosis excesivas de bicarbonato y carbonato + productos lactos llevan a hipercalcemia, ir y alcalosis metabólica, SX de leche alcalina.
Hidroxido de magensio y aluminio, forman cloruro de magnesio y cloruro de aluminio y agua: No hay eructos
Alcalosis metabólica es poco comun ya que es mas la reaccion de neutralizacion, las sales de magnesio pueden causar diarrea osmótica, y de
aluminio da extreñimiento: se dan combinadas.
Tanto magnesio como aluminio son excretdos en riñon, por lo que los px con ir no deben tomar estos a largo plazo, toos los antiácidos afectan
laa absorcion de otros medicamentos al unirse, reduciendo su absorbion o aumental el ph gastrico, de modo que la solubilidad se modifica.
NO se administra 2 hrs posteriores a tetraciclinas, itraconazol, fluoroquinolonas, itraconazol, hierro
ANTAGONISTAS H2:
Bloqueantes H2 fueron los medicamentos más recetados con mmayor frecuencia.
H pylory en enfermedad ulcerosa, se puede tratar con terapia antibacyeriana, la prescripción de bloqueantes H2 es notable.
FARMACOCINÉTICA:
CIMETIDINA
RANITIDINA
FAMOTIDINA
NIZATIDINA
Se absorebn en intestino,
cimetidina, ranitidina y famotidina: metabolismo hepático de 1er paso, biodisponibilidad del 50%
Nizatidina: poco metabolismo de 1er paso
1.1 - 4 hrs promedio de vida en suero de los 4.
Accion depende de la dosis administrada
Se eliminan: combinacion de metabolismo hepatico, filtracuon glomerular, secreción tubular renal.
Redduccion de dosis en irmoderada a severa, ihgrave.
Ancianos hay disminucion del 50%en eliminacion del fx
Redcuccion significativa en columen de distribucion.
CIMETIDINA:
 Dosis para inhibir el ácido por 10 hrs: 400 - 800
 Dosis para úlcera gástrica: 800 mg antes de dormir o 400 mg
  Dosis habitual en reflujo: 800
 Prevencion de sangrado por estrés: 50 mg
RANITIDINA:
 Inhibicion del ácido en 10 hrs: 150 mg
 Ulcera gástrica: 300 antes de dormir o 150mg
 Reflujo: 150
 Estrés: 6.25 mg en infusion o 50 Iv cada 8 hrs.
NIZATIDINA
 Inhibe el ácido en 10 hrs: 150mg
 Ulcera gástrica: 300 antes de dormir
 Reflujo: 150
 Estrés: No
FAMOTIDINA:
 Inhibe ácido en 10 hrs: 20 mg
 Ulcera gástriva: 40 mg
 Reflujo: 20
 Estrés 20 cada 12 hrs.
FARMACODINAMIA:
Antagonistas H2 son inhibidores competitiva del receptor H2 de la celula paerietal y suprimen la secrecion ácida basal, estimulada por la
comida. De manera lineal dependiente de la dosis
Selecticos y no afectan a los receptores H1 o H3.
Volumen de secrecion gástrica y concentracion de pepsina se reducen.
Antagonistas H2 reducen secrecion ácida estimulada por histamina, gastrina y agentes colinomineticos por 2 mecanismos: histamina que se
libera por gastrina o est vagal es bloqueada para unirse al receptor H2 de la celula parietal, la estimulacion directa tiene efecto más reducido
sobre la secreción ácida en bloque de rcpt H2,.
Al administrar en dosis recetadas todas inhiben 60 - 70 % de la secrecion hacida total en 24 hrs.
Antagomistas H2 son efectivos para inhibir secrecion ácida nocturna, pero tiene imacto sobre la secrecion de las comidas: gastrina y
acetilcolina, histamina.
Ph intragastrico nocturo y en ayunas des de 4 - 5,
Dosis prescritas recomendadas manitienen ihibicion de ácido superior a 50% en 10 hrs., se admininstran 2 veces al día, en dosis disponibles
Duracion de ihibicion es de 6 - 10 hrs.
USOS CLÍNICOS:
Todavía se prescriben los antagonistas del receptor H2 , pero los PPI (véase a continuación) se prescriben con mayor frecuencia que los antag
onistas H2 para la mayoría de las indicaciones clínicas. Las preparaciones sin prescripción de antagonistas H2
son utilizadas con frecuencia por el público. 1. Enfermedad por reflujo gastroesofágico (GERD, gastroesophageal reflux disease)
Los pacientes con acidez o dispepsia poco frecuentes (menos de tres veces por semana) pueden tomar antiácidos o antagonistas H2
intermitentes.
Debido a que los antiácidos proporcionan una rápida neutralización ácida, garantizan un alivio más rápido de los síntomas que los antagonistas
H2 . Sin embargo, el efecto de los antiácidos es de corta duración (1–2 horas) en comparación con los antagonistas de H2 (6–
10 horas). Los antagonistas H2
pueden tomarse antes de las comidas, con fines profilácticos, para reducir la probabilidad de acidez estomacal. La acidez estomacal frecuente
se trata mejor con antagonistas H2 dos veces al día (cuadro 62–
1) o con PPI. En pacientes con esofagitis erosiva (aproximadamente 50% de los pacientes con GERD), los antagonistas H2
producen curación en menos de 50% de los pacientes; por tanto, se prefieren los PPI debido a su superior inhibición del ácido.
2. Enfermedad por úlcera péptica Los PPI han reemplazado en gran medida a los antagonistas H2
en el tratamiento de la enfermedad ulcerosa péptica aguda. Sin embargo, los antagonistas H2
todavía se utilizan. La supresión nocturna del ácido por los antagonistas H2 proporciona una cicatrización eficaz de la úlcera en la
mayoría de los pacientes con úlceras gástricas y duodenales no complicadas. Por tanto, todos los agentes se pueden administrar una vez al dí
a a la hora de acostarse, lo que resulta en tasas de curación de úlceras > 80–90% después de 6–
8 semanas de tratamiento. En pacientes con úlceras
causadas por ácido acetilsalicílico u otros NSAID, estos medicamentos deben descontinuarse. Si el NSAID debe seguir empleándose por razon
es clínicas a pesar de la ulceración activa, es necesario administrar un PPI en lugar de un antagonista H2
para promover de manera más confiable la
curación de la úlcera. Para los pacientes con úlceras pépticas agudas causadas por H. pylori, los antagonistas H2
ya no juegan un papel terapéutico
significativo. H. pylori debe tratarse con un ciclo de tratamiento de 14 días que incluya un PPI y dos o tres antibióticos (véase más adelante).
3. Dispepsia no ulcerosa Los antagonistas H2
se usan con frecuencia como agentes de venta libre, y como agentes por prescripción para el tratamiento de la dispepsia
intermitente no causada por la úlcera péptica. Sin embargo, el beneficio comparado con el placebo nunca se ha demostrado de forma convince
nte. 4. Prevención de la hemorragia por gastritis relacionada con el estrés
La hemorragia de importancia clínica de las erosiones o las úlceras del tracto gastrointestinal superior ocurre en 1–5% de los pacientes críticos,
como
resultado de problemas en los mecanismos de defensa de la mucosa causados por mala perfusión. Aunque la mayoría de los pacientes crítico
s tiene
secreción de ácido normal o disminuida, numerosos estudios han demostrado que los agentes que aumentan el pH intragástrico (antagonistas
H2 o
PPI) reducen la incidencia de sangrado clínicamente significativa y deben administrarse a pacientes con alto riesgo de hemorragia gastrointesti
nal. Sin
embargo, el agente óptimo es incierto. En pacientes que no pueden recibir medicamentos enterales, se les pueden administrar antagonistas H2
o PPI por vía intravenosa. En general, se prefieren las infusiones continuas de antagonistas H2
antes que las infusiones en bolo, ya que aquéllas logran una elevación sostenida más consistente del pH intragástrico. Efectos adversos
Los antagonistas H2
son fármacos extremadamente seguros. Los efectos adversos ocurren en menos de 3% de los pacientes e incluyen diarrea, dolor
de cabeza, fatiga, mialgias y estreñimiento. Algunos estudios sugieren que los antagonistas H2
intravenosos (o PPI) pueden aumentar el riesgo de neumonía nosocomial en pacientes con enfermedad crítica.
Quizá ocurran cambios en el estado mental (confusión, alucinaciones, agitación) con la administración intravenosa de antagonistas H2 , sobre t
odo en
pacientes ―en la unidad de cuidados intensivos― ancianos o que padecen disfunción renal o hepática. Estos eventos pueden ser más frecuen
tes con cimetidina. Los cambios en el estado mental rara vez ocurren en pacientes ambulatorios.
La cimetidina inhibe la unión de la dihidrotestosterona a los receptores de andrógenos, también inhibe el metabolismo del estradiol y aumenta l
as
concentraciones séricas de prolactina. Cuando se usa a largo plazo o en dosis altas, puede causar ginecomastia o disfunción sexual en los var
ones, y galactorrea en las mujeres. Estos efectos son específicos de la cimetidina y no ocurren con los otros antagonistas de H2 .
Aunque no se conocen efectos dañinos en el feto, los antagonistas H2 atraviesan la placenta, por tanto, no deben administrarse a mujeres
embarazadas a menos que sea absolutamente necesario. Los antagonistas H2
se secretan en la leche materna, por lo cual pueden afectar a los lactantes. Los antagonistas H2
rara vez ocasionan discrasias sanguíneas. El bloqueo de los receptores H2 cardiacos puede provocar bradicardia, pero esto rara
vez tiene importancia clínica. La infusión intravenosa rápida también es causante de bradicardia e hipotensión a través del bloqueo de los rece
ptores H2 cardiacos; por tanto, las infusiones intravenosas deben administrarse durante 30 minutos. Los antagonistas H2
rara vez causan anomalías reversibles en la química hepática. Interacciones farmacológicas
La cimetidina interfiere con varias vías importantes del metabolismo farmacológico hepático del citocromo P450, incluidas las catalizadas por C
YP1A2,
CYP2C9, CYP2D6 y CYP3A4 (véase capítulo 4). Por tanto, la vida media de los fármacos metabolizados por estas vías puede prolongarse. La
ranitidina se une 4–
10 veces menos ávidamente que la cimetidina al citocromo P450. La interacción insignificante de CYP ocurre con nizatidina y famotidina.
Los antagonistas H2
compiten con la creatinina y con ciertos fármacos (p. ej., procainamida) por la secreción tubular renal. Todos estos agentes,
excepto famotidina, inhiben el metabolismo gástrico de primer paso del etanol, en especial en mujeres. Aunque se debate la importancia de est
o, una mayor biodisponibilidad de etanol podría conducir a un aumento de las concentraciones sanguíneas de etanol.
INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES:
Desde su introducción a finales de la década de 1980–1989, estos eficaces agentes inhibidores de ácido han asumido el rol principal para el
tratamiento de los trastornos ácidopépticos. Los PPI se encuentran hoy entre los fármacos más recetados en el mundo.
Química y farmacocinética Hay seis PPI disponibles para uso clínico: omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol,
rabeprazol y pantoprazol. Todos son benzimidazoles sustituidos cuya estructura es semejante a la de los antagonistas H2 (figura 62–
3), pero tienen un mecanismo de acción
completamente diferente. Omeprazol y lansoprazol son mezclas racémicas de isómeros R y S. El esomeprazol es el isómero S de omeprazol, y
el dexlansoprazol es el isómero R de lansoprazol; todos están disponibles en formulaciones orales. Esomeprazol y pantoprazol también están
disponibles en formulaciones intravenosas
Los PPI se administran como profármacos inactivos. A fin de proteger el profármaco lábil a los ácidos de la destrucción rápida dentro de la luz
gástrica,
los productos orales se formulan para su liberación retardada como cápsulas o tabletas con recubrimiento entérico resistentes a los ácidos. De
spués
de pasar a través del estómago hacia la luz intestinal alcalina, los recubrimientos entéricos se disuelven y el profármaco se absorbe. Para niño
so
pacientes con disfagia o sondas para alimentación enteral, las formulaciones de cápsulas (pero no las tabletas) pueden abrirse y los micrográn
ulos
mezclarse con jugo de manzana o naranja, o con alimentos suaves (p. ej., puré de manzana). Esomeprazol, omeprazol y pantoprazol también
están
disponibles como suspensiones orales. Lansoprazol puede encontrarse como una formulación de tableta que se desintegra en la boca, y rabep
razol
como una formulación que se puede rociar sobre los alimentos. Omeprazol también está disponible como una formulación en polvo (cápsula o
paquete) que contiene bicarbonato de sodio (1100–1680 mg de NaHCO3 ; 304–
460 mg de sodio) para proteger el fármaco desnudo (sin recubrimiento
entérico) de la degradación ácida. Cuando se administra con el estómago vacío por vía oral o tubo entérico, esta suspensión de “liberación inm
ediata” da como resultado una absorción rápida de omeprazol (Tmáx y el inicio de la inhibición de los ácidos.
Los PPI son bases débiles lipófilas (pKa 4–
5), y después de la absorción intestinal se difunden con facilidad a través de las membranas lipídicas en
compartimentos acidificados (p. ej., el canalículo de las células parietales). El profármaco se protona con rapidez dentro del canalículo y se con
centra más de 1000 veces por atrapamiento de Henderson-
Hasselbalch (véase capítulo 1). Allí, experimenta rápidamente una conversión molecular a la forma
activa, un catión de sulfenamida tiofílica reactivo, que forma un enlace disulfuro covalente con la H+ /K+ -
ATPasa, y se inactiva la enzima de manera irreversible. La farmacocinética de los PPI disponibles se muestra en el cuadro 62–
2. El omeprazol de liberación inmediata tiene un inicio de inhibición ácida más
rápido que otras formulaciones orales. Aunque las diferencias en los perfiles farmacocinéticos pueden afectar la velocidad de inicio y la duració
n de la
inhibición ácida en los primeros días de la terapia, tienen poca importancia clínica con la administración diaria continua. La biodisponibilidad de
todos los agentes se reduce aproximadamente en 50% por los alimentos; por tanto, los medicamentos deben administrarse con el estómago va
cío. En
ayuno, sólo 10% de las bombas de protones secretan ácido de forma activa y son susceptibles a la inhibición. Los PPI deben administrarse
aproximadamente 1 hora antes de una comida (por lo general, el desayuno), de modo que la concentración sérica máxima coincida con la activ
idad
máxima de la secreción de la bomba de protones. Los fármacos tienen una corta vida media en suero: aproximadamente 1.5 horas, pero la inhi
bición
de ácido dura hasta 24 horas debido a la inactivación irreversible de la bomba de protones. Se requieren al menos 18 horas para la síntesis de
nuevas moléculas de la bomba H+ /K+ -
ATPasa. Debido a que no todas las bombas de protones se inactivan con la primera dosis de medicamento, se requieren hasta 3–
4 días de medicación diaria antes de que se alcance el potencial de inhibición ácida total. De manera similar, después de suspender el
medicamento, la secreción ácida completa tarda 3–4 días en regresar.
Los PPI se someten a un rápido metabolismo hepático sistémico de primer paso y tienen una eliminación renal insignificante. La reducción de l
a dosis
no es necesaria para pacientes con insuficiencia renal o enfermedad hepática de leve a moderada, pero se debe considerar en pacientes con
insuficiencia hepática grave. Aunque existen otras bombas de protones en el cuerpo, la H+ /K+ -
ATPasa parece existir sólo en la célula parietal y es
distinta, tanto en sentido estructural como funcional, de otras enzimas transportadoras de H+ .
Las formulaciones intravenosas de esomeprazol y pantoprazol tienen características similares a las de los medicamentos orales. Cuando se
administran a un paciente en ayuno, desactivan las bombas de ácido que secretan activamente, pero no tienen efecto sobre las bombas en ves
ículas
quiescentes y no secretoras. Debido a que la vida media de una inyección única de la formulación intravenosa es corta, la secreción ácida regr
esa
varias horas más tarde a medida que las bombas se mueven desde las tubulovesículas a la superficie canalicular. Por tanto, para proporcionar
inhibición máxima durante las primeras 24–48 horas de tratamiento, las formulaciones intravenosas se deben administrar como una infusión
continua, o como inyecciones en bolo repetidas. La dosis óptima de PPI por vía intravenosa para lograr el bloqueo máximo en pacientes en ayu
no aún no está establecida.
Desde una perspectiva farmacocinética, los PPI son fármacos ideales: tienen una corta vida media en suero, se concentran y se activan cerca
de su sitio de acción, y tienen un efecto de larga duración. Farmacodinámica
A diferencia de los antagonistas de H2 , los PPI inhiben la secreción ácida tanto en ayuno como estimulada por alimento, porque bloquean la ví
a común final de secreción de ácido, la bomba de protones. En dosis estándar, los PPI inhiben entre 90–
98% de la secreción ácida de 24 horas (figura 62–2).
Cuando se administran en dosis equivalentes, los diferentes agentes muestran poca diferencia en la eficacia clínica. En un estudio cruzado de
pacientes que recibieron terapia a largo plazo con cinco PPI, el pH intragástrico promedio de 24 horas varió de 3.3 (pantoprazol, 40 mg) a 4.0
(esomeprazol, 40 mg), y el número promedio de horas que el pH fue > 4 varió de 10.1 (pantoprazol, 40 mg) a 14.0 (esomeprazol, 40 mg). Aunq
ue el
dexlansoprazol tiene una formulación de liberación retardada que da como resultado un Tmáx más largo y un AUC mayor que otros PPI, parec
e
comparable a otros agentes en la capacidad de suprimir la secreción ácida. Esto se debe a que la supresión del ácido es más dependiente de l
a inactivación irreversible de la bomba de protones que la farmacocinética de diferentes agentes. Usos clínicos
1. Enfermedad por reflujo gastroesofágico
Los PPI son los agentes más eficaces para el tratamiento de la enfermedad por reflujo erosivo, las complicaciones esofágicas de la enfermeda
d por
reflujo (estenosis péptica o esófago de Barrett) y las manifestaciones extraesofágicas de la enfermedad por reflujo. La administración una vez a
l día proporciona un alivio efectivo de los síntomas y la curación de los tejidos en 85–
90% de los pacientes; hasta 15% de los pacientes requieren dosificación dos veces al día.
Los síntomas de GERD se repiten en más de 80% de los pacientes dentro de los seis meses posteriores a la interrupción de un PPI. Para los p
acientes
con esofagitis erosiva o complicaciones esofágicas, por lo general se necesita una terapia de mantenimiento diaria a largo plazo, con una dosis
completa o media dosis de un PPI. Muchos pacientes con GERD no erosiva pueden tratarse con éxito con ciclos intermitentes de PPI o antago
nistas H2 tomados según sea necesario (“a pedido”) para los síntomas recurrentes.
En la práctica clínica actual, muchos pacientes con GERD sintomática son tratados de manera empírica con medicamentos, sin endoscopia pre
via, es
decir, sin conocimiento de si el paciente tiene enfermedad por reflujo erosiva o no erosiva. El tratamiento empírico con PPI proporciona alivio
sintomático sostenido en 70–80% de los pacientes, en comparación con 50–60% tratados con antagonistas H2
. Debido a las recientes reducciones de
costos, los PPI se han utilizado como terapia de primera línea para pacientes con GERD sintomática. Sin embargo, debido a preocupaciones d
e seguridad recientes, se debe considerar el tratamiento empírico inicial con un antagonista H2 .
La supresión sostenida del ácido mediante un PPI dos veces al día durante al menos tres meses se usa para tratar las complicaciones extraes
ofágicas de la enfermedad por reflujo (asma, tos crónica, laringitis y dolor torácico no cardiaco). 2. Enfermedad de úlcera péptica
En comparación con los antagonistas H2 , los PPI proporcionan un alivio más rápido de los síntomas y una cicatrización más rápida de las lesi
ones por
úlceras duodenales y, en menor medida, por úlceras gástricas. Todos los inhibidores de la bomba curan más de 90% de las úlceras duodenales
en cuatro semanas, y un porcentaje similar de úlceras gástricas en 6–8 semanas. a. Úlceras relacionadas con H. pylori
Para las úlceras asociadas con H. pylori existen dos objetivos terapéuticos: su cicatrización y la eliminación del organismo. Los regímenes más
eficaces
para la erradicación son las combinaciones de dos antibióticos y un PPI. Éstos promueven la erradicación por medio de varios mecanismos:
propiedades antimicrobianas directas (menores) y disminución de las concentraciones inhibidoras mínimas de antibióticos contra el organismo
por
medio de la elevación del pH intragástrico. Hasta hace poco, el régimen terapéutico recomendado con más frecuencia consistía en 14 días de
“tratamiento triple”: un PPI; claritromicina, 500 mg; y ya fuese amoxicilina, 1 g, o metronidazol, 500 mg. Debido a los crecientes fracasos del
tratamiento atribuibles al aumento de la resistencia a la claritromicina, ahora se recomienda el “tratamiento cuádruple” como primera elección p
ara
pacientes que probablemente desarrollaron resistencia a este antibiótico debido a exposición previa o por residir en regiones con alta resistenci
a al
medicamento. En la actualidad se recomiendan dos regímenes de tratamiento de 14 días. Cada uno incluye un PPI dos veces al día con: a) su
bsalicilato
de bismuto 524 mg, metronidazol 500 mg y tetraciclina 500 mg, todos administrados cuatro veces al día; o b) amoxicilina 1 g, claritromicina 500
mg y
metronidazol 500 mg, todos administrados dos veces al día. Está disponible en el mercado una cápsula combinada que contiene subsalicilato d
e
bismuto, metronidazol y tetraciclina. Una vez finalizado el tratamiento con antibióticos, el PPI debe continuarse una vez al día durante un total d
e 4–6
semanas para asegurar la curación completa de la úlcera. La erradicación debe confirmarse en todos los pacientes mediante una prueba de an
tígeno
fecal, de urea en el aliento o endoscopia digestiva alta con biopsia cuatro semanas después de completar el tratamiento con antibióticos. A fin
de reducir el riesgo de resultados negativos falsos, el tratamiento con PPI debe suspenderse dos semanas antes de la prueba.
b. Úlceras asociadas con NSAID Para pacientes con úlceras causadas por el ácido acetilsalicílico u otros NSAID, los antagonistas H2
o los PPI proporcionan una cicatrización rápida de
la úlcera, siempre que se suspenda el NSAID; sin embargo, el uso continuado perjudica la cicatrización de la úlcera. En pacientes con úlceras i
nducidas
por NSAID que requieren tratamiento continuo con este tipo de fármacos, el tratamiento con un PPI promueve de manera más confiable la
cicatrización de la úlcera. La ulceración péptica asintomática se desarrolla en 10–
20% de las personas que toman NSAID frecuentes y las complicaciones relacionadas con la
úlcera (hemorragia, perforación) se desarrollan en 1–2% de las personas por año. Los PPI tomados una vez al día son efectivos para reducir la
incidencia de úlceras y complicaciones ulcerosas en pacientes que toman ácido acetil salicílico u otros NSAID.
c. Prevención de resangrado por úlceras pépticas
En pacientes con hemorragia digestiva aguda debido a úlceras pépticas, aumenta el riesgo de resangrado por úlceras que tienen un vaso visibl
e o un
coágulo adherente. El resangrado de este subconjunto de lesiones de alto riesgo se reduce de forma significativa con algún PPI administrado d
urante 3–
5 días como tratamiento oral a dosis altas (p. ej., 40 mg de omeprazol por vía oral dos veces al día) o como una infusión intravenosa continua.
Se
cree que un pH intragástrico >6 puede mejorar la coagulación y la agregación plaquetaria. Se desconoce la dosis óptima necesaria de PPI por
vía
intravenosa para lograr y mantener este nivel de inhibición ácida casi completa; sin embargo, la administración inicial en bolo de esomeprazol o
pantoprazol (80 mg) seguido de una infusión constante (8 mg/h) se recomienda con frecuencia. 3. Dispepsia no ulcerosa
Los PPI tienen una eficacia moderada para el tratamiento de la dispepsia no ulcerosa, y benefician 10–20% más de pacientes que el placebo.
A pesar
de su uso para esta indicación, la superioridad de los antagonistas H2 , o incluso del placebo, no se ha demostrado de manera concluyente.
4. Prevención de la hemorragia de la mucosa relacionada con el estrés
Como ya se describió (véase Antagonistas de los receptores H2), se pueden administrar PPI (por vía oral, por sonda nasogástrica o por infusió
n
intravenosa) para reducir el riesgo de sangrado de la mucosa clínicamente significativo relacionado con el estrés en pacientes enfermos crítico
s. El
único PPI aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) para esta indicación es una formulación oral de liberación inmediata de omepra
zol,
que se administra por sonda nasogástrica dos veces al día el primer día, y luego una vez al día. Aunque no está aprobado por la FDA para est
a
indicación, también se pueden usar otras formulaciones de PPI en suspensión (esomeprazol, omeprazol, pantoprazol). Para pacientes con tubo
s nasoentéricos, las suspensiones de PPI pueden preferirse a los antagonistas H2
o PPI intravenosos debido a su eficacia comparable, menor costo y facilidad de administración.
Para pacientes sin tubo nasoentérico, o con íleo significativo, se prefieren los antagonistas H2
intravenosos sobre los PPI por vía intravenosa, debido a
su eficacia comprobada. Aunque los PPI se utilizan cada vez más, no hay ensayos controlados que demuestren su eficacia o su dosificación óp
tima. 5. Gastrinoma y otras condiciones hipersecretoras
Los pacientes con gastrinomas aislados se tratan mejor con resección quirúrgica. En pacientes con gastrinomas metastásicos o irresecables, la
hipersecreción ácida masiva produce ulceración péptica, esofagitis erosiva y malabsorción. Con los PPI se puede lograr una excelente supresi
ón del ácido en todos los pacientes. La dosificación se ajusta para reducir la producción basal de ácido a menos de 5–10 mEq/
h. Las dosis típicas de omeprazol son 60–120 mg/d. Efectos adversos 1. Generales
Aunque se considera que los PPI son en extremo seguros, en fecha reciente se plantearon varias preocupaciones relacionadas con su segurid
ad. Los
estudios que suscitan preocupación son en gran parte de tipo observacional retrospectivo. Por tanto, es difícil determinar si las modestas
vinculaciones identificadas se deben a una relación causal o variables de confusión y prejuicios. Como ocurre con la mayoría de los medicame
ntos, los
PPI se deben prescribir a la dosis efectiva más baja posible y sopesar con cuidado los riesgos y beneficios del uso a largo plazo. Se ha informa
do diarrea, cefalea y dolor abdominal en 1–
5% de los pacientes, aunque la frecuencia de estos episodios sólo aumenta ligeramente en comparación con
el placebo. En estudios observacionales grandes, los PPI se vinculan con mayor riesgo de nefritis intersticial aguda y enfermedad renal crónica
en
comparación con los no usuarios o con antagonistas de los receptores H2 . No se ha determinado el mecanismo por el cual podría ocurrir dañ
o renal.
Aunque algunos estudios epidemiológicos detectaron mayor riesgo de demencia en usuarios de PPI a largo plazo, un metaanálisis de estudios
publicados no identificó mayor riesgo. Los PPI no son teratógenos en modelos animales; sin embargo, no se ha establecido su seguridad duran
te el embarazo. 2. Nutrición
El ácido es importante para liberar vitamina B12 de los alimentos. Se produce una reducción menor en la absorción de cianocobalamina por vía
oral
durante la inhibición de la bomba de protones, lo que puede conducir a valores de vitamina B12 por debajo de lo normal con una terapia prolon
gada.
El ácido también promueve la absorción de minerales unidos a los alimentos (hierro no hemo, sales de calcio insolubles, magnesio). Los metaa
nálisis
de cohortes, y los estudios de casos y controles, han detectado un aumento modesto en el riesgo de fractura de cadera en pacientes que toma
n PPI a
largo plazo. Aunque no se ha demostrado una relación causal, los PPI pueden reducir la absorción de calcio o inhibir la función de los osteocla
stos.
Todos los PPI llevan una advertencia obligatoria de la FDA sobre un posible aumento del riesgo de fracturas de cadera, columna vertebral y mu
ñeca.
Los pacientes que requieren PPI a largo plazo, sobre todo en aquellos con factores de riesgo para osteoporosis, deben mantener bajo control l
a
densidad ósea y recibir suplementos de calcio. La FDA emitió también una advertencia sobre el riesgo de hipomagnesemia potencialmente mo
rtal con
hipocalcemia secundaria, debida tal vez a la disminución de la absorción intestinal, que se normaliza después de suspender los PPI. Se debe
considerar la vigilancia del magnesio sérico en pacientes que reciben tratamiento con diuréticos. 3. Infecciones respiratorias y entéricas
El ácido gástrico es una barrera importante para la colonización e infección del estómago y el intestino por las bacterias ingeridas. Se detectan
aumentos en las concentraciones bacterianas gástricas en pacientes que toman PPI, lo cual reviste un significado clínico desconocido. Algunos
estudios informaron un aumento en el riesgo tanto de infecciones respiratorias adquiridas en la comunidad como de neumonía nosocomial en
pacientes que toman PPI.
Existe un riesgo dos o tres veces mayor de infección por Clostridium difficile adquirida en el hospital y en la comunidad en pacientes que toman
PPI.
También existe un pequeño aumento en el riesgo de otras infecciones entéricas (p. ej., Salmonella, Shigella, Escherichia coli, Campylobacter),
que deben considerarse sobre todo cuando se viaja a países con economías menos desarrolladas.
4. Problemas potenciales debido al aumento de las concentraciones séricas de gastrina
Las concentraciones de gastrina están reguladas por la acidez intragástrica. La supresión de ácido altera la inhibición normal de la retroaliment
ación, de manera que los valores medios de gastrina sérica aumentan 1.5–
2 veces en pacientes que toman PPI. Si bien los niveles de gastrina permanecen
dentro de los límites normales en la mayoría de los pacientes, superan los 500 pg/mL (normal, en 3% de ellos. Al suspender el
medicamento, los niveles se normalizan en cuatro semanas. El aumento de las concentraciones séricas de gastrina estimula la hiperplasia de l
as células ECL y parietales, lo que puede causar hipersecreción ácida de rebote transitoria, con dispepsia o ardor de estómago, después de la
interrupción del fármaco, que disminuye dentro de 2–4 semanas después de que la gastrina y la secreción de ácido se normalizan. En ratas he
mbras a
las que se les administró PPI durante periodos prolongados, la hipergastrinemia causó tumores carcinoides gástricos que se desarrollaron en á
reas
de hiperplasia de ECL. Aunque los humanos que toman PPI durante mucho tiempo también pueden presentar hiperplasia de ECL, no se ha
documentado la formación de tumores carcinoides. En la actualidad, no se recomienda el control de rutina de las concentraciones séricas de g
astrina en pacientes que reciben terapia prolongada con PPI. 5. Otros problemas potenciales debido a la disminución de la acidez gástrica
Entre los pacientes infectados con H. pylori, la supresión ácida a largo plazo provoca un aumento de la inflamación crónica en el cuerpo gástric
o y una
disminución de la inflamación en el antro. Se han planteado preocupaciones sobre el aumento de la inflamación gástrica y su incidencia en la
aceleración de la atrofia de la glándula gástrica (gastritis atrófica) y de la metaplasia intestinal, factores de riesgo conocidos para el adenocarci
noma
gástrico. Un Gastrointestinal Advisory Committee (Comité Consultivo Gastrointestinal) especial de la FDA concluyó que no hay evidencia de qu
e la
terapia prolongada con PPI produzca el tipo de gastritis atrófica (gastritis atrófica multifocal) o metaplasia intestinal que se asocia con un mayor
riesgo
de adenocarcinoma. Las pruebas de rutina para H. pylori no se recomiendan en pacientes que requieren terapia a largo plazo con PPI, la cual
está asociada con el desarrollo de pequeños pólipos gástricos fúndicoglandulares benignos en un reducido número de pacientes, que pueden
desaparecer tras suspender el medicamento y tienen una significación clínica incierta. Interacciones farmacológicas
La disminución de la acidez gástrica puede alterar la absorción de fármacos cuya acidez intragástrica afecta la biodisponibilidad del propio fárm
aco,
por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, digoxina y atazanavir. Todos los PPI se metabolizan mediante citocromos hepáticos P450, que incluyen
CYP2C19 y CYP3A4. Debido a que la vida media de los PPI es corta, las interacciones farmacológicas clínicamente significativas son poco fre
cuentes. El
omeprazol puede inhibir el metabolismo del clopidogrel, la warfarina, el diazepam y la fenitoína; el esomeprazol también puede disminuir el
metabolismo del diazepam; el lansoprazol propicia la eliminación de la teofilina, en tanto que el rabeprazol y el pantoprazol no tienen interaccio
nes farmacológicas significativas.
La FDA ha emitido una advertencia sobre una interacción adversa potencialmente importante entre el clopidogrel y los PPI. El clopidogrel es un
profármaco que requiere activación por la isoenzima hepática P450 CYP2C19, que también está involucrada en diversos grados en el metaboli
smo de
los PPI (en particular omeprazol, esomeprazol, lansoprazol y dexlansoprazol). Por tanto, los PPI podrían reducir la activación del clopidogrel (y
su acción antiplaquetaria) en algunos pacientes. Varios estudios retrospectivos extensos han informado una mayor incidencia de eventos
cardiovasculares graves en pacientes que toman clopidogrel y un PPI. Por el contrario, tres ensayos prospectivos de asignación al azar más pe
queños
no han detectado un aumento del riesgo. Cuando se prescriben PPI a pacientes que toman clopidogrel, se pueden preferir los fármacos con un
a inhibición mínima de CYP2C19 (pantoprazol o rabeprazol). AGENTES PROTECTORES DE LA MUCOSA
La mucosa gastroduodenal ha desarrollado una serie de mecanismos de defensa para protegerse contra los efectos nocivos del ácido y la pep
sina.
Tanto el moco como las uniones epiteliales de célula a célula restringen la difusión de ácido y pepsina. La secreción de bicarbonato epitelial est
ablece un gradiente de pH dentro de la capa mucosa en la que el pH oscila entre 7 en la superficie de la mucosa y 1–
2 en la luz gástrica. El flujo sanguíneo
transporta bicarbonato y nutrimentos vitales a las células de la superficie. Las áreas de epitelio lesionado se reparan con rapidez por restitución
, un
proceso en el cual la migración de células desde el cuello de la glándula sella pequeñas erosiones para restablecer el epitelio. Las prostaglandi
nas
mucosas parecen ser importantes para estimular la secreción de moco y bicarbonato, y el flujo sanguíneo de la mucosa. Un buen número de a
gentes
que potencian estos mecanismos de defensa de la mucosa están disponibles para la prevención y el tratamiento de los trastornos ácido-
pépticos. SUCRALFATO Química y farmacocinética
El sucralfato es una sal de sacarosa complejizada con hidróxido de aluminio sulfatado. En agua o soluciones ácidas forma una pasta viscosa y
tenaz
que se une selectivamente a úlceras o erosiones hasta por 6 horas. El sucralfato tiene una solubilidad limitada, y se descompone en sulfato de
sacarosa (con una fuerte carga negativa) y una sal de aluminio. Menos de 3% del fármaco intacto y el aluminio se absorben del tracto intestinal
; el resto se excreta en las heces.
Farmacodinámica
Se ha atribuido una variedad de efectos beneficiosos al sucralfato, pero el mecanismo preciso de acción no está claro. Se cree que el sulfato d
e
sacarosa con carga negativa se une a las proteínas con carga positiva en la base de las úlceras o de la erosión, y forman una barrera física qu
e restringe el daño cáustico adicional y estimula la secreción de prostaglandina y bicarbonato en la mucosa. Usos clínicos
El sucralfato se administra en dosis de 1 g cuatro veces al día con el estómago vacío (al menos 1 hora antes de las comidas). En la actualidad,
sus usos
clínicos son limitados. El sucralfato (administrado como suspensión a través de una sonda nasogástrica) reduce la incidencia de hemorragia
gastrointestinal superior con significado clínico en pacientes críticamente enfermos, hospitalizados en la unidad de cuidados intensivos, aunque
es poco menos efectiva que los antagonistas H2
intravenosos. El sucralfato todavía es utilizado por muchos clínicos para la prevención de hemorragia
relacionada con el estrés debido a la preocupación de que las terapias inhibidoras del ácido (antiácidos, antagonistas H2
y PPI) pueden aumentar el riesgo de neumonía nosocomial. Efectos adversos
Debido a que no se absorbe, el sucralfato está virtualmente desprovisto de efectos adversos sistémicos; hay estreñimiento en 2% de los pacien
tes a
causa de la sal de aluminio. Asimismo, dada la absorción de una pequeña cantidad de aluminio, no debe usarse durante periodos prolongados
en pacientes con insuficiencia renal. Interacciones farmacológicas
El sucralfato se puede unir a otros medicamentos, lo que afecta su absorción. ANÁLOGOS DE LA PROSTAGLANDINA
Química y farmacocinética
La mucosa gastrointestinal humana sintetiza varias prostaglandinas (véase capítulo 18); las principales son las prostaglandinas E y F. El misopr
ostol,
un análogo de metilo de PGE1 , ha sido aprobado para enfermedades gastrointestinales. Después de la administración oral se absorbe con rap
idez y se metaboliza a un ácido libre metabólicamente activo. La vida media en suero es inferior a 30 minutos; por tanto, debe administrarse 3–
4 veces al día. Se excreta en la orina; sin embargo, la reducción de la dosis no es necesaria en pacientes con insuficiencia renal.
El misoprostol tiene propiedades tanto inhibidoras del ácido como de protección de la mucosa. Se cree que estimula la secreción de moco y
bicarbonato, y mejora el flujo sanguíneo de la mucosa. El misoprostol puede reducir la incidencia de úlceras inducidas por NSAID a menos de
3% y la
incidencia de complicaciones ulcerosas en 50%. Está aprobado para la prevención de úlceras inducidas por NSAID en pacientes de alto riesgo;
sin
embargo, el misoprostol nunca ha logrado un uso generalizado debido a su alto perfil de efectos adversos y la necesidad de múltiples dosis dia
rias. COMPUESTOS DE BISMUTO Química y farmacocinética
Existen dos compuestos de bismuto disponibles: subsalicilato de bismuto, una formulación de venta libre que contiene bismuto y salicilato, y
subcitrato de bismuto potasio. En Estados Unidos, el subcitrato de bismuto está disponible sólo como un producto combinado de prescripción
que también contiene metronidazol y tetraciclina para el tratamiento de H. pylori. El subsalicilato de bismuto sufre una disociación rápida dentro
del
estómago, lo que permite la absorción del salicilato; más de 99% del bismuto aparece en las heces. Aunque es mínimo (, el bismuto se absorb
e;
se almacena en muchos tejidos y tiene una excreción renal lenta. El salicilato (como el ácido acetilsalicílico) se absorbe con facilidad y se excre
ta en la orina. Farmacodinámica
Los mecanismos precisos de acción del bismuto son desconocidos. El bismuto recubre úlceras y erosiones, y crea una capa protectora contra
el ácido
y la pepsina. También puede estimular la secreción de prostaglandina, moco y bicarbonato. El subsalicilato de bismuto reduce la frecuencia y li
quidez
de las deposiciones en la diarrea infecciosa aguda, debido a la inhibición por el salicilato de la prostaglandina intestinal y la secreción de clorur
o. El
bismuto tiene efectos antimicrobianos directos y se une a las enterotoxinas, lo que explica su beneficio en la prevención y el tratamiento de la d
iarrea del viajero. Los compuestos de bismuto tienen actividad antimicrobiana directa contra H. pylori. Usos clínicos
A pesar de la falta de ensayos comparativos, los compuestos de bismuto que no requieren prescripción (p. ej., PeptoBismol, Kaopectate) son
utilizados ampliamente por los pacientes para el tratamiento inespecífico de la dispepsia y la diarrea aguda. El subsalicilato de bismuto también
se usa para la prevención de la diarrea del viajero (30 mL o dos tabletas cuatro veces al día).
Los compuestos de bismuto se usan en regímenes de cuatro medicamentos para la erradicación de la infección por H. pylori (véase el análisis
anterior
sobre las úlceras asociadas a H. pylori). Un régimen consiste en un PPI dos veces al día, combinado con subsalicilato de bismuto (dos tabletas
, de 262 mg cada una), tetraciclina (250–500 mg) y metronidazol (500 mg) cuatro veces al día durante 10–
14 días. Otro régimen consiste en un PPI dos veces al
día combinado con tres cápsulas de una formulación de combinación previa (cada cápsula contiene 140 mg de subcitrato de bismuto, 125 mg
de metronidazol y 125 mg de tetraciclina) tomada cuatro veces al día durante 10–14 días. Efectos adversos
Todas las formulaciones de bismuto tienen excelentes perfiles de seguridad. El bismuto causa ennegrecimiento inofensivo de las heces, que pu
ede
confundirse con hemorragia gastrointestinal. Las formulaciones líquidas pueden causar un oscurecimiento inofensivo de la lengua. Los agentes
de
bismuto deben usarse solamente por periodos cortos y deben evitarse en pacientes con insuficiencia renal. El uso prolongado de algunos comp
uestos
de bismuto rara vez puede conducir a la intoxicación con este elemento químico, lo que resulta en encefalopatía (ataxia, cefalea, confusión,
convulsiones). Sin embargo, dicha toxicidad no se informa con subsalicilato de bismuto o citrato de bismuto. Las altas dosis de subsalicilato de
bismuto pueden conducir a intoxicación con salicilato. FÁRMACOS QUE ESTIMULAN LA MOTILIDAD GASTROINTESTINAL
Los fármacos que pueden estimular de forma selectiva la función motora del intestino (agentes procinéticos) tienen una utilidad clínica potencia
l
significativa. Los agentes que aumentan las presiones del esfínter esofágico inferior pueden ser útiles para la GERD. Los medicamentos que m
ejoran el
vaciamiento gástrico sirven para la gastroparesia y la demora en el vaciamiento gástrico posquirúrgico. Los agentes que estimulan el intestino
delgado
pueden mostrar beneficios para el íleo posoperatorio o la pseudoobstrucción intestinal crónica. Por último, los agentes que mejoran el tránsito
colónico pueden ser útiles en el tratamiento del estreñimiento. Desafortunadamente, por ahora sólo un número limitado de agentes en este gru
po están disponibles para uso clínico. Fisiología del sistema nervioso entérico
El sistema nervioso entérico (véase también el capítulo 6) está compuesto por redes interconectadas de células ganglionares y fibras nerviosas
,
localizadas principalmente en la submucosa (plexo submucoso) y entre las capas musculares circular y longitudinal (plexo mientérico). Estas re
des
dan lugar a fibras nerviosas que se conectan con la mucosa y el músculo. Aunque los nervios simpático y parasimpático extrínsecos se proyect
an hacia
los plexos submucoso y mientérico, el sistema nervioso entérico puede regular independientemente la motilidad y la secreción gastrointestinal.
Las
neuronas aferentes primarias extrínsecas se proyectan a través del ganglio de la raíz dorsal o el nervio vago hacia el sistema nervioso central (
CNS, central nervous system) (figura 62–4). La liberación de serotonina (5-
HT) desde las células enterocromafines (EC, enterochromaffin cells) de la mucosa intestinal estimula los receptores 5HT3
en los nervios aferentes extrínsecos, lo que estimula las náuseas, el vómito o el dolor abdominal. La
serotonina también estimula los receptores 5HT1P submucosos de los nervios aferentes primarios intrínsecos (IPAN, intrinsic primary afferent
nerves), los cuales contienen el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP, calcitonin generelated peptide) y la acetilcolina, y se pr
oyectan hacia las interneuronas del plexo mientérico. Los receptores 5HT4
en las terminales presinápticas de los IPAN parecen mejorar la liberación de CGRP o
de acetilcolina. Las interneuronas mientéricas son importantes para controlar el reflejo peristáltico, al promover la liberación de mediadores
excitatorios de forma proximal y mediadores inhibidores de forma distal. La motilina puede estimular las neuronas excitadoras o las células
musculares directamente. La dopamina actúa como un neurotransmisor inhibidor en el tracto gastrointestinal, al disminuir la intensidad de las
contracciones gástricas y esofágicas.
Aunque hay al menos 14 subtipos de receptores de serotonina, el desarrollo de fármacos 5HT para aplicaciones gastrointestinales se ha centra
do hasta la fecha en los antagonistas del receptor 5HT3 y en los agonistas del receptor 5HT4 . Estos agentes —
que tienen efectos sobre la motilidad gastrointestinal y la sensación aferente visceral
—, se analizan en Fármacos utilizados en el tratamiento del síndrome de intestino irritable y Agentes
antieméticos. Otros fármacos que actúan sobre los receptores 5HT se analizan en los capítulos 16, 29 y 30. AGENTES COLINOMIMÉTICOS
Los agonistas colinomiméticos, como el betanecol, estimulan los receptores M3
muscarínicos en las células musculares y en las sinapsis del plexo
mientérico (véase capítulo 7). El betanecol se usó en el pasado para el tratamiento de la GERD y la gastroparesia. Debido a los múltiples efect
os
colinérgicos y al advenimiento de agentes menos tóxicos, actualmente apenas se usa. La neostigmina inhibidora de la acetilcolinesterasa pued
e mejorar el vaciamiento gástrico, del intestino delgado y del colon. La neostigmina intravenosa se utiliza para el tratamiento de pacientes
hospitalizados con distensión aguda del intestino grueso (conocida como pseudoobstrucción colónica aguda o síndrome de Ogilvie). La
administración de 2 mg trae como resultado una rápida evacuación colónica de flatos y heces en la mayoría de los pacientes. Los efectos colin
érgicos incluyen salivación excesiva, náuseas, vómito, diarrea y bradicardia. METOCLOPRAMIDA Y DOMPERIDONA
La metoclopramida y la domperidona son antagonistas del receptor D2 de la dopamina. Dentro del tracto gastrointestinal, la activación de los
receptores de dopamina inhibe la estimulación del músculo liso colinérgico; se cree que el bloqueo de este efecto es el principal mecanismo de
acción
procinético de estos agentes, los cuales aumentan la amplitud peristáltica esofágica, elevan la presión del esfínter esofágico inferior y mejoran
el
vaciado gástrico, pero no tienen efecto sobre el intestino delgado o la motilidad colónica. La metoclopramida y la domperidona también bloquea
n a los receptores de dopamina D2
en la zona de activación del quimiorreceptor de la médula (área postrema), lo que resulta en una potente acción antiemética y antinauseosa.
Usos clínicos 1. Enfermedad por reflujo gastroesofágico
La metoclopramida está disponible para uso clínico en Estados Unidos; la domperidona, en muchos otros países. En ocasiones, estos agentes
se
utilizan en el tratamiento de GERD sintomática, pero no son efectivos en pacientes con esofagitis erosiva. Debido a la eficacia y a la seguridad
superiores de los agentes antisecretores en el tratamiento de la pirosis, los procinéticos se usan principalmente en combinación con antisecreto
res en pacientes que padecen regurgitación o acidez estomacal refractaria. 2. Vaciamiento gástrico alterado
Estos agentes se usan ampliamente en el tratamiento de sujetos con retraso en el vaciamiento gástrico debido a trastornos posquirúrgicos
(vagotomía, antrectomía) y gastroparesia diabética. A veces la metoclopramida se administra en pacientes hospitalizados con el fin de promove
r el avance de los tubos de alimentación nasoentéricos desde el estómago hacia el duodeno. 3. Dispepsia no ulcerosa
Estos agentes conducen a la mejoría sintomática en un pequeño número de pacientes con dispepsia crónica. 4. Prevención de vómito
Debido a su potente acción antiemética, la metoclopramida y la domperidona se utilizan en la prevención y el tratamiento de la emesis.
5. Estimulación posparto de la lactancia
En ocasiones se recomienda domperidona para promover la lactancia posparto (véase también Efectos adversos). Efectos adversos
Los efectos adversos más frecuentes de la metoclopramida involucran al CNS. Inquietud, somnolencia, insomnio, ansiedad y agitación ocurren
en 10–
20% de los pacientes, en particular ancianos. Los efectos extrapiramidales (distonías, acatisia, manifestaciones parkinsonianas) debido al bloq
ueo
central del receptor de dopamina ocurren de forma aguda en 25% de los pacientes que reciben dosis altas, y en 5% de aquéllos con terapia a l
argo
plazo. La discinesia tardía, a veces irreversible, se ha desarrollado en individuos tratados durante un periodo prolongado con metoclopramida.
Por
esta razón se debe evitar el uso a largo plazo, a menos que sea absolutamente necesario, sobre todo en ancianos. Las concentraciones elevad
as de
prolactina (causadas por la metoclopramida y la domperidona) pueden causar galactorrea, ginecomastia, disfunción eréctil y trastornos menstru
ales.
La domperidona es muy bien tolerada debido a que no cruza la barrera hematoencefálica en un grado significativo; los efectos neuropsiquiátric
os y extrapiramidales son raros. MACRÓLIDOS
Los antibióticos macrólidos, como la eritromicina, estimulan directamente a los receptores de motilina en el músculo liso gastrointestinal y
promueven la aparición de un complejo motor migratorio. La eritromicina intravenosa (3 mg/kg) es beneficiosa en algunos pacientes con
gastroparesia; sin embargo, la tolerancia se desarrolla con rapidez. Se puede usar en pacientes con hemorragia gastrointestinal superior aguda
para promover el vaciamiento gástrico de la sangre antes de la endoscopia. LAXANTES
La abrumadora mayoría de las personas no necesita laxantes; sin embargo, gran parte de la población recurre a la autoprescripción. Para la m
ayoría
de las personas, el estreñimiento intermitente se puede prevenir mejor con una dieta alta en fibra, ingestión adecuada de líquidos, ejercicio reg
ular y
atender al llamado de las necesidades naturales. Los pacientes que no responden a los cambios en la dieta o a suplementos con fibra deben
someterse a una evaluación médica antes de iniciar un tratamiento laxante a largo plazo. Los laxantes se pueden clasificar por su mecanismo
de acción principal, pero muchos trabajan a través de más de un mecanismo. LAXANTES FORMADORES DE MASA
Los laxantes formadores de masa no son digeribles, son coloides hidrófilos que absorben agua y forman un gel voluminoso y emoliente que dis
tiende
el colon y promueve el peristaltismo. Las preparaciones habituales incluyen productos vegetales naturales (psyllium, metilcelulosa) y fibras
sintéticas (policarbofilo). La digestión bacteriana de las fibras vegetales dentro del colon puede provocar un aumento de la hinchazón y los flato
s. AGENTES LUBRICANTES DE LAS HECES (SUAVIZADORES)
Estos agentes suavizan el material de las heces, lo cual permite que el agua y los lípidos las penetren. Se pueden administrar por vía oral o rec
tal. Los
agentes más frecuentes incluyen docusato (por vía oral o mediante enema) y supositorios de glicerina. En pacientes hospitalizados, el docusat
o
se receta con frecuencia para prevenir el estreñimiento y minimizar el esfuerzo. El aceite mineral es un óleo transparente y viscoso que lubrica l
a
materia fecal y retarda la absorción de agua de las heces, se usa para prevenir y tratar la impactación fecal en niños pequeños y adultos debilit
ados, no
es apetecible, pero puede mezclarse con jugos. La aspiración puede resultar en una neumonitis lipídica grave. El uso a largo plazo puede perju
dicar la absorción de vitaminas liposolubles (A, D, E, K). LAXANTES OSMÓTICOS
El colon no puede concentrar ni diluir el fluido fecal, debido a que el agua fecal es isotónica en todo el colon. Los laxantes osmóticos son comp
uestos
solubles, pero no absorbibles, que dan como resultado un aumento en la fluidez de las heces debido a un aumento obligado en el líquido fecal.
Azúcares o sales no absorbibles
Son agentes que se emplean para el tratamiento del estreñimiento agudo o para la prevención del estreñimiento crónico. El hidróxido de magn
esio
(leche de magnesia) es un laxante osmótico de uso común. No debe usarse durante periodos prolongados en pacientes con insuficiencia renal
debido al riesgo de hipermagnesemia. El sorbitol y la lactulosa son azúcares no absorbibles que se pueden usar para prevenir o tratar el
estreñimiento crónico; estos azúcares son metabolizados por bacterias colónicas, y producen flatos y calambres intensos.
Las dosis altas de agentes osmóticamente activos producen una rápida evacuación intestinal (purgación) en 1–3 horas. El rápido movimiento d
el agua
hacia el intestino delgado distal y el colon conduce a un alto volumen de heces líquidas, seguido de evacuación intestinal. Hay varios purgantes
disponibles para el tratamiento del estreñimiento agudo o para limpiar el intestino antes de los procedimientos médicos (p. ej., colonoscopia), e
ntre los que se cuentan citrato de magnesio,
solución de sulfato y una combinación patentada de óxido de magnesio, picosulfato de sodio y citrato
(Prepopik). Al tomar estos purgantes, es muy importante que los pacientes mantengan una hidratación adecuada mediante un aumento en la
ingestión de líquidos orales para compensar la pérdida fecal de líquido. El fosfato de sodio también está disponible, por prescripción, como
formulación en tabletas, pero se utiliza con poca frecuencia debido al riesgo de hiperfosfatemia, hipocalcemia, hipernatremia e hipopotasemia.
Aunque estas anomalías electrolíticas son clínicamente insignificantes en la mayoría de los pacientes, pueden conducir a arritmias cardiacas o
a
insuficiencia renal aguda debido a la deposición tubular de fosfato de calcio (nefrocalcinosis). Las preparaciones de fosfato sódico no deben us
arse
en pacientes frágiles, o de edad avanzada, que presentan insuficiencia renal, o una enfermedad cardiaca importante, o que no pueden manten
er una hidratación adecuada durante la preparación intestinal. Polietilenglicol equilibrado
Las soluciones para lavados que contienen polietilenglicol (PEG) se usan comúnmente para la limpieza colónica completa antes de los
procedimientos endoscópicos gastrointestinales. Estas soluciones equilibradas e isotónicas contienen un azúcar osmóticamente activo (PEG), i
nerte,
no absorbible, con sulfato de sodio, cloruro de sodio, bicarbonato de sodio y cloruro de potasio. La solución está diseñada para que no ocurran
cambios intravasculares significativos de líquidos o electrólitos, de modo que son seguros para todos los pacientes. Para una limpieza intestinal
óptima se debe ingerir 1–2 L de solución de forma rápida (entre 1–2 horas) la noche previa al procedimiento, y de nuevo entre 4–6 horas antes
del
procedimiento. Para el tratamiento o la prevención del estreñimiento crónico, una opción es mezclar dosis más pequeñas de PEG en polvo con
agua o jugos (17 g/8 onzas) e ingerirse a diario. A diferencia del sorbitol o la lactulosa, el PEG no produce calambres o flatos significativos.
LAXANTES ESTIMULANTES
Los laxantes estimulantes (catárticos) inducen movimientos intestinales a través de varios mecanismos poco conocidos, que incluyen estimulac
ión
directa del sistema nervioso entérico, así como electrólitos colónicos y secreción de líquidos. Existe la preocupación de que el uso a largo plazo
de
laxantes catárticos puede crear dependencia y destruir el plexo mientérico, lo que trae como resultado pérdida de tono y dilatación del colon. U
na
investigación más reciente sugiere, sin embargo, que el uso a largo plazo de estos agentes probablemente sea seguro en la mayoría de los pa
cientes.
Los laxantes catárticos pueden ser necesarios a largo plazo, sobre todo en pacientes con problemas neurológicos y en aquellos que se encuen
tran encamados en centros de cuidados a largo plazo. Derivados de la antraquinona
El áloe, la senna y la cáscara (cáscara sagrada) son plantas naturales. Estos laxantes son poco absorbidos y después de la hidrólisis en el colo
n producen una evacuación intestinal en 6–
12 horas cuando se administran por vía oral, y al cabo de 2 horas cuando se administran por vía rectal. El uso
crónico conduce a una pigmentación característica marrón del colon conocida como melanosis coli. Existe cierta preocupación de que estos ag
entes puedan ser carcinógenos, pero los estudios epidemiológicos no sugieren una relación con el cáncer colorrectal.
Derivados de difenilmetano
El bisacodilo está disponible en tabletas y supositorios para el tratamiento del estreñimiento agudo y crónico. También se usa junto con solucio
nes de PEG para la limpieza del colon antes de la colonoscopia. Este fármaco induce un movimiento intestinal en 6–
10 horas cuando se administra por vía oral, y dentro de 30–
60 minutos cuando se aplica por vía rectal; tiene una absorción sistémica mínima y parece ser seguro para uso agudo y a largo plazo.
ACTIVADORES DE LA SECRECIÓN DE CLORURO
La lubiprostona es un derivado del ácido prostanoico cuyo uso está autorizado para el estreñimiento crónico y para el síndrome del intestino
irritable (IBS, irritable bowel syndrome) con estreñimiento predominante. Actúa estimulando el canal de cloruro tipo 2 (ClC2, type 2 chloride cha
nnel)
en el intestino delgado. Esto aumenta la secreción de líquidos ricos en cloruro en el intestino, lo que estimula la motilidad intestinal y acorta el ti
empo
de tránsito intestinal. Más de 50% de los pacientes experimenta un movimiento intestinal dentro de 24 horas tras haber tomado una dosis. La to
ma de
24 mcg por vía oral dos veces al día es la recomendada para el tratamiento del estreñimiento crónico. No parece haber pérdida de eficacia con
la
terapia a largo plazo. Después de suspender el medicamento, el estreñimiento puede regresar a la gravedad previa al tratamiento. La lubiprost
ona
tiene una absorción sistémica mínima, pero se designa con categoría C para el embarazo, debido a la mayor pérdida fetal en conejillos de India
s; este fármaco puede causar náuseas en hasta 30% de los pacientes debido al retraso en el vaciamiento gástrico.
La linaclotida y la plecanatida son péptidos de aminoácidos cortos cuya absorción es mínima y que estimulan la secreción de cloruro intestinal
a
través de un mecanismo diferente, al unirse y activar la guanilato ciclasa C en la superficie de la luz intestinal. Esto conduce a un aumento intra
celular y
extracelular del monofosfato de guanosina cíclico (cGMP, cyclic guanosine monophosphate) con la activación del regulador de conductancia
transmembrana de la fibrosis quística (CFTR, cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), seguido de una secreción rica en cloruro y
la
aceleración del tránsito intestinal. Ambos agentes están aprobados para el tratamiento del estreñimiento crónico (linaclotida, 145 mcg por vía or
al una
vez al día, y plecanatida, 3 mg por vía oral una vez al día); la linaclotida también está aprobada para el tratamiento de IBS con estreñimiento (2
90 mcg por vía oral una vez al día). Estos agentes generan un aumento promedio de 1–
2 deposiciones por semana, que por lo general ocurre dentro de la
primera semana de tratamiento. Tras la interrupción del medicamento, la frecuencia del movimiento intestinal vuelve a la normalidad al cabo de
una
semana. El efecto colateral más frecuente es la diarrea, que ocurre hasta en 20% de los pacientes, conduce a la interrupción del tratamiento en
4–5%, y es grave en 0.6–
2%. Estos fármacos tienen absorción insignificante en dosis estándar. Ambos medicamentos están contraindicados en pacientes
pediátricos debido a informes de aumento de la mortalidad por deshidratación en ratones jóvenes. (Crofelemer es una molécula pequeña con el
efecto opuesto: es inhibidor del canal CFTR y fue aprobado en fecha reciente para el tratamiento de la diarrea inducida por medicamentos cont
ra el HIV.) ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE OPIOIDES
El tratamiento agudo y crónico con opioides puede causar estreñimiento al aumentar las contracciones colónicas no propulsivas, lo que resulta
en
tiempo de tránsito prolongado y mayor absorción de agua en el intestino grueso (véase capítulo 31). El uso posquirúrgico de opioides para el
tratamiento del dolor, así como de opioides endógenos, también puede prolongar la duración del íleo posoperatorio. Estos efectos están media
dos
principalmente por receptores intestinales opioides mu (μ). Cuatro antagonistas selectivos del receptor opioide μ están disponibles en el merca
do: naldemedina, naloxegol, bromuro de metilnaltrexona y alvimopán. Debido a que estos fármacos no atraviesan con facilidad la barrera
hematoencefálica, inhiben los receptores opioides periféricos μ sin alterar los efectos analgésicos dentro del CNS. La naldemedina (0.2 mg por
vía oral una vez al día) y el naloxegol (12.5–
25 mg por vía oral una vez al día) están aprobados para el tratamiento del estreñimiento inducido por opioides en
pacientes con dolor crónico no canceroso con respuesta inadecuada a los laxantes. En ensayos clínicos, el número de pacientes capaces de lo
grar al menos tres evacuaciones intestinales espontáneas por semana fue de 42–52% con estos fármacos en comparación con 30–
35% con placebo. Ambos
medicamentos son metabolizados por el sistema CYP3A hepático, con concentraciones séricas aumentadas por inhibidores de CYP3A4 y redu
cidas
por inductores potentes de CYP3A4. La metilnaltrexona está aprobada para el tratamiento del estreñimiento inducido por opioides en pacientes
con
dolor crónico no canceroso y los que reciben cuidados paliativos por enfermedades avanzadas que tuvieron respuesta inadecuada a otros fárm
acos. Se administra por vía oral (450 mg) o como inyección subcutánea (0.15 mg/kg), cada 1–
2 días y se recomienda reducir la dosis en pacientes con
insuficiencia renal (depuración de creatinina [CCr, creatinine clearance] e insuficiencia hepática; no tiene interacciones farmacológicas
significativas. Los eventos colaterales que ocurren con los tres fármacos incluyen náuseas, dolor abdominal y diarrea. Los efectos poco frecuen
tes
incluyen síntomas de abstinencia de opioides y perforación gastrointestinal en presencia de trastornos gastrointestinales subyacentes. El alvim
opán
está aprobado para uso a corto plazo con el fin de abreviar el periodo de íleo posoperatorio en pacientes hospitalizados que se sometieron a
resección del intestino delgado o grueso. Alvimopán (cápsula de 12 mg) se administra por vía oral dentro de las 5 horas antes de la cirugía y, d
espués,
dos veces al día hasta que la función intestinal se haya recuperado, pero durante no más de siete días. En la actualidad, y debido a la posible t
oxicidad cardiovascular, este fármaco está restringido al uso a corto plazo sólo en pacientes hospitalizados.
AGONISTAS DE LOS RECEPTORES 5HT4 DE LA SEROTONINA Los receptores 5HT4
se encuentran en todo el tracto digestivo, en las células del músculo liso, plexo mientérico y células enterocromafines. La
activación de este receptor aumenta el cAMP, lo que facilita la liberación de neurotransmisores, incluida la acetilcolina de las neuronas mientéri
cas
estimulantes, el óxido nítrico de las neuronas mientéricas inhibidoras y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina y la acetilcolina de las
neuronas aferentes primarias intrínsecas (figura 62–4). El resultado más importante es la liberación mejorada de acetilcolina, que estimula la
motilidad en todo el tracto digestivo, incluidos el estómago, el intestino delgado y el colon. En este último, la acetilcolina estimula la contracción
de la
capa muscular longitudinal y la relajación de la capa muscular circular, lo que conduce a contracciones de propagación (peristálticas) de gran
amplitud (HAPC, highamplitude propagating contractions) del colon en su región proximal y la inhibición del colon en su parte distal, lo que da c
omo resultado la propulsión hacia adelante del contenido fecal. La prucaloprida es un agonista de 5HT4
de alta afinidad que está aprobado para el tratamiento del estreñimiento crónico en dosis de 2 mg una vez al
día. Aumenta tanto la fuerza como el número de HAPC del colon, lo que reduce el tiempo medio de tránsito de las heces a través del colon en
12 horas.
A diferencia de la cisaprida y el tegaserod (que se retiraron del mercado debido a eventos adversos cardiovasculares), no parece tener afinidad
significativa ni por los canales hERG del K+ ni por los receptores 5-
HT1B y no tiene ningún riesgo cardiovascular identificado. En seis ensayos clínicos de 12–
24 semanas de pacientes con estreñimiento crónico, 19–38% de los pacientes tratados con prucaloprida experimentó al menos tres evacuacion
es intestinales espontáneas por semana, lo que fue 5–
23% más que el placebo. Se absorbe bien y se excreta prácticamente sin cambios por los riñones.
Se recomienda reducir la dosis a 1 mg/día en pacientes con CCr Los efectos secundarios más frecuentes son náuseas, dolor abdominal y
diarrea, que provocan la suspensión del fármaco hasta en 5%. No tiene interacciones farmacológicas clínicamente significativas.
AGENTES ANTIDIARREICOS
Los agentes antidiarreicos se pueden usar con seguridad en pacientes con diarrea aguda de leve a moderada. Sin embargo, estos agentes no
deben
usarse en sujetos con diarrea sanguinolenta, fiebre alta o toxicidad sistémica, debido al riesgo de empeorar la condición subyacente. Deben
suspenderse en pacientes cuya diarrea empeora a pesar del tratamiento. Los antidiarreicos también se usan para controlar la diarrea crónica c
ausada por condiciones como IBS o enfermedad inflamatoria intestinal (IBD, inflammatory bowel disease). AGONISTAS OPIOIDES
Como se señaló, los opioides tienen efectos significativos de estreñimiento (véase capítulo 31). Aumentan la actividad de segmentación fásica
colónica
a través de la inhibición de los nervios colinérgicos presinápticos en los plexos submucoso y mientérico, y conducen a un mayor tiempo de trán
sito
colónico y absorción de agua fecal. También disminuyen los movimientos colónicos masivos y el reflejo gastrocólico. Aunque todos los opioides
tienen acción antidiarreica, sus efectos sobre el CNS y su potencial adictivo limitan la utilidad de la mayoría de ellos.
La loperamida es un agonista opioide de venta libre que no cruza la barrera hematoencefálica y no tiene propiedades analgésicas ni potencial
adictivo. No se ha informado tolerancia tras su uso a largo plazo; por lo general, se administra en dosis de 2 mg 1–4 veces al día. El difenoxilat
o es un
agonista opioide por prescripción que no tiene propiedades analgésicas en tomas estándar; sin embargo, las dosis más altas tienen efectos so
bre el
CNS, y su uso prolongado puede conducir a dependencia de opioides. Casi siempre, las preparaciones comerciales contienen pequeñas cantid
ades de
atropina para desalentar la sobredosis (2.5 mg de difenoxilato con 0.025 mg de atropina). Las propiedades anticolinérgicas de la atropina pued
en contribuir a la acción antidiarreica.
La eluxadolina es un agonista opioide por prescripción con alta afinidad por el receptor μ (así como baja afinidad por el receptor δ). Cuando se t
oma
por vía oral, la eluxadolina se une a los receptores opioides del intestino, lo que resulta en un tránsito colónico más lento y una mayor absorció
n de líquido fecal. La eluxadolina está aprobada para el tratamiento de pacientes con IBS con diarrea predominante, a una dosis de 75–
100 mg dos veces al
día. En dos ensayos aleatorios controlados con placebo, 100 mg de eluxadolina dos veces al día produjeron una mejoría significativa para el do
lor
abdominal y la diarrea en 30% de los pacientes, en comparación de 16% con placebo. El estreñimiento puede ocurrir en 8% de los pacientes.
Aproximadamente 1% de los pacientes experimenta espasmo del esfínter de Oddi (por lo general, dentro de la primera semana de tratamiento)
, lo que
produce dolor abdominal, pancreatitis, concentraciones elevadas de enzimas pancreáticas o la combinación de dichos factores. La eluxadolina
no
debe usarse en pacientes con antecedentes de pancreatitis, alcoholismo o enfermedad conocida del esfínter de Oddi. Se recomienda precauci
ón en
individuos con colecistectomía previa, en quienes existe hasta 5% de riesgo de complicaciones debido al espasmo del esfínter de Oddi. Se rec
omienda
el uso de 75 mg de eluxadolina dos veces al día en pacientes con colecistectomía previa, enfermedad hepática de leve a moderada, o efectos
secundarios con la dosis más alta. COMPUESTOS COLOIDALES DE BISMUTO Véase la sección Agentes protectores de la mucosa.
RESINAS DE UNIÓN A SALES BILIARES
En condiciones normales, las sales biliares conjugadas se absorben en la porción terminal del íleon. La enfermedad de dicha porción del íleon (
p. ej.,
enfermedad de Crohn) o la resección quirúrgica provocan malabsorción de sales biliares, lo que puede causar diarrea secretoria del colon. La
colestiramina, el colestipol o el colesevelam, resinas que se unen a sales biliares, pueden disminuir la diarrea causada por el exceso de ácidos
biliares fecales (véase capítulo 35). Estos productos vienen en una variedad de formulaciones de polvo y píldoras, que se pueden tomar 1–3 ve
ces al
día antes de las comidas. Los efectos adversos incluyen hinchazón, flatulencia, estreñimiento e impactación fecal. En pacientes con reservas
disminuidas de ácidos biliares circulantes, la eliminación adicional de los ácidos biliares puede conducir a una exacerbación de la malabsorción
de
grasas. La colestiramina y el colestipol se unen a varios medicamentos y reducen su absorción; por tanto, no deben administrarse dentro de las
2
horas posteriores a la ingestión de esos fármacos. El colesevelam no parece tener efectos significativos sobre la absorción de otros medicame
ntos. OCTREÓTIDO
La somatostatina es un péptido de 14 aminoácidos que se libera en el tracto gastrointestinal y el páncreas a partir de células paracrinas, célula
sDy
nervios entéricos, así como del hipotálamo (véase capítulo 37). La somatostatina es un péptido regulador clave que tiene muchos efectos fisiol
ógicos: 1.
Inhibe la secreción de numerosas hormonas y transmisores, incluso gastrina, colecistocinina, glucagón, hormona de crecimiento, insulina,
secretina, polipéptido pancreático, péptido intestinal vasoactivo y 5HT. 2. Reduce la secreción de líquido intestinal y la secreción pancreática.
3. Reduce la motilidad gastrointestinal e inhibe la contracción de la vesícula biliar. 4. Reduce el flujo sanguíneo portal y esplácnico. 5.
Inhibe la secreción de algunas hormonas producidas en la adenohipófisis.
La utilidad clínica de somatostatina está limitada por su corta vida media en la circulación (3 minutos) cuando se administra por inyección intrav
enosa.
El octreótido es un octapéptido sintético con acciones similares a la somatostatina. Cuando se administra por vía intravenosa, tiene una vida m
edia en suero de 1.5 horas. También se puede administrar mediante inyección subcutánea, lo que da como resultado una acción que dura 6–
12 horas. Una formulación de acción más larga está disponible para inyección intramuscular de depósito una vez al mes. Usos clínicos
1. Inhibición de los efectos de tumores endocrinos
Dos tumores neuroendocrinos gastrointestinales (carcinoide, VIPoma) causan diarrea secretora y síntomas sistémicos, como enrojecimiento y
sibilancias. Para los pacientes con tumores sintomáticos avanzados que no pueden eliminarse por completo mediante cirugía, el octreótido dis
minuye
la diarrea secretora y los síntomas sistémicos por medio de la inhibición de la secreción hormonal, y puede ralentizar la progresión del tumor.
2. Otras causas de diarrea
El octreótido inhibe la secreción intestinal y tiene efectos relacionados con la dosis en la motilidad intestinal. En dosis bajas (50 mcg por vía
subcutánea) estimula la motilidad, mientras que a dosis más altas (p. ej., 100–250 mcg por vía subcutánea) la inhibe. El octreótido es eficaz en
dosis
más altas para el tratamiento de la diarrea debido a la vagotomía o al síndrome de vaciamiento, así como para la diarrea causada por síndrom
e del
intestino corto o por sida. El octreótido se ha usado en dosis bajas (50 mcg por vía subcutánea) para estimular la motilidad del intestino delgad
o en pacientes con sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado o por pseudoobstrucción intestinal secundaria a esclerodermia.
3. Otros usos
Debido a que inhibe la secreción pancreática, el octreótido puede ser valioso en pacientes con fístula pancreática; su función en el tratamiento
de los
tumores hipofisarios (p. ej., acromegalia) se analiza en el capítulo 37. A veces, el octreótido se usa en la hemorragia gastrointestinal (véase a
continuación). Efectos adversos
La alteración de la secreción pancreática puede causar esteatorrea, lo que puede conducir a una deficiencia de vitaminas liposolubles. Las
alteraciones en la motilidad gastrointestinal causan náuseas, dolor abdominal, flatulencia y diarrea. Debido a la inhibición de la contractilidad de
la
vesícula biliar y a las alteraciones en la absorción de grasa, el uso a largo plazo de octreótido puede causar formación de sedimentos o cálculo
s
biliares en más de 50% de los pacientes, lo que rara vez trae como resultado la aparición de colecistitis aguda. Debido a que el octreótido alter
a el
equilibrio entre la insulina, el glucagón y la hormona del crecimiento, puede producirse hiperglucemia o, con menor frecuencia, hipoglucemia (p
or lo general leve). El tratamiento prolongado con octreótido puede ocasionar hipotiroidismo; este fármaco también puede causar bradicardia.
INTESTINO IRRITABLE:
El IBS es un trastorno idiopático crónico y recurrente, caracterizado por molestias abdominales (dolor, hinchazón, distensión o calambres), asoc
iadas
con alteraciones en los hábitos intestinales (diarrea, estreñimiento o ambos). Con episodios de dolor abdominal o incomodidad, los pacientes n
otan un cambio en la frecuencia o consistencia de sus movimientos intestinales.
Las terapias farmacológicas para el IBS están dirigidas a aliviar el dolor abdominal y las molestias, así como a mejorar la función intestinal. Par
a los
pacientes con diarrea predominante, los agentes antidiarreicos, en particular loperamida, son útiles para reducir la frecuencia de las deposicion
es y la
urgencia fecal. Para los sujetos con estreñimiento predominante, los suplementos de fibra pueden conducir a un ablandamiento de las heces y
a una
reducción del esfuerzo; sin embargo, el aumento en la producción de gas puede agravar la hinchazón y el malestar abdominal. En consecuenci
a, los
laxantes osmóticos, sobre todo la leche de magnesia, se usan con frecuencia para ablandar las heces y promover una mayor frecuencia de las
deposiciones. Para el dolor abdominal crónico, las dosis bajas de antidepresivos tricíclicos (p. ej., amitriptilina o desipramina, 10–50 mg/
día) parecen ser útiles
(véase capítulo 30). Con estas dosis, dichos agentes no tienen efecto sobre el estado de ánimo, pero pueden alterar el procesamiento central d
e la
información aferente visceral. Las propiedades anticolinérgicas de estos agentes también pueden tener efectos sobre la motilidad y la secreció
n
gastrointestinales, lo cual reduce la frecuencia y liquidez de las deposiciones. Por último, los antidepresivos tricíclicos pueden alterar los recept
ores de los neurotransmisores entéricos, como la serotonina, que afectan la sensación aferente visceral.
Existen otros agentes disponibles que están específicamente destinados al tratamiento del IBS.
ANTIESPASMÓDICOS (ANTICOLINÉRGICOS)
Algunos agentes son promovidos como capaces de aliviar el dolor abdominal o la incomodidad mediante acciones antiespasmódicas. Sin emb
argo, no se ha encontrado que el espasmo del intestino delgado o grueso sea una causa importante de síntomas en pacientes con IBS. Los
antiespasmódicos funcionan principalmente a través de acciones anticolinérgicas. Los medicamentos de uso frecuente en esta clase incluyen
diciclomina e hiosciamina (véase capítulo 8). Estos fármacos inhiben a los receptores colinérgicos muscarínicos en el plexo entérico y en el mú
sculo
liso. La eficacia de los antiespasmódicos para el alivio de los síntomas abdominales nunca se ha demostrado de manera convincente. En dosis
bajas,
tienen efectos autónomos mínimos. Sin embargo, a dosis más altas exhiben efectos anticolinérgicos adicionales significativos, que incluyen se
quedad
de la boca, alteraciones visuales, retención urinaria y estreñimiento. Por estas razones, los antiespasmódicos se usan con poca frecuencia.
ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES 5HT3 DE LA SEROTONINA Los receptores 5HT3
en el tracto gastrointestinal activan la sensación aferente de dolor visceral a través de neuronas sensoriales extrínsecas desde el
intestino hasta la médula espinal y el CNS. La inhibición de los receptores aferentes 5HT3
gastrointestinales puede reducir la sensación aferente
visceral desagradable, que incluye náuseas, hinchazón y dolor. El bloqueo de los receptores 5HT3
centrales también reduce la respuesta central a la estimulación aferente visceral. Además, el bloqueo de los receptores 5HT3
en las terminales de las neuronas colinérgicas entéricas inhibe la motilidad
colónica, sobre todo en la porción izquierda del colon, lo que aumenta el tiempo total de tránsito colónico. El alosetrón es un antagonista 5HT3
que ha sido aprobado para el tratamiento de pacientes con IBS grave con diarrea (figura 62–5). Se han aprobado
otros cuatro antagonistas de 5HT3
(ondansetrón, granisetrón, dolasetrón y palonosetrón) para la prevención y el tratamiento de las náuseas y el
vómito (véase “Antieméticos”); sin embargo, su eficacia en el tratamiento del IBS no ha sido determinada. Las diferencias entre estos antagonis
tas 5 HT3 que determinan sus efectos farmacodinámicos no han sido bien estudiadas.
El alosetrón es un antagonista altamente potente y selectivo del receptor 5-
HT3 . Está aprobado para el tratamiento de mujeres con IBS grave, en
quienes la diarrea es el síntoma predominante (“IBS con diarrea predominante”). Su eficacia en varones no ha sido establecida. En una dosis d
e 1 mg 1 o 2 veces al día, reduce el dolor abdominal bajo relacionado con IBS, calambres, urgencia y diarrea. Aproximadamente 50–
60% de los pacientes informa un alivio adecuado del dolor y la incomodidad con alosetrón, en comparación con 30–
40% de los pacientes tratados con placebo. También
conduce a una reducción en el número medio de defecaciones por día y a una mejora en la consistencia de las heces.
En contraste con el excelente perfil de seguridad de otros antagonistas del receptor 5-
HT3 , alosetrón se asocia con toxicidad gastrointestinal, rara pero
grave. El estreñimiento ocurre en hasta 30% de los pacientes con IBS con diarrea predominante, de quienes 10% requiere la interrupción del
medicamento. Se han producido complicaciones graves de estreñimiento que requieren hospitalización o cirugía en 1 de cada 1000 pacientes.
Se han
reportado episodios de colitis isquémica, algunos mortales, en hasta 3 por cada 1000 pacientes. Dada la gravedad de estos eventos adversos,
el
alosetrón está restringido a las mujeres con IBS grave con predominancia de diarrea que no han respondido a las terapias convencionales, y q
ue han recibido instrucción sobre los riesgos y beneficios relativos. ACTIVADORES DEL CANAL DE CLORURO
Como se analizó, la lubiprostona es un derivado del ácido prostanoico que estimula el canal de cloruro tipo 2 (ClC2) en el intestino delgado. La
lubiprostona está aprobada para el tratamiento de mujeres con IBS con estreñimiento predominante. Su eficacia para los varones con IBS no e
stá
demostrada. La dosis aprobada para IBS es de 8 mcg dos veces al día (en comparación con 24 mcg dos veces al día para el estreñimiento cró
nico). En
ensayos clínicos, la lubiprostona produjo un modesto beneficio clínico, sólo 8% más de pacientes que con placebo. La lubiprostona figura en la
categoría C para el embarazo, y debe evitarse en mujeres que están en edad fértil.
También se trató antes que la linaclotida y la plecanitida son agonista de la guanilil ciclasaC que conducen a la activación del CFTR en el intesti
no
delgado, con la estimulación de secreción intestinal rica en cloruro. Ambas están aprobadas para el tratamiento de adultos con IBS con estreñi
miento:
la linaclotida a una dosis de 290 mcg una vez al día (en comparación con 145 mcg una vez al día para el estreñimiento crónico), y la plecanitid
a en dosis
de 3 mg una vez al día. En ensayos clínicos, hasta 25% más de pacientes tratados con estos agentes demostraron una mejoría clínica significa
tiva en
comparación con aquellos que recibieron placebo. La linaclotida se encuentra en la categoría C para el embarazo, y ambos fármacos están
contraindicados para pacientes pediátricos.
Debido a su alto costo y a la falta de información sobre su seguridad y eficacia a largo plazo, el papel de estos agentes en el tratamiento del IB
S con estreñimiento es incierto. Ninguno de estos fármacos ha sido comparado con otros laxantes menos costosos (p. ej., leche de magnesia).
ANTIEMÉTICOS:
La náusea y el vómito pueden ser manifestaciones de una amplia variedad de afecciones (incluso son efectos adversos de medicamentos): tra
stornos
o infecciones sistémicas, embarazo, disfunción vestibular, infección del CNS o aumento de la presión, peritonitis, trastornos hepatobiliares, radi
ación o quimioterapia, y obstrucción gastrointestinal, dismotilidad o infecciones. FISIOPATOLOGÍA
El “centro de vómito” del tallo cerebral es una región neuronal débilmente organizada dentro de la formación reticular medular lateral que coordi
na el
complejo acto del vómito a través de interacciones con los pares craneales VIII y X y redes neuronales en el núcleo del tracto solitario que contr
olan la respiración, la salivación y los centros vasomotores. Se han identificado altas concentraciones de M1
muscarínico, histamina H1 , neurocinina 1 (NK1 ) y receptores de serotonina 5HT3 en el centro del vómito
Hay cuatro fuentes importantes de entrada aferente al centro de vómito: 1.
La “zona de activación del quimiorreceptor”, o área postrema, se encuentra en el extremo caudal del cuarto ventrículo. Esto se encuentra fuera
de la barrera hematoencefálica y es accesible a estímulos emetógenos en la sangre o en el fluido cerebroespinal. La zona de activación de
quimiorreceptores es rica en receptores de dopamina D2 y en receptores de opioides, y posiblemente en receptores de serotonina 5HT3
y NK1 . 2.
El sistema vestibular es importante en la señalización del vómito, mediante el par craneal VIII. Es rico en receptores muscarínicos M1
e histamina H1 . 3. Los nervios vagales y espinales aferentes del tracto gastrointestinal son ricos en receptores 5-
HT3 . La irritación de la mucosa gastrointestinal
debida a quimioterapia, radioterapia, distensión o gastroenteritis infecciosa aguda conduce a la liberación de serotonina en la mucosa y a la
activación de estos receptores que estimulan la entrada aferente vagal al centro de vómito y a la zona de activación del quimiorreceptor. 4.
El CNS juega un papel importante en el vómito debido a trastornos psiquiátricos, estrés, y en vómitos anticipatorios previos a la quimioterapia
contra el cáncer
La identificación de los diferentes neurotransmisores implicados en la emesis ha permitido el desarrollo de un grupo diverso de agentes antiem
éticos
que tienen afinidad por diversos receptores. A menudo se utilizan combinaciones de agentes antieméticos con diferentes mecanismos de acció
n, sobre todo en pacientes con vómito debido a agentes para quimioterapia. ANTAGONISTAS 5HT3 DE LA SEROTONINA
Farmacocinética y farmacodinámica Los antagonistas selectivos del receptor 5HT3
tienen potentes propiedades antieméticas que están mediadas, en parte, por el bloqueo central del receptor 5HT3
en el centro del vómito y en la zona desencadenante quimiorreceptora, pero principalmente a través del bloqueo de los receptores 5 HT3
periféricos en los nervios vagales intestinales extrínsecos y espinales aferentes. La acción antiemética de estos agentes se limita a la emesis
atribuible a la estimulación vagal (p. ej., posoperatoria) y a la quimioterapia; otros estímulos eméticos como el mareo por movimiento son mal
controlados. Cuatro agentes están disponibles en Estados Unidos: ondansetrón, granisetrón,
dolasetrón y palonosetrón (tropisetrón y ramosetrón están
disponibles fuera de Estados Unidos.) Los tres agentes de “primera generación” (ondansetrón, granisetrón y dolasetrón; figura 62–5) tienen un
a vida media en suero de 4–
9 horas y su eficacia es similar cuando se administran a dosis equipotentes. El palonosetrón es un agente de “segunda
generación” que tiene una mayor afinidad por el receptor 5HT3
y larga vida media en suero que alcanza las 40 horas. Todos estos agentes, excepto
dolasetrón, están disponibles en formulaciones para administración oral e intravenosa. El granisetrón también está disponible en parches
transdérmicos. Los cuatro fármacos experimentan metabolismo hepático extenso y se eliminan por excreción renal y hepática. Sin embargo, no
se
requiere reducción de la dosis en pacientes geriátricos o en aquéllos con insuficiencia renal. Para los sujetos con insuficiencia hepática tratados
con ondansetrón se puede requerir una reducción de la dosis. Los antagonistas del receptor 5HT3
no inhiben los receptores de dopamina o muscarínicos. Tampoco tienen efectos sobre la motilidad esofágica o
gástrica, pero pueden ralentizar el tránsito colónico. Usos clínicos 1. Náuseas y vómito inducidos por la quimioterapia
Los antagonistas de los receptores 5HT3 son los fármacos principales para la prevención de las náuseas y el vómito agudo inducidos por la
quimioterapia. Cuando se usan solos, los fármacos de primera generación tienen poca eficacia para la prevención de náuseas y vómitos tardío
s (p. ej.,
que ocurren > 24 horas después de la quimioterapia). El palonosetrón, fármaco de segunda generación, es más eficaz que los de primera gene
ración
en la prevención de náuseas y vómito agudos, y también lo es en la prevención de los tardíos. Los fármacos son más efectivos cuando se admi
nistran
en una sola dosis mediante inyección intravenosa 30 minutos antes de la administración de la quimioterapia en las siguientes dosis: ondansetr
ón, 8
mg; granisetrón, 1 mg; dolasetrón, 100 mg; o palonosetrón, 0.25 mg. Una sola dosis oral administrada 1 hora antes de la quimioterapia puede s
er
igualmente efectiva en los siguientes regímenes: ondansetrón 8 mg dos veces al día; granisetrón, 2 mg; dolasetrón, 100 mg; o palonosetrón, 0.
5 mg. Aunque los antagonistas de los receptores 5HT3
son eficaces como agentes únicos para la prevención de náuseas y vómitos inducidos por la
quimioterapia, su eficacia se ve reforzada por la terapia de combinación con un corticosteroide (dexametasona), un antagonista del receptor NK
1 , y un antagonista de la dopamina D2 (antipsicóticos; véase a continuación). 2. Náuseas y vómitos posoperatorios o tras la radiación
Los antagonistas de los receptores de 5HT3
se usan para prevenir o tratar las náuseas y los vómitos posoperatorios. Debido a los efectos adversos y al
aumento de las restricciones sobre el uso de otros agentes antieméticos, los antagonistas del receptor 5HT3 se usan cada vez más para esta
indicación. También son efectivos en la prevención y en el tratamiento de las náuseas y el vómito en pacientes sometidos a radioterapia en tod
o el cuerpo o el abdomen.
Efectos adversos Los antagonistas del receptor 5HT3
son agentes bien tolerados con excelentes perfiles de seguridad. Los efectos adversos notificados con mayor
frecuencia son dolor de cabeza, mareos y estreñimiento. Los agentes de primera generación causan una prolongación pequeña, pero
estadísticamente significativa, del intervalo QT, pero esto es más pronunciado con dolasetrón. La FDA advierte que estos fármacos no deben
administrarse a pacientes con QT prolongado, o junto a otros medicamentos que puedan prolongar el intervalo QT (véase capítulo 14). En cua
nto al
palosetrón, no parece que provoque prolongación del intervalo QT. Se ha informado síndrome serotoninérgico en pacientes que toman antagon
istas del receptor 5HT3
en combinación con otros fármacos serotoninérgicos (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina [SSRI, selective
serotonin reuptake inhibitors] e inhibidores de la recaptación de serotoninanorepinefrina [SNRI, serotoninnorepinephrine reuptake inhibitors];
véase capítulo 30). Interacciones farmacológicas
No se han informado interacciones farmacológicas significativas con antagonistas del receptor 5-
HT3 . Los cuatro agentes mencionados experimentan
cierto metabolismo por el sistema del citocromo P450 hepático, pero no parecen afectar el metabolismo de otros medicamentos. Sin embargo,
otros fármacos pueden reducir la depuración hepática de los antagonistas del receptor 5HT3 , lo que altera su vida media.
CORTICOSTEROIDES
Los corticosteroides (dexametasona, metilprednisolona) tienen propiedades antieméticas, pero se desconoce la base de estos efectos. La
farmacología de esta clase de fármacos se analiza en el capítulo 39; estos agentes parecen mejorar la eficacia de los antagonistas del receptor
5HT3
para la prevención de náuseas y vómito agudos y retardados en pacientes que reciben regímenes de quimioterapia entre moderados y altamen
te emetógenos. Aunque se han utilizado varios corticosteroides, con frecuencia se administran 8–
20 mg de dexametasona por vía oral o intravenosa antes de la quimioterapia, seguidos de 8 mg/día por vía oral durante 2–4 días.
ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE NEUROCININA
Los antagonistas del receptor de neurocinina 1 (NK1 , neurokinin 1) tienen propiedades antieméticas que están mediadas a través del bloqueo
central en el área postrema. El aprepitant, netupitant y rolapitant (todas formulaciones orales) son antagonistas del receptor NK1
altamente selectivos que cruzan la barrera hematoencefálica y ocupan los receptores NK1
del cerebro. No tienen afinidad por los receptores de serotonina, dopamina o
corticosteroides. El netupitant (300 mg) está disponible sólo como un producto de combinación con palonosetrón (0.5 mg). Fosaprepitant es un
a formulación intravenosa que al cabo de los 30 minutos posteriores a la infusión se convierte en aprepitant. Farmacocinética
La biodisponibilidad oral de aprepitant es de 65% y su vida media en suero es de 12 horas. Netupitant y rolapitant tienen vidas medias más larg
as (90 y
180 horas, respectivamente), lo que permite una administración de dosis única. Los tres agentes son metabolizados por el hígado, principalme
nte por la vía CYP3A4. Usos clínicos Los antagonistas del receptor NK1 se usan en combinación con antagonistas del receptor 5HT3
y con corticosteroides para la prevención de náuseas y
vómito agudos y retardados a partir de regímenes quimioterapéuticos altamente emetógenos. La terapia combinada con un antagonista del rec
eptor NK1 , un antagonista del receptor 5HT3 y dexametasona previene la emesis aguda en 80–
90% de los pacientes, en comparación con menos de 70% de
los tratados sin un antagonista NK1 . La prevención de la emesis retrasada ocurre en más de 70% de los pacientes que reciben terapia combin
ada, frente a 30–50% de los tratados sin un antagonista de NK1 . Los antagonistas orales del receptor NK1
se pueden administrar de la siguiente manera: 125 mg de aprepitant administrado 1 hora antes de la quimioterapia, seguidos de 80 mg/
día de aprepitant oral durante dos días después de la
quimioterapia; 180 mg de rolapitant; o 300 mg de netupitant/0.5 mg de palonosetrón administrados como dosis única 1–2 horas antes de la
quimioterapia. Para los individuos que no pueden tolerar la terapia oral, se pueden administrar 115 mg de fosaprepitant o 166.5 mg de rolapitan
t por
vía intravenosa como una sola dosis, 1 hora antes de la quimioterapia. La adición de 10 mg del agente antipsicótico olanzapina en los días 1–4
reduce aún más, en un 15–
30%, la incidencia de náuseas y vómito agudos y retardados con regímenes quimioterapéuticos altamente emetógenos.
Efectos adversos e interacciones farmacológicas Los antagonistas del receptor NK1
son bien tolerados, con una baja incidencia de fatiga y mareos. Los fármacos son metabolizados por CYP3A4 y
pueden inhibir el metabolismo de otros fármacos metabolizados por la vía CYP3A4. Varios agentes quimioterapéuticos son metabolizados por
CYP3A4, incluidos docetaxel, paclitaxel, etopósido, irinotecán, imatinib, vinblastina y vincristina, así como dexametasona. Los fármacos que inh
iben el
metabolismo de CYP3A4 pueden elevar de manera significativa las concentraciones plasmáticas de aprepitant (p. ej., ketoconazol, ciprofloxaci
na,
claritromicina, nefazodona, ritonavir, nelfinavir, verapamilo y quinidina). Aprepitant disminuye el índice internacional normalizado (INR, internatio
nal normalized ratio) en pacientes que toman warfarina.
AGENTES ANTIPSICÓTICOS (FENOTIAZINAS, BUTIROFENONAS, Y TIENOBENZODIAZEPINAS) COMO ANTIEMÉTICOS
Se pueden usar varias clases de agentes antipsicóticos por sus propiedades antieméticas y sedantes (véase capítulo 29). Las propiedades anti
eméticas
de las fenotiazinas están mediadas por la inhibición de dopamina y los receptores muscarínicos. Las propiedades sedantes se deben a su activ
idad antihistamínica. Los agentes usados con mayor frecuencia como antieméticos son proclorperazina, prometazina y tietilperazina. Las
propiedades antieméticas de olanzapina (una tienobenzodiazepina) pueden ser atribuibles a la inhibición de la dopamina D2 , y a los receptore
s 5 HT1c y 5HT3 de la serotonina.
Las butirofenonas antipsicóticas también poseen propiedades antieméticas debido a su bloqueo dopaminérgico central (véase capítulo 29). El
principal agente utilizado es droperidol, que puede administrarse por inyección intramuscular o intravenosa. En dosis antieméticas, el droperidol
es
extremadamente sedante. Tiempo atrás fue ampliamente utilizado para náuseas y vómitos posoperatorios; junto con opiáceos y benzodiazepin
as
para la sedación en procedimientos quirúrgicos y endoscópicos, para neuroleptoanalgesia y para la inducción y mantenimiento de la anestesia
general. Pueden ocurrir efectos extrapiramidales e hipotensión. El droperidol puede prolongar el intervalo QT, y rara vez resulta en episodios fat
ales
de taquicardia ventricular, incluida en entorchado (torsades de pointes). Por tanto, no debe utilizarse en pacientes con prolongación de QT y de
be usarse sólo en individuos que no han respondido de manera adecuada a otros agentes alternativos. BENZAMIDAS SUSTITUIDAS
Las benzamidas sustituidas incluyen metoclopramida (analizada con anterioridad) y trimetobenzamida. Se cree que su mecanismo primario de
acción antiemética es el bloqueo de los receptores de dopamina. La trimetobenzamida también tiene una débil actividad antihistamínica. Para l
a prevención y el tratamiento de náuseas y vómito, puede administrarse metoclopramida en una dosis relativamente alta de 10–
20 mg por vía oral o
intravenosa cada 6 horas. La dosis habitual de trimetobenzamida es de 300 mg por vía oral o 200 mg por inyección intramuscular. Los principal
es efectos adversos de estos antagonistas dopaminérgicos centrales son extrapiramidales: inquietud, distonías y síntomas parkinsonianos.
ANTIHISTAMÍNICOS H1 Y FÁRMACOS ANTICOLINÉRGICOS
La farmacología de los agentes anticolinérgicos se analiza en el capítulo 8, y la de los antihistamínicos H1
en el capítulo 16. Como agentes únicos, estos
fármacos tienen una actividad antiemética débil, aunque son particularmente útiles para la prevención o el tratamiento de las náuseas por
movimiento. Su uso puede estar limitado por mareos, sedación, confusión, sequedad de boca, cicloplejia y retención urinaria. La difenhidramina
, y una de sus sales, dimenhidrinato, son antagonistas de primera generación de la histamina H1 que también tienen importantes propiedades
anticolinérgicas. Debido a sus propiedades sedantes, la difenhidramina se usa con frecuencia junto con otros antieméticos para el tratamiento
de la emesis debida a quimioterapia. La meclizina es un agente antihistamínico H1
con propiedades anticolinérgicas mínimas que también causa menos
sedación. Se utiliza para la prevención de las náuseas por movimiento y en el tratamiento del vértigo debido a disfunción del laberinto.
La hioscina (escopolamina), un antagonista prototípico del receptor muscarínico, es uno de los mejores agentes para la prevención de las náus
eas
por movimiento. Sin embargo, tiene una incidencia muy alta de efectos anticolinérgicos cuando se administra por vía oral o parenteral. La hiosc
ina es mejor tolerada en parche transdérmico; su superioridad con respecto al dimenhidrinato no ha sido probada.

BENZODIACEPINAS
Las benzodiacepinas, como lorazepam o diazepam, se usan antes del inicio de la quimioterapia para reducir las náuseas o el vómito anticipator
ios causados por la ansiedad. La farmacología de estos agentes se expone en el capítulo 22. CANNABINOIDES El dronabinol es Δ 9 -
tetrahidrocannabinol (THC, tetrahydrocannabinol), el principal químico psicoactivo de la marihuana (véase capítulos 32 y 63).
Después de su ingestión oral, el fármaco se absorbe casi por completo, pero se metaboliza de manera significativa en el primer paso hepático.
Sus
metabolitos se excretan con lentitud durante días o semanas en las heces y en la orina. Al igual que la marihuana cruda, el dronabinol es un ag
ente
psicoactivo que se usa en medicina como estimulante del apetito y como antiemético, pero los mecanismos para estos efectos aún no se comp
renden.
La nabilona es un análogo de THC estrechamente relacionado que ha estado disponible en otros países y ahora está aprobado para su uso en
Estados Unidos.
Los efectos adversos de los cannabinoides incluyen euforia, disforia, sedación, alucinaciones, sequedad de la boca y aumento del apetito. Tien
en
algunos efectos autónomos que pueden resultar en taquicardia, inyección conjuntival e hipotensión ortostática. Aunque no existen interaccione
s
farmacológicas significativas, pueden potenciar los efectos clínicos de otros fármacos psicoactivos. Debido a la disponibilidad de medicamentos
más
efectivos, los cannabinoides no se recetan de manera habitual para la prevención de las náuseas y el vómito inducidos por la quimioterapia, au
nque quizá algunos pacientes utilizan marihuana medicinal.
FÁRMACOS USADOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL (IBD)
La IBD comprende dos trastornos distintos: la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn. La etiología y la patogenia de estos trastornos todavía
son
desconocidas. Por esta razón, el tratamiento farmacológico de los trastornos inflamatorios del intestino a menudo implica medicamentos que
pertenecen a diferentes clases terapéuticas y tienen mecanismos distintos, pero no específicos, de acción antiinflamatoria. Los fármacos utiliza
dos en la IBD se eligen en función de la gravedad de la enfermedad, la capacidad de respuesta y la toxicidad del fármaco

AMINOSALICILATOS Química y formulaciones Los medicamentos que contienen ácido 5aminosalicílico (5ASA, 5-
aminosalicylic acid) se han utilizado con éxito durante décadas en el tratamiento de las IBD (figura 62–8). El 5-
ASA difiere del ácido salicílico sólo por la adición de un grupo amino en la posición 5 (meta). Se cree que los
TNF, factor de necrosis tumoral (tumor necrosis factor). *Formulaciones que no requieren prescripción. tratamiento de las IBD (figura 62–
8). El 5ASA difiere del ácido salicílico sólo por la adición de un grupo amino en la posición 5 (meta). Se cree que los
aminosalicilatos funcionan tópicamente (no sistémicamente) en áreas de la mucosa gastrointestinal enferma. Hasta 80% del 5ASA acuoso no
formulado se absorbe del intestino delgado, y no alcanza el intestino delgado distal o el colon en cantidades apreciables. Para superar la rápida
absorción del 5ASA desde el intestino delgado proximal, se han diseñado varias formulaciones para administrar este compuesto a varios segm
entos distales del intestino delgado o del colon. Éstos incluyen sulfasalazina, olsalazina, balsalazida y varias formas de mesalamina.

1. Compuestos azo Sulfasalazina, balsalazida y olsalazina contienen 5-

ASA unido por un enlace azo (N=N) a un compuesto inerte o a otra molécula de 5ASA (figura 62–8). En la sulfasalazina, el 5-
ASA está unido a sulfapiridina; en la balsalazida, el 5ASA está unido a 4aminobenzoilβalanina; y en la olsalazina se unen dos moléculas de 5-
ASA. La estructura azo reduce marcadamente la absorción del fármaco original en el intestino delgado. En el íleon terminal y el colon,
las bacterias residentes rompen el enlace azo mediante una enzima azorreductasa, liberando así el 5ASA activo. En consecuencia, altas
concentraciones del fármaco se vuelven disponibles en el íleon terminal o en el colon. 2. Compuestos de mesalamina
Se han diseñado otras formulaciones patentadas que empacan el 5ASA en varias formas para administrarlo en diferentes segmentos del intesti
no delgado o grueso. Estas formulaciones de 5-
ASA se conocen genéricamente como mesalamina. Pentasa es una formulación de mesalamina que
contiene microgránulos de liberación controlada que liberan 5ASA en todo el intestino delgado (figura 62–9). Asacol y Apriso contienen 5ASA
recubierto por una resina sensible al pH que se disuelve cuando éste alcanza un valor entre 6–7 (el pH del íleon distal y el colon proximal). Lial
da
también usa una resina dependiente del pH que encierra un núcleo multimatriz. Al disolverse la resina sensible al pH en el colon, el agua penet
ra lentamente en su núcleo hidrófilo y lipófilo, lo que conduce a una liberación lenta de mesalamina en todo el colon. El 5ASA también puede
administrarse en altas concentraciones al recto y al colon sigmoide por medio de formulaciones en enema (Rowasa) o supositorios (Canasa).

Farmacocinética y farmacodinámica Aunque el 5ASA no formulado se absorbe con facilidad en el intestino delgado, la absorción de 5-
ASA desde el colon es baja en extremo. Por el contrario, aproximadamente 20–30% del 5-
ASA de las formulaciones actuales de mesalamina oral se absorbe sistémicamente en el intestino delgado. El 5-
ASA absorbido se somete a una Nacetilación en el epitelio intestinal y en el hígado a un metabolito que no posee actividad antiinflamatoria
significativa. El metabolito acetilado es excretado por los riñones.
De los compuestos azo, 10% de sulfasalazina y menos de 1% de balsalazida se absorben como compuestos nativos. Después de la degradaci
ón de
azorreductasa de sulfasalazina, más de 85% de la molécula portadora sulfapiridina es absorbida en el colon. La sulfapiridina sufre metabolismo
hepático (incluida la acetilación) seguido de excreción renal. Por el contrario, después de la degradación de azorreductasa de balsalazida, más
de 70% del péptido transportador se recupera intacto en las heces y sólo se produce una pequeña cantidad de absorción sistémica.
No hay certeza sobre el mecanismo de acción de 5ASA. La acción principal del salicilato y otros NSAID se debe al bloqueo de la síntesis de
prostaglandinas mediante la inhibición de la ciclooxigenasa. Sin embargo, los aminosalicilatos tienen efectos variables sobre la producción de
prostaglandinas. Se cree que el 5ASA modula los mediadores inflamatorios derivados tanto de la ciclooxigenasa como de las vías de la lipooxi
genasa. Otros posibles mecanismos de acción de los fármacos 5-
ASA se relacionan con su capacidad para interferir con la producción de citocinas inflamatorias. El 5ASA inhibe la actividad del factor nuclear-
κB (NFκB, nuclear factorκB), un factor de transcripción importante para las citocinas proinflamatorias. El 5-
ASA también puede inhibir las funciones de las células citolíticas (NK, natural killer), los linfocitos de la mucosa y los
macrófagos, y puede eliminar los metabolitos reactivos del oxígeno.

Usos clínicos

Los fármacos 5ASA inducen y mantienen la remisión en la colitis ulcerosa y se consideran los agentes de primera línea para el tratamiento de l
a colitis
ulcerosa activa de leve a moderada. No se ha demostrado su eficacia en la enfermedad de Crohn, aunque muchos médicos usan agentes 5-
ASA como terapia de primera línea para la enfermedad leve a moderada que afecta el colon o el íleon distal. La efectividad de la terapia con 5-
ASA depende, en parte, de alcanzar una alta concentración de fármaco en el sitio de la enfermedad activa. Por tanto,
los supositorios o enemas de 5ASA son útiles en pacientes con colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn confinada al recto (proctitis) o al colon d
istal
(proctosigmoiditis). En pacientes con colitis ulcerosa o colitis de Crohn que se extiende hasta el colon proximal, son útiles tanto los compuestos
azo como las formulaciones de mesalamina. Para el tratamiento de la enfermedad de Crohn que afecta al intestino delgado, los compuestos de
mesalamina que liberan 5ASA en el intestino delgado tienen una ventaja teórica sobre los compuestos azo. Efectos adversos
La sulfasalazina tiene una alta incidencia de efectos adversos, la mayoría de los cuales son atribuibles a los efectos sistémicos de la molécula
de
sulfapiridina. Los acetiladores lentos de sulfapiridina tienen efectos adversos más frecuentes y más graves que los acetiladores rápidos. Hasta
40% de
los pacientes no toleran dosis terapéuticas de sulfasalazina. Los problemas más frecuentes están relacionados con la dosis e incluyen náuseas
,
malestar gastrointestinal, cefaleas, artralgias, mialgias, supresión de la médula ósea y malestar general. La hipersensibilidad a la sulfapiridina (
o, rara vez, al 5-
ASA) puede provocar fiebre, dermatitis exfoliativa, pancreatitis, neumonitis, anemia hemolítica, pericarditis o hepatitis. La sulfasalazina
también se ha asociado con oligospermia, que se revierte al suspender el medicamento. La sulfasalazina dificulta la absorción y el procesamie
nto del folato; por tanto, se recomienda la administración de suplementos dietéticos con 1 mg/d de ácido fólico.
En contraste con la sulfasalazina, otras formulaciones de aminosalicilato son bien toleradas. En la mayoría de los ensayos clínicos, la frecuenci
a de los
efectos adversos del medicamento es similar a la de los pacientes tratados con placebo. Por razones poco claras, en 10% de los pacientes la o
lsalazina
puede estimular una diarrea secretora, que no debe confundirse con IBD activa. Quizá ocurran reacciones de hipersensibilidad raras con todos
los
aminosalicilatos, pero son mucho menos frecuentes que con la sulfasalazina. Estudios cuidadosos han documentado cambios sutiles indicativo
s de daño tubular renal en pacientes que reciben altas dosis de aminosalicilatos. Se informa de casos raros de nefritis intersticial, en particular
relacionados con altas dosis de formulaciones de mesalamina; esto puede atribuirse a las concentraciones séricas de 5ASA más altas alcanza
das con
estos fármacos. La sulfasalazina y otros aminosalicilatos rara vez provocan un empeoramiento de la colitis, que puede malinterpretarse como c
olitis refractaria. GLUCOCORTICOIDES Farmacocinética y farmacodinámica
En la práctica gastrointestinal, la prednisona y la prednisolona son los glucocorticoides orales usados con más frecuencia. Estos fármacos tiene
n una duración intermedia de actividad biológica, lo que permite administrarlos una vez al día.
Los enemas, la espuma o los supositorios de hidrocortisona se utilizan para maximizar los efectos sobre el tejido del colon y minimizar así la
absorción sistémica a través del tratamiento tópico de la IBD activa en el recto y en el colon sigmoide. La absorción de hidrocortisona se reduc
e con la administración rectal, aunque aún así se absorbe 15–30% de la dosis administrada.
La budesonida es un potente análogo sintético de la prednisolona que tiene una alta afinidad por el receptor de glucocorticoides, pero está suje
ta a
un rápido metabolismo hepático de primer paso (en parte por CYP3A4), lo que resulta en una baja biodisponibilidad oral. Están disponibles dos
formulaciones orales de budesonida de liberación retardada controladas por pH, que liberan el fármaco en el íleon distal y en el colon (Entocort
, con
pH >5.5), o en el colon (Uceris, con pH >7), donde es absorbido. La biodisponibilidad aproximada de las cápsulas de budesonida de liberación
controlada es de 10%.
Al igual que en otros tejidos, los glucocorticoides inhiben la producción de citocinas inflamatorias (factor de necrosis tumoral [TNF, tumor necros
is factor]α, interleucina [IL, interleukin]1) y quimiocinas (IL-
8); reducen la expresión de moléculas de adhesión a células inflamatorias, e inhiben la
transcripción génica de óxido nítrico sintasa, fosfolipasa A2 , ciclooxigenasa2, y NFκB.

Usos clínicos

Los glucocorticoides se usan con frecuencia en el tratamiento de pacientes con IBD activa de moderada a grave. La enfermedad activa se suel
e tratar con una dosis oral inicial de 40–
60 mg/d de prednisona o prednisolona. No se ha demostrado que las dosis más altas sean más eficaces, pero sí tienen
efectos adversos significativamente mayores. Una vez que el paciente responde a la terapia inicial (por lo general al cabo de 1 a 2 semanas), l
a dosis se
reduce para minimizar el desarrollo de efectos adversos. En pacientes con enfermedad grave, los medicamentos se administran, por lo general
, por vía intravenosa.
Para el tratamiento de IBD que involucra el recto o el colon sigmoide, se prefieren los glucocorticoides administrados por vía rectal debido a su
menor absorción sistémica. Las formulaciones de budesonida oral de liberación controlada (9 mg/
d), descritas con anterioridad, se usan en el tratamiento de la enfermedad de
Crohn de leve a moderada, que involucra el íleon y el colon proximal (Entocort) y la colitis ulcerosa (Uceris). Estos fármacos son ligeramente m
enos
eficaces que la prednisolona en cuanto al logro de la remisión clínica, pero tienen efectos adversos sistémicos significativamente menores.
Los corticosteroides no son útiles para mantener la remisión de la enfermedad. Para este fin se deben usar otros medicamentos, como
aminosalicilatos o inmunosupresores. Efectos adversos
Las formulaciones de budesonida oral de liberación controlada son metabolizadas extensamente en el hígado por CYP3A4. Los inhibidores pot
entes
de CYP3A4 pueden aumentar varias veces las concentraciones plasmáticas de budesonida, lo que incrementa la probabilidad de efectos adver
sos. Los efectos adversos generales de los glucocorticoides se analizan en el capítulo 39. ANÁLOGOS DE LA PURINA: AZATIOPRINA Y 6-
MERCAPTOPURINA Farmacocinética y farmacodinámica La azatioprina y la 6mercaptopurina (6-
MP) son antimetabolitos de la purina que tienen propiedades inmunosupresoras (véase capítulos 54 y 55).
La biodisponibilidad de la azatioprina (80%) es superior a la de 6MP (50%). Después de la absorción, la azatioprina se convierte con rapidez, m
ediante un proceso no enzimático, en 6MP. La 6-
mercaptopurina se somete después a una biotransformación compleja a través de enzimas catabólicas
competidoras (xantina oxidasa y tiopurina metiltransferasa) que producen metabolitos inactivos y vías anabólicas que generan nucleótidos de
tioguanina activos. La azatioprina y 6MP tienen una vida media en suero de menos de 2 horas; sin embargo, los nucleótidos de 6tioguanina act
ivos se concentran en las células para dar como resultado una vida media de días. La cinética prolongada de los nucleótidos de 6-
tioguanina produce una demora promedio de 17 semanas antes del inicio de los beneficios terapéuticos de la azatioprina oral o la 6-
MP, en pacientes con IBD. Usos clínicos La azatioprina y la 6-
MP son agentes importantes en la inducción y el mantenimiento de la remisión de la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn.
Aunque la dosis óptima es incierta, la mayoría de los pacientes con actividad normal de la tiopurinaSmetiltransferasa (TPMT, thiopurine-
Smethyltransferase) (véase a continuación) se trata con 1–1.5 mg/kg/d de 6MP, o con 2–2.5 mg/kg/d de azatioprina. En la práctica clínica actua
l, se utilizan con mayor frecuencia en combinación con el tratamiento anti-
TNF durante la inducción y el mantenimiento de pacientes con enfermedad de
moderada a grave. Se cree que el beneficio adicional del tratamiento conjunto con análogos de purina se debe a: 1) actividades antiinflamatoria
s sinérgicas que conducen a tasas más altas de remisión después de la inducción; 2) depuración reducida del compuesto anti-
TNF, que conduce a
concentraciones más altas del fármaco en suero, y 3) desarrollo reducido de anticuerpos neutralizantes contra el compuesto antiTNF. Entre los
pacientes tratados con corticosteroides para controlar la enfermedad activa, los análogos de la purina se usan a veces como agentes únicos pa
ra permitir la reducción de la dosis o la eliminación de los esteroides. Efectos adversos
Las toxicidades relacionadas con la dosis de azatioprina o de 6MP incluyen náuseas, vómito, depresión de la médula ósea (que conduce a leuc
openia,
macrocitosis, anemia o trombocitopenia) y toxicidad hepática. Se requiere un control sistemático de laboratorio, con hemograma completo y pru
ebas
de función hepática en todos los pacientes. La leucopenia o las elevaciones en la química hepática por lo general responden a la reducción de l
a dosis
del medicamento. La leucopenia grave puede predisponer a infecciones oportunistas; la leucopenia puede responder a la terapia con factor
estimulante de granulocitos. El catabolismo de la 6MP por TPMT es bajo ―11%―, y está ausente en 0.3% de la población, lo que conduce a u
na mayor producción de metabolitos activos de 6-
tioguanina y a un mayor riesgo de depresión de la médula ósea. Los valores de TPMT se pueden medir
antes de iniciar la terapia. Estos medicamentos no deben administrarse a pacientes sin actividad TPMT, y deben iniciarse en dosis más bajas e
n pacientes con actividad intermedia. Las reacciones de hipersensibilidad a la azatioprina o a la 6-
MP ocurren en 5% de los pacientes, entre las que se cuentan fiebre, erupción cutánea, pancreatitis, diarrea y hepatitis.
Al igual que con los receptores de trasplante que reciben terapia con 6MP o azatioprina a largo plazo, parece haber un mayor riesgo de linfoma
entre los pacientes con IBD, algunos de los cuales pueden estar relacionados con la infección por el virus de Epstein-
Barr. El uso prolongado se vincula con
mayor riesgo de linfoma hepatoesplénico de células T, en especial en varones jóvenes. Ambos medicamentos también están asociados con un
mayor
riesgo de cánceres de piel no melanoma. Estos fármacos cruzan la placenta; sin embargo, hay muchos informes de prevenciones exitosas en
mujeres que toman estos agentes, y el riesgo de teratogenicidad parece ser pequeño. Interacciones farmacológicas
El alopurinol reduce de forma notable el catabolismo del óxido de xantina de los análogos de la purina, lo que aumenta potencialmente los
nucleótidos de 6tioguanina activos que pueden conducir a una leucopenia grave. No debe administrarse alopurinol a pacientes que toman 6MP
o azatioprina, excepto en situaciones controladas con todo cuidado. TERAPIA CONTRA EL FACTOR DE NECROSIS TUMORAL
Farmacocinética y farmacodinámica
En la IBD, en particular en la enfermedad de Crohn, existe una desregulación de la respuesta de las células T auxiliares tipo 1 (TH1, helper T c
ell type 1)
y de las células T reguladoras (Tregs, regulatory T cells). Una de las principales citocinas proinflamatorias en la IBD es el factor de necrosis tu
moral
(TNF, tumor necrosis factor). El TNF es producido por el sistema inmunitario innato (p. ej., células dendríticas, macrófagos), el sistema inmunita
rio adaptativo (sobre todo las células TH1) y las células no inmunitarias (fibroblastos, células del músculo liso). El TNF existe en dos formas
biológicamente activas: el TNF soluble y el TNF unido a la membrana. La actividad biológica de las dos formas de TNF está mediada por la uni
ón a
receptores de TNF (TNFR, TNF receptors) que están presentes en algunas células (en especial células TH1, células inmunitarias innatas y fibr
oblastos). La unión de TNF a TNFR activa en un inicio componentes que incluyen NF-
κB, que estimulan la transcripción, el crecimiento y la expansión. Las
acciones biológicas atribuidas a la activación de TNFR incluyen liberación de citocinas proinflamatorias de macrófagos, activación y proliferació
n de
células T, producción de colágeno de fibroblastos, regulación positiva de moléculas de adhesión endotelial responsables de la migración de
leucocitos, y estimulación de reactivos de fase aguda hepática. La activación de TNFR puede conducir más tarde a apoptosis (muerte celular
programada) de células activadas.
Cuatro anticuerpos monoclonales contra el TNF humano están aprobados para el tratamiento de la IBD: infliximab, adalimumab, golimumab y
certolizumab (cuadro 62–3). Infliximab, adalimumab y golimumab son anticuerpos de la subclase IgG1
. Certolizumab es un anticuerpo recombinante
que contiene un fragmento Fab que se conjuga con polietilenglicol (PEG, polyethylene glycol), pero carece de una porción Fc. La porción Fab d
e infliximab es un anticuerpo quimérico de ratón-
humano, pero adalimumab, certolizumab y golimumab son completamente humanos. El infliximab se
administra como una infusión intravenosa. A dosis terapéuticas de 5–10 mg/kg, la vida media aproximada del infliximab es de 8–10 días, lo que
resulta en la desaparición de anticuerpos en plasma durante 8–
12 semanas. Adalimumab, golimumab y certolizumab se administran por inyección
subcutánea; sus vidas medias alcanzan las dos semanas, aproximadamente.

Los cuatro agentes se unen al TNF soluble y unido a membrana con alta afinidad, evitando que la citocina se una a sus receptores. La unión d
e los tres
anticuerpos al TNF unido a la membrana también causa la señalización inversa que suprime la liberación de citocinas. Cuando infliximab, adali
mumab o golimumab se unen al TNF unido a la membrana, la porción Fc de la región IgG1
humana promueve la apoptosis mediada por anticuerpos, la
activación del complemento, y la citotoxicidad celular de linfocitos T y macrófagos activados. El certolizumab, sin una porción Fc, carece de est
as propiedades. Usos clínicos
Infliximab, adalimumab y certolizumab están aprobados para el tratamiento agudo y crónico de pacientes con enfermedad de Crohn, de moder
ada a
grave, que han tenido una respuesta inadecuada a las terapias convencionales. Infliximab, adalimumab y golimumab están aprobados para el
tratamiento agudo y crónico de la colitis ulcerosa de moderada a grave. Con la terapia de inducción, estos agentes aprobados conducen a una
mejoría
sintomática en 60%, y a remisión de la enfermedad en 30% de los pacientes con enfermedad de Crohn de moderada a grave, incluidos aquello
s que han dependido de glucocorticoides o que no han respondido a 6-
MP o metotrexato. El tiempo promedio que transcurre hasta la respuesta clínica es
de dos semanas. Por lo general, la terapia de inducción se administra de la siguiente manera: 5 mg/kg de infliximab por infusión intravenosa a l
as 0, 2 y
6 semanas; 160 mg de adalimumab (en dosis divididas) inicialmente, y 80 mg de inyección subcutánea a las dos semanas; y 400 mg de certoli
zumab en
inyección subcutánea a las 0, 2 y 4 semanas. Los pacientes que responden pueden recibir tratamiento de mantenimiento crónico de la siguient
e
manera: 5 mg/kg de infliximab por infusión intravenosa cada ocho semanas; 40 mg de adalimumab por inyección subcutánea cada dos semana
s; 400
mg de certolizumab por inyección subcutánea cada cuatro semanas. Con la terapia crónica programada con regularidad, la respuesta clínica s
e
mantiene en más de 60% de los pacientes, y la remisión de la enfermedad en 40%. Sin embargo, un tercio de los pacientes finalmente pierde l
a
respuesta a pesar de dosis más altas o inyecciones más frecuentes. La pérdida de respuesta en muchos pacientes puede deberse al desarrollo
de anticuerpos contra el anticuerpo TNF o por otros mecanismos.
El infliximab está aprobado para el tratamiento de pacientes con colitis ulcerosa de moderada a grave, que han tenido una respuesta inadecua
da a mesalamina o a corticosteroides. Después de la terapia de inducción de 5–10 mg/
semana a las 0, 2 y 6 semanas, 70% de los sujetos tienen una
respuesta clínica y un tercio alcanza la remisión. Con infusiones de mantenimiento continuo cada ocho semanas, aproximadamente 50% de los
pacientes tienen una respuesta clínica continuada. Adalimumab y golimumab también están aprobados para el tratamiento de la colitis ulcerosa
de
moderada a grave, pero parecen ser menos efectivos que el infliximab por vía intravenosa. Después del tratamiento de inducción, menos de 55
% de los pacientes tiene una respuesta clínica, y menos de 20% logra la remisión. La razón por la cual las formulaciones subcutáneas anti-
TNF son menos efectivas que el infliximab intravenoso es incierta. Efectos adversos
Los eventos adversos graves ocurren en hasta 6% de los pacientes con terapia antiTNF. El efecto adverso más importante de estos medicame
ntos es
la infección debida a la supresión de la respuesta inflamatoria TH1. Esto puede conducir a infecciones graves, como sepsis bacteriana, tubercul
osis, organismos fúngicos invasivos, reactivación de hepatitis B, listeriosis y otras infecciones oportunistas. Ha ocurrido también reactivación de
tuberculosis latente, con diseminación. Antes de administrar la terapia antiTNF, todos los pacientes deben someterse a exámenes cutáneos de
tuberculina o a ensayos de liberación de interferón gamma. La terapia profiláctica para la tuberculosis está garantizada para los pacientes con
resultados positivos antes de comenzar la terapia antiTNF. Las infecciones más frecuentes, pero por lo general menos graves, incluyen infeccio
nes de
las vías respiratorias superiores (sinusitis, bronquitis y neumonía) y celulitis. El riesgo de infecciones graves aumenta de manera notable en pa
cientes que toman corticosteroides concomitantes.
Los anticuerpos contra el anticuerpo (ATA, antibodies to the antibody) pueden desarrollarse con los cuatro agentes. Estos anticuerpos pueden
atenuar o eliminar la respuesta clínica y aumentar la probabilidad de desarrollar reacciones agudas o retardadas contra la infusión o inyección.
La formación de anticuerpos es mucho más probable en pacientes que reciben terapia episódica anti-
TNF que en quienes reciben inyecciones regulares
programadas. En individuos con tratamiento crónico de mantenimiento, la prevalencia de ATA con infliximab es de 10%, con certolizumab de 8
%, y de
3% con adalimumab o golimumab. El desarrollo de anticuerpos también es menos probable en sujetos que reciben terapia concomitante con
inmunomoduladores (es decir, 6MP o metotrexato). El tratamiento concomitante con agentes antiTNF e inmunomoduladores puede aumentar el
riesgo de linfoma.
Las infusiones intravenosas de infliximab producen reacciones agudas adversas contra la infusión en hasta 10% de los pacientes, pero sólo en
menos
de 2% se requiere interrumpir la infusión por reacciones graves. Las reacciones contra la infusión son más frecuentes con la segunda infusión,
o con
las posteriores, que con la primera. Las primeras reacciones leves incluyen fiebre, cefalea, mareos, urticaria o síntomas cardiopulmonares leve
s que
abarcan dolor en el pecho, disnea o inestabilidad hemodinámica. Las reacciones a infusiones posteriores pueden reducirse con la administració
n profiláctica de paracetamol, difenhidramina o corticosteroides. Las reacciones agudas graves incluyen hipotensión significativa, dificultad para
respirar, espasmos musculares y molestias en el pecho; tales reacciones quizá requieran tratamiento con oxígeno, epinefrina y corticosteroides
. Una reacción retrasada tipo enfermedad del suero puede ocurrir 1–2 semanas después de la terapia anti-
TNF en 1% de los pacientes. Estas reacciones
consisten en mialgia, artralgia, opresión en la mandíbula, fiebre, erupción cutánea, urticaria y edema, y por lo general requieren la interrupción
del fármaco. Los anticuerpos antinucleares positivos y el anti-
DNA de doble cadena se desarrollan en un pequeño número de pacientes. El desarrollo de
un síndrome similar al lupus es raro, y se resuelve después de interrumpir el medicamento.
Los efectos adversos raros, pero graves, de todos los agentes antiTNF también incluyen reacciones hepáticas graves que conducen a insuficie
ncia
hepática aguda, trastornos desmielinizantes, reacciones hematológicas y fallo cardiaco congestivo ya sea nuevo, o que empeora en pacientes
con enfermedad cardiaca subyacente. Los agentes anti-
TNF pueden causar una variedad de erupciones cutáneas psoriáticas, que por lo general se resuelven después de interrumpir el tratamiento.

El linfoma parece aumentar en pacientes con IBD no tratada. Los agentes antiTNF pueden aumentar aún más el riesgo de linfoma en esta pobl
ación,
aunque el riesgo relativo es incierto. Se ha observado un aumento en el número de casos de linfoma de células T hepatoesplénico, una enferm
edad rara pero por lo general mortal, en niños y adultos jóvenes, los cuales ―virtualmente, todos― han recibido terapia combinada con
inmunomoduladores, agentes antiTNF o corticosteroides. Los agentes antiTNF también pueden estar asociados con un mayor riesgo de cáncer
de piel no melanoma. TERAPIA ANTIINTEGRINA
Las integrinas son una familia de moléculas de adhesión sobre la superficie de los leucocitos que pueden interactuar con otra clase de molécul
as de
adhesión en la superficie del endotelio vascular conocidas como selectinas, lo que permite que los leucocitos circulantes se adhieran al endotel
io
vascular y posteriormente se muevan a través de la pared del vaso hacia el tejido. Las integrinas consisten en heterodímeros que contienen do
s subunidades, alfa y beta. El natalizumab es un anticuerpo monoclonal IgG4
humanizado, dirigido sólo contra la subunidad α4; por tanto, bloquea
varias integrinas en las células inflamatorias circulantes y evita la unión a las moléculas de adhesión vascular y la posterior migración a los tejid
os
circundantes, incluidos el intestino y el CNS. Desafortunadamente, los pacientes tratados con natalizumab pueden desarrollar leucoencefalopat
ía
multifocal progresiva (PML, progressive multifocal leukoencephalopathy), debido a la reactivación por el CNS de un poliomavirus humano (virus
JC),
que está presente de forma latente en más de 80% de los adultos. Los sujetos positivos para anticuerpos contra el virus JC tienen un riesgo pr
omedio
de padecer PML de 3.9 por cada 1000 pacientes; sin embargo, el riesgo aumenta marcadamente en aquellos que han sido tratados durante m
ás de 24
meses o que reciben otros inmunosupresores. Con el arribo del vedolizumab, el natalizumab casi nunca se usa para el tratamiento de la IBD, e
xcepto en enfermos con esclerosis múltiple.
El vedolizumab es un anticuerpo monoclonal con actividad dirigida específicamente contra la integrina α4/β7, por lo que bloquea la interacción
de
los leucocitos con las moléculas de adhesión de las células endoteliales vasculares del intestino. Debido a que el tránsito de linfocitos hacia el
cerebro
no se ve afectado, se cree que el riesgo de reactivación del virus JC y la PML es extremadamente bajo. El vedolizumab se utiliza como tratami
ento de
segunda elección para pacientes con colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn de moderada a grave que no pueden tomar fármacos antiTNF de
bido a
los efectos secundarios, falta de eficacia o pérdida de respuesta y como tratamiento de elección en sujetos ancianos en quienes pueden aume
ntar los riesgos del tratamiento anti-
TNF. Después del tratamiento de inducción intravenosa de 300 mg a las 0, 2 y 6 semanas, los pacientes con respuesta
clínica se tratan con mantenimiento intravenoso cada 4–8 semanas. El vedolizumab parece tener una incidencia muy baja de efectos adversos
graves. Se desarrollan anticuerpos neutralizantes en menos de 3% de los pacientes. TRATAMIENTO ANTIIL 12/23
El ustekinumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 humano que se une a la subunidad p40 de las citocinas IL12 e IL-
23, y bloquea la señalización
celular, la producción de citocinas y la activación de genes con la inhibición resultante de las respuestas mediadas por células TH1 y TH17, las
cuales se
cree que son importantes en la respuesta inflamatoria de la enfermedad de Crohn. El ustekinumab está aprobado para el tratamiento de la psor
iasis
(véase capítulo 61) como tratamiento de segunda elección para pacientes con enfermedad de Crohn de moderada a grave que no responde al
tratamiento con corticosteroides, inmunomoduladores (p. ej., análogos de tiopurina) o fármacos antiTNF. Para la inducción inicial, el ustekinuma
b se
administra como infusión intravenosa única con base en el peso corporal. Luego, se administra a dosis subcutáneas de 90 mg cada ocho sema
nas. Se
tolera bien y tiene bajo riesgo de eventos adversos graves, que incluyen reacciones de hipersensibilidad (anafilaxia), infecciones (virales, bacte
rianas, micóticas) y reactivación de infecciones latentes (tuberculosis, herpes). Se detectan anticuerpos neutralizantes en de los pacientes.
INHIBIDORES DE LA CINASA DE JANO
El tofacitinib es un inhibidor no selectivo de la familia de las cinasas de Jano (JAK, Janus kinase), en especial JAK3 y JAK1, el cual interrumpe l
a vía de señalización JAK-
STAT que influye en la producción de varias interleucinas que regulan la síntesis y diferenciación de los linfocitos B y T que
participan en la inflamación de las mucosas (véase capítulo 36). El tofacitinib es una molécula pequeña que se absorbe con rapidez después d
e la
ingestión oral y tiene corta vida media en suero de 3 horas. Sufre tanto excreción renal como metabolismo hepático, principalmente por CYP3A
4; por
tanto, debe considerarse la interacción con fármacos que lo inhiben o inducen. Se recomienda la reducción de la dosis en pacientes con insufic
iencia
renal o hepática. El tofacitinib está aprobado para el tratamiento de la colitis ulcerosa de moderada a grave a dosis de 10 mg por vía oral dos v
eces al día durante ocho semanas, seguida ―en aquellos que tienen respuesta clínica por mantenimiento a largo plazo― de 5–
10 mg por vía oral cada 12
horas. Al igual que con otros fármacos inmunosupresores, puede aumentar el riesgo de infecciones (vías respiratorias superiores, vías urinaria
s),
infecciones graves y reactivación de las latentes (tuberculosis). Existe un riesgo cuatro veces mayor de reactivación del herpes zóster. Cuando
sea posible, se puede recomendar la vacunación con vacuna zóster recombinante inactivada (Shingrix) 3–
4 semanas antes del tratamiento con tofacitinib.
Puede haber aumento en el colesterol total (tanto HDL como LDL); por tanto, se recomienda la prueba de lípidos ocho semanas después del ini
cio del
fármaco. En 2019, la FDA emitió una advertencia de recuadro negro sobre mayor riesgo de trombosis, embolismo pulmonar y muerte relaciona
dos con una dosis mayor de tofacitinib (10 mg). SUPLEMENTOS DE ENZIMAS PANCREÁTICAS
La insuficiencia pancreática exocrina es causada con mayor frecuencia por fibrosis quística, pancreatitis crónica o resección pancreática. Cuan
do la
secreción de las enzimas pancreáticas cae por debajo de 10% de lo normal, la digestión de las grasas y las proteínas se deteriora y puede pro
vocar
esteatorrea, azorrea, malabsorción de vitaminas y pérdida de peso. Los suplementos de enzimas pancreáticas que contienen una mezcla de a
milasa,
lipasa y proteasas, son la base del tratamiento para la insuficiencia de la enzima pancreática. Los dos tipos principales de preparaciones en us
o son
pancreatina y pancrelipasa. La pancreatina es un alcohol derivado de extracto de páncreas de cerdo con concentraciones relativamente bajas
de lipasa y enzimas proteolíticas, mientras que la pancrelipasa es una preparación enriquecida. Con base en el peso, la pancrelipasa tiene
aproximadamente 12 veces la actividad lipolítica y más de cuatro veces la actividad proteolítica de pancreatina. En consecuencia, la pancreatin
a ya no se encuentra en uso clínico común; aquí sólo se analizará la pancrelipasa.
La pancrelipasa está disponible en todo el mundo, tanto en preparaciones con recubrimiento entérico como sin recubrimiento entérico. Las
formulaciones están disponibles en tamaños que contienen cantidades variables de lipasa, amilasa y proteasa. Sin embargo, las listas de conte
nido de
enzimas hechas por los fabricantes no siempre reflejan la verdadera actividad enzimática. Las enzimas de la pancrelipasa son inactivadas rápi
da y
permanentemente por los ácidos gástricos. Viokace es una tableta sin cubierta entérica que se debe administrar de forma concomitante con la t
erapia
de supresión de ácido (PPI o antagonista H2 ) para reducir la destrucción mediada por ácido dentro del estómago. Las formulaciones con
recubrimiento entérico se usan con más frecuencia porque no requieren terapia de supresión de ácido concomitante. En la actualidad, están
aprobadas cinco formulaciones de liberación retardada con recubrimiento entérico (Creon, Pancreaze, Zenpep, Ultresa y Pertyze).
Las preparaciones de pancrelipasa se administran con cada comida y merienda. La actividad de la enzima se puede enumerar en unidades
internacionales (IU, international units) o unidades USP. Una IU equivale a 2–3 unidades USP. La dosificación debe individualizarse según la ed
ad y el
peso del paciente, el grado de insuficiencia pancreática y la cantidad de ingesta de grasa en la dieta. La terapia se inicia a una dosis que propo
rciona 60 000–90 000 unidades de USP (20 000–
30 000 IU) de actividad de lipasa en el periodo prandial y posprandial, un rango que es suficiente para reducir la
esteatorrea a un nivel clínicamente insignificante en la mayoría de los casos. La respuesta subóptima a las formulaciones con recubrimiento ent
érico
puede deberse a la mala mezcla de los gránulos con los alimentos, o a la lenta disolución y liberación de las enzimas. El aumento gradual de la
dosis, el
cambio a una formulación diferente, o la adición de terapia de supresión ácida, pueden mejorar la respuesta. Para pacientes con tubos de
alimentación, las microesferas se pueden mezclar con alimentación enteral antes de la administración.
Los suplementos de enzimas pancreáticas son bien tolerados. Las cápsulas se deben tragar, no masticar, porque las enzimas pancreáticas pue
den
causar mucositis orofaríngea; las dosis excesivas pueden causar diarrea y dolor abdominal. El alto contenido de purina de los extractos pancre
áticos
puede conducir a hiperuricosuria y cálculos renales. Se informó de varios casos de estenosis de colon en pacientes con fibrosis quística que
recibieron altas dosis de pancrelipasa con alta actividad de lipasa. Desde entonces, estas formulaciones de dosis altas han salido del mercado.
ANÁLOGO DEL PÉPTIDO 2 SIMILAR AL GLUCAGÓN PARA EL SÍNDROME DE INTESTINO CORTO
La resección quirúrgica extensa o la enfermedad del intestino delgado pueden provocar síndrome del intestino corto con malabsorción de
nutrimentos y líquidos. Los pacientes con menos de 200 cm de intestino delgado (con o sin resección de colon) por lo general dependen del so
porte
nutricional parenteral parcial o completo para mantener la hidratación y la nutrición. La teduglutida es un análogo del péptido 2 similar al glucag
ón
que se une a las neuronas entéricas y a las células endocrinas, estimulando la liberación de varias hormonas tróficas (incluido el factor de creci
miento
similar a la insulina) que estimulan el crecimiento epitelial de la mucosa y mejoran la absorción de líquidos. En ensayos clínicos, 54% de los pa
cientes
tratados con teduglutida (0.05 mg/kg una vez al día mediante inyección subcutánea) redujeron su necesidad de soporte parenteral al menos 1
día/semana, en comparación con 23% tratados con placebo. La teduglutida puede asociarse con un mayor riesgo de neoplasia colorrectal y de
intestino delgado.

GENTES ÁCIDOS BILIARES

El ursodiol (ácido ursodesoxicólico) es un ácido biliar natural que representa menos de 5% de la reserva de sal biliar circulante en los humanos
, y un
porcentaje mucho más alto en los osos. Después de la administración oral, se absorbe, se conjuga en el hígado con glicina o taurina, y se excr
eta en la
bilis. El ursodiol conjugado experimenta una recirculación enterohepática extensa; su vida media en suero es de aproximadamente 100 horas.
Con una administración diaria a largo plazo, el ursodiol constituye 30–
50% del conjunto de ácidos biliares circulantes. Una pequeña cantidad de ursodiol
no conjugado, no absorbido, o no conjugado, pasa al colon, donde lo mismo se excreta que se deshidroxila por acción de las bacterias del colo
n a ácido litocólico, una sustancia con toxicidad hepática potencial. Farmacodinámica
La solubilidad del colesterol en la bilis está determinada por las proporciones relativas de ácidos biliares, lecitina y colesterol. Aunque la terapia
con
ursodiol amplificado expande el conjunto de ácidos biliares, éste no parece ser el principal mecanismo de acción para la disolución de cálculos
biliares. El ursodiol disminuye el contenido de colesterol de la bilis al reducir la secreción de colesterol hepático. También parece estabilizar las
membranas canaliculares de los hepatocitos, posiblemente a través de una reducción en la concentración de otros ácidos biliares endógenos,
o mediante la inhibición de la destrucción de los hepatocitos mediada por el sistema inmunitario. Uso clínico
El ursodiol se usa para la disolución de pequeños cálculos biliares de colesterol en pacientes con enfermedad sintomática de la vesícula biliar q
ue rechazan la colecistectomía, o que son malos candidatos quirúrgicos. En una dosis de 10 mg/kg/d por vía oral durante 12–
24 meses, la disolución
ocurre en hasta 50% de los pacientes con cálculos biliares pequeños no calcificados (También es eficaz para la prevención de cálculos
biliares en pacientes obesos sometidos a una terapia de pérdida de peso rápida.
El ursodiol es también el agente de primera línea utilizado para el tratamiento de la cirrosis biliar primaria temprana (PBC, primary biliary cirrhos
is).
Como ácido biliar no tóxico, se cree que el ursodiol reduce la lesión hepática mediante el reemplazo de ácidos biliares endógenos más tóxicos
y mediante efectos antiinflamatorios. A una dosis de 13–
15 mg/kg/d, el ursodiol mejora las anomalías bioquímicas hepáticas, ralentiza la tasa de
progresión clínica e histológica, reduce la necesidad de trasplante de hígado y mejora la supervivencia a largo plazo. Aproximadamente 35% d
e los pacientes con PBC no responden al ursodiol. Efectos adversos
El ursodiol está prácticamente libre de efectos adversos graves. La diarrea inducida por sales biliares es poco frecuente. A diferencia de su pre
decesor, el quenodesoxicolato, el ursodiol no se ha asociado con hepatotoxicidad.
El ácido obeticólico es un derivado sintético del quenodesoxicolato, ácido biliar de origen natural. Al igual que ursodiol, es un ácido biliar no tóxi
co
y se cree que reduce la lesión hepática al disminuir las concentraciones hepáticas de ácidos biliares endógenos más tóxicos. También es un lig
ando
para el receptor nuclear farnesoide X, que modula la inflamación hepática, la fibrosis, la gluconeogénesis, la síntesis de lípidos y la sensibilidad
a la insulina. El ácido obeticólico se aprobó recientemente para el tratamiento de PBC en una dosis de 5–
10 mg/d por vía oral, en combinación con el
ursodiol, para pacientes que han tenido una respuesta inadecuada a la monoterapia con ursodiol. En un ensayo de 12 meses, de asignación al
azar,
doble ciego, controlado con placebo, casi 50% de los pacientes tratados con terapia combinada tuvo una respuesta clínica en comparación con
10%
tratado sólo con ursodiol. El ácido obeticólico causa prurito grave en hasta 25% de pacientes (sobre todo en la dosis de 10 mg), lo cual provoca
suspenderlo en hasta 10% de los pacientes. En la actualidad se evalúa al ácido obeticólico para el tratamiento de la esteatohepatitis no alcohóli
ca,
pero aún no está aprobado por la FDA para esta indicación. En ensayos clínicos con asignación al azar de esteatohepatitis no alcohólica, 25 m
g de ácido obeticólico una vez al día durante 18 meses produjo una mejora significativa en la histología hepática, incluida la fibrosis.
FÁRMACOS USADOS PARA TRATAR LA HEMORRAGIA VARICOSA
La hipertensión portal ocurre con mayor frecuencia como consecuencia de una enfermedad hepática crónica. La hipertensión portal es causada
por
un aumento del flujo sanguíneo dentro del sistema venoso portal y por una mayor resistencia al flujo portal dentro del hígado. El flujo sanguíne
o
esplácnico aumenta en pacientes con cirrosis debido a la baja resistencia arterial que es mediada por un aumento de los vasodilatadores circul
antes y
por una disminución de la sensibilidad vascular a los vasoconstrictores. La resistencia vascular intrahepática aumenta en la cirrosis debido a la
fibrosis fijada dentro de los espacios de Disse y las venas hepáticas, así como a la vasoconstricción reversible de las vénulas y de los senos
paranasales. Entre las consecuencias de la hipertensión portal se encuentran ascitis, encefalopatía hepática y desarrollo de colaterales
portosistémicas, sobre todo várices gástricas o esofágicas. Las várices pueden romperse, lo que conduce a una hemorragia gastrointestinal su
perior masiva.
Hay varios medicamentos disponibles que reducen las presiones portales; éstos pueden usarse a corto plazo para el tratamiento de la hemorra
gia varicosa activa, o a largo plazo para reducir el riesgo de hemorragia. SOMATOSTATINA Y OCTREÓTIDO
La farmacología del octreótido se analizó en Agentes antidiarreicos. En pacientes con cirrosis e hipertensión portal, la somatostatina intravenos
a (250
mcg/h) o el octreótido (50 mcg/h) reducen el flujo sanguíneo portal y las presiones varicosas; por otra parte, su mecanismo de acción es poco
conocido. No parecen inducir la contracción directa del músculo liso vascular. Su actividad puede estar mediada por la inhibición de la liberació
n de
glucagón y otros péptidos intestinales que alteran el flujo sanguíneo mesentérico. Aunque los datos de los ensayos clínicos son contradictorios,
es probable que estos agentes sean efectivos para promover la hemostasia inicial a partir de várices esofágicas sangrantes; por lo general, se
administran durante 3–5 días. VASOPRESINA Y TERLIPRESINA
La vasopresina (hormona antidiurética) es una hormona polipeptídica secretada por el hipotálamo y almacenada en la hipófisis posterior. Su
farmacología se analiza en los capítulos 17 y 37. Aunque su función fisiológica primaria es mantener la osmolalidad sérica, también es un pote
nte
vasoconstrictor arterial. Cuando se administra por vía intravenosa mediante infusión continua, la vasopresina causa vasoconstricción arterial
esplácnica que conduce a una reducción tanto de la perfusión esplácnica como de las presiones venosas portales. Antes del advenimiento del
octreótido, la vasopresina se usaba de forma frecuente para tratar la hemorragia de várices aguda; sin embargo, debido a su alto perfil de efect
os
adversos, ya no se utiliza para este propósito. Por el contrario, para pacientes con hemorragia digestiva aguda por ectasias vasculares del intes
tino delgado o grueso, o por diverticulosis, la vasopresina puede infundirse —para promover vasoespasmo
— en una de las ramas de la arteria mesentérica
superior o inferior a través de un catéter colocado con ayuda de angiografía. Los efectos sistémicos adversos son frecuentes con el uso de
vasopresina. La vasoconstricción sistémica y periférica puede provocar hipertensión, isquemia, infarto de miocardio o infarto mesentérico. Esto
s
efectos pueden reducirse mediante la administración concomitante de nitroglicerina, que puede disminuir aún más la presión venosa portal (de
bido a
que reduce la resistencia vascular portohepática) y también el vasoespasmo vascular coronario y periférico causado por la vasopresina. Otros
efectos
adversos frecuentes son náuseas, calambres abdominales y diarrea (debido a la hiperactividad intestinal). Además, los efectos antidiuréticos d
e la vasopresina promueven la retención de agua libre, lo que puede provocar hiponatremia, retención de líquidos y edema pulmonar.
La terlipresina es un análogo de la vasopresina que parece tener una eficacia similar a esta última, pero con menos efectos adversos. Aunque l
a terlipresina está disponible en otros países, su uso no ha sido aprobado en Estados Unidos.
FÁRMACOS BLOQUEADORES DE β RECEPTORES
La farmacología de los agentes bloqueadores de los β receptores se analiza en el capítulo 10. Los antagonistas de los β receptores reducen la
presión
venosa portal al disminuir el flujo venoso portal. Esto se debe a una disminución del gasto cardiaco (bloqueo β1 ) y a la vasoconstricción esplác
nica (bloqueo β2 ) causada por el efecto sin oposición de las catecolaminas sistémicas en los α-
receptores. Por tanto, los β bloqueadores no selectivos, como propranolol y nadolol, son más efectivos que los bloqueadores β1
selectivos en la reducción de la presión portal. Entre los pacientes con cirrosis
y várices esofágicas que no han tenido un episodio previo de hemorragia varicosa, la incidencia de hemorragia entre los tratados con β bloque
adores
no selectivos es de 15%, en comparación con 25% en los grupos de control. Entre los pacientes con antecedentes de hemorragia varicosa, la
probabilidad de hemorragia recurrente es de 80% en dos años. Los β bloqueadores no selectivos reducen de forma significativa la tasa de hem
orragia recurrente, aunque no se ha mejorado la reducción de la mortalidad.
 DIABETES
INSULINA:
 La insulina y el péptido C se secretan en cantidades equimolares en respuesta a todos los secretagogos de insulina; también se liber
a una pequeña
cantidad de proinsulina no procesada o parcialmente hidrolizada. Si bien la proinsulina puede tener alguna acción hipoglucémica leve
, el péptido C
no tiene una función fisiológica conocida. Los gránulos dentro de las células β almacenan la insulina en forma de cristales que consta
n de dos átomos
de zinc y seis moléculas de insulina. El páncreas humano completo contiene hasta 8 mg de insulina, que representan alrededor de 2
00 unidades
biológicas. Originalmente, la unidad se definió con base en la actividad hipoglucémica de la insulina en los conejos. Con las técnicas
de purificación
mejoradas, la unidad se define en función del peso y los estándares actuales de insulina, utilizados con fines de ensayo, contienen 28
unidades por miligramo. Secreción de insulina
La insulina se libera de las células betapancreáticas a ritmo basal bajo y a una tasa mucho mayor en respuesta a una variedad de est
ímulos,
especialmente la glucosa. Se reconocen otros estimulantes como otros azúcares (p. ej., manosa), aminoácidos (especialmente los a
minoácidos gluconeogénicos, p. ej., la leucina y arginina), hormonas como el polipéptido similar al glucagón 1 (GLP1, glucagon-
like polypeptide 1), polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP, glucose-
dependent insulinotropic polypeptide), glucagón, colecistocinina, altas concentraciones de ácidos grasos y la actividad simpática β-
adrenérgica. Los fármacos estimulantes incluyen sulfonilureas, meglitinida, derivados de la Dfenilalanina,
isoproterenol y acetilcolina. Las señales inhibitorias incluyen hormonas como la propia insulina, polipéptido amiloide de los islotes, so
matostatina y leptina; actividad simpática α-
adrenérgica; elevación crónica de la glucosa, y bajas concentraciones de ácidos grasos. Los fármacos inhibidores son
diazóxido, fenitoína, vinblastina, clonidina, verapamil y colchicina. La figura 41–
2 presenta un diagrama de un mecanismo de estimulación de la liberación de insulina, la célula β capta la glucosa por medio del
transportador GLUT2. La hiperglucemia incrementa los niveles intracelulares de ATP, que cierran los canales de potasio dependiente
s de ATP. La
disminución del flujo de potasio hacia el exterior da como resultado la despolarización de la célula β y la apertura de los canales de c
alcio activados
por voltaje. El incremento del calcio intracelular resultante desencadena la secreción de la hormona. El grupo de fármacos secretago
gos de insulina (sulfonilureas, meglitinidas y derivados de la D-
fenilalanina) muestra sus efectos de disminución de glucosa por medio de partes de este mecanismo.
 Degradación de la insulina
El hígado y el riñón son los dos órganos principales que eliminan la insulina de la circulación. El hígado normalmente remueve, en virt
ud de su
localización como sitio terminal del flujo sanguíneo venoso portal, aproximadamente 60% de la insulina liberada por el páncreas, y el
riñón de 35–40%
de la hormona endógena. Sin embargo, en los diabéticos tratados con insulina que reciben inyecciones subcutáneas de insulina, esta
proporción se invierte, con hasta 60% de insulina exógena removida por el riñón y no más de 30–
40% eliminada por el hígado. La vida media de la insulina circulante es de 3–5 minutos. Insulina circulante
Los valores basales de insulina sérica de 5–15 μU/mL (30–90 pmol/L) se encuentran en los humanos sanos, con un aumento máximo
a 60–90 μU/mL (360–540 pmol/L) durante las comidas. Receptor de insulina
Una vez que la insulina ha entrado en la circulación, se difunde en los tejidos, donde se une a receptores especializados, que se enc
uentran en las membranas de la mayoría de los tejidos. Las respuestas biológicas promovidas por los complejos insulina-
receptor se han identificado en los tejidos
blanco primarios, que regulan el metabolismo energético, es decir, el hígado, el músculo y el tejido adiposo. Los receptores se unen a
la insulina con
alta especificidad y afinidad en el rango picomolar. El receptor completo de insulina consta de dos heterodímeros unidos covalenteme
nte, cada uno
con una subunidad α, que es completamente extracelular y constituye el sitio de reconocimiento, y una subunidad β que abarca toda l
a membrana (figura 41–
3). La subunidad β contiene una tirosina cinasa. La unión de una molécula de insulina a las subunidades α en la superficie externa de
la
célula activa el receptor y, a través de un cambio conformacional, aproxima los bucles catalíticos de las subunidades β citoplasmática
s. Esto facilita la
fosforilación mutua de los residuos de tirosina en las subunidades β y la actividad de la tirosina cinasa dirigida a las proteínas citoplas
máticas.
Efectos de la insulina en sus blancos
La insulina promueve el almacenamiento de grasa, así como de glucosa (ambas fuentes de energía) dentro de las células blanco especiali
zadas (figura 41–4) e influye en el crecimiento celular y las funciones metabólicas de una amplia variedad de tejidos
 GLUCAGÓN:
El glucagón se degrada extensamente en el hígado y los riñones, así como en el plasma y en sus sitios receptores de tejidos. Su vida media en
el plasma es de entre 3 y 6 minutos, que es similar a la de la insulina. Efectos farmacológicos del glucagón
Los primeros seis aminoácidos en el amino terminal de la molécula glucagón se une a receptores específicos acoplados a proteína Gs
en las células
hepáticas. Esto conduce a un aumento en el cAMP, que facilita el catabolismo del glucógeno almacenado e incrementa la gluconeogénesis y la
cetogénesis. El resultado farmacológico inmediato de la infusión de glucagón es elevar la glucosa en sangre, usando el glucógeno hepático
almacenado. No hay algún efecto sobre el glucógeno del músculo esquelético, presumiblemente debido a la falta de receptores de glucagón en
el
músculo esquelético. Los niveles farmacológicos de glucagón liberan insulina de las células betapancreáticas normales, las catecolaminas del
feocromocitoma, y la calcitonina de las células del carcinoma medular.
El glucagón tiene un potente efecto inotrópico y cronotrópico en el corazón, mediado por el mecanismo de cAMP ya descrito; por tanto, produc
e un efecto muy similar al de los agonistas del adrenorreceptor β, sin requerir receptores β funcionales.
Grandes dosis de glucagón producen una relajación profunda del intestino. A diferencia de los efectos ya descritos del péptido, esta acción sob
re el intestino quizá se deba a mecanismos distintos de la activación de la adenilil ciclasa. Usos clínicos
El principal uso clínico del glucagón es para el tratamiento urgente de reacciones hipoglucémicas graves ocasionadas por la terapia con insulin
a
cuando una persona no puede tratarse a sí misma con glucosa por vía oral (es decir, está inconsciente) y es imposible el tratamiento con gluco
sa por
vía intravenosa. En la actualidad se dispone de glucagón recombinante en un vial de 1 mg para uso parenteral (por vía IV, IM o subcutánea) o
una dosis
de 3 mg de un polvo nasal para inhalación. Los principales efectos adversos son náuseas transitorias y vómito ocasionales, por consiguiente, d
espués de administrar el fármaco es importante colocar de lado a los pacientes inconscientes.
El glucagón por vía intravenosa se usa comúnmente en el procedimiento de colangiopancreatografía retrógrada endoscópica para facilitar la
relajación del esfínter de Oddi. A veces se usa glucagón en el tratamiento de sobredosis de βbloqueador debido a la capacidad del fármaco par
a
aumentar la producción de cAMP en el corazón, independientemente de la función del receptor β. El glucagón no debe administrarse a pacient
es con
feocromocitoma, en quienes propicia liberación de catecolaminas e incremento de la presión arterial; tampoco se administra a pacientes con
insulinoma, en los que llega a provocar hipoglucemia de rebote. DIABETES MELLITUS
La diabetes mellitus se define como un nivel elevado de glucosa en sangre asociado con secreción de insulina pancreática ausente o inadecua
da, con o sin deterioro concurrente de la acción de la insulina. Los estados de enfermedad que subyacen al diagnóstico de la diabetes mellitus
actualmente se clasifican en cuatro categorías: tipo 1, tipo 2, otros tipos específicos y diabetes mellitus gestacional. Diabetes mellitus tipo 1
El sello distintivo de la diabetes tipo 1 es la destrucción selectiva de células β (células B) y la deficiencia de la insulina grave o absoluta. La diab
etes tipo
1 se subdivide a su vez en mediación inmunitaria (tipo 1a), y de causas idiopáticas (tipo 1b). La forma inmune es la forma más común de diabet
es tipo
1. Aunque la mayoría de los pacientes son menores de 30 años en el momento del diagnóstico, el inicio puede ocurrir a cualquier edad. La diab
etes
tipo 1 se localiza en todos los grupos étnicos, pero la mayor incidencia se presenta en personas del norte de Europa y de Cerdeña. La suscepti
bilidad parece implicar un vínculo genético multifactorial, pero sólo 10–
15% de los pacientes tienen antecedentes familiares positivos. La mayoría de los
pacientes con diabetes tipo 1 tienen uno o más anticuerpos circulantes, incluyendo anticuerpos contra el ácido glutámico descarboxilasa 65 (G
AD 65,
glutamic acid decarboxylase 65), el autoanticuerpo insulina, la tirosina fosfatasa IA2 (ICA 512) y el transportador de zinc 8 (ZnT8) en el moment
o del
diagnóstico. Estos anticuerpos facilitan el diagnóstico de la diabetes tipo 1a, y también se pueden utilizar para detectar a los miembros de la fa
milia en
riesgo de desarrollar la enfermedad. La mayoría de los pacientes con diabetes tipo 1 con presentación sintomática aguda tienen una pérdida
significativa de células β y el tratamiento con la insulina es esencial para controlar las concentraciones de glucosa y prevenir la cetosis.
Algunos pacientes tienen un proceso autoinmune más indolente, y en un principio retienen suficiente función de células β para evitar la cetosis.
Pueden tratarse primero con agentes hipoglucemiantes orales, pero luego necesitan la insulina a medida que disminuye su función de células β
. Los estudios de anticuerpos en el norte de Europa indican que hasta 10–
15% de los pacientes “tipo 2” tienen la forma más leve de diabetes tipo 1 (diabetes
autoinmune latente de la adultez; LADA, latent autoimmune diabetes of adulthood). Diabetes mellitus tipo 2
La diabetes tipo 2 es un grupo heterogéneo de afecciones caracterizadas por resistencia tisular a la acción de la insulina combinada con una
deficiencia relativa de la secreción de la insulina. Un individuo dado puede tener más resistencia a la insulina o más deficiencia de las células β
, y las
anomalías pueden ser leves o graves. Aunque la insulina endógena circulante es suficiente para prevenir la cetoacidosis, es inadecuada para p
revenir
la hiperglucemia. Los pacientes con diabetes tipo 2 pueden controlarse inicialmente con dieta, ejercicio y agentes hipoglucemiantes distintos a l
a
insulina orales o inyectables. Algunos pacientes tienen insuficiencia progresiva de las células β y, en ocasiones, también pueden necesitar tera
pia con insulina. Otros tipos específicos de diabetes mellitus
La designación “otra” se refiere a otras múltiples causas específicas de un nivel elevado de glucosa en la sangre: pancreatectomía, pancreatitis
,
enfermedades no pancreáticas, farmacoterapia, etc. En el reporte de la American Diabetes Association de 2014 se presenta una lista detallada.
Diabetes mellitus gestacional
La diabetes gestacional (GDM, gestational diabetes) se define como cualquier anormalidad en las concentraciones de glucosa registradas por
primera
vez durante el embarazo. La diabetes gestacional se diagnostica en aproximadamente 7% de todos los embarazos en Estados Unidos. Durant
e el
embarazo, la placenta y las hormonas placentarias crean resistencia a la insulina, que es más pronunciada en el último trimestre. Se sugiere co
menzar
la evaluación de riesgos de la diabetes en la primera visita prenatal. Las mujeres de alto riesgo deben ser diagnosticadas de inmediato; en tant
o que el diagnóstico puede diferirse en mujeres de bajo riesgo a las 24 y hasta las 28 semanas de gestación. Hallazgos de laboratorio
A. Glucosa plasmática o sérica
Un nivel de glucosa en el plasma de 126 mg/dL (7 mmol/L) o mayor, en más de una ocasión, después de al menos 8 horas de ayuno, es diagn
óstico de la diabetes mellitus (cuadro 41–4). Las concentraciones de glucosa en plasma en ayunas de 100–125 mg/dL (5.6–6.9 mmol/
L) se asocian con mayor riesgo de diabetes (tolerancia a la glucosa alterada en ayunas).
B. Mediciones de la hemoglobina A1c Cuando las concentraciones de glucosa en plasma están en el rango normal, alrededor de 4–
6% de la hemoglobina A tiene una o ambas valinas Nterminales de sus cadenas β glucosiladas de manera irreversible por la glucosa —
conocida como la hemoglobina A1c (HbA1c)—. La fracción de la HbA1c
es anormalmente elevada en personas con diabetes con hiperglucemia crónica. Dado que los glóbulos rojos tienen una vida útil de hasta 120 d
ías, el valor de la HbA1c refleja las concentraciones de glucosa en el plasma durante las 8–12 semanas anteriores.
En pacientes que monitorean sus niveles de glucosa, el valor de la HbA1c proporciona una valiosa verificación de la precisión de su monitoreo.
En pacientes que no controlan sus niveles de glucosa, las mediciones de la HbA1c
son esenciales para ajustar el tratamiento. La American Diabetes
Association ha respaldado el uso de la HbA1c como una prueba para diagnosticar la diabetes. Se eligió un valor de corte de 6.5% porque el rie
sgo de retinopatía aumenta considerablemente por arriba de este valor. Menos de 5.7% es normal, y los pacientes con cifras de 5.7–
6.4% se consideran en riesgo alto de presentar diabetes (cuadro 41–4). C. Prueba de tolerancia a la glucosa oral
Si la concentración de HbA1c es menor de 6.5%, o la concentración plasmática de glucosa en ayunas es menor de 126 mg/dL (7 mmol/L) pero
no obstante se sospecha diabetes, puede realizarse una prueba de tolerancia a la glucosa oral estandarizada (cuadro 41–
4). El paciente debe haber
estado en ayuno absoluto después de la medianoche antes del día de la prueba. En la mañana de la prueba, se dan a los adultos 75 g de gluc
osa en 300
mL de agua; a los niños 1.75 g de glucosa por kilogramo de peso corporal ideal. La carga de glucosa se consume en el transcurso de 5 minuto
s y es
importante que los pacientes no fumen ni tengan actividad durante la prueba. A los 0 y 120 minutos después de la ingestión de glucosa se obti
enen
muestras de sangre para medir la glucosa plasmática. Una prueba de tolerancia a la glucosa oral es normal si el valor de glucosa en plasma ve
noso en ayunas es menor de 100 mg/dL (5.6 mmol/L), y el valor a las 2 horas disminuye por debajo de 140 mg/dL (7.8 mmol/
L). Un valor en ayunas de 126 mg/dL (7 mmol/L) o más alto, o un valor a las 2 horas mayor de 200 mg/dL (11.1 mmol/
L) es diagnóstico de diabetes mellitus. Los pacientes con un valor de 140–199 mg/dL (7.8–
11.1 mmol/L) a las 2 horas tienen tolerancia alterada a la glucosa.
- Orina o cetonas en sangre
La detección cualitativa de cuerpos cetónicos se realiza mediante pruebas de nitroprusiato (Acetest o Ketostix). Aunque estas pruebas no detec
tan el
ácido β hidroxibutírico, que carece de un grupo cetona, la estimación semicuantitativa de la cetonuria así obtenida es, no obstante, generalmen
te
adecuada para fines clínicos. Muchos laboratorios miden el ácido β hidroxibutírico, y los medidores están disponibles (Precisión Xtra; Nova Ma
x Plus)
para medir los valores de ácido β hidroxibutírico en muestras de glucosa capilar. Los valores de β hidroxibutirato > 0.6 mmol/L requieren evalua
ción. Un nivel > 3.0 mmol/L, que es equivalente a cetonas urinarias muy altas, requerirá hospitalización.
E. Automonitoreo de la glucosa en la sangre
Las mediciones de glucosa en sangre capilar (“pinchazo” en el dedo) realizadas por los propios pacientes, son muy útiles. Son indispensables
en
pacientes con diabetes tipo 1 en quienes se intenta establecer un control metabólico “estricto”. Se dispone de varios medidores de glucosa en s
angre
para medir la glucosa a partir de las muestras de sangre capilar. Todos son precisos, pero varían respecto a la velocidad, conveniencia, tamaño
de las
muestras de sangre requeridas, capacidad de informe y costo. Algunos medidores están diseñados para comunicarse con una bomba de insuli
na.
También existe un número de sistemas de monitoreo continuo de glucosa (CGM, continuous glucose monitoring) para uso clínico. Los sistemas
utilizan un sensor subcutáneo que mide las concentraciones de glucosa en el líquido intersticial durante 7–14 días. Los estudios muestran que l
os
pacientes pediátricos y adultos tipo 1 que usan sistemas continuos han tenido un mejor control de la glucosa, sin mayor incidencia de hipogluce
mia. MEDICAMENTOS PARA LA HIPERGLUCEMIA Preparaciones de insulina
La insulina humana se presenta como formulaciones regulares (R) y protamina neutra Hagedorn (NPH, neutral protamine Hagedorn). También
hay
seis análogos de insulina humana. Tres son de acción rápida: insulina lispro, insulina aspartato e insulina glulisina; y tres son de acción prolong
ada:
insulina glargina, insulina detemir e insulina degludec. Las insulinas animales no están disponibles en Estados Unidos. Las preparaciones de c
arne de
cerdo y carne de res (isófana, neutra, 30/70 y lenta) todavía están disponibles en otras partes del mundo. La mayoría de las insulinas en Estad
os
Unidos están disponibles en una concentración de 100 unidades/mL (U100) y se presentan como viales de 10 mL, o cartuchos de 0.3 mL, o plu
mas
(bolígrafos) desechables precargados. Varias insulinas también están disponibles a concentraciones más altas en la forma de pluma desechabl
e precargado: insulina glargina 300 unidades/mL (U300); insulina degludec 200 unidades/mL (U200); insulina lispro 200 unidades/
mL (U200), e insulina regular 500 unidades/mL (U500)
Preparaciones de insulina de acción corta
Las preparaciones de acción corta incluyen la insulina humana regular y los tres análogos de insulina de acción rápida (cuadros 41–5, 41–6). T
odas
son soluciones claras a pH neutro. Las moléculas de la insulina existen como dímeros que se ensamblan en los hexámeros en presencia de do
s iones de zinc. Los hexámeros se estabilizan posteriormente mediante compuestos fenólicos como el fenol y el meta-
Cresol. Las mutaciones implementadas
en los análogos de insulina de acción rápida están diseñadas para interrumpir las interacciones intermoleculares estabilizadoras de los dímeros
y los hexámeros, lo que conduce a una absorción más rápida en la circulación después de la inyección subcutánea.
1. Insulina regular
La insulina regular es una insulina con zinc cristalina soluble, de acción corta, cuyo efecto hipoglucémico aparece dentro de los 30 minutos des
pués de la inyección subcutánea, alcanza un máximo en 2 horas y dura de 5–
7 horas, cuando son administradas las cantidades habituales (es decir, 5–15 U).
Para sujetos con alta resistencia a la insulina, que de otra manera requerirían grandes volúmenes de solución de insulina, se dispone de una
preparación de U500 de insulina humana regular tanto en forma de vial como en una pluma desechable. Si se usa la forma vial, es necesario e
mplear
una jeringa de insulina de U500. Si se utiliza una jeringa de insulina de U100 o una jeringa de tuberculina, el médico debe observar cuidadosa
mente la
dosis tanto en unidades como el volumen para evitar sobredosis. La pluma desechable evita este problema de conversión y suministra la insuli
na regular U500 en incrementos de cinco unidades.
Cuando se necesita insulina por vía intravenosa (p. ej., en el entorno intrahospitalario), se utiliza insulina regular; es particularmente útil en el
tratamiento de la cetoacidosis diabética y durante el manejo perioperatorio de la glucosa. 2. Análogos de insulina de acción rápida
La insulina lispro (Humalog) es un análogo de insulina en el que la prolina en la posición B28 se invierte con la lisina en B29. La insulina aspart
ato
(Novolog, Admelog, FiAsp) es una sustitución única de prolina por el ácido aspártico en la posición B28. La insulina glulisina (Apidra) difiere de
la
insulina humana en que el aminoácido asparagina en la posición B3 se reemplaza por lisina, y la lisina en la posición B29, por ácido glutámico.
Cuando
se inyectan por vía subcutánea, estos tres análogos se disocian aceleradamente en los monómeros y se absorben muy rápido, alcanzando val
ores
séricos máximos en tan solo 1 hora. Los cambios de aminoácidos en estos análogos no interfieren con su unión al receptor de insulina, con la v
ida
media circulante, o con su inmunogenicidad, que son todos idénticos a los de la insulina humana regular. Una formulación de insulina aspartato
(FiAsp) que contiene niacinamida (vitamina B3 ) tiene una absorción más rápida y su inicio de acción es casi 10 minutos más rápido que el de l
a formulación de insulina aspartato estándar. De manera similar, hay una formulación de insulina lispro (Lyumjev) cuyo inicio de acción es de 11
minutos más rápido que otras formulaciones de insulina lispro; contiene citrato y treprostinil. La primera incrementa la permeabilidad vascular y
la segunda induce la vasodilatación.
Los estudios clínicos han demostrado que los tiempos óptimos de inyección subcutánea preprandial de dosis comparables a los análogos de in
sulina
de acción rápida y de la insulina humana regular, son 15 y 45 minutos antes de la comida, respectivamente. Las insulinas de acción rápida son
más
convenientes porque los pacientes pueden inyectarse inmediatamente antes de comer, y no tienen que esperar como con la insulina regular. E
s
importante que los pacientes ingieran suficientes carbohidratos al iniciar los alimentos para evitar hipoglucemia durante la comida. Los análogo
s
también tienen la variabilidad de absorción más baja: aproximadamente 5%, en comparación con 25% de insulina regular. Otra característica d
eseable
de los análogos de insulina de acción rápida es que su duración de acción permanece alrededor de 4 horas para las dosificaciones más usada
s; esto contrasta con la insulina regular, cuya duración de acción se prolonga de manera significativa cuando se usan dosis mayores.
Los análogos de acción rápida se usan en bombas de insulina. En un estudio cruzado doble ciego que compara la insulina lispro con la insulina
regular
en las bombas de insulina, las personas que usaban insulina lispro tenían valores más bajos de la HbA1c y un mejor control de la glucosa posp
randial con la misma frecuencia de hipoglucemia. B. Preparaciones de insulina de acción prolongada
1. Insulina NPH (protamina neutra Hagedorn, o isófana)
La insulina NPH es una insulina de acción intermedia, cuya absorción e inicio de acción se retrasa al combinarse adecuadamente cantidades d
e insulina y protamina, de modo que ninguna de las dos está presente en una forma no compuesta (“isófana”) (cuadros 41–5, 41–
6). Después de la
inyección subcutánea, las enzimas proteolíticas del tejido degradan la protamina para permitir la absorción de la insulina. La insulina NPH tiene
un inicio de 2–4 horas, acción máxima de 6–7 horas y una duración de 10–20 horas (figura 41–
5); por lo general, se mezcla con la insulina regular, lispro, aspartato o glulisina, y se administra de 2–
4 veces al día para reemplazar a la insulina. La dosis regula el perfil de acción; las dosis pequeñas tienen
picos más bajos, más tempranos y una acción de corta duración, lo contrario para las dosis grandes.
2. Insulina glargina
La insulina glargina es un análogo de insulina de acción prolongada, soluble, “sin pico” (es decir, que tiene una amplia meseta de concentración
plasmática). La unión de dos moléculas de arginina al terminal carboxilo de la cadena B y la sustitución de una glicina por la asparagina en la p
osición
A21, creó un análogo que es soluble en una solución ácida, pero precipita en un pH corporal más neutro después de la inyección subcutánea.
Las
moléculas de insulina individuales se disuelven lentamente lejos del depósito cristalino y proporcionan un nivel bajo y continuo de insulina circul
ante. La insulina glargina tiene un inicio de acción lento (0.5–
1 hora) y la duración de acción efectiva es de aproximadamente 1 hora. La insulina glargina por
lo general se administra una vez al día, aunque algunos individuos muy sensibles a la insulina (requieren dosis pequeñas, menos de 20 unidad
es al
día) o resistentes a la insulina (necesitan dosis muy grandes) se benefician de la dosificación dividida (dos veces al día). Para mantener la solu
bilidad,
la formulación es muy ácida (pH 4.0) y la insulina glargina no debe mezclarse con otras insulinas. Si se administra por medio de una jeringa, se
deben
usar jeringas separadas para minimizar el riesgo de contaminación y la consiguiente pérdida de eficacia. El patrón de absorción de la insulina g
largina
parece ser independiente del sitio anatómico de la inyección, y este fármaco se asocia con menos inmunogenicidad que la insulina humana en
estudios con animales. La interacción de la glargina con el receptor de insulina es similar a la de la insulina nativa, y no muestra un aumento en
la actividad mitogénica in vitro. Tiene una unión 6–
7 veces mayor que la insulina nativa al receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF1, insulin-
like growth factor 1), pero la importancia clínica de esto no es clara. 3. Insulina detemir
En esta insulina, la treonina terminal se elimina de la posición B30 y el ácido mirístico (una cadena de ácido graso C14) se une a la lisina B29.
Estas
modificaciones prolongan la disponibilidad del análogo inyectado al incrementar tanto la autoagregación en el tejido subcutáneo como la unión
reversible a la albúmina. La afinidad de la insulina detemir es de 4–5 veces menor que la de la insulina humana soluble y, por tanto, la formulac
ión de U100 de insulina detemir tiene una concentración de 2 400 nmol/mL en comparación con 600 nmol/
mL para la NPH. La duración de la acción para la
insulina detemir es de aproximadamente 17 horas a dosis terapéuticamente relevantes. Se recomienda inyectar la insulina 1 o 2 veces al día p
ara
lograr una cobertura basal estable. Se ha reportado que esta insulina tiene menor variabilidad farmacodinámica dentro del sujeto, en comparaci
ón con la insulina NPH y la insulina glargina. 4. Insulina Degludec
En este análogo de insulina, la treonina en la posición B30 se ha eliminado y la lisina en la posición B29 se conjuga con el ácido hexadecanoic
o a través de un espaciador de gammaL-
glutamil. En solución, en presencia de fenol y zinc, la insulina está en forma de dihexámeros pero, cuando se inyecta
por vía subcutánea, se autoasocia en cadenas multihexámeras grandes que consisten en miles de dihexámeros. Las cadenas se disuelven de
manera
lenta en el tejido subcutáneo, y los monómeros de insulina se liberan constantemente en la circulación sistémica. La vida media de la insulina e
s de 25 horas. Su inicio de acción es de 30–
90 minutos, y su duración de acción es mayor de 42 horas. Se recomienda inyectar la insulina una o dos veces al día
para lograr una cobertura basal estable. La insulina degludec está disponible en dos concentraciones, U100 y U200, y en plumas desechables
precargadas. 5. Mezclas de insulinas
Debido a que las insulinas NPH de acción intermedia requieren varias horas para alcanzar los niveles terapéuticos adecuados, su uso en pacie
ntes con
diabetes requiere suplementos de insulina de acción rápida o corta antes de las comidas. Para mayor conveniencia, a menudo se mezclan en l
a misma
jeringa antes de la inyección. Primero se retira la insulina regular o el análogo de insulina de acción rápida, luego la insulina NPH y entonces la
mezcla se inyecta de inmediato.
Las insulinas premezcladas estables (70% NPH y 30% regular) están disponibles a conveniencia de pacientes que tienen dificultad para mezcl
ar la
insulina debido a problemas visuales o destreza manual. Las preparaciones premezcladas de análogos de insulina de acción rápida (lispro, asp
artato)
y la NPH no son estables debido al intercambio del análogo de insulina de acción rápida por la insulina humana regular en el complejo de prota
mina.
En consecuencia, con el tiempo, el componente soluble se convierte en una mezcla de análogo de insulina regular de acción rápida a proporcio
nes
variables. Para remediar este problema, se desarrollaron insulinas intermedias compuestas por complejos de isófana de protamina con los anál
ogos
de insulina de acción rápida (protamina lispro neutra [NPL]; aspartato protamina). Las combinaciones premezcladas de la NPL y la insulina lispr
o
están disponibles para uso clínico (Humalog Mix 75/25 y Humalog Mix 50/50). Estas mezclas tienen un inicio más rápido de la actividad reducto
ra de la
glucosa en comparación con 70% de la NPH/30% de la mezcla de la insulina humana regular, y se pueden administrar 15 minutos antes o desp
ués de comenzar una comida. Ya se encuentra disponible 70% de insulina aspartato protamina/
30% de la insulina aspartato (NovoLog Mix 70/30). Las
principales ventajas de estas nuevas mezclas son: 1) pueden administrarse dentro de los 15 minutos posteriores al inicio de una comida, y 2) s
on superiores en el control del aumento posprandial de la glucosa después de una comida rica en carbohidratos.
La insulina glargina o la insulina detemir no se pueden mezclar en la misma jeringa con otras insulinas; sin embargo, la insulina degludec se pu
ede mezclar y está disponible como 70% de insulina degludec/30% de insulina aspartato y se inyecta 1 o 2 veces al día.
Sistemas de administración de insulina A. Jeringas y agujas de insulina
Las jeringas desechables de plástico con agujas están disponibles en tamaños de 1 mL (100 unidades), 0.5 mL (50 unidades) y 0.3 mL (30 uni
dades). Las
jeringas de “dosis baja” de 0.3 mL son populares porque muchos pacientes con diabetes no toman más de 30 unidades de insulina en una sola
inyección, y las marcas son más fáciles de leer. También están disponibles en marcas de media unidad. Existen tres longitudes de agujas; las a
gujas
más largas son preferibles en los pacientes obesos para reducir la variabilidad de la absorción de la insulina. Si la piel está limpia, no es neces
ario usar
alcohol. Se recomienda la rotación de los sitios, para evitar problemas de absorción debido a la lipohipertrofia por la aplicación reiterada en los
mismos sitios de inyección. B. Plumas (bolígrafos) de insulina
Las plumas eliminan la necesidad de llevar viales de insulina y jeringas. Los cartuchos de insulina lispro, insulina aspartato e insulina glargina e
stán
disponibles para plumas reutilizables (Novo Nordisk, Companion Medical y Owen Mumford). Existen plumas pequeñas que funcionan junto con
el
teléfono inteligente del paciente, y le ayudan a calcular la dosis y llevar un registro de las aplicaciones. También hay plumas desechables preca
rgadas
para la insulina regular (U100, U500), insulina lispro, insulina aspartato, insulina glulisina, insulina detemir, insulina glargina, insulina degludec,
NPH, 70% NPH/30% regular, 75% NPL/25% insulina lispro, 50% NPL/50% insulina lispro, 70% insulina aspartato protamina/
30% insulina aspartato y 70% de insulina degludec/30% de insulina aspartato (cuadro 41–6).
C. Dispositivos de infusión continua de insulina subcutánea (CSII, bombas de insulina)
En Estados Unidos, Medtronic MiniMed, Insulet y Tandem fabrican bombas operadas con baterías para infusión subcutánea continua de insulin
a (CSII,
continuous subcutaneous insulin infusion). Las bombas que se usan en el exterior son del tamaño de un buscapersonas (beeper), y suministran
insulina de acción corta durante todo el día y la noche. El catéter que conecta el reservorio de insulina a la cánula subcutánea se puede descon
ectar, lo
que permite al paciente retirar la bomba por un tiempo (p. ej., para bañarse). Omnipod (Insulet Corporation) es una bomba de parche de electró
nica a
prueba de agua, desechable, en la cual el reservorio y el equipo de infusión, de insulina, están integrados en una unidad (receptáculo), de mod
o que
no hay catéter. El receptáculo, que se coloca sobre la piel, suministra insulina basal y en bolo por vía subcutánea, con base en la transmisión
inalámbrica de instrucciones desde un asistente digital personal.
Una ventaja importante de una bomba de insulina es que permite el establecimiento de un perfil basal adaptado al paciente, mejorando el contr
ol de
la glucosa por la noche, entre las comidas, y el manejo de cambios de la glucemia que ocurren con el ejercicio. Hay software que ayudan al pa
ciente a
calcular los bolos con base en la lectura de glucosa y los carbohidratos que se van a consumir. Llevan un registro del tiempo transcurrido desde
el último bolo de insulina, y disminuyen el riesgo de corrección excesiva de hipoglucemia subsiguiente.
La terapia con CSII es apropiada para pacientes con diabetes tipo 1 que están motivados, muestran inclinación a la mecánica, tienen educació
n acerca
de la diabetes (dieta, acción de la insulina, tratamiento de hipoglucemia e hiperglucemia), y están dispuestos a vigilar su glucosa en sangre 4–6
veces al
día. Las complicaciones conocidas de la CSII son cetoacidosis, que puede ocurrir cuando se interrumpe el suministro de insulina, e infecciones
de la
piel. Otra desventaja es su costo y el tiempo adicional necesario por el médico y el personal para iniciar la terapia. La mayoría de los pacientes
usa análogos de la insulina de acción rápida en sus bombas. V-
Go (Valeritas) es una bomba de parche mecánica diseñada específicamente para personas con diabetes tipo 2 que usan un régimen de insulin
a
basal/en bolo. El dispositivo está preajustado para suministrar una de tres tasas basales fijas y planas (20, 30 o 40 unidades) durante 24 horas
(momento en el cual se debe reemplazar), y hay un botón que suministra dos unidades por cada presión para ayudar a cubrir las comidas.
D. Sistemas de asa cerrada
Se han ideado algoritmos para usar los datos de glucosa provenientes de sistemas CGM, para suministrar insulina de manera automática por
medio
de bomba CSII. Se ha comprobado que estos sistemas de asa cerrada (“páncreas artificial”) reducen la hipoglucemia nocturna. El asa cerrada
MiniMed
670 G usa los datos sobre glucosa provenientes de un sensor para ajustar automáticamente las dosis de insulina basales cada 5 minutos; esta
blece como objetivo una concentración de glucosa medida con sensor de 120 mg/dL (6.7 mmol/
L). El suministro de insulina se suspende cuando la
concentración de glucosa medida con el sensor cae, o se predice que caiga, por debajo de la cifra diana. El Tandem ControlIQ dirige una
concentración de glucosa medida con sensor de 112.5 mg/dL (6.25 mmol/L). El paciente aún es responsable de administrarse bolos de insulina
para
comidas y refrigerios. Grupos de pacientes con diabetes tipo 1 también han desarrollado algoritmos de código abierto para teléfono inteligente,
que
usan los datos sobre la glucosa provenientes de sistemas CGM para ajustar automáticamente el suministro de insulina por sus bombas (páncre
as
artificial abierto, APS abierto). En un sistema de ese tipo, llamado el “Loop”, se utiliza un sensor Dexcom G6, el iPhone y la bomba de insulina
Omnipod. El controlador “Look” se descarga al iPhone, y usa mediciones de glucosa con el sensor Dexcom G6 (también en el iPhone) para aju
star automáticamente el suministro basal de insulina en la bomba Omnipod. La FDA no ha aprobado estos sistemas de APS abiertos.
E. Insulina inhalada
Una formulación de polvo seco de insulina humana regular (insulina tecnosfera, Afrezza) está aprobada para su uso en adultos con diabetes. C
onsiste en cristales de 2–
2.5 μm del excipiente, el fumarato dipetopiperazina, que proporcionan una gran área superficial para la adsorción de proteínas
como la insulina. Después de la inhalación del pequeño dispositivo de un solo uso, los estudios farmacocinéticos muestran que los niveles pico
se alcanzan en 12–
15 minutos y disminuyen a la línea de base en 3 horas, de inicio más rápido y de menor duración que la insulina subcutánea. Los
estudios farmacodinámicos muestran que el tiempo medio hasta el máximo efecto con la insulina inhalada es de aproximadamente 1 hora, y
disminuye a la línea de base en alrededor de 3 horas. Por el contrario, el tiempo medio hasta el máximo efecto con la insulina lispro subcutáne
a es de
aproximadamente 2 horas, y disminuye a la línea de base en 4 horas. En los ensayos, la insulina inhalada combinada con la insulina basal inye
ctada fuetan efectiva para reducir la glucosa como la insulina inyectada de acción rápida combinada con la insulina basal. Está formulado como
un cartucho de
código de color de un solo uso que entrega 4, 8 o 12 unidades inmediatamente antes de la comida. El fabricante proporciona un cuadro de con
versión
de dosis; los pacientes que se inyectan hasta 4 unidades de análogo de insulina de acción rápida deben usar el cartucho de 4 unidades. Aquell
os que se inyectan de 5–8 unidades deben usar el cartucho de 8 unidades. Para una dosis de 9–
12 unidades de insulina de acción rápida antes de la comida,
se debe usar un cartucho de 4 unidades y uno de 8 unidades, o uno de 12 unidades. El efecto adverso más común de la insulina inhalada fue l
a tos, que
afectó a 27% de los pacientes en prueba. Se observó una pequeña disminución en la función pulmonar (volumen espiratorio forzado en 1 segu
ndo
[FEV1 , forced expiratory volume in 1 second]) en los primeros tres meses, que persistió durante dos años de seguimiento. La insulina inhalad
a está
contraindicada en fumadores y pacientes con enfermedad pulmonar crónica, como el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. La
espirometría se debe realizar para identificar la posible enfermedad pulmonar antes de iniciar la terapia. Durante los ensayos clínicos hubo dos
casos de cáncer de pulmón en pacientes que estaban tomando la insulina inhalada y ninguno en los pacientes tratados con el comparador.
Inmunopatología de la terapia con insulina
Se pueden producir al menos cinco clases moleculares de anticuerpos de insulina en diabéticos durante el curso de la terapia con la insulina: I
gA, IgD, IgE, IgG e IgM. Existen dos tipos principales de trastornos inmunes en estos pacientes: 1. Alergia a la insulina
Una hipersensibilidad de tipo inmediato, es una afección rara en la que la urticaria local o sistémica es el resultado de la liberación de histamina
desde
los mastocitos del tejido sensibilizados por los anticuerpos IgE antiinsulina. En casos severos resulta anafilaxia. Debido a la sensibilidad a
contaminantes no insulinoproteínicos, las insulinas humanas y las análogas han reducido notablemente la incidencia de la alergia a la insulina,
especialmente las reacciones locales. 2. Resistencia inmune a la insulina
En la mayoría de los pacientes tratados con insulina se desarrolla una concentración baja de anticuerpos IgG circulantes antiinsulina que neutr
alizan
la acción de la insulina en un grado insignificante. En raras ocasiones, la concentración de anticuerpos de insulina conduce a la resistencia a la
insulina y quizá se asocie con otros procesos autoinmunes sistémicos como el lupus eritematoso. Lipodistrofia en los sitios de inyección
La inyección de preparaciones de insulina animal a veces condujo a la atrofia del tejido adiposo subcutáneo en el sitio de la inyección. Desde el
desarrollo de las preparaciones de insulina humana y análoga de pH neutro, este tipo de complicación inmune casi nunca se observa. La inyec
ción de estas preparaciones más nuevas directo en el área atrófica, a menudo resulta en la restauración de los contornos normales.
La hipertrofia del tejido graso subcutáneo aún es un problema si la insulina se inyecta repetidamente en el mismo sitio; esto puede corregirse
mediante evitar un sitio de inyección específico. MEDICAMENTOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES TIPO 2
Existen varias categorías de agentes hipoglucemiantes para los pacientes con diabetes tipo 2: 1) agentes que se unen al receptor de la sulfonil
urea y estimulan la secreción de la insulina (sulfonilureas, meglitinidas, derivados de la D-
fenilalanina); 2) agentes que reducen las concentraciones de
glucosa por sus acciones en el hígado, los músculos y el tejido adiposo (biguanidas, tiazolidinedionas); 3) agentes que retardan la absorción int
estinal de la glucosa (inhibidores de la α-
glucosidasa); 4) agentes que imitan el efecto incretina o prolongan la acción incretina (agonistas del receptor GLP1,
inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 [DPP4, dipeptidyl peptidase 4]); 5) agentes que inhiben la reabsorción de la glucosa en el riñón (inhibido
res del cotransportador de sodioglucosa [SGLT, sodiumglucose cotransporter inhibitors]), y 6) agentes que actúan por otros mecanismos o
mecanismos mal definidos (pramlintida, bromocriptina, colesevelam).
FÁRMACOS QUE ESTIMULAN PRINCIPALMENTE LA LIBERACIÓN DE LA INSULINA MEDIANTE LA UNIÓN CON EL
RECEPTOR DE LA SULFONILUREA
SULFONILUREAS Mecanismo de acción
La acción principal de las sulfonilureas es aumentar la liberación de la insulina desde el páncreas (cuadro 41–7); estos medicamentos se unen
a un
receptor de la sulfonilurea de alta afinidad de 140 kDa, que está asociado con un canal rectificador de potasio de entrada de las células β sensi
ble a ATP (figura 41–
2). La unión de una sulfonilurea inhibe el flujo de iones de potasio a través del canal, y da como resultado la despolarización. La
despolarización abre un canal de calcio activado por voltaje y da como resultado la afluencia de calcio y la liberación de la insulina preformada
Eficacia y seguridad de las sulfonilureas
Las sulfonilureas son metabolizadas por el hígado y, con excepción de la acetohexamida, los metabolitos son débilmente activos o inactivos. Lo
s
metabolitos se excretan por el riñón y, en el caso de las sulfonilureas de segunda generación, se excretan parcialmente en la bilis. Las reaccion
es
idiosincrásicas son raras, con erupciones cutáneas o toxicidad hematológica (leucopenia, trombocitopenia) que ocurren en menos de 0.1% de l
os
casos. Las sulfonilureas de segunda generación tienen mayor afinidad por su receptor en comparación con los agentes de primera generación.
Las
correspondientes dosis efectivas inferiores y las concentraciones plasmáticas de los fármacos de segunda generación, por tanto, reducen el rie
sgo de interacciones medicamentosas en función de la competencia por los sitios de unión al plasma o la acción de la enzima hepática.
SULFONILUREAS DE 1RA GEENERACIÓN:
La tolbutamida se absorbe bien, pero se metaboliza con rapidez en el hígado. La duración de su efecto es relativamente corta (6–10 horas), co
n una vida media de eliminación de 4–
5 horas, y se administra mejor en dosis divididas (p. ej., 500 mg antes de cada comida). Algunos pacientes sólo
necesitan 1 o 2 tabletas diarias; la dosis máxima es de 3000 mg diarios. Debido a su vida media corta y la inactivación por el hígado, es relativa
mente segura en los ancianos y en pacientes con insuficiencia renal.
La clorpropamida, tolazamida y acetohexamida (que ya no están disponibles en Estados Unidos) se usan rara vez en la práctica clínica, y no se
comentan más. La información que aparece en la etiqueta de la tolazamida puede encontrarse en https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/.
SULFONILUREAS DE SEGUNDA GENERACIÓN La gliburida, la glipizida, la gliclazida y la glimepirida, son 100–
200 veces más potentes que la tolbutamida. Deben usarse con precaución en los
pacientes con enfermedades cardiovasculares, o en los pacientes de edad avanzada, en quienes la hipoglucemia sería especialmente peligros
a.
La gliburida (también llamada glibenclamida fuera de EUA) se metaboliza en el hígado en productos con muy baja actividad hipoglucémica. La
dosis de inicio habitual es de 2.5 mg/d o menos, y la dosis de mantenimiento promedio es de 5–
10 mg/d administrada como una sola dosis por la mañana;
no se recomiendan dosis de mantenimiento superiores a 20 mg/d. Una formulación de gliburida “micronizada” (Glynase Pres Tab) está disponib
le en
una variedad de tamaños de tableta. Sin embargo, hay dudas sobre su bioequivalencia con formulaciones no micronizadas, y la FDA recomien
da una
monitorización cuidadosa para volver a titular la dosificación al cambiar de dosis estándar de gliburida o de otros medicamentos de sulfonilurea.
La gliburida se metaboliza en el hígado, y los productos metabólicos de este fármaco tienen actividad hipoglucemiante. Esto explica por qué en
sayos específicos para el compuesto no metabolizado sugieren una vida media plasmática de sólo 1–
2 horas, pero los efectos biológicos de la gliburida son
claramente persistentes 24 horas después de una dosis matutina única en pacientes con diabetes. La gliburida es singular entre las sulfonilure
as por
cuanto no sólo se une al receptor de sulfonilurea de la membrana de células B pancreáticas, sino que también queda secuestrada dentro de la
célula B. Esto quizá también contribuye a su efecto biológico prolongado pese a su vida media relativamente corta en la circulación.
La gliburida no debe usarse en pacientes con insuficiencia hepática y enfermedad renal crónica debido a un incremento del riesgo de hipogluce
mia. Los pacientes ancianos tienen riesgo particular para hipoglucemia. La glipizida tiene la vida media más corta (2–
4 horas) de las sulfonilureas más
potentes. Los alimentos pueden retrasar la absorción de este fármaco y, si es posible, el paciente debe esperar 30 minutos antes de comer. Co
n el uso
crónico, la importancia clínica de esta recomendación es menos clara, y el fármaco es eficaz incluso si se toma inmediatamente antes de la co
mida. La
dosis inicial recomendada es de 5 mg/d, con hasta 15 mg/d administrada como dosis única. Cuando se requieren dosis diarias más altas, debe
n dividirse y administrarse antes de las comidas. La dosis diaria total máxima recomendada por el fabricante es 40 mg/
d, aunque algunos estudios indican que el máximo efecto terapéutico se logra con 15–
20 mg del fármaco. Una preparación de liberación prolongada (Glucotrol XL) proporciona
una acción de 24 horas después de una dosis en la mañana una vez al día (máximo de 20 mg/d). Sin embargo, esta formulación parece haber
sacrificado su menor propensión para la hipoglucemia grave en comparación con la gliburida de acción más prolongada, sin mostrar ninguna v
entaja
terapéutica demostrable sobre esta última (que se puede obtener como un medicamento genérico). Al menos 90% de la glipizida se metaboliza
en el
hígado a productos inactivos, y el resto se excreta sin cambios en la orina, por tanto, la terapia con glipizida está contraindicada en pacientes c
on
insuficiencia hepática significativa. Debido a su duración de acción más corta, y metabolitos inactivos, es preferible administrar gliburida en anci
anos y pacientes con deterioro renal.
La glimepirida está aprobada para administrarse una vez al día como monoterapia o en combinación con la insulina. La glimepirida reduce la
glucosa en la sangre con la dosis más baja de cualquier compuesto de sulfonilurea. Se ha demostrado que una única dosis diaria de 1 mg es e
fectiva, y la dosis diaria máxima recomendada es de 8 mg. La vida media de la glimepirida en condiciones de multidosis es de 5–
9 horas. El hígado la metaboliza por completo a metabolitos con actividad débil o nula.
La gliclazida (no disponible en Estados Unidos) tiene una vida media de 10 horas. La dosis inicial recomendada es de 40–80 mg diarios, con u
na dosis
máxima de 320 mg diarios. Las dosis más altas son divididas y administradas dos veces al día. El hígado la metaboliza a metabolitos inactivos.
Los efectos adversos más comunes de las sulfonilureas son la hipoglucemia y el aumento de peso. Algunas sulfonamidas (sulfisoxazol) y antim
icóticos
azol por vía oral inhiben el metabolismo de la tolbutamida, causando hipoglucemia prolongada. La gliburida a veces causa rubor después de la
ingestión de etanol, y este compuesto mejora un poco la depuración de agua libre. ANÁLOGOS DE LA MEGLITINIDA
La repaglinida es el primer miembro del grupo de la insulina secretagogos meglitinida; estos medicamentos modulan la liberación de la insulina
de
las células β regulando el flujo de salida de potasio a través de los canales de potasio previamente discutidos. Existe una superposición con las
sulfonilureas en sus sitios de acción molecular porque las meglitinidas tienen dos sitios de unión en común con las sulfonilureas y un único sitio
de unión.
La repaglinida tiene un inicio de acción rápido, con una concentración máxima y el efecto máximo dentro de alrededor de 1 hora después de la
ingestión, pero la duración de la acción es de 4–7 horas. Se elimina por la CYP3A4 hepática con una vida media plasmática de 1 hora. Debido
a su inicio
rápido, la repaglinida está indicada para el control del aumento posprandial de glucosa. El medicamento debe tomarse justo antes de cada com
ida en dosis de 0.25–
4 mg (máximo 16 mg/d); la hipoglucemia es un riesgo si la comida se retrasa o se omite, o contiene carbohidratos inadecuados. Se
puede usar en pacientes con insuficiencia renal y en personas de edad avanzada. La repaglinida está aprobada como monoterapia o en combi
nación
con las biguanidas; no hay azufre en su estructura, por lo que se puede utilizar en los diabéticos tipo 2 con azufre severo o alergia a la sulfonilu
rea.
La mitiglinida (no disponible en Estados Unidos) es un derivado del ácido benzilsuccínico que se une al receptor de la sulfonilurea y es similar a
la repaglinida en sus efectos clínicos; en Japón ha sido aprobado su uso. DERIVADO DE DFENILALANINA La nateglinida, un derivado de la D-
fenilalanina, estimula la liberación rápida y transitoria de la insulina de las células β a través del cierre del canal de K +
sensible a ATP. Se absorbe dentro de los 20 minutos posteriores a la administración oral, con un tiempo hasta la concentración máxima menor
de 1
hora, y se metaboliza en el hígado mediante CYP2C9 y CYP3A4, con una vida media de aproximadamente 1 hora. La duración total de la acci
ón es de
aproximadamente 4 horas, se toma antes de la comida y reduce el aumento posprandial en las concentraciones de glucosa en sangre; está dis
ponible
en tabletas de 60 y 120 mg. La dosis más baja se usa en pacientes con elevaciones leves en la HbA1c. La nateglinida es eficaz cuando se ad
ministra sola
o combinada con agentes orales no secretagogos (como la metformina). La hipoglucemia es el principal efecto adverso. Se puede usar en paci
entes con insuficiencia renal y en personas de edad avanzada.
FÁRMACOS QUE DISMINUYEN PRINCIPALMENTE LOS VALORES DE GLUCOSA POR SUS ACCIONES EN HÍGADO,
MÚSCULO Y TEJIDO ADIPOSO BIGUANIDAS
A continuación se muestra la estructura de la metformina. La fenformina (una biguanida más antigua) se descontinuó en Estados Unidos, debid
o a su asociación con la acidosis láctica. La metformina es la única biguanida disponible en Estados Unidos.
Aún no se cuenta con una explicación plena del mecanismo de acción de las biguanidas, pero su efecto primario es reducir la gluconeogénesis
hepática. La metformina es un sustrato para el transportador de catión orgánico 1, que se expresa abundantemente en hepatocitos y en el intes
tino. La metformina tiene una vida media de 1.5–
3 horas, no se une a proteínas plasmáticas, no se metaboliza, y se excreta mediante los riñones como el
compuesto activo. Como una consecuencia del bloqueo de la gluconeogénesis por la metformina, el fármaco altera el metabolismo hepático de
ácido
láctico. En pacientes con insuficiencia renal, la biguanida se acumula y, así, aumenta el riesgo de acidosis láctica, que parece ser una complica
ción
relacionada con la dosis. La metformina se usa sin riesgos en pacientes con tasas de filtración glomerular estimada (eGFR, estimated glomerul
ar filtration rate) entre 60 y 45 mL/minuto por 1.73 m2 ; puede usarse con precaución en pacientes con eGFR estable entre 45 y 30 mL/
minuto por 1.73 m2 , pero está contraindicada si la eGFR es menor de 30 mL/minuto por 1.73 m2 .
La recomendación actual es comenzar la metformina en el momento del diagnóstico de diabetes tipo 2. En el United Kingdom Prospective Diab
etes
Study se informó que en los pacientes obesos con diabetes tipo 2, la metformina disminuyó el riesgo de enfermedad cardiovascular, así como d
e
enfermedad microvascular. La metformina también se usa combinada con fármacos no insulínicos (por vía oral e inyectable) e insulina en pacie
ntes
con diabetes tipo 2 en quienes la monoterapia es inadecuada. La metformina es útil en la prevención de diabetes tipo 2; en el Diabetes Prevent
ion
Program, que sirve como punto de referencia, se concluyó que la metformina es eficaz para prevenir el inicio nuevo de diabetes tipo 2 en perso
nas
obesas de mediana edad con tolerancia alterada a la glucosa e hiperglucemia en ayunas. En estudios epidemiológicos se sugiere que la metfor
mina disminuye el riesgo de algunos cánceres.
Si bien la dosificación máxima recomendada es de 2.55 g al día, se observa poco beneficio por arriba de una dosificación total de 2000 mg/día.
El tratamiento generalmente se inicia con 500 mg/día con una comida, y se aumenta de manera gradual en dosis divididas. Los programas de
dosificación comunes son de 500 mg 1 o 2 veces al día, que se aumenta a 1000 mg dos veces al día. La dosificación máxima es de 850 mg tre
s veces al día.
Los efectos adversos más comunes de la metformina son gastrointestinales (anorexia, náuseas, vómito, molestias en el abdomen y diarrea), y
aparecen hasta en 20% de los pacientes. Se relacionan con la dosis, tienden a sobrevenir al comienzo de la terapia y suelen ser transitorios. T
omar el fármaco con los alimentos, o el uso de una formulación de liberación prolongada puede aminorar los síntomas; sin embargo, de 3–
5% de los pacientes tienen que suspender la terapia debido a diarrea persistente.
La metformina interfiere con la absorción dependiente de calcio del complejo del factor intrínseco de la vitamina B12 en el íleon terminal, y la
deficiencia de la vitamina B12 puede ocurrir después de muchos años de utilizar la metformina. Se debe monitorear periódicamente la deficienc
ia de
vitamina B12, sobre todo en pacientes con neuropatía periférica o anemia macrocítica. El incremento de la ingesta de calcio puede prevenir la
malabsorción de la B12 inducida por la metformina.
La acidosis láctica a veces ocurre con la terapia con metformina. Es más probable que ocurra en condiciones de hipoxia tisular, cuando hay au
mento
en la producción de ácido láctico y en la insuficiencia renal cuando disminuye el aclaramiento de la metformina. Casi todos los casos reportado
s han involucrado a pacientes con factores de riesgo asociados que deberían haber contraindicado su uso (insuficiencia renal, hepática o
cardiorrespiratoria; alcoholismo). La insuficiencia renal aguda se presenta con poca frecuencia en ciertos pacientes que reciben agentes de
radiocontraste; por tanto, la terapia con metformina debe suspenderse temporalmente el día de la administración del radiocontraste y reiniciars
e1o
2 días después de la confirmación de que la función renal no se ha deteriorado. La función renal debe controlarse, al menos una vez al año, en
pacientes tratados con metformina, y usar dosis más bajas (p. ej., 500 mg dos veces al día) en ancianos que pueden tener reserva renal limitad
a y en aquellos con eGFR entre 30 y 45 mL/min por 1.73 m2 . TIAZOLIDINEDIONAS
Las tiazolidinedionas actúan para disminuir la resistencia a la insulina; son ligandos del receptor gamma activado por el factor proliferador de
peroxisomas (PPARγ, peroxisome proliferatoractivated receptor gamma), miembros de la superfamilia de los receptores nucleares esteroideo y
tiroideo. Dichos receptores PPAR se encuentran en los músculos, la grasa y el hígado. Los receptores PPARγ modulan la expresión de los gen
es
implicados en el metabolismo de los lípidos y la glucosa, la transducción de señales de la insulina y la diferenciación de adipocitos y otros tejido
s. Los
efectos de las tiazolidinedionas incluyen aumento de la expresión del transportador de glucosa (GLUT 1 y GLUT 4), disminución de los valores
de
ácidos grasos libres, reducción de la producción de glucosa hepática, incremento de la adiponectina, disminución de la liberación de la resistina
de los
adipocitos y aumento de la diferenciación de preadipocitos a adipocitos. También se ha demostrado que las tiazolidinedionas disminuyen los va
lores
del inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1, la metaloproteinasa 9 de la matriz, la proteína C reactiva y la interleucina 6. Actualmente ha
y dos
tiazolidinedionas: pioglitazona y rosiglitazona. Sus distintas cadenas laterales crean diferencias en la acción terapéutica, el metabolismo, el perf
il de
metabolitos y los efectos adversos. Un compuesto anterior, la troglitazona, se retiró del mercado debido a la toxicidad hepática, que se consider
aba estaba relacionada con su cadena lateral. La pioglitazona tiene algo de actividad PPARα y PPAR-
γ. Se absorbe en un periodo de 2 horas tras su ingestión; aunque los alimentos pueden
retrasar la absorción, la biodisponibilidad total no se afecta. La absorción disminuye con el uso concomitante de secuestradores de ácidos biliar
es. La
pioglitazona se metaboliza por el CYP2C8 y CYP3A4 a metabolitos activos. La biodisponibilidad de muchos otros medicamentos también degra
dados
por estas enzimas puede afectarse por la terapia con pioglitazona, incluidos los anticonceptivos orales que contienen estrógenos; se recomiend
an métodos anticonceptivos adicionales. La pioglitazona se puede tomar una vez al día, la dosis de inicio habitual es de 15–30 mg/
d, y la dosis máxima es de 45 mg/d; está aprobada como monoterapia y en combinación.
La rosiglitazona se absorbe con rapidez y es altamente unida a las proteínas. Se metaboliza en el hígado a metabolitos mínimamente activos,
en especial por el CYP2C8 y en menor medida por el CYP2C9. Se administra 1 o 2 veces al día; 2–
8 mg es la dosis total habitual; está aprobado su uso en la
diabetes tipo 2 como monoterapia y terapia combinada. La combinación de una tiazolidinediona y metformina tiene la ventaja de no causar
hipoglucemia.
Estos fármacos también tienen algunos efectos adicionales aparte de la disminución de la glucosa. La pioglitazona reduce los triglicéridos y au
menta el colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (HDL, high-
density lipoprotein) sin afectar el colesterol total y el colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (LDL, low-
density lipoprotein). La rosiglitazona incrementa el colesterol total, el colesterol HDL y el colesterol LDL, pero no tiene un
efecto significativo sobre los triglicéridos. Se ha demostrado que estos fármacos mejoran las características bioquímicas e histológicas de la
enfermedad del hígado graso no alcohólico. Parecen tener un efecto positivo en la función endotelial: la pioglitazona reduce la proliferación
neointimal después de la colocación del estent coronario, y se ha demostrado que la rosiglitazona disminuye la microalbuminuria. En pacientes
con
resistencia a la insulina no diabéticos que tuvieron un antecedente reciente de accidente vascular cerebral isquémico o de ataque isquémico
transitorio, la terapia con pioglitazona disminuyó el riesgo de accidente vascular cerebral o infarto del miocardio subsiguiente.
Las preocupaciones sobre la seguridad y los efectos secundarios adversos han reducido de manera significativa el uso de esta clase de medic
amentos.
Un metaanálisis de ensayos clínicos aleatorios con rosiglitazona sugirió que este fármaco aumentaba el riesgo de angina de pecho o infarto del
miocardio; como resultado, se suspendió su uso en Europa y se restringió en Estados Unidos. Un ensayo clínico prospectivo posterior (el estud
io
RECORD) no pudo confirmar el hallazgo del metaanálisis y, por tanto, se han eliminado las restricciones en Estados Unidos; este fármaco no s
e encuentra disponible en Europa. La retención de líquidos ocurre en aproximadamente 3–
4% de los pacientes que toman tiazolidinedionas como monoterapia, y ocurre con mayor frecuencia (10–
15%) en quienes reciben tratamiento concomitante con insulina. Puede presentarse insuficiencia cardiaca, y los medicamentos están
contraindicados en pacientes con estado cardiaco de la clase III y IV de la New York Heart Association (véase capítulo 13). El edema macular e
s un efecto
adverso raro que mejora cuando se suspende el medicamento. La pérdida de densidad mineral ósea y el aumento de las fracturas atípicas de l
as
extremidades en las mujeres se describen para ambos medicamentos; se postula que esto se debe a la disminución de la formación de osteobl
astos.
Otros efectos adversos incluyen la anemia, que podría deberse al efecto dilucional del incremento del volumen plasmático en lugar de una redu
cción
de la masa de glóbulos rojos. Se produce aumento de peso, en especial cuando se usa en combinación con una sulfonilurea o insulina. Parte d
el
aumento de peso se debe a la retención de líquidos, pero también hay incremento en la masa total de grasa. En ensayos preclínicos se observ
aron
tumores de vejiga en ratas macho que recibieron pioglitazona. Los informes clínicos iniciales indicaron que esto también podría ser cierto en
humanos. Sin embargo, un estudio de cohorte observacional de 10 años de pacientes que tomaban el medicamento no encontró una asociació
n con el cáncer de vejiga. Un gran análisis agrupado de poblaciones múltiples (1.01 millones de personas de 5.9 millones de personas-
año) tampoco
encontró una asociación entre la exposición acumulada de pioglitazona o rosiglitazona y la incidencia de cáncer de vejiga. Otro estudio basado
en la
población, generado por el seguimiento de 689 616 personas al año, encontró que la pioglitazona, pero no la rosiglitazona, se asoció con mayo
r riesgo de cáncer de vejiga.
La troglitazona, el primer medicamento de esta clase, se retiró debido a casos de insuficiencia hepática mortal. Aunque no se ha informado que
la rosiglitazona y la pioglitazona causen daño hepático, no se recomiendan en pacientes con enfermedad hepática activa o elevación previa al
tratamiento de alanina aminotransferasa (ALT, alanine aminotransferase) 2.5 veces más de lo normal. Las pruebas de función hepática deben
realizarse antes del inicio del tratamiento y periódicamente a partir de entonces. FÁRMACOS QUE AFECTAN LA ABSORCIÓN DE GLUCOSA
Los inhibidores de la glucosidasa α inhiben competitivamente las enzimas glucosidasa α intestinal y reducen el aumento posprandial de la
glucosa después de las comidas al retrasar la digestión y la absorción del almidón y los disacáridos. La acarbosa y el miglitol están disponibles
en
Estados Unidos; la voglibosa, en Japón, Corea e India. La acarbosa y el miglitol son potentes inhibidores de la glucoamilasa, la amilasa α y la
sacarosa, pero tienen menos efecto sobre la isomaltasa y apenas sobre la trehalasa y lactasa. La acarbosa tiene la masa molecular y las carac
terísticas
estructurales de un tetrasacárido y se absorbe muy poco; en contraste, el miglitol tiene similitud estructural con la glucosa y se absorbe.
El tratamiento con la acarbosa se inicia a una dosis de 50 mg dos veces al día antes de los alimentos, con un aumento gradual de 100 mg tres
veces al día. Disminuye las concentraciones de glucosa posprandial en 30–
50%. La terapia con miglitol se inicia con una dosis de 25 mg tres veces al día. La
dosis de mantenimiento habitual es de 50 mg tres veces al día, pero algunos pacientes pueden necesitar 100 mg tres veces al día. El medicam
ento no se metaboliza y se elimina por el riñón. No debe usarse en la insuficiencia renal.
Los efectos adversos más importantes de los inhibidores de la glucosidasa α incluyen flatulencia, diarrea y dolor abdominal, y son resultado de
carbohidratos no digeridos en el colon, que luego se fermentan en ácidos grasos de cadena corta, liberando gas. Estos efectos adversos tiende
na
disminuir con el uso continuo, debido a que la exposición crónica a los carbohidratos induce la expresión de glucosidasa α en el yeyuno y el íle
on,
aumentando la absorción distal de glucosa en el intestino delgado y minimizando el paso de carbohidratos al colon. Aunque no es un problema
la
monoterapia o la terapia de combinación con una biguanida, puede ocurrir hipoglucemia con el tratamiento concurrente del secretagogo de ins
ulina.
La hipoglucemia debe tratarse con glucosa (dextrosa) y no con sacarosa, cuyo desdoblamiento puede estar bloqueado. Se ha observado un au
mento de las aminotransferasas hepáticas en ensayos clínicos con acarbosa, en especial con dosis superiores a 300 mg/
d. Las anomalías se resuelven al suspender el medicamento.
Estos medicamentos se recetan poco en Estados Unidos por sus efectos adversos gastrointestinales prominentes y el beneficio relativamente
moderado para reducir la glucosa.
FÁRMACOS QUE IMITAN EL EFECTO DE LA INCRETINA O PROLONGAN LA ACCIÓN DE LA INCRETINA
Una carga de glucosa por vía oral provoca una respuesta de insulina más alta, en comparación con una dosis equivalente de glucosa administr
ada por vía intravenosa. Esto se debe a que la primera causa liberación de hormonas intestinales (“incretinas”), principalmente GLP1 y péptido
insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP, glucosedependent insulinotropic peptide), que amplifican la secreción de insulina inducida por la
glucosa. Cuando se infunde GLP1 en pacientes con diabetes tipo 2, estimula la liberación de insulina y disminuye las concentraciones de gluco
sa. El efecto del GLP-
1 depende de la glucosa debido a que la liberación de insulina es más pronunciada cuando las concentraciones de glucosa son
elevadas, pero menor cuando éstas son normales; por esta razón, el GLP1 tiene un riesgo menor de hipoglucemia que las sulfonilureas. Adem
ás de su efecto estimulador de la insulina, el GLP-
1 tiene una serie de otros efectos biológicos. Suprime la secreción de glucagón, ralentiza el vaciamiento
gástrico y reduce la apoptosis de los islotes humanos en cultivo. En los animales, el GLP1 inhibe la alimentación por un mecanismo del sistema
nervioso central. Los pacientes con diabetes tipo 2 que reciben tratamiento con el GLP1 tienen menos hambre. No está claro, si esto se relacio
na principalmente con el retraso del vaciamiento gástrico o si también hay un efecto en el sistema nervioso central. El GLP-
1 se degrada con rapidez por la dipeptidil peptidasa 4 (DPP4) y otras enzimas como la endopeptidasa 24.11, y también se elimina por el riñón.
Por tanto, el péptido natural no puede usarse con fines terapéuticos. Un enfoque para este problema ha sido desarrollar análogos metabólicam
ente estables o derivados del GLP-
1 que no están sujetos a la misma degradación enzimática o eliminación renal. Cinco de tales agonistas del receptor del GLP-
1, dulaglutida, exenatida (y exenatida XR), liraglutida, lixisenatida y semaglutida, están disponibles para uso clínico. Otro enfoque ha sido
desarrollar inhibidores de la DPP4 y prolongar la acción del GLP1 y del GIP liberados endógenamente. Cuatro inhibidores orales de la DPP4,
alogliptina, linagliptina, saxagliptina y sitagliptina, están disponibles en Estados Unidos, Y un inhibidor adicional, la vildagliptina, en Europa. Otro
s inhibidores de la DPP4 —gemigliptina, anagliptina, teneligliptina, trelagliptina, omarigliptina, evogliptina y gosogliptina
— también se han aprobado
fuera de Estados Unidos y la Unión Europea (Corea, India, Tailandia, Japón, Rusia y varios países de Sudamérica).
AGONISTAS DEL RECEPTOR DEL PÉPTIDO SIMILAR AL GLUCAGÓN TIPO 1 (GLP1) La exenatida, un derivado del péptido exendina-
4 presente en el veneno del monstruo de Gila, tiene 53% de homología con el GLP1 natural y una
sustitución de la glicina para reducir la degradación por la DPP4. Está disponible en plumas de dosis fija (5 y 10 mcg), se inyecta por vía subcut
ánea en
el transcurso de 60 minutos antes del desayuno y la comida, y alcanza una concentración máxima en aproximadamente 2 horas, con una durac
ión de
acción de hasta 10 horas. La terapia se inicia en 5 mcg dos veces al día durante el primer mes y, si se tolera, se puede aumentar a 10 mcg dos
veces al
día. La exenatida de liberación prolongada es una preparación en pluma que se administra una vez a la semana, y se dispensa como un polvo
(2 mg).
Justo antes de la inyección se suspende en el diluyente proporcionado. Cuando la exenatida se agrega a terapia preexistente con sulfonilurea,
puede
ser necesario disminuir la dosificación de esta última a fin de prevenir hipoglucemia. La monoterapia y la terapia combinada con exenatida redu
ce la HbA1c de 0.2–1.2%. Hay pérdida de peso dentro del rango de 2–
3 kg, y contribuye a la mejoría del control de la glucosa. En ensayos comparativos, la
formulación de liberación extendida disminuye la concentración de HbA1c un poco más que la preparación que se administra dos veces al día.
La exenatida pasa por filtración glomerular, y el fármaco no está aprobado para pacientes con GFR menor de 30 mL/minuto por 1.73 m2 .
En casi 6% de los pacientes se presentan títulos altos de anticuerpos contra exenatida, y en la mitad de estos pacientes se ha observado atenu
ación de la respuesta glucémica.
La liraglutida es un análogo del GLP1 ácido grasoacilado soluble. La lisina es reemplazada con arginina en la posición 34, y se fija una cadena
de acilo C16 a una lisina en la posición 26. El GLP1 acilgraso retiene la afinidad por los receptores de GLP-
1, pero la adición de la cadena de acilo C16 permite unión no covalente a albúmina, y ambos factores obstaculizan el acceso de DPP-
4 a la molécula, y contribuyen a una vida media
(aproximadamente 12 horas) y duración de acción prolongadas. La vida media permite dosificación una vez al día. El tratamiento se inicia en 0.
6 mg, y después de una semana se aumenta a 1.2 mg/día; si es necesario, se puede aumentar a 1.8 mg/
día. En ensayos clínicos, la liraglutida disminuye la
HbA1c de 0.8 a 1.5%; la pérdida de peso varía de ninguna a 3.2 kg. La liraglutida en una dosis de 3 mg/día se ha aprobado para pérdida de pe
so en pacientes sin diabetes.
En un estudio multinacional posterior a la comercialización, de 9340 pacientes con diabetes tipo 2, con enfermedad cardiovascular conocida, la
adición de liraglutida se asoció con menos muertes por causas cardiovasculares, infarto del miocardio no mortal, o accidente vascular cerebral
no
mortal (razón de riesgos 0.87, P = 0.01). Los pacientes que estuvieron tomando liraglutida tuvieron concentración más baja de HbA1c, pérdida
de peso mayor de 2 kg, presión arterial sistólica más baja, y menos episodios de hipoglucemia grave.
La dulaglutida consta de dos moléculas análogas de GLP1 enlazadas de manera covalente a un fragmento Fc de IgG4 humana. La porción GL
P1 tiene sustituciones de aminoácidos que resisten a la degradación por DPP-
4. La vida media de la dulaglutida es de alrededor de cinco días. La
dosificación habitual es de 0.75 mg a la semana mediante inyección subcutánea. La dosis recomendada máxima es de 1.5 mg a la semana. La
lixisenatida es un análogo sintético de la exendina4 (deleción de una prolina y adición de seis lisinas a la región Cterminal) con una vida media
de 3
horas. Se encuentra disponible en dos plumas de dosis fija (10 y 20 mcg). La dosis de 10 mcg se inyecta una vez al día antes del desayuno dur
ante las
primeras dos semanas y, si se tolera, se aumenta la dosis a 20 mcg al día; su efecto clínico es casi el mismo que el de la exenatida con dismin
ución de la HbA1c en el rango de 0.4–0.6%. La pérdida de peso varía de 1–
3 kg. Suelen formarse anticuerpos contra lixisenatida (70%), y alrededor de 2.4% de los
pacientes con los títulos más altos de anticuerpos tiene respuesta glucémica atenuada. La semaglutida es un análogo sintético del GLP-
1, con una vida media de alrededor de una semana. Tiene una sustitución de ácido αaminoisobutírico en la posición 8 que hace a la molécula r
esistente a la degradación por DPP4, y una cadena de diácido graso C18 fija a la lisina en la
posición 26 que se une a la albúmina, lo que explica la vida media prolongada del fármaco. La pluma con dosis baja suministra 0.25 mg o 0.5
mg, y la
pluma de dosis alta suministra 1 mg. La recomendación es comenzar en dosis de 0.25 mg durante las primeras cuatro semanas, y si se tolera,
aumentar la dosis a 0.5 mg a la semana; la dosis se puede titular más a dosis de 1 mg para disminución adicional de la glucosa. La monoterapi
a y la
terapia combinada con semaglutida disminuye la HbA1 desde 1.5% hasta 1.8%. En uno de los ensayos clínicos se observó un incremento de la
retinopatía diabética en el grupo tratado con semaglutida; se cree que esto podría haber sido secundario a la disminución rápida de glucosa co
n el fármaco. La semaglutida, coformulada con N[8(2-
hidroxibenzoil) amino] caprilato de sodio (SNAC), da por resultado un complejo que es lipofílico y resistente a
proteólisis; por consiguiente, puede administrarse por vía oral. La biodisponibilidad oral es de sólo 0.4 a 1%; de este modo, la semaglutida por
vía oral
debe tomarse en ayunas con un vaso de agua, y el paciente debe esperar media hora antes de comer o beber o de tomar otras medicinas. La
dosis inicial recomendada es de 3 mg/día durante el primer mes; después se aumenta a 7 mg/día. Puede usarse una dosis de 14 mg/
día para disminución adicional de la glucosa. Las reacciones adversas más comunes de los agonistas del receptor GLP1 son náuseas (11–
40%), vómito (4–13%) y diarrea (9–17%). Las reacciones son más frecuentes en las dosis más altas. Todos los agonistas del receptor del GLP-
1 aumentan el riesgo de pancreatitis. Se debe aconsejar a los
pacientes que tomen estos medicamentos a que de inmediato busquen atención médica si experimentan dolor abdominal intenso persistente e
inexplicable. Se han reportado casos de insuficiencia renal y lesión renal aguda en quienes toman la exenatida. Algunos de estos pacientes ten
ían
enfermedad renal preexistente u otros factores de riesgo de lesión renal. Varios informaron tener náuseas, vómito y diarrea, y es posible que el
agotamiento del volumen contribuyera al desarrollo de una lesión renal. Tanto la exenatida como la liraglutida estimulan los tumores tiroideos d
e células C (parafoliculares) en los roedores. Las células C tiroideas humanas expresan muy pocos receptores del GLP-
1, y la relevancia para la terapia
humana no está clara. Los medicamentos, sin embargo, no deben usarse en personas con historial médico o antecedentes familiares de cánce
r medular de tiroides o síndrome tipo 2 de neoplasia endocrina múltiple (MEN, multiple endocrine neoplasia).
INHIBIDORES DE LA DIPEPTIDIL PEPTIDASA 4 (DPP4)
La sitagliptina se administra por vía oral, 100 mg una vez al día, tiene una biodisponibilidad oral mayor de 85%, alcanza concentraciones máxi
mas dentro de 1–
4 horas, y tiene una vida media de aproximadamente 12 horas. Se excreta por la orina, en parte por la secreción tubular activa del
fármaco. El metabolismo hepático está limitado y mediado en gran medida por la isoforma del citocromo CYP3A4 y, en menor grado, por el CY
P2C8.
Los metabolitos tienen una actividad insignificante. La dosis debe reducirse en pacientes con insuficiencia renal (50 mg si el FG estimado es 30
–50
mL/min por 1.73 m2 , y 25 mg si es mayor de 3
0 mL/min por 1.73 m2 ). La terapia con sitagliptina ha resultado en reducciones de la HbA1c de 0.5–1.0%.
La saxagliptina se administra por vía oral en dosis de 2.5–5 mg al día. El fármaco alcanza concentraciones máximas en 2 horas (4 horas para s
u
metabolito activo). Se une mínimamente a las proteínas y sufre metabolismo hepático por el CYP3A4/5. El principal metabolito es activo, y la e
xcreción
se realiza por vía renal y hepática. La vida media plasmática terminal es de 2.5 horas para la saxagliptina y de 3.1 horas para su metabolito acti
vo. Se
recomienda el ajuste de la dosis para las personas con insuficiencia renal y el uso concurrente de inhibidores o inductores potentes del CYP3A
4/5, como el ketoconazol, algunos anticonvulsivos, la rifampicina y rifabutina. La linagliptina reduce la HbA1c en 0.4–
0.6% cuando se agrega a la
metformina, sulfonilurea o pioglitazona. La dosis es de 5 mg al día por vía oral y, dado que se excreta principalmente a través de la bilis, no se
necesita un ajuste de la dosis en la insuficiencia renal. La alogliptina disminuye la HbA1c en aproximadamente 0.5–
0.6% cuando se agrega a la metformina, la sulfonilurea o la pioglitazona. La dosis
habitual es de 25 mg diario por vía oral. La dosis de 12.5 mg se usa en pacientes con depuración de creatinina calculada de 30–60 mL/min; la
dosis es 6.25 mg para depuración
. La vildagliptina (no disponible en Estados Unidos) reduce los valores de HbA1c en 0.5–1% cuando se agrega al
régimen terapéutico de pacientes con diabetes tipo 2. La dosis es 50 mg por vía oral 1 o 2 veces al día.
El principal efecto adverso de los inhibidores de la DPP4 parece ser una predisposición a nasofaringitis o infección de las vías respiratorias
superiores. Se han reportado reacciones de hipersensibilidad, entre ellas anafilaxia, angioedema y enfermedades cutáneas exfoliativas, como
síndrome de StevensJohnson. No es clara la frecuencia de pancreatitis. En ensayos clínicos, de 5902 pacientes que estaban recibiendo aloglip
tina,
ocurrió pancreatitis en 11 (0.2%) y en 5 de 5183 pacientes que recibían todos los fármacos usados para comparación (menos de 0.1%). Se han
informado casos de insuficiencia hepática con la alogliptina, pero hay dudas respecto a si la alogliptina fue la causa; sin embargo, el medicame
nto se
debe interrumpir en caso de insuficiencia hepática. Se han presentado pocos casos de disfunción hepática, incluso hepatitis, con la vildagliptina
, y se
recomiendan pruebas bioquímicas del hígado cada trimestre durante el primer año de uso, y periódicamente a partir de entonces. La saxaglipti
na
puede aumentar el riesgo de insuficiencia cardiaca. En un estudio posterior a la comercialización, de 16 492 pacientes con diabetes tipo 2, la
insuficiencia cardiaca estuvo aumentada en el grupo tratado con saxagliptina, con una razón de riesgo de 1.27. En un estudio grande después
de la
comercialización, la alogliptina, al igual que la saxagliptina, se asoció con una tasa un poco aumentada de insuficiencia cardiaca. La FDA ha pu
blicado una advertencia en cuanto a que los inhibidores de la DPP-
4 a veces causan dolores articulares que se resuelven después de suspender el fármaco.
INHIBIDORES DEL COTRANSPORTADOR 2 SODIOGLUCOSA (SGLT2)
La glucosa se filtra libremente por los glomérulos renales y se reabsorbe en los túbulos proximales por acción de los transportadores de sodiogl
ucosa (SGLT). El transportador 2 de sodioglucosa (SGLT2) representa 90% de la reabsorción de glucosa y su inhibición causa glucosuria y red
uce las concentraciones de glucosa en los pacientes con diabetes tipo 2. Los inhibidores del SGLT2, canagliflozina, dapagliflozina,
empagliflozina y
ertugliflozina, están aprobados para uso clínico en Estados Unidos. Estos medicamentos reducen el umbral para glucosuria desde un umbral d
e glucosa plasmática de ~180 mg/dL a ~40 mg/dL, y disminuyen la HbA1c 0.5–
1% cuando se usan solos o combinados con otros fármacos orales o
insulina. La eficacia es más alta a concentraciones más altas de HbA1c cuando se excreta más glucosa como resultado de inhibición del SGLT
2. La pérdida de calorías provoca pérdida de peso moderada de 2–5 kg.
La dosis habitual de canagliflozina es de 100 mg/día, pero en pacientes con función renal normal pueden usarse hasta 300 mg/día. La dosis de
dapagliflozina es de 10 mg/día, pero la dosis inicial recomendada en pacientes con insuficiencia hepática es de 5 mg/día. La dosis habitual de
empagliflozina es de 10 mg/día, pero puede usarse una dosis más alta, de 25 mg/día. La dosis inicial recomendada de ertugliflozina es de 5 mg
, pero se puede aumentar a 15 mg/día si se necesita disminución adicional de la glucosa.
En un estudio grande de pacientes con diabetes tipo 2 con enfermedad cardiovascular conocida, posterior a la comercialización, la adición de
empagliflozina se asoció con un resultado significativamente más bajo de muertes por causas cardiovasculares, infarto del miocardio no mortal,
o
accidente vascular cerebral no mortal. Los mecanismos respecto al beneficio no son evidentes. La pérdida de peso, la presión arterial más baja
y la
diuresis quizá estén implicados porque hubo menos muertes por insuficiencia cardiaca en el grupo tratado, mientras que no hubo alteración de
las
tasas de infarto del miocardio. Se realizó un estudio multinacional grande similar con canagliflozina, y en pacientes con diabetes tipo 2 con ries
go
conocido o aumentado para enfermedad cardiovascular, el grupo tratado con canagliflozina tuvo un resultado compuesto primario más bajo de
muertes por causas cardiovasculares, infarto del miocardio no mortal, o accidente vascular cerebral no mortal (razón de riesgo 0.86, P = 0.02).
Los beneficios cardiovasculares se observaron principalmente en pacientes con enfermedad aterosclerótica conocida.
Los inhibidores de SGLT2 también tienen beneficio en la reducción de la progresión de albuminuria. En un estudio de pacientes con diabetes ti
po 2, con enfermedad renal crónica en etapa 2 a 3 (eGFR de 30 a menos de 90 mg/kg/
1.73 m2 ) y excreción urinaria de albúmina que varió de 300 mcg de
albúmina/g de creatinina a 5000 mcg/g de creatinina, y que recibían un inhibidor de la ACE o ARB, la canagliflozina disminuyó el riesgo de enfe
rmedad renal terminal, duplicación de la creatinina sérica, y muerte de origen renal.
Como cabe esperar, la eficacia de los inhibidores de SGLT2 está reducida en pacientes con enfermedad renal crónica. También aumentan la cr
eatinina
y disminuyen la GFR, sobre todo en pacientes con deterioro renal. En general, no se recomienda su uso en pacientes con eGFR menor de 45
mL/minuto/1.73 m2 , y están contraindicados en pacientes con eGFR menor de 30 mL/minuto/1.73 m2 .
Los principales efectos adversos son incidencia aumentada de infecciones micóticas genitales e infecciones de las vías urinarias, que afectan ~
8–9%
de los pacientes. También se han emitido informes de casos de pielonefritis y septicemia que requirieron hospitalización. Se han informado cas
os de fascitis necrosante del perineo (gangrena de Fournier). La glucosuria causa contracción del volumen intravascular e hipotensión.
La canagliflozina y la empagliflozina causaron un aumento moderado en los valores del colesterol LDL (4–8%). En ensayos clínicos, los pacient
es que
tomaron dapaglifozina tuvieron tasas más altas de cáncer de mama (nueve casos versus ninguno en los grupos comparadores) y cáncer de vej
iga
(nueve casos versus uno en el grupo placebo). Estas tasas de cáncer superaron las tasas esperadas en una población de diabetes de referenci
a de la
misma edad. Se ha informado que la canagliflozina disminuye la densidad mineral ósea en la columna lumbar y la cadera. En un análisis agrup
ado de 8
ensayos clínicos (duración media de 68 semanas), se observó aumento de las fracturas de alrededor de 30% en los pacientes con canagliflozin
a. Es
probable que el efecto en los huesos sea un efecto de clase y no esté restringido a la canagliflozina. Se observó incremento moderado en las fr
acturas
de las extremidades superiores con la terapia con canagliflozina. No se conoce si esto se debe a un efecto sobre la fortaleza ósea o si está rela
cionado
con las caídas por la hipotensión. El análisis intermedio del ensayo clínico del Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (Estudio de la ev
aluación
cardiovascular de la canagliflozina) reportó que aproximadamente se duplicó el riesgo de amputaciones de piernas y pies en el grupo de prueb
a asignado a la canagliflozina; en 2017, la FDA emitió un comunicado de seguridad de medicamentos respecto a esta asociación.
Se han reportado casos de cetoacidosis diabética con el uso fuera de los límites señalados en el etiquetado de los inhibidores del SGLT2 en pa
cientes
con diabetes tipo 1. A estos pacientes se les enseña a administrar menos insulina si sus niveles de glucosa no son elevados. Debido a que los
pacientes
tipo 1 con un inhibidor del SGLT2 quizá tengan niveles de glucosa normales, pueden retener o reducir sus dosis de insulina a tal grado que ind
ucen
cetoacidosis. Por tanto, los inhibidores del SGLT2 no deben usarse en pacientes con diabetes tipo 1 y en aquellos con diabetes tipo 2, pero que
son muy deficientes en insulina y propensos a la cetosis. OTROS FÁRMACOS HIPOGLUCEMIANTES
La pramlintida es un análogo del polipéptido amiloide de los islotes (IAPP, amilina). El IAPP es un péptido de 37 aminoácidos presente en los
gránulos secretores de insulina y secretado con la insulina. Tiene alrededor de 46% de homología con el péptido relacionado con el gen de la
calcitonina (CGRP, calcitonin generelated peptide, véase capítulo 17) y actúa fisiológicamente como una retroalimentación negativa en la secre
ción de
insulina. En dosis farmacológicas, el IAPP reduce la secreción de glucagón, ralentiza el vaciado gástrico por un mecanismo mediado por el vag
o, y
disminuye el apetito por acción central. La pramlintida es un análogo del IAPP con sustituciones de prolina en las posiciones 25, 28 y 29. Estas
modificaciones hacen que la pramlintida sea soluble, no autoacumulable, y adecuada para uso farmacológico. La pramlintida está aprobada par
a
pacientes tipos 1 y 2 tratados con insulina que no pueden alcanzar sus niveles normales de glucemia posprandial. Se absorbe con rapidez des
pués de
la administración subcutánea; las concentraciones máximas se alcanzan en 20 minutos, y la duración de la acción no es mayor de 150 minutos
. Se
metaboliza y excreta por el riñón, pero incluso con una baja depuración de creatinina no hay cambios significativos en la biodisponibilidad; no h
a sido evaluado en pacientes en diálisis. La pramlintida se inyecta inmediatamente antes de comer; las dosis varían, de 15–
60 mcg por vía subcutánea para los pacientes tipo 1 y de 60–120 mcg
para pacientes tipo 2. La terapia con este agente debe iniciarse con la dosis más baja y ajustarse hacia arriba. Debido al riesgo de hipoglucemi
a, las
dosis concurrentes de insulina rápida o de acción rápida a la hora de la comida deben reducirse en 50% o más al inicio. La pramlintida debe iny
ectarse
sola con una jeringa separada; no se puede mezclar con la insulina; sus principales efectos adversos son la hipoglucemia y los síntomas
gastrointestinales, que incluyen náuseas, vómito y anorexia. Dado que el medicamento ralentiza el vaciamiento gástrico, la recuperación de la
hipoglucemia puede ser problemática debido a la demora en la absorción de los carbohidratos de acción rápida.
Algunos pacientes con diabetes tipo 1 que tienen problemas con la hiperglucemia pospandrial pueden usar la pramlintida de manera efectiva p
ara
controlar el aumento de la glucosa, especialmente en el contexto de una comida rica en carbohidratos. El medicamento no es muy útil en los p
acientes tipo 2 que usan agonistas del receptor GLP1 o inhibidores SGLT2.
El clorhidrato de colesevelam, un medicamento secuestrador del ácido biliar y reductor del colesterol, está aprobado como un agente
antihiperglucémico para personas con diabetes tipo 2 que toman otros hipoglucémicos o no han logrado un control adecuado con dieta y ejercic
io. Se
desconoce el mecanismo de acción, pero se supone que implica una interrupción de la circulación enterohepática y una disminución en la activ
ación
del receptor X farnesoide (FXR, farnesoid X receptor). El FXR es un receptor nuclear con múltiples efectos sobre el colesterol, la glucosa y el
metabolismo de los ácidos biliares. Los ácidos biliares son ligandos naturales del FXR. Además, el medicamento puede perjudicar la absorción
de la glucosa. En ensayos clínicos, disminuyó la concentración de HbA1c 0.3–
0.5%. Los efectos adversos incluyen malestar gastrointestinal (estreñimiento,
indigestión, flatulencia). También puede exacerbar la hipertrigliceridemia que ocurre en personas con diabetes tipo 2.
La bromocriptina, el agonista de la dopamina, en estudios aleatorios controlados con placebo redujo la HbA1c en 0–0.2% en comparación con
el valor basal, y 0.4–
0.5% comparado con el placebo. El mecanismo por el cual disminuyen las concentraciones de glucosa no se conoce. Los principales
eventos adversos son náuseas, fatiga, mareos, vómito y dolor de cabeza.
El colesevelam y la bromocriptina tienen una eficacia moderada en la reducción de las concentraciones de glucosa, y su uso en la diabetes es
cuestionable. MANEJO DEL PACIENTE CON DIABETES Dieta
Una dieta equilibrada y nutritiva sigue siendo un elemento fundamental del tratamiento para la diabetes. Se recomienda que las proporciones d
e los
macronutrientes (carbohidratos, proteínas y grasas) se individualicen según los patrones de alimentación, las preferencias y los objetivos del
paciente. En general, la mayoría de los pacientes con diabetes consumen alrededor de 45% de sus calorías en forma de carbohidratos; 25–
35% de grasas; y 10–
35% de proteínas. La limitación del consumo de carbohidratos y la sustitución de algunas de las calorías con grasas monoinsaturadas,
como el aceite de oliva, el aceite de colza (canola) o los aceites de nueces y aguacate, pueden reducir los triglicéridos y aumentar el colesterol
HDL. Se
ha demostrado que un patrón de alimentación de estilo mediterráneo (una dieta suplementada con nueces, almendras, avellanas y aceite de oli
va)
mejora el control glucémico y reduce las variables combinadas para eventos cardiovasculares y accidente vascular cerebral. La restricción caló
rica y la pérdida de peso es un objetivo importante para el paciente obeso con diabetes tipo 2. Instrucción al paciente
La instrucción al paciente y su familia es un componente primordial de la atención. El paciente debe ser informado sobre el tipo de diabetes qu
e tiene
y las razones para controlar las concentraciones de glucosa (véase recuadro Beneficios del control estricto de la glucemia en la diabetes). Se d
ebe enfatizar en la autovigilancia de los valores de glucosa, sobre todo si el paciente recibe insulina o secretagogos orales que pueden causar
hipoglucemia. El paciente con tratamiento con insulina debe comprender el perfil de acción de las insulinas. Debe saber cómo determinar si la
dosis
de insulina basal es correcta y cómo ajustar la dosis de insulina de acción rápida para el contenido de carbohidratos de las comidas; es necesa
rio
analizar los ajustes de insulina para el ejercicio y las infecciones. El paciente y los miembros de la familia también deben estar informados sobr
e los signos y síntomas de la hipoglucemia. Blancos glucémicos
Los criterios de la American Diabetes Association para un control aceptable incluyen HbA1c menor de 7% (53 mmol/mol), concentraciones de g
lucosa antes de la comida de 90–130 mg/dL (5–7.2 mmol/L) y glucosa posprandial máxima menor de 180 mg/dL (10 mmol/
L). Si bien el objetivo de HbA1c es
apropiado para individuos tratados con intervenciones del estilo de vida y terapia euglucémica, quizá sea necesario modificarla para individuos
tratados con insulina o secretagogos de insulina debido a su mayor riesgo de hipoglucemia. El control de la glucosa en sangre menos estricto t
ambién
es apropiado para niños, así como para pacientes con antecedentes de hipoglucemia grave, enfermedad microvascular y macrovascular signifi
cativa,
otras comorbilidades (p. ej., cardiopatía coronaria) y esperanza de vida limitada. Para el paciente débil y de edad avanzada, puede ser adecua
da una
HbA1c cercana a 8%. El control más estricto de la glucemia es apropiado para adultos con diabetes recién diagnosticada, comorbilidades limita
das y 1
Se supone que el paciente consume aproximadamente 75 g de carbohidratos en el desayuno, 60 g en el almuerzo y 90 g en la comida. 2
La dosis de los análogos de la insulina de acción rápida puede elevarse en 1 o 2 U, si se ingieren carbohidratos adicionales (15–30 g), o si la gl
ucosa en sangre antes
de la comida es > 170 mg/dL. Los análogos de la insulina de acción rápida se pueden mezclar con la insulina NPH en la misma jeringa. 3
La insulina glargina o la insulina detemir se deben administrar con una inyección por separado. 1 No disponible en Estados Unidos.
*Véase cuadro 41–5 para las preparaciones de insulina. † Están disponibles otras combinaciones. ‡ No disponible en Estados Unidos.
HbA1c cercana a 8%. El control más estricto de la glucemia es apropiado para adultos con diabetes recién diagnosticada, comorbilidades limita
das y esperanza de vida prolongada. Tratamiento
El tratamiento debe ser individualizado en función del tipo de diabetes y las necesidades específicas de cada paciente. A. Diabetes tipo 1
La mayoría de los pacientes con diabetes tipo 1 necesita al menos 3 o 4 inyecciones de insulina al día para control seguro y eficaz de la conce
ntración
de glucosa. Una combinación de análogos de la insulina de acción rápida y de acción prolongada permite reemplazo de insulina más fisiológico
. Un
paciente recién diagnosticado requiere dosis mínimas de insulina basal y en bolo porque aún tiene producción endógena de insulina. En pacien
tes
con diabetes de evolución más prolongada, las necesidades de insulina basales en 24 horas por lo general se basan en la edad y el peso corp
oral. Un adolescente podría necesitar 0.4 unidades/kg/día; un adulto joven (menor de 25 años), 0.35 unidades/kg/
día, y adultos de mayor edad, 0.25
unidades/kg/día. El bolo al momento de comer varía con base en la hora del día y la edad del paciente. Los adolescentes y adultos jóvenes por
lo
general requieren 1 unidad por 10 g de carbohidrato. Los adultos de mayor edad por lo general requieren casi 1 unidad para 15 g de carbohidra
tos. El factor de corrección —qué tanta insulina se necesita para disminuir la concentración de glucosa 50 mg/dL
— se calcula a partir de las proporciones
entre insulina y carbohidrato. Por ejemplo, si se requiere 1 unidad para 15 g de carbohidrato, 1 unidad disminuirá la concentración de glucosa 5
0
mg/dL. Si se requieren 1.5 unidades de insulina para 15 g de carbohidrato (es decir, 1 unidad para 10 g de carbohidratos), 1.5 unidades de insu
lina disminuirán la concentración de glucosa 50 mg/dL, y 1 unidad la disminuirá 33 mg/
dL. Evidentemente, éstos son valores aproximados y se deben individualizar. En el cuadro 41–
8 se ilustran los regímenes de los análogos de la insulina de acción rápida y de los análogos basales que podrían ser apropiados para
una persona de 70 kg con diabetes tipo 1. Si el paciente usa una bomba de insulina, es posible que requiera una tasa de infusión basal de
aproximadamente 0.6 unidades por hora durante las 24 horas, excepto desde las 4:00 a.m. a las 8:00 a.m., cuando es apropiado 0.7 unidades
por hora (fenómeno del amanecer). Las proporciones pueden ser una unidad para 12 g de carbohidratos, más una unidad para 50 mg/
dL (2.8 mmol/L) de glucosa en sangre por encima de un valor objetivo de 120 mg/dL (6.7 mmol/L).
Diabetes tipo 2
La normalización de las concentraciones de glucosa se logra con la pérdida de peso y la mejoría de la sensibilidad a la insulina en el paciente o
beso
con diabetes tipo 2. Para que un programa de reducción de peso sea exitoso, es necesaria una combinación de restricción calórica e increment
o del
ejercicio. La comprensión de las consecuencias a largo plazo de la diabetes mal controlada puede motivar a algunos pacientes a perder peso.
En pacientes específicos se deben considerar opciones médicas o quirúrgicas. El orlistat, la fentermina/
topiramato, la lorcaserina (retirada de Estados
Unidos en febrero de 2020 por incremento en la ocurrencia de cáncer), la naltrexona más el bupropión de liberación prolongada y la liraglutida
en dosis altas, son medicamentos aprobados para usar en combinación con la dieta y el ejercicio para perder peso. La cirugía bariátrica (Roux-
enY,
banda gástrica, manga gástrica, derivación biliopancreática/cambio duodenal), por lo general resultan en una pérdida significativa de peso y re
misión de la diabetes.
Los pacientes no obesos con diabetes tipo 2, con frecuencia tienen aumento de la adiposidad visceral, el llamado paciente con peso normal
metabólicamente obeso. Hay menos énfasis en la pérdida de peso en tales pacientes, pero el ejercicio es importante.
Se requieren múltiples medicamentos para lograr el control glucémico (figura 41–6) en pacientes con diabetes tipo 2. A menos que haya una
contraindicación, el tratamiento médico debe iniciarse con intervenciones intensivas en el estilo de vida (dieta y ejercicio), educación para el
autocontrol de la diabetes y metformina. Si los objetivos en cuanto a glucemia ya no se alcanzan con monoterapia con metformina, se agrega u
n segundo fármaco. Las opciones son sulfonilureas, repaglinida o nateglinida, pioglitazona, agonistas del receptor GLP1, inhibidores de DPP4,
inhibidores de SGLT2 e insulina. Al elegir el segundo fármaco debe considerarse su eficacia, riesgo de hipoglucemia, efecto sobre el peso, pres
encia de enfermedad cardiovascular o renal, efectos adversos y costo. Los inhibidores de DPP-
4 y los de SGLT2 tienen eficacia moderada y los otros
fármacos eficacia alta. Las sulfonilureas y las insulinas plantean un riesgo aumentado de hipoglucemia; las sulfonilureas, la insulina y la pioglita
zona causan aumento de peso. La metformina y los inhibidores de la DPP-
4 son neutros en cuanto al peso, mientras que los agonistas del receptor GLP1 y
los inhibidores de SGLT2 provocan pérdida de peso. Los agonistas del receptor GLP1, los inhibidores de SGLT2 y la pioglitazona, tienen benefi
cios
cardiovasculares, y los inhibidores de SGLT2 retrasan la progresión de nefropatía diabética. Los principales factores de riesgo son acidosis lácti
ca con
la metformina; riesgo de fractura, insuficiencia cardiaca y posible cáncer de vejiga con pioglitazona; efectos secundarios gastrointestinales y
pancreatitis con agonistas del receptor GLP1; nasofaringitis, dolores articulares y reacciones alérgicas con inhibidores de la DPP4; infección ge
nital,
infecciones de las vías urinarias y cetoacidosis con inhibidores de SGLT2. Todos los fármacos son costosos, excepto la metformina y las sulfoni
lureas.
En pacientes que experimentan hiperglucemia después de una comida rica en carbohidratos, un secretagogo de acción corta antes de esa com
ida
puede bastar para controlar la concentración de glucosa. Los pacientes con resistencia grave a la insulina son candidatos para pioglitazona. Lo
s
pacientes que están preocupados acerca del aumento de peso quizá se beneficien de un periodo de prueba de tratamiento con agonista del re
ceptor GLP1 o un inhibidor de SGLT2, que causa pérdida de peso, o un inhibidor de la DPP-
4, que es neutro en cuanto al peso. Debe considerarse la
presencia de enfermedad cardiovascular; se ha demostrado que la liraglutida, empagliflozina y canagliflozina tienen resultados cardiovasculare
s mejorados. Los inhibidores de SGLT2 deben considerarse una segunda opción en pacientes con nefropatía diabética. Si dos fármacos son
insuficientes, se añade un tercero, aunque los datos respecto a la eficacia de esa terapia combinada son limitados.
Cuando la combinación de fármacos no insulínicos (agonistas del receptor GLP1 por vía oral e inyectable) no controla de manera adecuada la
concentración de glucosa, debe instituirse terapia con insulina. Diversos regímenes de insulina pueden ser eficaces. La simple adición de insuli
na
nocturna de acción intermedia o prolongada al régimen de medicación oral, mejora las concentraciones de glucosa en ayunas y brinda un contr
ol
adecuado durante el día. Si los controles de glucosa durante el día son problemáticos, son de utilidad las insulinas premezcladas antes del des
ayuno y
la cena. Si tal régimen no logra un control adecuado o conduce a tasas inaceptables de hipoglucemia, se puede instaurar un régimen más inten
sivo de
insulina en bolo basal (insulina basal de acción prolongada) combinado con un análogo de acción rápida antes de las comidas. Se ha demostra
do que
la metformina es efectiva, cuando se combina con la terapia de insulina, y debe continuarse. La pioglitazona se usa con insulina, pero esta
combinación se asocia con más aumento de peso y el edema periférico y macular. Continuar con las sulfonilureas, agonistas del receptor GLP-
1, inhibidores de la DPP-
4 y los inhibidores del SGLT2, es benéfico en ciertos pacientes. Se debe considerar el costo, la complejidad y el riesgo de los
eventos adversos al momento de decidir con qué medicamentos continuar, una vez que el paciente comienza la terapia con insulina.
Complicaciones agudas de la diabetes A. Hipoglucemia
Las reacciones hipoglucémicas son la complicación más común de la terapia con insulina. También se presentan en cualquier paciente que tom
e agentes orales que estimulen la secreción de insulina (p. ej., sulfonilureas, meglitinida, análogos de la D-
fenilalanina), especialmente si el paciente es
anciano, tiene enfermedad renal o hepática, o toma otros medicamentos que alteran el metabolismo de las sulfonilureas (p. ej., fenilbutazona,
sulfonamidas, warfarina). Este efecto adverso ocurre más a menudo con las sulfonilureas de acción prolongada.
El rápido desarrollo de la hipoglucemia en personas con conocimiento hipoglucémico intacto produce signos de hiperactividad autonómica, tant
o
simpática (taquicardia, palpitaciones, sudoración, temblores) como parasimpática (náuseas, hambre), y puede progresar a convulsiones y com
a, si no se trata.
En personas expuestas a frecuentes episodios de hipoglucemia durante el control estricto de la glucemia, las señales de advertencia autonómi
cas de
hipoglucemia son menos comunes o incluso están ausentes. Esta peligrosa condición adquirida se denomina desconocimiento hipoglucémico.
Cuando los pacientes carecen de los signos de advertencia tempranos de bajo nivel de glucosa en sangre, es posible que no tomen medidas
correctivas a tiempo. En pacientes con hipoglucemia persistente no tratada, quizá aparezcan manifestaciones de exceso de insulina —
confusión, debilidad, comportamiento extraño, coma, convulsiones
—, en cuyo caso es posible que deban restringirse por completo los alimentos que contengan
glucosa. El conocimiento hipoglucémico se restablece mediante la prevención de episodios frecuentes de hipoglucemia. Todos los diabéticos d
eben
llevar un brazalete, un collar o una tarjeta de identificación en la billetera o el bolso, también cada persona que está recibiendo terapia con
medicamentos hipoglucemiantes debe llevar alguna forma de glucosa de absorción rápida.
Todas las manifestaciones de la hipoglucemia se alivian con la administración de glucosa, a fin de acelerar la absorción, se debe administrar só
lo
azúcar o glucosa, de preferencia en forma líquida. Para tratar la hipoglucemia leve en un paciente consciente y capaz de tragar, una opción es
administrar tabletas de dextrosa, gel de glucosa o cualquier bebida o alimento que contenga azúcar. Si la hipoglucemia es más severa, produc
e
inconsciencia o estupor, el tratamiento de elección es 1 mg de glucagón inyectado por vía subcutánea o intramuscular, o 3 mg de glucagón intr
anasal;
esto puede restablecer la conciencia en 15 minutos para permitir la ingestión de azúcar. Se debe llamar a los servicios médicos de urgencia en
caso de pérdida del conocimiento, cuyo personal restablece la conciencia al administrar 20–
50 mL de solución de glucosa al 50% mediante un bolo intravenoso, durante un periodo de 2–3 minutos. B. Coma diabético
1. Cetoacidosis diabética
La cetoacidosis diabética (DKA, diabetic ketoacidosis) es una urgencia médica potencialmente mortal causada por un reemplazo inadecuado o
ausente de insulina, que se produce en personas con diabetes tipo 1 y con poca frecuencia en aquellos con diabetes tipo 2. Por lo general, ocu
rre en
pacientes con diabetes tipo 1 recién diagnosticados o en aquellos que han experimentado una interrupción del reemplazo de insulina, y rara ve
z en
personas con diabetes tipo 2, que tienen trastornos inusualmente estresantes simultáneos, como sepsis o pancreatitis, o reciben terapia con do
sis
altas de esteroides. La DKA ocurre con mayor frecuencia en pacientes con bombas de insulina. El mal cumplimiento, ya sea por motivos psicol
ógicos o
por educación inadecuada, es una de las causas más comunes de la DKA, en particular cuando los episodios son recurrentes. Se han reportad
o casos
de cetoacidosis diabética euglucémica con los inhibidores de SGLT2 en pacientes con diabetes tipo 1 y 2 que probablemente tienen deficiencia
de insulina.
Los signos y síntomas incluyen náuseas, vómito, dolor abdominal, respiración profunda y lenta (Kussmaul), cambio en el estado mental (incluy
endo
coma), niveles elevados de cetonas y glucosa en la sangre y en la orina, pH sanguíneo arterial inferior a 7.3 y bicarbonato bajo (15 mmol/L).
El tratamiento fundamental para la DKA incluye terapia agresiva de hidratación e insulina intravenosa, y mantenimiento del potasio y otros nivel
es de
electrólitos. La terapia con líquidos e insulina se basa en las necesidades individuales del paciente, y requiere reevaluaciones y modificaciones
frecuentes. Debe prestarse especial atención a la hidratación y el estado renal, los valores de sodio y potasio, y la tasa de corrección de la gluc
osa
plasmática y la osmolalidad plasmática. La terapia con líquidos comienza con solución salina normal. La terapia con insulina humana regular d
ebe usarse por vía intravenosa con una dosis de inicio habitual de aproximadamente 0.1 U/kg/h. 2. Síndrome hiperglucémico hiperosmolar
El síndrome hiperglucémico hiperosmolar (HHS, hyperosmolar hyperglycemic syndrome) se diagnostica en personas con diabetes tipo 2, y se
caracteriza por hiperglucemia profunda y deshidratación. Se asocia con una hidratación oral inadecuada, especialmente en pacientes de edad
avanzada; con otras enfermedades; medicamentos que elevan el nivel de azúcar en la sangre o causan deshidratación, como la fenitoína, este
roides,
diuréticos y bloqueadores de los canales de calcio, y con diálisis peritoneal y hemodiálisis. Las características diagnósticas son deterioro del es
tado mental e incluso convulsiones, glucosa plasmática > 600 mg/dL, y una osmolalidad sérica calculada > 320 mmol/
L. Las personas con el HHS no son acidóticas, a menos que haya DKA.
El tratamiento del HHS se centra en la rehidratación agresiva y la restauración de la homeostasis de la glucosa y los electrólitos, la tasa de corr
ección de estas variables debe ser estrechamente monitoreada; es posible que se requiera una dosis baja de insulina.
Complicaciones crónicas de la diabetes
Las manifestaciones clínicas tardías de la diabetes mellitus incluyen una serie de cambios patológicos que involucran vasos sanguíneos peque
ños y
grandes, nervios craneales y periféricos, la piel y el cristalino del ojo. Estas lesiones provocan hipertensión, enfermedad renal crónica en etapa
terminal, ceguera, neuropatía autónoma y periférica, amputaciones de las extremidades inferiores, infarto del miocardio y accidente vascular
cerebral. Estas manifestaciones tardías se correlacionan con la duración del estado diabético posterior al inicio de la pubertad y el control glucé
mico.
En la diabetes tipo 1, la enfermedad renal crónica en etapa terminal se desarrolla hasta en 40% de los pacientes, en comparación con menos d
e 20%
de los pacientes con diabetes tipo 2. La retinopatía proliferativa se desarrolla en etapas tardías de ambos tipos de diabetes, pero tiene una prev
alencia
ligeramente mayor en los pacientes tipo 1 (25% después de 15 años de duración). En pacientes con diabetes tipo 1, las complicaciones de la
enfermedad renal crónica en etapa terminal son una causa importante de muerte, mientras que los pacientes con diabetes tipo 2 tienen más
probabilidades de tener enfermedades macrovasculares que conducen a infarto del miocardio y accidente vascular cerebral como las principale
s
causas de muerte. El tabaquismo aumenta significativamente el riesgo de complicaciones microvasculares y macrovasculares en los pacientes
diabéticos.
 TIROIDES
FISIOLOGÍA TIROIDEA:
La glándula tiroides normal secreta cantidades suficientes de las hormonas tiroideas —triyodotironina (T3 ) y tetrayodotironina (T4 , tiroxina)—
para normalizar el crecimiento y el desarrollo, la temperatura corporal y los niveles de energía. Estas hormonas contienen 59 y 65% (respectiva
mente)
de yodo como parte esencial de la molécula. La calcitonina, el segundo tipo de hormona tiroidea, es importante en la regulación del metabolism
o del calcio y se analiza en el capítulo 42.
Metabolismo del yoduro
La ingesta diaria recomendada de yoduro (I− , iodide) (cabe señalar que en este capítulo, el término “yodo” denota todas las formas del elemen
to; en
tanto que el término “yoduro” denota sólo la forma iónica, I− ) en un adulto es de 150 mcg (200 mcg durante el embarazo y la lactancia y hasta
250 mcg para los niños).
El yoduro, ingerido a partir de alimentos, agua o medicamentos, se absorbe con rapidez y entra en una porción de líquido extracelular. La glánd
ula
tiroides elimina alrededor de 75 mcg al día de esta porción para la síntesis de hormonas, y el resto se excreta en la orina. Si aumenta la ingesta
de yoduro, la absorción fraccionada de yodo por la tiroides se ve disminuida. Biosíntesis de hormonas tiroideas
Una vez captado por la glándula tiroides, el yoduro se somete a una serie de reacciones enzimáticas que lo incorporan a la hormona tiroidea ac
tiva (figura 38–
1). El primer paso es el transporte de yoduro a la glándula tiroides por una proteína intrínseca de la membrana basal de la célula del folículo
llamada simportador de yoduro de sodio (NIS, sodium/iodide symporter). Esto puede inhibirse con grandes dosis de yoduros y aniones (p. ej., e
l tiocianato [SCN− , thiocyanate], el pertecnetato [TcO4 − , pertechnetate] y el perclorato [CIO4
− , perchlorate]). En la membrana celular apical, una segunda enzima de transporte de I−
llamada pendrina controla el flujo de yoduro a través de la membrana. La pendrina también se encuentra en la cóclea del
oído interno. Si la pendrina es deficiente o está ausente (mutación SLC26A4), se produce un síndrome hereditario de bocio y sordera llamado
síndrome de Pendred (PDS, Pendred syndrome). En la membrana celular apical, el yoduro se oxida mediante la peroxidasa tiroidea (TPO, thyr
oidal peroxidase) en yoduro, y en esa forma yoda con rapidez los residuos de tirosina dentro de la molécula de tiroglobulina para formar
monoyodotirosina (MIT, monoiodotyrosine) y diyodotirosina (DIT, diiodotyrosine). Este proceso se denomina organificación del yoduro. La
peroxidasa tiroidea se bloquea temporalmente por altos rangos de yoduro intratiroidal y se bloquea de forma más persistente por los fármacos
de la tioamida. La expresión génica de TPO es estimulada por la hormona estimulante de la tiroides
Dos moléculas de DIT se combinan dentro de la molécula de tiroglobulina para formar Ltiroxina (T4 , L-
thyroxine). Una molécula de MIT y una molécula
de DIT se combinan para formar T3 . Además de la tiroglobulina, otras proteínas dentro de la glándula pueden ser yodadas, pero estas yodopr
oteínas
no tienen actividad hormonal. La tiroxina, T3 , MIT y DIT se liberan de la tiroglobulina por exocitosis y proteólisis de la tiroglobulina en el borde
coloideo apical. La MIT y la DIT se desyodan dentro de la glándula y el yodo se reutiliza. Este proceso de proteólisis también está bloqueado p
or altas concentraciones de yoduro intratiroidal. La proporción de T4 a T3
dentro de la tiroglobulina es de aproximadamente 5:1, por lo que la mayor parte de la hormona liberada es la tiroxina. El 80% de la T3
que circula en la sangre se deriva del metabolismo periférico de la tiroxina, y el resto de la secreción tiroidea directa.
Transporte de hormonas tiroideas La tiroxina y la T3
en el plasma se unen de forma reversible a la proteína, principalmente la globulina fijadora de la tiroxina (TBG, thyroxinebinding
globulin). Sólo alrededor de 0.04% del total de T4 y 0.4% de T3 existe en la forma libre (como FT4
y FT3 ). Muchos estados fisiológicos y patológicos, así como fármacos, afectan la T4 , T3
y el transporte tiroideo. Sin embargo, las concentraciones reales de hormona libre por lo general permanecen
normales, lo que refleja el control de retroalimentación. Metabolismo periférico de las hormonas tiroideas
La vía principal para el metabolismo periférico de la tiroxina es la desyodación mediante tres enzimas (D1, D2, D3). La desyodación de T4
puede ocurrir por monodesyodación del anillo externo, lo que produce 3,5,3’triyodotironina (T3 ), que es 3–
4 veces más potente que T4 . La enzima D1 es responsable de aproximadamente 24% de la T3 circulante, mientras que 64% de la T3
periférica es generada por D2, que también regula las concentraciones de T3 en el cerebro y la hipófisis. La desyodación D3 produce 3,3’,5’-
triyodotironina metabólicamente inactiva (T3 inversa [rT3 reverse T3 ]) (figura 38–2). Las bajas concentraciones séricas de T3 y rT3
en individuos normales se deben a las altas depuraciones metabólicas de estos dos compuestos.
Fármacos como la amiodarona, los medios de contraste yodados, los βbloqueadores y los corticosteroides, así como las enfermedades graves
o la inanición, inhiben la 5’desyodinasa necesaria para la conversión de T4 a T3 , lo que da como resultado bajos índices de T3 y rT3
en el suero. Un polimorfismo en el gen D2 logra reducir la activación de T3 y alterar la respuesta de la hormona tiroidea
A. Relaciones tiroideshipófisis El control de la función tiroidea por medio de la retroalimentación tiroides-
hipófisis también se describe en el capítulo 37. Las células hipotalámicas secretan la hormona liberadora de tirotropina (TRH, thyrotropin-
releasing hormone) (figura 38–3). La TRH se secreta en los capilares del sistema
venoso portal hipofisario, en tanto que en la hipófisis la TRH estimula la síntesis y la liberación de la tirotropina (TSH, thyroidstimulating hormon
e). La TSH a su vez estimula un mecanismo mediado por la adenilil ciclasa en la célula tiroidea para aumentar la síntesis y la liberación de T4
y T3 . La T3 , la
más activa de las dos hormonas, actúa de manera negativa en la hipófisis para bloquear la acción de la TSH, y en el hipotálamo para inhibir la
síntesis y secreción de TRH. Otras hormonas o fármacos también consiguen afectar la liberación de TRH o TSH.
B. Autorregulación de la glándula tiroides
La glándula tiroides también regula su captación de yodo y la síntesis de hormona tiroidea mediante mecanismos intratiroideos que son
independientes de la TSH. Estos mecanismos se relacionan principalmente con la concentración de yodo en la sangre. Las dosis grandes de y
odo inhiben la organificación de yodo (bloqueo de WolffChaikoff; véase figura 38–
1). En ciertos estados morbosos (p. ej., tiroiditis de Hashimoto) esto
puede inhibir la síntesis de hormona tiroidea y dar por resultado hipotiroidismo. El hipertiroidismo puede producirse por pérdida del bloqueo de
WolffChaikoff en individuos susceptibles (p. ej., bocio multinodular). C. Estimuladores tiroideos anómalos
En la enfermedad de Graves (véase más adelante), los linfocitos secretan un anticuerpo estimulador del receptor de TSH (TSHR Ab [stim]), ta
mbién conocido como inmunoglobulina estimulante de la tiroides (TSI, thyroid-
stimulating immunoglobulin). Esta inmunoglobulina se une al receptor de
TSH y estimula la glándula de la misma manera que la propia TSH. La duración de su efecto, sin embargo, es mucho más larga que la de TSH.
Los receptores de TSH también se encuentran en los fibrocitos orbitarios, que logran ser estimulados por altas concentraciones de TSH-
R Ab [stim] y pueden causar oftalmopatía. FARMACOLOGÍA BÁSICA DE MEDICAMENTOS ANTITIROIDEOS Y TIROIDEOS
HORMONAS TIROIDEAS Química
Las fórmulas estructurales de la tiroxina y la triyodotironina, así como la triyodotironina inversa (rT3 , reverse triiodothyronine) se muestran en la
figura 38–2. Todas estas moléculas naturales son levo (L) isómeros. El isómero sintético dextro (D) de la tiroxina, dextrotiroxina, tiene
aproximadamente 4% de la actividad biológica del isómero L, como lo demuestra su menor capacidad para suprimir la secreción de TSH y corr
egir el hipotiroidismo. Farmacocinética
La tiroxina se absorbe mejor en el duodeno y el íleon; factores intraluminales, como alimentos, fármacos, acidez gástrica y flora intestinal, modi
fican la absorción. La biodisponibilidad oral de las preparaciones actuales en tabletas de Ltiroxina promedia 70–80% (cuadro 38–
1), y mejora con las formulaciones de Tirosint (véase más adelante). En contraste, la T3
se absorbe casi en su totalidad (95%). La absorción de T4 y T3 no parece ser
afectada por el hipotiroidismo leve, pero puede quedar alterada en presencia de mixedema grave con íleo. Estos factores son importantes en el
cambio de terapia desde oral hacia parenteral. Para uso parenteral, se prefiere la vía intravenosa para ambas hormonas.
En pacientes con hipertiroidismo, las depuraciones metabólicas de T4 y T3
están aumentadas, y las vidas medias están disminuidas; sucede lo
contrario en pacientes con hipotiroidismo. Los fármacos que inducen enzimas microsomales hepáticas (p. ej., rifampina, fenobarbital,
carbamazepina, fenitoína, inhibidores de la tirosina cinasa, inhibidores de la proteasa de HIV) aumentan el metabolismo tanto de T4
como de T3 (cuadro 38–
3). Pese a este cambio de la depuración, en la mayoría de los pacientes eutiroideos se mantiene la concentración normal de hormona
como resultado de la hiperfunción compensadora de la tiroides. Sin embargo, los pacientes que dependen de medicación de reemplazo de T4
pueden
requerir dosificaciones aumentadas para mantener la eficacia clínica. Ocurre una compensación similar si los sitios de unión quedan alterados.
Si los
sitios de TBG aumentan por embarazo, estrógenos o anticonceptivos orales, hay una desviación inicial de la hormona desde el estado libre hac
ia el
estado unido, y un decremento de su tasa de eliminación hasta que se restituye la concentración normal de hormona libre. De este modo, la
concentración de hormona total y unida aumentará, pero la concentración de hormona libre y la eliminación de estado estacionario permanecer
án normales. Sucede lo contrario cuando los sitios de unión a la hormona tiroidea están disminuidos.
Mecanismo de acción En la figura 38–
4 se representa un modelo de acción de la hormona tiroidea; esta figura muestra las formas libres de hormonas tiroideas, T4 y T3 ,
disociadas de las proteínas transportadoras de hormona tiroidea, que entran a la célula mediante los transportadores activos (p. ej., transportad
or de
monocarboxilato 8 [MCT8, monocarboxylate transporter 8], MCT10 y polipéptido transportador de anión orgánico [OATP1C1, organic anion
transporting polypeptide]). Las mutaciones de transportador pueden dar por resultado un síndrome clínico de discapacidad intelectual, miopatía
y concentración sérica baja de T4 (síndrome de AllanHerndonDudley). Dentro de la célula, la 5’desyodasa convierte T4 en T3 , y la T3
entra en el núcleo, donde se une a una proteína receptora tiroidea específica de T3 , un miembro de la familia del oncogén c-
erb. (Esta familia también incluye los receptores de hormona esteroide y receptores para vitaminas A y D). El receptor de T3
existe en dos formas, α y β. Distintas concentraciones de
receptores en diferentes tejidos (p. ej., receptores α en el cerebro y receptores β en el hígado) tal vez expliquen variaciones del efecto de la T3
sobre
estos tejidos. Las mutaciones en los genes tanto α como β se han asociado con resistencia generalizada a la hormona tiroidea. El consumo ha
bitual de cigarrillos y los agentes ambientales (p. ej., bifenilos policlorados) también pueden interferir con la acción de receptor.
La mayoría de los efectos de la tiroides en los procesos metabólicos parece estar mediada por la activación de los receptores nucleares que co
nducen a una mayor formación de RNA y la posterior síntesis de proteínas, por ejemplo, una mayor formación de Na+ /K+ -
ATPasa. Esto es consistente con la
observación de que la acción de la tiroides se manifiesta in vivo con un retraso de horas o días después de su administración.
En la mayoría de los tejidos sensibles a hormonas (hipófisis, hígado, riñón, corazón, músculo esquelético, pulmón e intestino) se encuentra un
gran
número de receptores de hormonas tiroideas, mientras que pocos sitios receptores se encuentran en tejidos que no responden a hormonas (ba
zo,
testículos). El cerebro, que carece de una respuesta anabólica a T3 , contiene un número intermedio de receptores. En congruencia con sus po
tencias biológicas, la afinidad del sitio receptor para T4
es aproximadamente 10 veces menor que la de T3 . Bajo algunas condiciones, la cantidad de receptores
nucleares consigue alterarse para preservar la homeostasis del cuerpo; por ejemplo, la inanición disminuye tanto la hormona T3
circulante como los receptores celulares T3 . Efectos de las hormonas tiroideas
Las hormonas tiroideas son responsables del crecimiento, el desarrollo, la función y el mantenimiento óptimos de todos los tejidos del cuerpo. L
as
cantidades excesivas o inadecuadas dan como resultado signos y síntomas de hipertiroidismo o hipotiroidismo, respectivamente (cuadro 38–4).
Dado que T3 y T4 son similares en sentido cualitativo, en el análisis siguiente se pueden considerar como una sola hormona.
La hormona tiroidea es esencial para el desarrollo y el funcionamiento de los tejidos nervioso, esquelético y reproductivo. Sus efectos depende
n de la
síntesis de proteínas y de la potenciación de la secreción y la acción de la hormona del crecimiento. La falta de tiroides en la vida temprana da
como resultado discapacidad intelectual irreversible y enanismo, típico del cretinismo congénito.
Los efectos sobre el crecimiento y la termogénesis van acompañados de una influencia generalizada en el metabolismo de los fármacos, así co
mo en
los carbohidratos, las grasas, las proteínas y las vitaminas. Muchos de estos cambios dependen de la actividad de otras hormonas o están mod
ificados
por ésta. Por el contrario, las tasas de secreción y degradación de prácticamente todas las demás hormonas, incluidas las catecolaminas, el co
rtisol, los estrógenos, la testosterona y la insulina, se ven afectadas por el estado tiroideo.
Muchas de las manifestaciones de la hiperactividad tiroidea se parecen a la hiperactividad del sistema nervioso simpático (en especial en el sis
tema
cardiovascular), aunque las concentraciones de catecolaminas no aumentan. Los cambios en la actividad de la adenilil ciclasa estimulada por l
as catecolaminas, medidos por cAMP, se encuentran con los cambios en la actividad tiroidea. La hormona tiroidea incrementa el número de β-
receptores y mejora la amplificación de la señal del β-
receptor. Otros síntomas clínicos que recuerdan a la actividad excesiva de la epinefrina (y en parte aliviados
por los antagonistas de los receptores adrenérgicos) incluyen retraso y retracción del párpado, temblor, sudoración excesiva, ansiedad y nervio
sismo. La constelación opuesta de efectos se ve en el hipotiroidismo (cuadro 38–4). Preparaciones tiroideas
La sección Preparaciones disponibles, al final de este capítulo, contiene una lista de preparaciones disponibles. Estos preparados pueden ser
sintéticos (levotiroxina, liotironina, liotrix) o de origen animal (tiroides desecada).
Las hormonas tiroideas son ineficaces, y pueden ser perjudiciales, en el manejo de la obesidad, el sangrado transvaginal anómalo o la depresi
ón, si la concentración de hormona tiroidea es normal. Una revisión de T3
coadministrada con antidepresivos mostró algunos beneficios promisorios en
pacientes con depresión bipolar, pero se requiere confirmación adicional de su uso óptimo.
La levotiroxina sintética es la preparación de elección para la terapia de reemplazo y supresión tiroidea, debido a su estabilidad, uniformidad de
contenido, bajo costo, ausencia de proteína alergénica ajena, fácil medición de la concentración sérica en el laboratorio, y vida media prolonga
da (siete días), que permite su administración entre una vez al día y semanal. Además, la T4 es convertida en T3
dentro de la célula; de este modo, la administración de T4
produce ambas hormonas, que hace innecesario administrar T3 . Las preparaciones genéricas de levotiroxina proporcionan
eficacia comparable y tienen una mejor relación costoeficacia que las preparaciones de patente. Es preferible que entre los resurtidos los pacie
ntes
no dejen de recibir una preparación de levotiroxina consistente, a fin de evitar cambios de la biodisponibilidad. En comparación con la formulaci
ón en tabletas, una cápsula blanda de gel y solución de patente (Tirosint, Tirosint-
SOL) tuvo disolución más rápida y completa, con biodisponibilidad de
98%, estuvo menos afectada por el pH gástrico o el café, y produjo concentración más baja de TSH. De acuerdo con las pautas emitidas por la
American Thyroid Association, el uso de estas formulaciones más recientes podría considerarse en personas alérgicas a excipientes de las tabl
etas.
Si bien la liotironina (T3 ) es 3 o 4 veces más potente que la levotiroxina, no se recomienda para terapia de reemplazo sistemática debido a su
vida
media más corta (24 horas), necesidad de múltiples dosis diarias, y dificultad para vigilar la suficiencia de su reemplazo mediante análisis de
laboratorio convencionales. Asimismo, la T3
debe evitarse en pacientes con cardiopatía, debido a aumentos importantes de la concentración máxima y
un riesgo más alto de cardiotoxicidad. No se ha mostrado que el uso de la combinación de dosis fija de tiroxina y liotironina (liotrix), que es más
costosa, y de tiroides desecada, sea más eficaz que la administración de T4 sola. Es mejor reservar la T3
para supresión de TSH a corto plazo. Hoy día se realizan investigaciones para esclarecer si la T3
podría ser más apropiada en pacientes con un polimorfismo en el gen D2, o en aquellos que siguen
informando fatiga, aumento de peso y deterioro mental mientras reciben T4 sola.
El uso de tiroides desecada en lugar de preparaciones sintéticas nunca está justificado, porque las desventajas de antigenicidad proteínica,
inestabilidad del producto, concentración variable de hormona, y dificultad para la vigilancia de laboratorio superan con mucho la ventaja de co
sto más bajo. Las cantidades significativas de T3
que se encuentran en algunos extractos de tiroides pueden producir aumentos importantes de la concentración de T3
y toxicidad. Sin embargo, en una evaluación a gran escala de la satisfacción del paciente con el reemplazo hormonal se encontró
que los pacientes estuvieron más satisfechos con tiroides desecada que con T4 o T4 más T3 . No se han determinado dosis con una eficacia
exactamente equivalente. Se ha informado equivalencia aproximada de tiroides desecada, 60 mg (1 g) a 80–100 mcg de levotiroxina, y
aproximadamente 37.5 mcg de liotironina. Cualesquier conversiones de dosificación se deben volver a titular con base en la respuesta de labor
atorio y clínica.
La vida útil de las preparaciones de hormona sintética es de aproximadamente dos años, en particular si se almacenan en frascos oscuros a fin
de
minimizar la desyodación espontánea. No se conoce con certeza la vida útil de la tiroides desecada, pero su potencia se preserva mejor si se
mantiene seca. AGENTES ANTITIROIDEOS
Se puede lograr la reducción de la actividad tiroidea y los efectos hormonales por agentes que interfieren con la producción de hormonas tiroid
eas,
por agentes que modifican la respuesta tisular a hormonas tiroideas o por destrucción glandular con radiación o cirugía. Los bociógenos son ag
entes que suprimen la secreción de T3 y T4
a valores por debajo de lo normal y, por tanto, aumentan la TSH, que a su vez produce agrandamiento glandular
(bocio). Los compuestos antitiroideos utilizados en clínica incluyen las tioamidas, los yoduros y el yodo radiactivo. TIOAMIDAS
Las tioamidas, el metimazol y el propiltiouracilo son medicamentos importantes para el tratamiento de la tirotoxicosis. En Reino Unido, el
carbimazol, que se convierte en el metimazol in vivo, se usa de manera amplia. El metimazol es aproximadamente 10 veces más potente que e
l
propiltiouracilo y es el fármaco de elección en adultos y niños. Debido a una advertencia de precaución por posibles efectos adversos (recuadr
o
negro) incluida en la etiqueta sobre la hepatitis grave, el propiltiouracilo debe reservarse para su uso durante el primer trimestre del embarazo,
en la
tormenta tiroidea y en quienes presentan reacciones adversas al metimazol (aparte de la agranulocitosis o la hepatitis). Las estructuras química
s de estos compuestos se muestran en la figura 38–5. El grupo de la tiocarbamida es esencial para la actividad antitiroidea.
Farmacocinética
El metimazol se absorbe por completo, pero a tasas variables. La glándula tiroides lo acumula con facilidad y tiene un volumen de distribución s
imilar al del propiltiouracilo. La excreción es más lenta que con propiltiouracilo; 65–70% de una dosis se recupera en la orina en 48 horas.
En contraste, el propiltiouracilo se absorbe con rapidez y alcanza concentraciones séricas máximas después de 1 hora. Su biodisponibilidad de
50–
80% puede deberse a una absorción incompleta o a un gran efecto de primer paso en el hígado. El volumen de distribución se aproxima al del
agua
corporal total, con acumulación en la glándula tiroides. La mayor parte de la dosis ingerida de propiltiouracilo se excreta por el riñón como el
glucurónido inactivo en 24 horas.
La corta vida media plasmática de estos agentes (1.5 horas para el propiltiouracilo y 6 horas para el metimazol) tiene poca influencia sobre la d
uración
de la acción antitiroidea o el intervalo de dosificación, porque ambos agentes son acumulados por la glándula tiroides. En cuanto al propiltioura
cilo, la administración del fármaco cada 6–
8 horas es razonable, ya que una sola dosis de 100 mg puede inhibir en 60% la organificación del yodo durante 7
horas. Dado que una sola dosis de 30 mg de metimazol ejerce un efecto antitiroideo durante más de 24 horas, una sola dosis diaria es efectiva
en el tratamiento del hipertiroidismo de leve a grave.
Ambas tioamidas atraviesan la barrera placentaria y se concentran en la tiroides fetal, por lo que se debe tener precaución al usar estos fármac
os
durante el embarazo. Debido al riesgo de hipotiroidismo fetal, ambas tioamidas son clasificadas por la FDA como categoría D para el embarazo
(véase
evidencia del riesgo fetal humano con base en los datos de reacciones adversas a partir de la experiencia de investigación o comercialización,
en el
capítulo 59). De los dos, el propiltiouracilo es preferible durante el primer trimestre del embarazo porque está más unido a las proteínas y, por t
anto,
atraviesa la placenta con menos facilidad. Además, el metimazol se ha asociado, aunque rara vez, con malformaciones congénitas; pese a que
ambas tioamidas se secretan en bajas concentraciones en la leche materna, se consideran seguras para el lactante. Farmacodinámica
Las tioamidas actúan por múltiples mecanismos. La acción principal es prevenir la síntesis de hormonas al inhibir las reacciones catalizadas po
r la
peroxidasa tiroidea y bloquear la organificación del yodo; además, bloquean el acoplamiento de las yodotirosinas. No bloquean la absorción de
yoduro por la glándula. El propiltiouracilo, no así el metimazol, inhibe también la desyodación periférica de T4 y T3 (figura 38–
1). Dado que la síntesis en lugar de la liberación de hormonas se ve afectada, la aparición de estos agentes es lenta, y a menudo requiere 3–
4 semanas antes de que se agoten las reservas de T4 . Toxicidad Las reacciones adversas a las tioamidas ocurren en 3–
12% de los pacientes tratados. La mayoría de las reacciones ocurren pronto, en especial las
náuseas y el malestar gastrointestinal; quizá se presente una alteración del sentido del gusto o del olfato con el metimazol. El efecto adverso m
ás frecuente es una erupción prurítica maculopapular (4–
6%), a veces acompañada de signos sistémicos como fiebre. Los efectos adversos raros
incluyen erupción urticarial, vasculitis, una reacción tipo lupus, linfadenopatía, hipoprotrombinemia, dermatitis exfoliativa, poliserositis y artralgia
aguda. Se ha informado un aumento del riesgo de hepatitis grave, que a veces resulta en la muerte, con propiltiouracilo (advertencia incluida e
n el
empaque), por lo que debe evitarse en niños y adultos a menos que no haya otras opciones disponibles. La ictericia colestásica es más frecuen
te con el metimazol que con el propiltiouracilo; también se han observado elevaciones asintomáticas en las concentraciones de transaminasas.
La complicación más peligrosa es la agranulocitosis (recuento de granulocitos , una reacción adversa infrecuente pero
potencialmente fatal. Ocurre en 0.1–0.5% de los pacientes que toman tioamidas, pero el riesgo logra aumentar en pacientes mayores y, por lo
general,
dentro de los primeros 90 días en aquellos que reciben más de 40 mg/d de metimazol. La reacción suele ser rápidamente reversible cuando se
suspende el fármaco, pero puede ser necesario un tratamiento antibiótico de amplio espectro para las infecciones complicadas. Los factores
estimulantes de colonias (p. ej., GCSF, véase capítulo 33) pueden acelerar la recuperación de los granulocitos. La sensibilidad cruzada entre el
propiltiouracilo y el metimazol es de aproximadamente 50%; por tanto, no se recomienda cambiar los medicamentos en pacientes con reaccion
es graves.
INHIBIDORES DEL ANIÓN
Los aniones monovalentes como el perclorato (ClO4 − ), el pertecnetato (TcO4
− ) y el tiocianato (SCN− ) pueden bloquear la absorción de yoduro por la
glándula a través de la inhibición competitiva del mecanismo de transporte de yoduro. Dado que es posible superar estos efectos con grandes
dosis de yoduros, su efectividad es algo impredecible.
El principal uso clínico para el perclorato de potasio es el bloqueo de la recaptura tiroidea de I−
en pacientes con hipertiroidismo inducido por yoduro
(p. ej., hipertiroidismo inducido por amiodarona). Sin embargo, el perclorato de potasio rara vez se usa en clínica porque se asocia con la anem
ia aplásica. YODUROS Antes de la introducción de las tioamidas en la década de 1940–
1949, los yoduros eran los principales agentes antitiroideos; hoy en día, rara vez se usan como terapia única. Farmacodinámica
Los yoduros tienen varias acciones en la tiroides. Inhiben la organificación y liberación de hormonas, y disminuyen el tamaño y la vascularizaci
ón de la glándula hiperplásica. En individuos sensibles, los yoduros pueden inducir hipertiroidismo (fenómeno de JodBasedow) o precipitar el
hipotiroidismo.
En dosis farmacológicas (> 6 mg/d), la acción principal de los yoduros es inhibir la liberación de hormonas, posiblemente a través de la inhibició
n de la
proteólisis de la tiroglobulina. La mejoría en los síntomas tirotóxicos ocurre con rapidez, entre 2 y 7 días, de ahí el valor del tratamiento con yod
uro en
la tormenta tiroidea. Además, los yoduros disminuyen la vascularidad, el tamaño y la fragilidad de una glándula hiperplásica, por lo que los
medicamentos son valiosos como preparación preoperatoria para la cirugía. Uso clínico del yoduro
Las desventajas de la terapia con yoduro incluyen un aumento en las reservas intraglandulares de yodo, lo que logra retrasar el inicio de la tera
pia con
la tioamida o evitar el uso de la terapia de yodo radiactivo durante varias semanas; por tanto, los yoduros deben iniciarse después del comienz
o de la
terapia con tioamida y evitarse si parece probable el tratamiento con yodo radiactivo. El yoduro no debe usarse solo, ya que la glándula escapa
rá del bloqueo de yoduro en 2–
8 semanas, y su retirada puede producir una exacerbación grave de la tirotoxicosis en una glándula enriquecida con yodo.
Debe evitarse el uso crónico de yoduros en el embarazo, ya que cruzan la placenta y pueden causar bocio fetal. En las emergencias de radiaci
ón que
implican la liberación de isótopos de yodo radiactivos, los efectos bloqueadores de la tiroides del yoduro de potasio pueden proteger la glándul
a de daño posterior si se administra antes de la exposición a la radiación. Toxicidad
Las reacciones adversas al yodo (yodación) son poco frecuentes y, en la mayoría de los casos, reversibles tras la interrupción. Incluyen erupció
n acneiforme (similar a la del bromismo), glándulas salivales hinchadas, ulceración de la membrana mucosa, conjuntivitis, rinorrea, fiebre
medicamentosa, sabor metálico, trastornos hemorrágicos y, en raras ocasiones, reacciones anafilactoides. YODO RADIACTIVO
El 131I es el único isótopo utilizado para el tratamiento de la tirotoxicosis. (Otros se usan en el diagnóstico.) Administrado por vía oral en soluci
ón como
131I de sodio, se absorbe con rapidez, se concentra en la tiroides y se incorpora en los folículos de almacenamiento. Su efecto terapéutico dep
ende de la emisión de rayos β con una vida media efectiva de cinco días y un rango de penetración de 400–
2000 μm. Pocas semanas después de la
administración, la destrucción del parénquima tiroideo se hace evidente por hinchazón epitelial y necrosis, disrupción folicular, edema e infiltraci
ón
de leucocitos. Las ventajas del yodo radiactivo incluyen su fácil administración, efectividad, bajo costo y ausencia de dolor. Los temores de dañ
o
genético inducido por radiación, leucemia y neoplasia no se han hecho realidad después de más de 50 años de experiencia clínica con la terapi
a con
yodo radiactivo para el hipertiroidismo. El yodo radiactivo no debe administrarse a mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, ya que atra
viesa la placenta para destruir la glándula tiroides fetal y se excreta en la leche materna.
AGENTES BLOQUEADORES DE LOS ADRENORRECEPTORES Los β-
bloqueadores sin actividad simpaticomimética intrínseca (p. ej., metoprolol, propranolol, atenolol) son complementos terapéuticos efectivos en
el tratamiento de la tirotoxicosis, ya que muchos de estos síntomas se asemejan a los asociados con la estimulación simpática. El propranolol h
a sido el βbloqueador estudiado y utilizado más ampliamente en la terapia de la tirotoxicosis. Los β-
bloqueadores causan una mejoría clínica de los
síntomas hipertiroideos, pero no alteran típicamente las concentraciones de la hormona tiroidea. El propranolol en dosis superiores a 160 mg/d
también puede reducir los niveles de T3 en aproximadamente 20% al inhibir la conversión periférica de T4 a T3 .
FARMACOLOGÍA CLÍNICA DE ANTITIROIDEOS Y TIROIDEOS HIPOTIROIDISMO
El hipotiroidismo es un síndrome que resulta de la deficiencia de hormonas tiroideas y se manifiesta en gran parte por una ralentización reversi
ble de todas las funciones corporales (cuadro 38–
4). En bebés y niños existe un sorprendente retraso en el crecimiento y el desarrollo que provoca enanismo
y discapacidad intelectual irreversible. La etiología y la patogenia del hipotiroidismo se describen en el cuadro 38–
5. El hipotiroidismo puede ocurrir con o sin agrandamiento de la tiroides
(bocio). El diagnóstico de laboratorio de hipotiroidismo en el adulto se realiza con facilidad mediante la combinación de tiroxina baja libre y
concentraciones elevadas de TSH en suero
Es probable que la causa más frecuente de hipotiroidismo en Estados Unidos en este momento sea la tiroiditis de Hashimoto, un trastorno
inmunitario que afecta a personas genéticamente predispuestas. En esta condición hay evidencia de inmunidad humoral en presencia de anticu
erpos
antitiroideos y sensibilización de linfocitos a antígenos tiroideos. Las mutaciones genéticas, como se mencionó, y ciertos fármacos también pue
den causar hipotiroidismo (cuadro 38–5). MANEJO DEL HIPOTIROIDISMO
Con excepción del hipotiroidismo causado por fármacos, que en algunos casos puede tratarse simplemente eliminando el agente depresor, la
estrategia general de la terapia de reemplazo es apropiada. La preparación más satisfactoria es la levotiroxina, administrada como un preparad
o de
patente o genérico. Múltiples pruebas han documentado que la combinación de levotiroxina más liotironina no es superior a la levotiroxina sola,
aunque algunos pacientes no se sienten bien con esta última. Las variaciones genéticas en las desyodinasas o transportadores de hormonas e
xplican parte de esta falta de eficacia.
Hay cierta variabilidad en la absorción de tiroxina; la dosificación también variará de acuerdo con la edad y el peso. Los lactantes y niños requi
eren más T4 por kilogramo de peso corporal que los adultos. La dosificación promedio para un lactante de 1–6 meses de edad es 10–
15 mcg/kg por día, mientras que la dosificación promedio para un adulto es de alrededor de 1.7 mcg/kg/día (0.8 mcg/libra por día) o 125 mcg/
día. Los adultos de edad avanzada (> 65 años de edad) pueden requerir menos tiroxina (1.6 mcg/kg por día o 0.7 mcg/
libra por día) para reemplazo conforme declina la masa
corporal. En pacientes que requieren terapia de supresión después de tiroidectomía para cáncer de tiroides, la dosificación diaria promedio de
T4 es
de 2.2 mcg/kg o 1 mcg/libra. También se ha informado una necesidad más alta de tiroxina en pacientes que se han sometido a intervención qui
rúrgica
bariátrica, y en presencia de otros trastornos de malabsorción (p. ej., gastritis atrófica, gastritis por Helicobacter pylori, enfermedad celiaca,
intolerancia a la lactosa); las dosis de tiroxina pueden ser más bajas después de tratamiento.
Dado que las interacciones con ciertos alimentos (p. ej., salvado, soya, café) y medicamentos (cuadro 38–3) pueden perjudicar su absorción, la
tiroxina debe administrarse con el estómago vacío (p. ej., 30–
60 minutos antes o 4 horas después de las comidas o a la hora de acostarse) para mantener la TSH dentro de un rango óptimo de 0.5–
2.5 mIU/L. Su larga vida media de siete días permite una dosificación una vez al día. En los niños, debe
monitorizarse que su crecimiento y desarrollo estén dentro de lo normal. La TSH sérica y la tiroxina libre siempre se deben medir antes de un c
ambio en la dosis para evitar alteraciones séricas transitorias. Se necesitan 6–
8 semanas después de comenzar una dosis determinada de tiroxina para
alcanzar concentraciones estables en el torrente sanguíneo. Por tanto, los cambios de dosis deben hacerse con lentitud.
En pacientes más jóvenes o con enfermedades muy leves, la terapia de reemplazo completa puede iniciarse de inmediato. En pacientes mayor
es (> 50 años) sin enfermedad cardiaca, la levotiroxina se puede iniciar con una dosis de 50 mcg/
d. En el hipotiroidismo de larga data y en pacientes mayores
con enfermedad cardiaca subyacente, es imperativo comenzar con dosis reducidas de levotiroxina, 12.5–25 mcg/d durante dos semanas, antes
de aumentar en 12.5–
25 mcg/d cada dos semanas que se observen el eutiroidismo o la toxicidad del medicamento. En pacientes cardiacos, el corazón es
muy sensible a la concentración de tiroxina circulante, y si se desarrolla angina de pecho o arritmia cardiaca, es esencial detener o reducir de
inmediato la dosis de tiroxina.
La toxicidad de la tiroxina está relacionada de forma directa con la concentración de la hormona. En niños, la inquietud, el insomnio y la acelera
ción de
la maduración y el crecimiento óseo pueden ser signos de toxicidad debida a la tiroxina. En los adultos, los síntomas de presentación pueden s
er un
aumento del nerviosismo, intolerancia al calor, episodios de palpitaciones y taquicardia, o pérdida de peso inexplicable. Si estos síntomas están
presentes, es importante controlar los valores séricos de TSH y FT4 (cuadro 38–
2), que determinarán si los síntomas se deben a concentraciones
excesivas de la tiroxina en sangre. El sobretratamiento crónico con T4 , en particular en pacientes de edad avanzada, puede aumentar el riesg
o de fibrilación auricular y osteoporosis acelerada. Problemas especiales en el manejo del hipotiroidismo
A. Mixedema y enfermedad de la arteria coronaria
Dado que el mixedema ocurre con frecuencia en las personas mayores, a menudo se asocia con una enfermedad arterial coronaria subyacent
e. En
esta situación, las bajas concentraciones de hormona tiroidea circulante en realidad protegen al corazón contra las crecientes demandas que p
odrían
provocar angina de pecho, fibrilación auricular o infarto de miocardio. La corrección del mixedema debe realizarse con precaución para evitar la
ocurrencia de estos eventos cardiacos. Si está indicada la cirugía de la arteria coronaria debe hacerse primero, antes de la corrección del mixe
dema mediante la administración de tiroxina. B.
Coma mixedematoso
El coma mixedematoso es un estado final de hipotiroidismo no tratado. Se asocia con debilidad progresiva, estupor, hipotermia, hipoventilación,
hipoglucemia, hiponatremia, intoxicación por agua, choque y muerte.
El coma mixedematoso es una emergencia médica. El paciente debe ser tratado en la unidad de cuidados intensivos, ya que puede requerirse
intubación traqueal y ventilación mecánica. Las enfermedades asociadas, como infección o insuficiencia cardiaca, deben tratarse con una terap
ia
adecuada. Es importante administrar todas las preparaciones por vía intravenosa, porque los pacientes con coma mixedematoso absorben los
medicamentos de manera deficiente mediante otras vías. Los líquidos intravenosos se deben administrar con precaución para evitar el ingreso
excesivo de agua. Estos pacientes tienen grupos grandes de sitios de unión a T3 y T4
vacíos, que deben llenarse antes de que haya tiroxina libre
adecuada para afectar el metabolismo tisular. De acuerdo con esto, el tratamiento de elección en el coma mixedematoso es la administración d
e una dosis de carga de levotiroxina por vía intravenosa, por lo general 300–400 mcg iniciales, seguido de 50–
100 mcg diarios. Al principio, se puede agregar también T3 por vía intravenosa, 5–20 mcg, seguido de 2.5–
10 mcg cada 8 horas, pero esto puede ser más cardiotóxico y más difícil de vigilar. Las dosis más bajas de T4 y T3
deben considerarse para los pacientes menores o mayores, o aquellos con enfermedad cardiaca concomitante o arritmias. La
hidrocortisona intravenosa está indicada si el paciente tiene una insuficiencia suprarrenal o hipofisaria asociada, pero probablemente no sea
necesaria en la mayoría de los pacientes con mixedema primario. Los opioides y los sedantes deben usarse con extrema precaución.
C. Hipotiroidismo y embarazo
Las mujeres hipotiroideas tienen con frecuencia ciclos anovulatorios y, por tanto, son relativamente infértiles hasta la restauración del estado
eutiroideo; esto ha llevado al uso generalizado de hormona tiroidea para la infertilidad, aunque no hay evidencia de su utilidad en pacientes
eutiroideas infértiles. En una paciente embarazada con hipotiroidismo que recibe tiroxina, es en extremo importante que la dosis diaria sea ade
cuada
porque el desarrollo temprano del cerebro fetal depende de la tiroxina materna. En muchos pacientes con hipotiroidismo se requiere un aument
o en la dosis de la tiroxina (alrededor de 25–
30%) para normalizar la concentración de TSH en suero durante el embarazo. Es razonable aconsejar a las
mujeres que tomen una dosis extra de tiroxina respecto de la actual dos veces por semana, separado por varios días tan pronto como estén
embarazadas. La tiroxina también debe administrarse aparte de las vitaminas prenatales y el calcio por al menos 4 horas. Debido a las
concentraciones elevadas de TBG materna y, por tanto, niveles elevados de T4 total, las dosis adecuadas de la tiroxina materna justifican el
mantenimiento de TSH entre 0.1 y 3.0 mIU/L (p. ej., primer trimestre, 0.1–2.5 mIU/L; segundo trimestre, 0.2–3.0 mIU/L; tercer trimestre, 0.3–3.0
mIU/L) y la T4 total al rango o por encima del rango superior de lo normal. D. Hipotiroidismo subclínico
El hipotiroidismo subclínico, definido como una concentración alta de TSH y concentración normal de hormona tiroidea, ocurre en 4–10% de la
población general, y aumenta a 20% en mujeres de más de 50 años de edad. La levotiroxina se debe individualizar con base en los riesgos y b
eneficios
del tratamiento. En el consenso de casi todas las organizaciones dedicadas al estudio de la tiroides, e integradas por expertos, se concluyó qu
e la terapia con hormona tiroidea podría considerarse para pacientes con concentración de TSH ≥ 10 mIU/L pese a resultados beneficiosos
contradictorios, mientras que la vigilancia estrecha de la TSH es apropiada para quienes tienen menos aumento de TSH.
E. Hipotiroidismo inducido por fármacos El hipotiroidismo inducido por fármacos (cuadro 38–
3) puede tratarse de forma satisfactoria mediante la terapia con la levotiroxina si no es posible
detener el agente causal. En el caso del hipotiroidismo inducido por la amiodarona, puede necesitarse terapia con levotiroxina incluso después
de la interrupción debido a la muy extensa vida media de la amiodarona. HIPERTIROIDISMO
El hipertiroidismo (tirotoxicosis) es el síndrome clínico que se produce cuando los tejidos están expuestos a concentraciones elevadas de horm
ona tiroidea (cuadro 38–4).

ENFERMEDAD DE GRAVES

La forma más frecuente de hipertiroidismo es la enfermedad de Graves o bocio tóxico difuso. Los signos y síntomas de presentación de la enfe
rmedad de Graves se exponen en el cuadro 38–4. Fisiopatología
La enfermedad de Graves se considera un trastorno autoinmunitario en el cual un defecto en los linfocitos T supresores estimula a los linfocitos
B a sintetizar los anticuerpos (TSHR Ab [stim]) a los antígenos tiroideos. El TSH-
R Ab [stim] se dirige contra el receptor de TSH en la membrana de la célula
tiroidea y estimula el crecimiento y la actividad biosintética de este tipo de células. La genética, el estado posparto, el tabaquismo y el estrés fís
ico y emocional aumentan el desarrollo de TSHR Ab [stim]. Se muestra una predisposición genética a partir de una alta frecuencia de HLA-
B8 y HLADR3 en caucásicos, de HLABw46 y HLAB5 en chinos, y de HLA-
B17 en afroestadounidenses. La remisión espontánea ocurre en casos raros, pero algunos pacientes requieren años de terapia antitiroidea.
Diagnóstico de laboratorio En la mayoría de los pacientes con hipertiroidismo, la T3 , T4 , FT4 y FT3
se elevan y la TSH se suprime (cuadro 38–2). La captura de yodo radiactivo
también suele ser marcadamente elevada. Los anticuerpos antitiroglobulina, la peroxidasa tiroidea y TSHR Ab [stim] están por general presente
s. Manejo de la enfermedad de Graves
Los tres métodos principales para controlar el hipertiroidismo son la terapia con medicamentos antitiroideos, la destrucción de la glándula con y
odo radiactivo y la tiroidectomía quirúrgica. Ninguno de estos métodos altera la patogenia subyacente de la enfermedad.
A. Terapia con medicamentos antitiroideos
La terapia farmacológica es más útil en pacientes jóvenes con glándulas pequeñas y enfermedad leve. Se administra el metimazol (preferido) o
el
propiltiouracilo hasta que la enfermedad se somete a remisión espontánea. Ésta es la única terapia que deja una glándula tiroides intacta, pero
requiere un largo periodo de tratamiento y observación (12–18 meses), y hay una incidencia de recaída de 50–60% cuando la terapia se suspe
nde.
Se prefiere el metimazol al propiltiouracilo (excepto en el embarazo y la tormenta tiroidea) porque tiene un menor riesgo de daño hepático grav
ey
puede administrarse una vez al día, lo que consigue mejorar la adhesión. La terapia con medicamentos antitiroideos se inicia por lo general con
dosis
divididas, y se cambia a una terapia de mantenimiento con dosis diarias únicas cuando el paciente se vuelve eutiroideo en sentido clínico. Sin
embargo, la tirotoxicosis de leve a moderadamente grave puede controlarse a menudo con el metimazol administrado en una sola dosis matuti
na inicial de 20–40 mg durante 4–8 semanas para normalizar los niveles hormonales. La terapia de mantenimiento requiere de 5–
15 mg una vez al día. De forma alternativa, la terapia se inicia con propiltiouracilo, 100–
150 mg cada 6 u 8 horas hasta que el paciente esté eutiroideo, seguido de una
reducción gradual de la dosis hasta el nivel de mantenimiento de 50–150 mg una vez al día. Además de inhibir la organificación del yodo, el
propiltiouracilo también inhibe la conversión de T4
a T3 , por lo que reduce el valor de hormona tiroidea activada más rápido que el metimazol. La
mejor guía clínica para la remisión es la reducción en el tamaño del bocio. Las pruebas de laboratorio más útiles para controlar el curso de la te
rapia son las concentraciones séricas de FT3 , FT4 y TSH.
Las reacciones a los medicamentos antitiroideos se han descrito con anterioridad. Una erupción menor puede controlarse a menudo con una te
rapia
antihistamínica. Debido a que la reacción más grave de la agranulocitosis es provocada a menudo por un dolor de garganta o fiebre alta, los pa
cientes
que reciben medicamentos antitiroideos deben recibir instrucciones para interrumpir el medicamento y buscar atención médica inmediata si se
desarrollan estos síntomas. Los conteos de leucocitos y diferenciales y un cultivo de garganta están indicados en tales casos, seguidos de una
terapia adecuada de antibióticos. El tratamiento también debe suspenderse si se producen elevaciones significativas de las transaminasas (2–
3 veces el límite superior de lo normal). B. Tiroidectomía
Una tiroidectomía casi total es el tratamiento de elección para pacientes con glándulas muy grandes o bocios multinodulares. Los pacientes so
n tratados con medicamentos antitiroideos hasta el eutiroidismo (aproximadamente seis semanas). Además, durante 10–
14 días antes de la cirugía
reciben una solución saturada de yoduro de potasio, cinco gotas dos veces al día, para disminuir la vascularización de la glándula y simplificar l
a cirugía. Alrededor de 80–90% de los pacientes necesitarán suplementos tiroideos después de una tiroidectomía casi total. C. Yodo radiactivo
La terapia con yodo radiactivo (RAI, radioiodine therapy) que utiliza 131I es el tratamiento preferido para la mayoría de los pacientes mayores d
e 21 años. En pacientes sin enfermedad cardiaca se puede administrar de inmediato la dosis terapéutica en un rango de 80–
120 μCi/g de peso estimado de
tiroides corregido para la captura. En pacientes con enfermedad cardiaca subyacente o tirotoxicosis grave, y en pacientes de edad avanzada s
e prefiere el tratamiento con medicamentos antitiroideos (en particular metimazol) hasta que el paciente sea eutiroideo. Este medicamento se
suspende durante 2–3 días antes de administrar RAI para no interferir con la retención de RAI, pero puede reiniciarse 3–5 días después, y lueg
o disminuirse de manera gradual durante 4–
6 semanas a medida que se normaliza la función tiroidea. Se deben evitar los yoduros para garantizar la
captura máxima de 131I. De seis a 12 semanas después de la administración de RAI, la glándula se encogerá de tamaño y el paciente, por lo g
eneral, se
convertirá en eutiroideo o hipotiroideo. Puede requerirse una segunda dosis si hay una respuesta mínima tres meses después de la RAI. El
hipotiroidismo ocurre en aproximadamente 80% de los pacientes después de la RAI. Las concentraciones séricas de FT4
y TSH deben controlarse con
regularidad. Cuando se desarrolla el hipotiroidismo, se debe instituir el reemplazo inmediato con la levotiroxina oral, 50–150 mcg al día.
D. Complementos de la terapia antitiroidea Durante la fase aguda de la tirotoxicosis, los β-
bloqueadores de los receptores adrenérgicos sin actividad simpaticomimética intrínseca son
apropiados en pacientes sintomáticos de 60 años o más, en los que tienen frecuencias cardiacas > 90 latidos/minuto, y en aquellos con enferm
edad cardiovascular. El propranolol, 20–40 mg por vía oral cada 6 horas, o el metopropil, 25–50 mg por vía oral cada 6–
8 horas, controlarán la taquicardia, la hipertensión y la fibrilación auricular. Los β-
bloqueadores de los receptores adrenérgicos se retiran de manera gradual a medida que las
concentraciones séricas de la tiroxina vuelven a la normalidad. El diltiazem, 90–120 mg 3 o 4 veces al día, se puede usar para controlar la taqui
cardia en pacientes en quienes los β-
bloqueadores están contraindicados, por ejemplo, en pacientes con asma. Los bloqueadores de los canales de calcio
dihidropiridínicos pueden no ser tan efectivos como el diltiazem o el verapamilo. Una nutrición adecuada y suplementos vitamínicos son esenci
ales. Los barbitúricos aceleran la degradación de T4
(por inducción de enzimas hepáticas) y pueden ser útiles tanto como sedantes como para disminuir las
concentraciones de T4 . Los secuestradores de ácidos biliares (p. ej., colestiramina) también logran reducir con rapidez las concentraciones de
T4 al aumentar la excreción fecal de ésta. BOCIO UNINODULAR TÓXICO Y BOCIO MULTINODULAR TÓXICO
Estas formas de hipertiroidismo ocurren a menudo en mujeres mayores con bocios nodulares. La tiroxina libre es elevada de manera moderada
o por lo regular normal, pero la FT3 o la T3
es sorprendentemente elevada. Los adenomas tóxicos únicos se pueden tratar ya sea con extirpación quirúrgica
del adenoma o con terapia mediante yodo radiactivo. El bocio multinodular tóxico por lo general se asocia con un bocio grande y se trata mejor
mediante una preparación con metimazol (preferible) o propiltiouracilo seguido de tiroidectomía subtotal. TIROIDITIS SUBAGUDA
Durante la fase aguda de una infección viral de la glándula tiroides hay una destrucción del parénquima tiroideo con liberación transitoria de
hormonas tiroideas almacenadas. Un estado similar puede ocurrir en pacientes con tiroiditis de Hashimoto. Estos episodios de tirotoxicosis
transitoria se han denominado resolución espontánea del hipertiroidismo; por lo general, todo lo que se necesita es terapia de apoyo, como los
agentes βbloqueadores de los receptores adrenérgicos sin actividad simpaticomimética intrínseca (p. ej., propranolol) para la taquicardia y ácid
o acetilsalicílico o fármacos antiinflamatorios no esteroideos para controlar el dolor local y la fiebre. En casos graves pueden necesitarse
corticosteroides para controlar la inflamación. PROBLEMAS ESPECIALES Tormenta tiroidea
La tormenta tiroidea o crisis tirotóxica es una exacerbación aguda repentina de todos los síntomas de la tirotoxicosis, la cual se presenta como
un síndrome que pone en peligro la vida. El manejo intensivo es obligatorio. El propranolol, 60–80 mg por vía oral cada 4 horas, el propranolol
intravenoso, 1–2 mg lentamente cada 5–10 minutos hasta un total de 10 mg, o el esmolol, 50–100 mg/kg por minuto, son útiles para controlar l
as manifestaciones cardiovasculares graves. Si los β-
bloqueadores están contraindicados por la presencia de insuficiencia cardiaca grave o asma, la
hipertensión y la taquicardia se pueden controlar con diltiazem, 90–120 mg por vía oral 3 o 4 veces al día o 5–10 mg/h por infusión intravenosa
(sólo
pacientes asmáticos). La liberación de hormonas tiroideas de la glándula se retarda mediante la administración de una solución saturada de yo
duro
de potasio, cinco gotas por vía oral cada 6 horas, comenzando 1 hora después de administrar las tioamidas. La síntesis de hormonas se bloqu
ea mediante la administración de propiltiouracilo, 500–
1000 mg como dosis de carga, seguido de 250 mg por vía oral cada 4 horas. Si el paciente no
puede tomar propiltiouracilo por vía oral, una opción es preparar una formulación rectal (a fin de preparar un enema de propiltiouracilo en
suspensión acuosa se muelen ocho tabletas de 50 mg y se disuelve el polvo en 90 mL de agua estéril) y administrarla en una dosis de 400 mg
cada 6 horas como un enema de retención. El metimazol también consigue prepararse para la administración rectal en una dosis de 60–
80 mg diarios. La hidrocortisona, 50 mg por vía intravenosa cada 6 horas, protegerá al paciente del choque y bloqueará la conversión de T4
a T3 , y reducirá con rapidez la concentración de material tiroactivo en la sangre.
La terapia de apoyo es esencial para controlar la fiebre, la insuficiencia cardiaca y cualquier proceso de enfermedad subyacente que pueda ha
ber
precipitado la tormenta aguda. En situaciones poco frecuentes, donde los métodos anteriores no son adecuados para controlar el problema, los
secuestradores de ácidos biliares orales (p. ej., colestiramina), la plasmaféresis o la diálisis peritoneal se han utilizado para reducir las
concentraciones de tiroxina circulante. Oftalmopatía Aunque la oftalmopatía grave es rara, resulta difícil de tratar. Puede haber un riesgo de 15–
20% de agravar la enfermedad ocular grave después de la
RAI, sobre todo en sujetos que fuman. El manejo requiere un tratamiento eficaz de la enfermedad tiroidea, por lo general mediante escisión qui
rúrgica
total o ablación de la glándula con 131I, además de terapia con prednisona oral (véase más adelante). Además, puede requerirse terapia local,
como la
elevación de la cabeza para disminuir el edema periorbitario y lágrimas artificiales para aliviar la resequedad de la córnea debido a una exoftal
mia. Se
debe recomendar el cese del hábito de fumar para prevenir la progresión de la oftalmopatía. Para la reacción inflamatoria aguda y grave, la
prednisona, 60–100 mg por vía oral durante una semana y luego 60–100 mg en días alternos, con disminución de la dosis durante 6–12 seman
as,
puede ser efectiva. Si la terapia con esteroides falla o está contraindicada, la irradiación de la órbita posterior, usando terapia de rayos X de alt
a
energía bien colimada, con frecuencia dará como resultado una mejora notable del proceso agudo. La pérdida de visión amenazada es una indi
cación
para la descompresión quirúrgica de la órbita. La cirugía del párpado o del músculo ocular puede ser necesaria para corregir problemas residua
les después de que el proceso agudo haya disminuido. Dermopatía
La dermopatía o el mixedema pretibial a menudo responderán a los corticosteroides tópicos aplicados al área afectada y cubiertos con un após
ito oclusivo. Tirotoxicosis durante el embarazo
En condiciones ideales, las mujeres con enfermedad grave en el periodo de procreación deben recibir un tratamiento definitivo con 131I o
tiroidectomía subtotal antes del embarazo para evitar una exacerbación aguda de la enfermedad durante el embarazo o después del parto. Si l
a
tirotoxicosis se desarrolla durante el embarazo, la RAI está contraindicada porque atraviesa la placenta y puede lesionar la tiroides del feto. El
propiltiouracilo (con riesgos teratógenos menores que el metimazol) se puede administrar en el primer trimestre, y luego se puede cambiar a
metimazol durante el resto del embarazo para evitar un posible daño hepático. La dosis de propiltiouracilo debe mantenerse en el mínimo nece
sario para el control de la enfermedad (es decir, ya que puede afectar la función de la glándula tiroides del feto. Como alternativa puede
realizarse una tiroidectomía subtotal de manera segura a mediados del trimestre. Es esencial darle a la paciente un suplemento de tiroides dur
ante el resto del embarazo. Enfermedad de Graves neonatal
La enfermedad de Graves puede ocurrir en el recién nacido, ya sea debido al paso de TSHR Ab [stim] materna a través de la placenta, lo que e
stimula la glándula tiroides del recién nacido, o a la transmisión genética del rasgo al feto. Los estudios de laboratorio revelan T4
libre elevada, T3

marcadamente elevada y TSH baja —en contraste con el niño normal, en el que la TSH se eleva al nacer—. La TSHR Ab [stim] se encuentra p
or lo general en el suero tanto del niño como de la madre. Si es causada por TSH-
R Ab [stim] materna, la enfermedad suele ser autolimitada y desaparece durante un periodo de 4–12 semanas, en coincidencia
con la disminución del nivel de TSHR Ab [stim] del lactante. Sin embargo, el tratamiento es necesario debido al estrés metabólico grave que
experimenta el bebé. La terapia incluye propiltiouracilo a una dosis de 5–10 mg/kg al día en dosis divididas a intervalos de 8 horas; solución de
Lugol (8 mg de yoduro por gota), una gota cada 8 horas, y propranolol, 2 mg/
kg al día en dosis divididas. Una terapia de apoyo cuidadosa es esencial. Si el
lactante está muy enfermo, la prednisona oral, 2 mg/kg al día en dosis divididas, ayudará a bloquear la conversión de T4
a T3 . Estos medicamentos se reducen de manera gradual a medida que mejora el cuadro clínico y pueden suspenderse en 6–12 semanas.
HIPERTIROIDISMO SUBCLÍNICO
El hipertiroidismo subclínico se define como un valor de TSH suprimido (por debajo del rango normal) junto con valores normales de hormona
tiroidea. La toxicidad cardiaca (p. ej., fibrilación auricular), sobre todo en personas mayores y en aquellos con enfermedad cardiaca subyacente
, es la
mayor preocupación. El consenso de los expertos en tiroides concluyó que el tratamiento del hipertiroidismo es apropiado en sujetos con TSH
menor a 0.1 mIU/L, mientras que la vigilancia estrecha de la concentración de TSH es apropiada para aquéllos con menos supresión de TSH.
Tirotoxicosis inducida por amiodarona
Además de aquellos pacientes que desarrollan hipotiroidismo causado por la amiodarona, aproximadamente 3% de los pacientes que reciben
este
medicamento desarrollará hipertiroidismo en su lugar. Se han informado dos tipos de tirotoxicosis inducida por amiodarona: inducida por yodo (
tipo
I), que a menudo ocurre en personas con enfermedad tiroidea subyacente (p. ej., bocio multinodular, enfermedad de Graves); y tiroiditis inflama
toria
(tipo II) que ocurre en pacientes sin enfermedad tiroidea debido al escape de la hormona tiroidea a la circulación. El tratamiento de tipo I requie
re
terapia con tioamidas, mientras que el tipo II responde mejor a los glucocorticoides. Dado que no siempre es posible diferenciar entre los dos ti
pos,
las tioamidas y los glucocorticoides a menudo se administran juntos. Si es posible, la amiodarona debe suspenderse; sin embargo, no se produ
ce una mejoría rápida debido a su larga vida media. BOCIO NO TÓXICO
El bocio no tóxico es un síndrome de agrandamiento de la tiroides sin una producción excesiva de hormona tiroidea. El crecimiento de la glánd
ula
tiroides se debe a menudo a la estimulación de TSH a partir de la síntesis inadecuada de la hormona tiroidea. La causa más frecuente de bocio
no
tóxico en todo el mundo es la deficiencia de yoduro, pero en Estados Unidos, es la tiroiditis de Hashimoto. Otras causas incluyen la línea germi
nal o
mutaciones adquiridas en los genes implicados en la síntesis hormonal, los bociógenos de la dieta y los neoplasmas (véase más adelante).
El bocio debido a la deficiencia de yoduro se maneja mejor con la administración profiláctica de yoduro. La ingesta diaria óptima de yoduro es d
e 150–
200 mcg. La sal yodada y el yodato utilizado como conservante en la harina y el pan son excelentes fuentes de yodo en la dieta. En áreas dond
e es difícil
introducir sal yodada o conservantes de yodato, se ha administrado una solución de aceite de semilla de amapola yodada por vía intramuscular
para proporcionar una fuente a largo plazo de yodo inorgánico.
El bocio debido a la ingestión de bociógenos en la dieta se controla mediante la eliminación del bociógeno o mediante la adición de suficiente ti
roxina
para interrumpir la estimulación de la TSH. De forma similar, en la tiroiditis de Hashimoto y la dishormonogénesis, la terapia adecuada con tiroxi
na (150–
200 mcg/d por vía oral) suprimirá la TSH hipofisaria y dará como resultado una regresión lenta del bocio y la corrección del hipotiroidismo.
NEOPLASIAS TIROIDEAS
Los neoplasmas de la glándula tiroides pueden ser benignos (adenomas) o malignos. La prueba de diagnóstico primaria es una biopsia por asp
iración
con aguja fina y un examen citológico. Las lesiones benignas pueden monitorizarse en busca de crecimiento o síntomas de obstrucción local, l
o que
obligaría a la escisión quirúrgica. La terapia con la levotiroxina no se recomienda para la supresión de nódulos benignos, sobre todo en áreas c
on suficiente yodo. El tratamiento del carcinoma de tiroides requiere una tiroidectomía total, terapia posoperatoria con yodo radiactivo en casos
seleccionados y reemplazo de por vida con levotiroxina. La evaluación de la recurrencia de algunas neoplasias tiroideas implica a menudo la re
tirada del reemplazo de la tiroxina durante 4–
6 semanas, acompañada del desarrollo de hipotiroidismo. La recurrencia tumoral es probable si hay un
aumento en la tiroglobulina sérica (es decir, un marcador tumoral) o una exploración positiva con 131I cuando la TSH está elevada. Alternativa
mente, la
administración de TSH humana recombinante (Thyrogen) puede producir elevaciones de TSH comparables sin suspender la tiroxina y evitar el
hipotiroidismo. La TSH humana recombinante se administra por vía intramuscular una vez al día durante dos días. Un aumento en la tiroglobuli
na sérica o una exploración positiva de 131I indicará una recurrencia del cáncer de tiroides.
 ANESTÉSICOS GENERALES:
MECANISMO DE ACCIÓN DE LA ANESTESIA GENERAL:
 mecanismo de acción se desconoce
 El principal efecto común
o supresión de la actividad del sistema nervioso central
 Los anestésicos afectan las neuronas en varias ubicaciones celulares
o foco primario ha estado en la sinapsis
 Una acción presináptica
o alterar la liberación de los neurotransmisores
 efecto postsináptico cambia la frecuencia o amplitud de impulsos
o estimulando la sinapsis
 El efecto acumulativo
o inhibición estrechada
o excitación disminuida en las áreas clave del CNS
 Estudios en el tejido aislado de la médula espinal han demostrado que la transmisión excitatoria es dañada
o anestésicos
 Los blancos de los canales excitatorios incluyen aquellos activados por la acetilcolina
o nicotínicos
o muscarínicos
o glutamato
o serotonina
Anestésicos inhalados:
 Se debe hacer una clara distinción entre anestésicos volátiles y gaseosos
o ambos son administrados por inhalación
 Los anestésicos volátiles:
o halotano
o isoflurano
o desflurano
o sevoflurano
 tienen presiones de vapor bajas
 altos puntos de ebullición
 son líquidos a temperatura ambiente 20 °C
 anestésicos gaseosos
o óxido nitroso
o xenón
 presiones de vapor alta
 bajos puntos de ebullición
 mantienen en estado gaseoso a temperatura ambiente
o Las características de los anestésicos volátiles hacen necesaria su administración usando vaporizadores de precisión
 FARMACOCINÉTICA:
o Los anestésicos inhalados, tanto volátiles como gaseosos
 captados a través del intercambio de gases
 alvéolos del pulmón
 distribución a los compartimientos de efectos dentro del cuerpo
o El objetivo cinético de este modo de suministro de gases anestésicos es alcanzar con rapidez una
concentración eficaz del fármaco
 pulmón: sangre
o Cuando se alcanza este equilibrio
 se ha alcanzado la concentración en el sitio donde el agente surte efecto dentro del CNS
 cerebro
 médula espinal
 Varios factores determinan cuán rápido se modifica la concentración del CNS.
o CAPTACIÓN Y DISTRIBUCIÓN:
 Factores que controlan la captación:
 Concentración inspirada y ventilación:
 La fuerza motriz para la absorción en el organismo de un anestésico inhalado es la
 relación entre la concentración inspirada y la alveolar.
 El parámetro más importante que controla el anestesiólogo para
 cambiar con rapidez la concentración alveolar es la
 concentración inspirada o la presión parcial
 Esta última es la fracción de una mezcla de gases que compren
de un componente particular.
  El otro parámetro bajo control del anestesiólogo que determina directamente la tasa de aume
nto de FA /FI es la ventilación alveolar. El
 anestesiólogo
puede aumentar el volumen tidal y la frecuencia respiratoria para administrar mayores cantida
des de agente anestésico más velozmente.
 La magnitud
del efecto es mucho mayor para los anestésicos inhalados con alta solubilidad en la
sangre que para aquellos con baja solubilidad en la sangre.
 La
tendencia para un determinado anestésico inhalado a pasar de la fase gaseosa del alvéolo a l
a sangre capilar pulmonar está determinada por el
 coeficiente de partición sangre:
gas (véase el siguiente inciso, Solubilidad, y el cuadro 25–1).
 Solubilidad:
 Como se describió en un inicio, la
 tasa de aumento de FA /FI
es un determinante importante de la velocidad de inducción, pero se
 opone a la captación de anestésico en la sangre.
 Uno de los factores más importantes que influyen en la transferencia de un anestésico de los
pulmones a la sangre arterial son sus características de solubilidad (cuadro 25–1).
 Coeficiente de partición sangre:gas es un
 índice útil de solubilidad y d
 Define la afinidad relativa de
un anestésico por la sangre en comparación con la similitud por el gas inspirado.
 El desflurano y el óxido nitroso, que son relativamente insolubles en
la sangre, muestran bajos coeficientes de partición.
 Cuando un anestésico con baja solubilidad en sangre se reparte entre el gas en el pulmón y l
a sangre capilar pulmonar, el
 equilibrio se establece con rapidez y la
 concentración sanguínea aumenta igual (figura 25–4, parte superior, óxido nitroso,
desflurano, sevoflurano). Por el contrario, para los
 anestésicos con mayor solubilidad (figura 25–4, inferior,
 halotano,
 isoflurano),
 Gasto cardiaco:
 Los cambios en el índice de flujo de sangre a través de los pulmones también afectan la capta
ción de gases anestésicos del espacio alveolar. Un
 aumento en el flujo sanguíneo pulmonar (es decir, aumento del gasto cardiaco) aumentará la
absorción del anestésico, lo que
 ralentizará la velocidad a la que FA /FI
aumenta y disminuirá la tasa de inducción de la anestesia.
 Además, se debe considerar el efecto del gasto cardiaco en combinación con la
 distribución tisular y la absorción del anestésico en otros compartimientos tisulares. La mayor
absorción de anestésico en la sangre causada por el
aumento del gasto cardiaco se distribuirá a todos los tejidos. Dado que el flujo sanguíneo cere
bral está bien regulado, la mayor absorción de la
anestesia causada por el aumento del gasto cardiaco se distribuirá predominantemente a los t
ejidos que no están implicados en el sitio de acción del anestésico.
 Diferencia de presión parcial venosa alveolar:
 La diferencia de presión parcial anestésica entre la sangre venosa alveolar y mixta depende p
rincipalmente de la absorción del anestésico por los
tejidos, incluidos los tejidos no neurales. Dependiendo de la tasa y la extensión de la captació
n de tejido, la sangre venosa que regresa a los pulmones
puede contener de manera significativa menos anestésico que la sangre arterial. La captación
anestésica en los tejidos está influenciada por factores
similares a los que determinan la transferencia del anestésico del pulmón al espacio intravasc
ular, incluidos coeficientes de partición tejido:sangre (cuadro 25–
1), tasas de flujo sanguíneo a los tejidos y gradientes de concentración. Mientras mayor sea e
sta diferencia en las concentraciones de gas
anestésico, más tiempo llevará alcanzar el equilibrio con el tejido cerebral.
 Durante la fase de inducción de la anestesia (y la fase inicial del periodo de mantenimiento), l
os tejidos que ejercen mayor influencia sobre el
gradiente de concentración anestésico arteriovenoso son aquellos que están altamente perfun
didos (p. ej., cerebro, corazón, hígado, riñones y lecho
esplácnico). Combinados, estos tejidos reciben más de 75% del gasto cardiaco en reposo. En
 el caso de los anestésicos volátiles con solubilidad
relativamente alta en tejidos muy perfundidos, la concentración en sangre venosa en un inicio
es muy baja, y el equilibrio con el espacio alveolar se logra con lentitud.
 Durante el mantenimiento de la anestesia con anestésicos inhalados, el fármaco continúa sie
ndo transferido entre varios tejidos a velocidades que
dependen de la solubilidad del agente, el gradiente de concentración entre la sangre y el tejid
o respectivo, y el flujo sanguíneo del tejido. Aunque los
músculos y la piel constituyen 50% de la masa corporal total, los anestésicos se acumulan co
n más lentitud en estos tejidos que en los otros altamente
perfundidos (p. ej., cerebro) porque reciben sólo una quinta parte del gasto cardiaco en repos
o. Aunque la mayoría de los agentes anestésicos son
muy solubles en tejidos adiposos (grasos), la perfusión sanguínea relativamente baja de estos
tejidos retrasa la acumulación, y es poco probable que
ocurra equilibrio con la mayoría de los anestésicos durante una operación típica de 1–3 horas.
 El efecto combinado de la ventilación, la solubilidad en los diferentes tejidos, el gasto cardiaco
y la distribución del flujo sanguíneo determina la tasa de aumento de FA /FI
característica de cada fármaco. La figura 25–5 compara de manera esquemática cómo la capt
ación y la distribución proceden con
dos agentes considerablemente diferentes. El estado anestésico se logra cuando la presión p
arcial del anestésico en el cerebro alcanza una
concentración umbral determinada por su potencia (MAC; véase el cuadro 25–1 y el recuadro:
¿Qué representa la anestesia y cómo funciona?). Para
un agente insoluble como el desflurano, la presión parcial alveolar puede equilibrarse con rapi
dez a través de los compartimientos de sangre y
cerebro para alcanzar concentraciones anestésicas. Sin embargo, para un agente como el hal
otano, su mayor solubilidad en sangre y otros
compartimientos tisulares (mayores coeficientes de partición) produce un declive más pronun
ciado en el gradiente de concentración del pulmón al
cerebro, causando un retraso en la aparición de la anestesia. Por tanto, la administración de
mayor concentración de halotano y el aumento de la
ventilación alveolar son las dos estrategias que pueden utilizar los anestesiólogos para aceler
ar la tasa de inducción con el halotano.
o ELIMINACIÓN:
 La recuperación de la anestesia por inhalación sigue algunos de los mismos principios (pero a la inversa) que son
importantes durante la inducción. El
tiempo de recuperación de la anestesia por inhalación depende de la tasa de eliminación del anestésico del cereb
ro. Uno de los factores más
importantes que rigen la tasa de recuperación es el coeficiente de partición sangre:gas del agente anestésico. Cu
ando el anestesiólogo interrumpe la
administración del agente anestésico al pulmón, la concentración alveolar disminuye precipitadamente. Los anest
ésicos insolubles que prefieren la
fase gaseosa sobre la sangre se difundirán con rapidez en el alvéolo y se eliminarán del cuerpo mediante el proc
eso de ventilación pulmonar. Otros
factores que controlan la tasa de recuperación incluyen el flujo sanguíneo pulmonar (gasto cardiaco) y la solubilid
ad tisular del anestésico.
 Dos características diferencian la fase de recuperación de la fase de inducción. En primer lugar, la transferencia d
e un anestésico de los pulmones a la
sangre durante la inducción se puede mejorar aumentando su concentración en aire inspirado, pero el proceso de
transferencia inverso no puede
mejorarse debido a que la concentración en los pulmones no pude reducirse por debajo de cero. Segundo, al com
ienzo de la fase de recuperación la
tensión del gas anestésico en diferentes tejidos a través del cuerpo puede ser bastante variable, dependiendo del
agente específico y la duración de la
anestesia. En contraste, al comienzo de la inducción de la anestesia, la tensión anestésica inicial es cero en todo
s los tejidos.
 Los anestésicos inhalados que son relativamente solubles en la sangre (es decir, poseen bajos coeficientes de pa
rtición sangre:gas) y el cerebro son
eliminados con mayor velocidad que los anestésicos más solubles. La eliminación del óxido nitroso, el desflurano
y el sevoflurano ocurre en una tasa
rápida, conduciendo a una mayor recuperación de sus efectos anestésicos comparado con el halotano y el isoflur
ano. El halotano es dos veces más
soluble en los tejidos cerebrales y cinco veces más soluble en la sangre que el óxido nitroso y el desflurano; su eli
minación, por tanto, tiene lugar con
lentitud, y la recuperación de la anestesia basada en el halotano y el isoflurano es predeciblemente menos rápida.
 La duración de la exposición al anestésico puede tener un efecto significativo en la velocidad de recuperación de l
a anestesia, en especial en el caso de
 los anestésicos más solubles. La acumulación de anestésicos en los músculos, la piel y las grasas aumenta con l
a exposición prolongada (en principio
en pacientes obesos) y la concentración sanguínea puede disminuir paulatinamente después de la interrupción, y
a que el anestésico se elimina con
lentitud de estos tejidos. Aunque la recuperación después de una breve exposición a la anestesia es rápida inclus
o con los agentes más solubles, la
recuperación es lenta después de la administración prolongada del halotano o el isoflurano.
 Ventilación:
 Dos parámetros que pueden ser manipulados por el anestesiólogo son útiles para controlar la velocidad de inducc
ión y recuperación de la anestesia
inhalada: 1) la concentración de anestésico en el gas inspirado y 2) la ventilación alveolar. Como ya se indicó, da
do que la concentración de anestésico
en el gas inspirado no puede reducirse por debajo de cero, la hiperventilación es la única forma de acelerar la rec
uperación.
 Metabolismo:
 Los anestésicos inhalados modernos se eliminan principalmente por ventilación y sólo se metabolizan en un grad
o muy pequeño; por tanto, su
metabolismo no desempeña una función significativa en la terminación de su efecto. Sin embargo, el metabolismo
puede tener implicaciones
importantes para su toxicidad (véase Toxicidad de agentes anestésicos, más adelante). El metabolismo hepático t
ambién contribuye a la eliminación y
recuperación de algunos anestésicos volátiles más antiguos; por ejemplo, el halotano se elimina con más rapidez
durante la recuperación que el
enflurano, lo que no se predeciría a partir de su respectiva solubilidad tisular. Esta eliminación aumentada ocurre
porque más de 40% del halotano
inspirado se metaboliza durante un procedimiento anestésico promedio, mientras que menos de 10% del enfluran
o se metaboliza durante el mismo periodo.
 En términos de la extensión del metabolismo hepático, el orden de clasificación para los anestésicos inhalados es
halotano > enflurano > sevoflurano > isoflurano > desflurano > óxido nitroso (cuadro 25–
1). El óxido nitroso no es metabolizado por los tejidos humanos. Sin embargo, las bacterias en el
tracto gastrointestinal pueden descomponer la molécula de óxido nitroso.
 FARMACODINÁMICOS:
o EFECTOS EN EL SISTEMA ORGÁNICO DE ANESTÉSICOS INHALADOS:
 Efectos en el SNC:
 La potencia anestésica se describe por la concentración alveolar mínima (MAC, minimal alveolar conce
ntration) requerida para prevenir una respuesta
a una incisión quirúrgica (véase recuadro: ¿Qué representa la anestesia y cómo funciona?). Este parám
etro fue descrito por primera vez por los investigadores en la década de 1960–
1969, y aún es la mejor guía clínica para la administración de anestésicos inhalados, especialmente des
de que la
tecnología médica mejoró y ahora permite obtener una determinación instantánea y precisa de la conce
ntración de gases.
 Los anestésicos inhalados (y los anestésicos intravenosos, que se describen más adelante) disminuyen
la actividad metabólica del cerebro. Una
disminución de la tasa metabólica cerebral (CMR, cerebral metabolic rate) por lo general reduce el flujo
sanguíneo dentro del cerebro. Sin embargo,
los anestésicos volátiles también pueden producir vasodilatación cerebral, lo que aumenta el flujo sangu
íneo cerebral. El efecto neto sobre el flujo
sanguíneo cerebral (aumento, disminución o ausencia de cambio) depende de la concentración de anes
tésico administrado. La reducción en CMR, a
0.5 MAC, es mayor que la vasodilatación causada por los anestésicos, por lo que el flujo sanguíneo cer
ebral disminuye; por el contrario, a 1.5 MAC, la
vasodilatación por el anestésico es mayor que la reducción en CMR, por lo que aumenta el flujo sanguí
neo cerebral. En el medio, en 1.0 MAC, los
efectos están equilibrados y el flujo sanguíneo cerebral no se modifica. Un aumento en el flujo sanguíne
o cerebral es clínicamente indeseable en
pacientes que tienen aumento de la presión intracraneal debido a un tumor cerebral, una hemorragia int
racraneal o una lesión en la cabeza; por
tanto, es mejor evitar la administración de altas concentraciones de anestésicos volátiles en pacientes c
on aumento de la presión intracraneal. La
hiperventilación puede usarse para atenuar esta respuesta; la disminución de Paco2
(la presión parcial del dióxido de carbono en la sangre arterial) a
través de la hiperventilación causa vasoconstricción cerebral. Si el paciente está hiperventilado antes d
e que se inicie el agente volátil, el aumento de la presión intracraneal se puede minimizar.
 El óxido nitroso incrementa el flujo sanguíneo cerebral y aumenta la presión intracraneal. Este efecto es
probablemente causado por la activación del
 sistema nervioso simpático (como se describe a continuación); por tanto, el óxido nitroso se puede com
binar con otros agentes (anestésicos
intravenosos) o técnicas (hiperventilación) que reducen el flujo sanguíneo cerebral en pacientes con au
mento de la presión intracraneal.
 Los potentes anestésicos inhalados producen un patrón básico de cambio en la actividad eléctrica cere
bral según lo registrado por
electroencefalografía (EEG, electroencephalography) estándar. El isoflurano, desflurano, sevoflurano, h
alotano y enflurano, producen la activación
inicial del EEG en dosis bajas y luego la disminución de la actividad eléctrica hasta dosis de 1.0–1.5 MA
C. A concentraciones más altas, la supresión de
EEG aumenta hasta el punto de silencio eléctrico con el isoflurano en 2.0–2.5 MAC. También es factible
observar patrones similares a epilépticos
aislados entre 1.0 y 2.0 MAC, especialmente con el sevoflurano y el enflurano, pero se ha observado ev
idente actividad clínica convulsiva sólo con el
enflurano. El óxido nitroso utilizado sólo causa oscilaciones eléctricas rápidas que emanan de la corteza
frontal a dosis asociadas con la analgesia y la conciencia deprimida.
 Tradicionalmente, los efectos anestésicos sobre el cerebro producen cuatro etapas o niveles de aument
o de la profundidad de la depresión del CNS
(signos de Guedel, derivados de las observaciones de los efectos del éter dietílico inhalado): Etapa I: an
algesia. El paciente en un inicio
experimenta analgesia sin amnesia; más tarde, en la etapa I, se producen analgesia y amnesia. Etapa II
: excitación. Durante esta fase, el paciente
parece delirante y puede vocalizar, pero está amnésico. La respiración es rápida y la frecuencia cardiac
a y la presión arterial aumentan. La duración y
la intensidad de esta etapa ligera de anestesia se acortan aumentando precipitadamente la concentraci
ón del agente. Etapa III: anestesia
quirúrgica. Inicia con la desaceleración de la respiración y la frecuencia cardiaca, y se extiende hasta el
cese completo de la respiración espontánea
(apnea). Se describen cuatro planos de la etapa III en función de los cambios en los movimientos ocular
es, los reflejos oculares y el tamaño de la
pupila, lo que indica mayor profundidad de la anestesia. Etapa IV: depresión medular. Fase profunda de
la anestesia que representa una
depresión grave del CNS, que incluye el centro vasomotor en la médula y el centro respiratorio en el tall
o cerebral. Sin soporte circulatorio y respiratorio, la muerte se produciría muy pronto en la etapa IV.
 Efectos cardiovasculares:
 El halotano, el enflurano, el isoflurano, el desflurano y el sevoflurano, deprimen la contractilidad cardiac
a normal (el halotano y el enflurano más que
el isoflurano, el desflurano y el sevoflurano). Como resultado, todos los agentes volátiles tienden a dismi
nuir la presión arterial media en proporción
directa a su concentración alveolar. Con el halotano y el enflurano, la reducción de la presión arterial es
causada en principio por la depresión
miocárdica (gasto cardiaco reducido) y hay pocos cambios en la resistencia vascular sistémica. Por el c
ontrario, el isoflurano, el desflurano y el
sevoflurano producen mayor vasodilatación con un efecto mínimo sobre el gasto cardiaco. Tales diferen
cias tienen implicaciones importantes para
los pacientes con insuficiencia cardiaca. Debido a que el isoflurano, desflurano y sevoflurano preservan
mejor el gasto cardiaco y reducen la precarga
(llenado ventricular) y la poscarga (resistencia vascular sistémica), estos agentes son mejores opciones
para pacientes con función miocárdica deteriorada.
 El óxido nitroso también deprime la función del miocardio de una manera dependiente de la concentraci
ón. Tal depresión puede ser compensada
significativamente por una activación concomitante del sistema nervioso simpático que resulta en la pre
servación del gasto cardiaco. Por tanto, la
administración de óxido nitroso en combinación con los anestésicos volátiles más potentes puede mini
mizar los efectos depresores circulatorios
tanto con la acción ahorradora de anestésicos como con la activación simpática.
 Debido a que todos los anestésicos inhalados producen una disminución dependiente de la dosis en la
presión arterial, la activación de los reflejos del
sistema nervioso autónomo desencadenan aumento de la frecuencia cardiaca. Sin embargo, el halotan
o, enflurano y sevoflurano tienen poco efecto
sobre la misma, probablemente porque atenúan la entrada de los barorreceptores en el sistema nervios
o autónomo. El desflurano y el isoflurano
aumentan de manera significativa la frecuencia cardiaca porque causan menor depresión del reflejo bar
orreceptor. Además, el desflurano puede provocar la activación simpática transitoria—
con niveles elevados de catecolamina—para causar aumentos marcados en la frecuencia cardiaca y la
 presión arterial durante la administración de altas concentraciones de desflurano o cuando las concentr
aciones del desflurano cambian con rapidez.
 Los anestésicos inhalados tienden a reducir el consumo de oxígeno del miocardio, lo que refleja la depr
esión de la contractilidad cardiaca normal y la
disminución de la presión arterial; además, producen vasodilatación coronaria. El efecto neto de la dism
inución de la demanda de oxígeno y el
aumento del flujo coronario (suministro de oxígeno) es una mejor oxigenación del miocardio. Sin embar
go, otros factores, como la estimulación
quirúrgica, el estado del volumen intravascular, los niveles de oxígeno en la sangre y la abstinencia de
bloqueadores α perioperatorios pueden inclinar
el equilibrio de la oferta y la demanda de oxígeno hacia la isquemia miocárdica en pacientes específicos
.
 El halotano y, en menor medida, otros anestésicos volátiles, sensibilizan el miocardio a la epinefrina y a
las catecolaminas circulantes. Las arritmias
ventriculares ocurren cuando a los pacientes bajo anestesia con el halotano se les administran fármaco
s simpaticomiméticos o tienen niveles
circulantes elevados con catecolaminas endógenas (es decir, pacientes ansiosos, administración de an
estésicos locales que contienen epinefrina,
anestesia intraoperatoria inadecuada o analgesia, pacientes con feocromocitomas). Dicho efecto es me
nos marcado para el isoflurano, el sevoflurano y el desflurano.
 Efectos respiratorios:
 Todos los anestésicos volátiles poseen diferentes grados de propiedades broncodilatadoras, un efecto
de valor en pacientes con sibilancias activas y
en estado asmático. Sin embargo, la irritación de las vías respiratorias, que puede provocar tos o retenc
ión de la respiración, es inducida por la acritud
de algunos anestésicos volátiles. La acritud del isoflurano y el desflurano hace que estos agentes sean
menos adecuados para la inducción de la
anestesia en pacientes con broncoespasmo activo; tales reacciones rara vez ocurren con el halotano y
el sevoflurano, que se consideran poco
efectivos. Por tanto, la acción broncodilatadora del halotano y el sevoflurano los convierte en los agente
s de elección en pacientes con problemas
subyacentes de las vías respiratorias. El óxido nitroso tampoco es propicio, y facilita la inducción de la a
nestesia por inhalación en un paciente con broncoespasmo.
 El control de la respiración se ve significativamente afectado por los anestésicos inhalados. Con la exce
pción del óxido nitroso, todos los anestésicos
inhalados actuales causan disminución dependiente de la dosis en el volumen tidal y un aumento en la f
recuencia respiratoria, dando como resultado
un patrón de respiración rápido y superficial. Sin embargo, el aumento en la frecuencia respiratoria varí
a entre los agentes y no compensa por
completo la disminución en el volumen tidal, lo que da como resultado una disminución de la ventilación
alveolar. Además, todos los anestésicos
volátiles son depresores respiratorios, como se define por una respuesta ventilatoria reducida a los nivel
es elevados de dióxido de carbono en la
sangre. El grado de depresión ventilatoria varía entre los agentes volátiles; el isoflurano y el enflurano s
on los más depresivos. Mediante este
mecanismo de hipoventilación, todos los anestésicos volátiles aumentan el nivel en reposo de la Paco2
en pacientes con respiración espontánea.
 Los anestésicos volátiles también aumentan el umbral apneico (nivel de Paco2
por debajo del cual se produce la apnea por falta de estimulación
respiratoria inducida por CO2 ) y disminuyen la respuesta ventilatoria a la hipoxia. Clínicamente, los efe
ctos depresores respiratorios de los
anestésicos se superan al asistir (controlar) la ventilación de forma mecánica. La depresión ventilatoria
producida por los anestésicos inhalados se
contrarresta mediante estimulación quirúrgica; sin embargo, las bajas concentraciones subanestésicas
de anestésicos volátiles, presentes después de
la cirugía en el periodo de recuperación temprana, continúan deprimiendo el aumento compensatorio de
la ventilación normalmente causada por la hipoxia.
 Los anestésicos inhalados también deprimen la función mucociliar en las vías respiratorias. Durante la e
xposición prolongada a los anestésicos
inhalados, mucus acumulado y atascado puede dar como resultado atelectasia y el desarrollo de compli
caciones respiratorias posoperatorias, incluyendo hipoxemia e infecciones respiratorias.
 Efectos renales:
 Los anestésicos inhalados tienden a disminuir la tasa de filtración glomerular (GFR, glomerular filtration
rate) y el flujo de orina. El flujo sanguíneo
renal también puede ser disminuido por algunos agentes, pero la fracción de filtración aumenta, lo que i
mplica que el control autorregulatorio del
 tono de la arteriola eferente ayuda a compensar y limita la reducción en la GFR. En general, estos efect
os anestésicos son menores en comparación
con el estrés de la cirugía en sí misma, y son reversibles después de suspender la anestesia.
 Efectos hepáticos:
 Los anestésicos volátiles causan disminución dependiente de la concentración en el flujo sanguíneo de
la vena porta, que es paralela a la disminución
en el gasto cardiaco producido por estos agentes. Sin embargo, el flujo sanguíneo hepático total está re
lativamente preservado, ya que el flujo
sanguíneo de la arteria hepática al hígado puede aumentar o permanecer igual. Aunque pueden produc
irse cambios transitorios en las pruebas de la
función hepática después de la exposición a anestésicos volátiles, la elevación persistente de las enzim
as hepáticas es rara, excepto después de
exposiciones repetidas al halotano (véase Toxicidad de agentes anestésicos, más adelante).
 Efectos sobre músculo liso uterino:
 El óxido nitroso parece tener poco efecto sobre la musculatura uterina; sin embargo, los anestésicos hal
ogenados son potentes relajantes musculares
uterinos y producen este efecto de una manera dependiente de la concentración. Este efecto farmacoló
gico es útil cuando se requiere relajación
uterina profunda para la manipulación fetal intrauterina o la extracción manual de una placenta retenida
durante el parto. Sin embargo, también
puede conducir a un aumento del sangrado uterino después del parto cuando se desea la contracción u
terina.
o TOXICIDAD:
 Aguda:
 Los anestésicos volátiles tienen un rango terapéutico estrecho, y su administración debe quedar a cargo de médic
os capacitados, en un entorno
vigilado y bien controlado. Cuando se suministran de esta manera, el riesgo de lesión aguda de órgano es bajo. L
os efectos que se describen a
continuación son raros, o sólo de interés histórico, sin embargo, la preocupación respecto a la neurotoxicidad de
anestésicos volátiles, sobre todo en el cerebro en desarrollo, es un área de investigación activa.
 Nefrotoxicidad:
 El metabolismo del enflurano y el sevoflurano puede generar compuestos potencialmente nefr
otóxicos. Aunque su metabolismo libera iones de
fluoruro nefrotóxicos, se ha reportado lesión renal significativa sólo para el enflurano con expo
sición prolongada. La insolubilidad y la eliminación
rápida del sevoflurano pueden evitar la toxicidad; este fármaco se degrada mediante absorbe
ntes de dióxido de carbono en máquinas de anestesia
para formar un compuesto de vinil éter nefrotóxico denominado “compuesto A” que, en altas c
oncentraciones, ha causado necrosis tubular proximal
en ratas. Sin embargo, no ha habido informes de lesión renal en humanos que reciben aneste
sia con el sevoflurano. Además, la exposición al
sevoflurano no produce ningún cambio en los marcadores estándar de la función renal.
 Hematotoxicidad:
 La exposición prolongada al óxido nitroso disminuye la actividad de la metionina sintasa, que
en teoría podría causar anemia megaloblástica. Se han
observado cambios megaloblásticos en la médula ósea después de una exposición de 12 hor
as al 50% de óxido nitroso. La exposición crónica del
personal dental al óxido nitroso en quirófanos dentales con ventilación inadecuada es un posi
ble riesgo ocupacional.
 Todos los anestésicos inhalados producen algo de monóxido de carbono (CO, carbon monoxi
de) a partir de su interacción con bases fuertes en
absorbentes de dióxido de carbono secos. El CO se une a la hemoglobina con alta afinidad, r
educiendo el suministro de oxígeno a los tejidos. El
desflurano produce la mayor cantidad de CO y se ha reportado formación intraoperatoria del
mismo. La producción de CO se evita simplemente
utilizando un absorbente de dióxido de carbono fresco y evitando su desecación completa.
 Hipertermia maligna:
 La hipertermia maligna es un trastorno genético hereditario del músculo esquelético que se pr
oduce en individuos susceptibles expuestos a
anestésicos volátiles mientras se someten a anestesia general (véase capítulo 16 y cuadro 16
–4). El relajante muscular despolarizante succinilcolina
también provoca hipertermia maligna. El síndrome de hipertermia maligna consiste en rigidez
muscular, hipertermia, comienzo rápido de taquicardia
e hipercapnia, hiperpotasemia y acidosis metabólica después de la exposición a uno o más a
gentes desencadenantes. La hipertermia maligna es una
rara pero importante causa de morbilidad y mortalidad anestésica. Una anomalía bioquímica e
 specífica—incremento en la concentración de calcio
citosólico libre en las células del músculo esquelético—puede ser la base celular subyacente
de la hipertermia maligna. El tratamiento incluye
administración de dantroleno (para reducir la liberación de calcio del retículo citoplasmático) y
medidas para reducir la temperatura corporal y restaurar el equilibrio electrolítico y ácido-
base (véase capítulos 16 y 27). Ha quedado disponible una nueva formulación de dantroleno
que puede acelerar el tratamiento de esta reacción rara pero potencialmente mortal.
 La susceptibilidad a la hipertermia maligna se caracteriza por heterogeneidad genética, y se h
an identificado varias miopatías clínicas que la
predisponen. Se ha asociado con mutaciones en el gen que codifica el receptor rianodina del
músculo esquelético (RyR1, el canal de liberación de
calcio en el retículo sarcoplasmático), y los alelos mutantes del gen que codifica la subunidad
α1 del músculo esquelético humano tipo L del canal de
calcio dependiente de voltaje. Sin embargo, los loci genéticos identificados hasta la fecha repr
esentan menos de 50% de individuos susceptibles a la
hipertermia maligna, y las pruebas genéticas no pueden determinar de manera definitiva la su
sceptibilidad a la hipertermia maligna. En la actualidad,
la prueba más confiable para establecer la susceptibilidad es la prueba de contractura cafeín
ahalotano in vitro, usando muestras de biopsia del
músculo esquelético. Es recomendable dar asesoramiento genético a los miembros de la fami
lia de una persona que ha experimentado una reacción
de hipertermia maligna bien documentada en un salón de operaciones.
 Hepatotoxicidad por Halotano:
 La disfunción hepática después de la cirugía y anestesia general es la causa más probable de
choque hipovolémico, infección adquirida por
transfusión sanguínea u otras tensiones quirúrgicas más que por toxicidad anestésica volátil.
Sin embargo, un pequeño subconjunto de individuos
previamente expuestos al halotano desarrolló insuficiencia hepática fulminante. La incidencia
de hepatotoxicidad severa seguida a la exposición al
halotano se estima en un rango de 1 en 20 000–35 000. El mecanismo subyacente de la hepa
toxicidad al halotano permanece incierto, pero estudios en
animales involucran la formación de metabolitos reactivos que causan daño hepatocelular dire
cto (p. ej., radicales libres), o inicia respuestas inmunes
mediadas. Rara vez se reportan casos de hepatitis a partir de la exposición a otros anestésico
s volátiles, como el enflurano, isoflurano y desflurano.
 Neurotoxicidad:
 La toxicidad neuronal de anestesia volátil en lactantes, en cuyo cerebro aún está sucediendo
neurogénesis, es una preocupación que está surgiendo,
identificada por vez primera en estudios en animales. En estudios in vitro también se han enc
ontrado cifras aumentadas de apoptosis en neuronas en
cultivo expuestas a cifras clínicas de anestésicos volátiles. Es difícil obtener datos en seres hu
manos, pero en un estudio epidemiológico informado a
últimas fechas donde se vigiló a una cohorte de niños que estuvieron recibiendo anestesia ge
neral o por bloqueo de nervios para reparación de
hernia durante los primeros tres meses de vida, no se encontró diferencia en pruebas de IQ a
los 5 años de edad. Se desconoce la neurotoxicidad de
exposiciones más prolongadas o múltiples a anestésicos.
 Crónica:
 Mutagenecidad - teratogenicidad y efectos reproductivos:
 En condiciones normales, los anestésicos inhalados, incluido el óxido nitroso, no son mutágen
os ni carcinógenos en los pacientes. El óxido nitroso
puede ser teratogénico en animales en condiciones de exposición extremadamente alta. El ha
lotano, enflurano, isoflurano, desflurano y el
sevoflurano son teratogénicos en roedores como resultado de cambios fisiológicos asociados
con la anestesia en lugar de a través de un efecto teratogénico directo.
 El hallazgo más consistente en las encuestas realizadas para determinar el éxito reproductivo
del personal femenino de salas de operaciones ha sido
la incidencia de abortos involuntarios cuestionablemente mayor a la esperada. Sin embargo, e
xisten varios problemas en la interpretación de estos
estudios. La asociación de problemas obstétricos con cirugía y anestesia en pacientes embar
azadas también es una consideración importante. En
Estados Unidos, al menos 50 000 mujeres embarazadas cada año se someten a anestesia y
cirugía por indicaciones no relacionadas con el embarazo.
El riesgo de aborto es más alto después de esta experiencia. No es obvio, sin embargo, si la
enfermedad subyacente, la cirugía, la anestesia o una
combinación de estos factores, es la causa del aumento del riesgo.
  Carcinogenecidad:
 Los estudios epidemiológicos sugirieron un aumento en la tasa de cáncer en el personal de la
sala de operaciones que estuvo expuesto a pequeñas
concentraciones de agentes anestésicos; sin embargo, ningún estudio ha demostrado una rel
ación causal entre los anestésicos y el cáncer. Muchos
otros factores podrían explicar los resultados cuestionables positivos observados después de
una revisión cuidadosa de la información
epidemiológica. Las máquinas de anestesia ahora están equipadas con sistemas de eliminaci
ón de gases para desaparecer las concentraciones de
anestésicos administrados a los pacientes, y los quirófanos dependen de las altas tasas de int
ercambio de aire para eliminar cualquier rastro de esas
concentraciones liberadas por dichas máquinas.
o REPERCUSIONES AMBIENTALES:
 En los últimos años ha surgido mayor conciencia de los efectos secundarios ambientales de los procesos industri
ales. Los principales anestésicos
inhalados en uso clínico: sevoflurano, isoflurano, desflurano y óxido nitroso, son moléculas que se sabe actúan co
mo gases de efecto invernadero,
pero apenas se está comenzando a identificar su contribución al aumento de la temperatura y al cambio climático
globales. En la práctica actual, estos
gases se administran a los pacientes, se exhalan con poco metabolismo y a continuación se recogen por medio d
e sistemas de recolección integrados
en los aparatos de anestesia para ventilar el edificio directo hacia la atmósfera. Cada uno de estos gases posee u
na vida útil muy variable en la
atmósfera; por ejemplo, la vida troposférica del sevoflurano, isoflurano, desflurano y óxido nitroso es de 1.4, 3.6, 1
0 y 114 años, respectivamente. Más
aún, por su naturaleza química intrínseca, estos compuestos son cientos a miles de veces más potentes que el di
óxido de carbono (CO2 ) en su
potencial de calentamiento global. Debido a esta conciencia aumentada, se han propuesto pautas clínicas para el
uso de anestésicos inhalados. La tendencia actual es utilizarlos en técnicas de flujo de gas total ultrabajo (0.5–
1.0 L/min), a fin de evitar la adición de óxido nitroso como gas de mezcla
transportador con aire ambiente, y restringir el uso de desflurano.
 INTRAVENOSO:
 Los anestésicos intravenosos no opiáceos desempeñan una función esencial en la práctica de la anestesia moderna. Se uti
lizan para facilitar la
inducción rápida de la anestesia y han reemplazado a la inhalación como el método preferido de inducción de la anestesia
en la mayoría de los
entornos, excepto para la anestesia pediátrica. Los agentes intravenosos también se usan para proporcionar sedación dura
nte el cuidado anestésico
monitoreado y para pacientes en entornos de ICU. Con la introducción del propofol, la anestesia intravenosa también se co
nvirtió en una buena
opción para el mantenimiento de la anestesia; sin embargo, similar a los agentes inhalados, los anestésicos intravenosos di
sponibles no son ideales
en el sentido de producir todo y solamente los cinco efectos deseados (inconsciencia, amnesia, analgesia, la inhibición de l
os reflejos autónomos y
relajación del músculo esquelético). Por tanto, la anestesia balanceada que emplea múltiples fármacos (anestésicos inhala
dos, sedanteshipnóticos, opiáceos, bloqueadores neuromusculares) por lo general se usa para minimizar los efectos no des
eados.
Los anestésicos intravenosos utilizados para la inducción de la anestesia general son lipófilos y se dividen en tejidos lipofílic
os muy perfundidos
(cerebro, médula espinal), lo que explica su rápido inicio de acción. Independientemente del alcance y la velocidad de su m
etabolismo, la terminación
del efecto de un solo bolo se determina mediante la redistribución del fármaco en tejidos menos perfundidos e inactivos, co
mo el músculo
esquelético y la grasa. Por tanto, todos los fármacos utilizados para la inducción de la anestesia tienen una duración de acc
ión similar cuando se
administran como una única dosis en bolo a pesar de las diferencias significativas en su metabolismo. La figura 25–6 muest
ra las estructuras químicas de los anestésicos intravenosos utilizados clínicamente, en tanto que el cuadro 25–
2 muestra las propiedades farmacocinéticas de éstos y otros agentes intravenosos.
o Propofol:
 En la mayoría de los países, el propofol es el fármaco más administrado para la inducción de la anestesia, y en gr
an medida ha sustituido a los
barbitúricos en este contexto. Debido a que su perfil farmacocinético permite infusiones continuas, el propofol es
una buena alternativa a los
anestésicos inhalados para el mantenimiento de la anestesia, y es una opción común para la sedación en el marc
o del cuidado anestésico
monitoreado. Cuando se usa durante el mantenimiento de la anestesia, la infusión de propofol se puede complem
 entar con opiáceos intravenosos y
bloqueadores neuromusculares, según sea necesario, para evitar el uso de anestésicos inhalados (anestesia intr
avenosa total, TIVA [total intravenous
anesthesia]). Alternativamente, es factible usar una infusión de propofol para reducir la concentración requerida d
e anestésicos inhalados, de modo
que se puedan minimizar los efectos no deseados. Cada vez más, el propofol también se usa para sedación en la
ICU como sedación consciente y
anestesia general de corta duración en lugares fuera del quirófano (p. ej., salas de radiología intervencionista, de
partamento de emergencias, véase recuadro: Sedación y cuidado anestésico monitoreado). El propofol (2,6-
diisopropilfenol) es un alquilfenol con propiedades hipnóticas, químicamente distinto de otros grupos de anestésic
os intravenosos (figura 25–6).
 Debido a su escasa solubilidad en agua, se formula como una emulsión que contiene 10% de aceite de soja, 2.25
% de glicerol y 1.2% de
lecitina, el principal componente de la fracción de fosfatida de la yema de huevo. Por tanto, los pacientes suscepti
bles pueden experimentar
reacciones alérgicas. La solución tiene una apariencia ligeramente viscosa y de color blanco lechoso, tiene un pH
aproximado de 7 y una concentración
de propofol de 1% (10 mg/mL). En algunos países está disponible una formulación al 2%. Aunque se agregan ret
ardantes de crecimiento bacteriano a
las formulaciones, las soluciones deben usarse lo antes posible (el fármaco no utilizado debe descartarse 12 hora
s después de abrir el frasco), y es
esencial una técnica estéril adecuada. La adición de metabisulfito en una de las formulaciones ha generado preoc
upación respecto a su uso en
pacientes con enfermedad reactiva de las vías respiratorias (p. ej., asma) o alergias a sulfitos.
 El presunto mecanismo de acción del propofol es a través de la potenciación de la corriente de cloruro mediada a
través del complejo receptor GABAA .
 Farmacocinética:
 El propofol se metaboliza con rapidez en el hígado y los compuestos que resultan solubles en agua que
dan inactivos y se excretan a través de los
riñones. El aclaramiento plasmático es alto y excede el flujo sanguíneo hepático, lo que indica la import
ancia del metabolismo extrahepático, el cual
previsiblemente ocurre en los pulmones y puede explicar la eliminación de hasta 30% de una dosis en b
olo del fármaco (cuadro 25–2). La
recuperación del propofol es más completa, con menos “resaca” que la observada con el tiopental, tal v
ez debido al alto aclaramiento plasmático. Sin
embargo, como ocurre con otros fármacos intravenosos, la transferencia de propofol desde el comparti
miento del plasma (central) y la terminación
del efecto farmacológico después de una única dosis en bolo son el resultado de la redistribución de los
compartimientos altamente perfundidos
(cerebro) a menos perfundidos (músculo esquelético) (figura 25–7). Al igual que con otros agentes intra
venosos, el despertar después de una dosis de inducción de propofol por lo general ocurre entre 8–
10 minutos. La cinética del propofol (y otros anestésicos intravenosos) después de una única
dosis en bolo o infusión continua se describe mejor por medio de un modelo de tres compartimientos. Di
chos modelos se han utilizado como base
para desarrollar sistemas de infusiones controladas por objetivos.
 La vida media sensible al contexto de un fármaco describe el tiempo medio de eliminación después de l
a interrupción de una infusión continua en
función de la duración de la infusión. Es un parámetro importante para evaluar la idoneidad de un fárma
co para su uso como anestésico de
mantenimiento. La vida media sensible al contexto del propofol es breve, incluso después de una infusi
ón prolongada, y por tanto, la recuperación se produce con relativa prontitud (figura 25–8)
 Efectos en los sistemas:
 SNC:
 El propofol actúa como hipnótico, pero no tiene propiedades analgésicas. Aunque el fármaco
conduce a una supresión general de la actividad del
CNS, en ocasiones se observan efectos excitadores como espasmos o movimientos espontá
neos durante la inducción de la anestesia. Estos efectos
pueden parecerse a la actividad convulsiva; sin embargo, la mayoría de los estudios respalda
n un efecto anticonvulsivo del propofol y el fármaco
puede administrarse con seguridad a pacientes con trastornos convulsivos. El propofol dismin
uye el flujo sanguíneo cerebral y la tasa metabólica
cerebral de oxígeno (CMRO2 ), que disminuye la presión intracraneal (ICP, intracranial pressu
re) y la presión intraocular; la magnitud de estos cambios
es comparable a la del tiopental. Aunque el propofol puede producir una disminución deseada
en ICP, la combinación de flujo sanguíneo cerebral
 reducido y la presión arterial media reducida debido a la vasodilatación periférica disminuye cr
íticamente la presión de perfusión cerebral.
 Cuando se administra en grandes dosis, el propofol produce supresión del estallido en el EEG
, objetivo final que se ha utilizado cuando se administran
anestésicos intravenosos para la neuroprotección durante procedimientos neuroquirúrgicos. L
a evidencia de estudios en animales sugiere que los
efectos neuroprotectores del propofol durante la isquemia focal son similares a los del tiopent
al y el isoflurano.
 Cardiovasculares:
 Comparado con otros fármacos de inducción, el propofol produce la disminución más acentua
da de la presión arterial sistémica; esto es, el resultado
de una profunda vasodilatación en las circulaciones arterial y venosa que reduce la precarga
y la poscarga. Este efecto sobre la presión arterial
sistémica es más pronunciado con el aumento de la edad, en pacientes con volumen reducido
de líquido intravascular y con inyección rápida. Debido
a que los efectos hipotensores aumentan aún más por la inhibición de la respuesta barorreflej
a normal, la vasodilatación provoca un pequeño
aumento en la frecuencia cardiaca. De hecho, la bradicardia profunda y la asistolia después d
e la administración de propofol se han descrito en
adultos sanos, a pesar de los fármacos anticolinérgicos profilácticos.
 Respiratorios:
 El propofol es un potente depresor respiratorio, y por lo regular produce apnea después de un
a dosis de inducción. Una infusión de mantenimiento
reduce la ventilación por minuto a través de reducciones en el volumen tidal y la frecuencia re
spiratoria, este efecto sobre el volumen es el más
pronunciado. Además, la respuesta ventilatoria a la hipoxia y la hipercapnia se reduce. El pro
pofol causa mayor disminución en los reflejos de las vías
respiratorias superiores que el tiopental, lo que lo hace muy adecuado para la instrumentación
de las vías respiratorias, como la colocación de una vía aérea con máscara laríngea.
 Otros:
 Aunque el propofol, a diferencia de los anestésicos volátiles, no aumenta el bloqueo neuromu
scular, los estudios han encontrado buenas condiciones
de intubación después de la inducción de propofol sin agentes bloqueadores neuromusculare
s. La taquicardia inesperada que se produce durante la
anestesia con propofol debe impulsar una evaluación de laboratorio para detectar una posible
acidosis metabólica (síndrome de infusión de
propofol). Un efecto secundario interesante y deseable del propofol es su actividad antiemétic
a. El dolor en el sitio de inyección es una queja común y
se puede reducir mediante la premedicación con un opiáceo o la administración concomitante
con lidocaína. La dilución de propofol y el uso de venas
más grandes para la inyección también pueden reducir la incidencia y la severidad de este dol
or.
 Usos clínicos:
 El uso más común del propofol es facilitar la inducción de anestesia general mediante inyección en bolo
de 1–2.5 mg/kg IV. El aumento de la edad, la
reducción de la reserva cardiovascular o la premedicación con benzodiacepinas u opiáceos reducen la
dosis de inducción requerida; los niños requieren dosis más altas (2.5–
3.5 mg/kg IV); por lo regular, la concentración de la dosis de inducción ayuda a prevenir cambios hemo
dinámicos
severos. El propofol se usa a menudo para el mantenimiento de la anestesia como parte de un régimen
anestésico equilibrado en combinación con
anestésicos volátiles, óxido nitroso, hipnóticos sedantes y opiáceos, o como parte de una técnica anest
ésica intravenosa total, habitualmente en
combinación con opiáceos. Las concentraciones plasmáticas terapéuticas para el mantenimiento de la
anestesia normalmente oscilan entre 3 y 8
mcg/mL (casi siempre requieren una velocidad de infusión continua entre 100 y 200 mcg/kg/min) cuand
o se combinan con el óxido nitroso u opiáceos.
 En muchos países (no en Estados Unidos), el propofol suele administrarse utilizando infusión controlad
a por objetivo (TCI, targetcontrolled infusion).
 En la TCI se utilizan modelos farmacocinéticos basados en las características del paciente (estatura, pe
so, sexo y edad) para controlar una bomba de
infusión con base en concentraciones plasmáticas objetivo que el anestesiólogo ingresa. Los modelos i
ncorporan tiempo medio sensible al contexto,
y ajustan automáticamente la tasa de infusión para alcanzar o mantener la concentración objetivo ingre
sada, lo que reemplaza la administración
manual de los bolos y la infusión estimada por el anestesiólogo. Los datos sugieren que la inducción co
 n TCI proporciona mejor estabilidad
hemodinámica. La TCI se combina a menudo con el índice biespectral (BIS, bispectral index) u otros m
onitores de señales EEG procesadas. También
hay modelos farmacológicos para otros fármacos, como los analgésicos opioides, y permiten la aplicaci
ón de TCI para múltiples fármacos.
 Cuando se utiliza tanto en la sedación de pacientes ventilados mecánicamente en la ICU como durante
los procedimientos, la concentración plasmática requerida es de 1–
2 mcg/mL, la cual se puede lograr con una infusión continua a 25–75 mcg/kg/min. Debido a su pronunci
ado efecto
depresivo respiratorio y su estrecho rango terapéutico, el propofol sólo deben administrarlo personas ca
pacitadas en el manejo de las vías respiratorias.
 Las dosis subanestésicas del propofol se usan para tratar las náuseas y vómito posoperatorios (10–20
mg por vía intravenosa en forma de bolo o 10 mcg/kg/min como infusión).
o Fospropofol:
 Como ya se indicó, el dolor por inyección durante la administración de propofol a menudo se percibe como severo
, y la emulsión de lípidos tiene
varias desventajas. Intensas investigaciones se han centrado en encontrar formulaciones alternativas o fármacos
relacionados que abordarían
algunos de estos problemas. El fospropofol es un profármaco hidrosoluble de propofol, se metaboliza rápido con f
osfatasa alcalina y produce
propofol, fosfato y formaldehído. El formaldehído es metabolizado por el aldehído deshidrogenasa en el hígado y
en los eritrocitos. La formulación de
fospropofol disponible es una solución estéril, acuosa, incolora y transparente que se suministra en un vial de dosi
s única a una concentración de 35 mg/mL bajo el nombre comercial de Lusedra.
 Farmacocinética y efectos en los sistemas:
 Debido a que el compuesto activo es propofol y el fospropofol es un profármaco el cual requiere que el
metabolismo forme propofol, la
farmacocinética es más compleja que el propofol en sí mismo. Se han utilizado modelos de multicompar
timentos para describir la cinética con dos secciones para el fospropofol y tres para el propofol.
El perfil de efectos del fospropofol es similar al del propofol, pero el inicio y la recuperación son prolong
ados en comparación con el propofol porque
el profármaco primero debe convertirse a una forma activa. Aunque los pacientes que reciben el fospro
pofol no parecen experimentar el dolor típico
por la inyección del propofol, un efecto adverso común es la sensación de parestesia, a menudo en la r
egión perianal, que ocurre hasta en 74% de los
pacientes. El mecanismo para este efecto se desconoce.
 Usos clínicos:
 El fospropofol está aprobado para la sedación durante el cuidado anestésico monitoreado; se debe adm
inistrar oxígeno suplementario a todos los
pacientes que reciben el fármaco. Al igual que con el propofol, el compromiso de las vías respiratorias e
s una preocupación importante. Por tanto, se
recomienda que el fospropofol sea administrado sólo por personal capacitado en el manejo de las vías r
espiratorias. La dosis estándar recomendada
es una dosis inicial en bolo de 6.5 mg/kg IV seguida de dosis suplementarias de 1.6 mg/kg IV según se
a necesario; para pacientes que pesen más de 90
o menos de 60 kg, se deben usar 90 o 60 kg para calcular la dosis, respectivamente. La dosis debe red
ucirse por 25% en pacientes mayores de 65 años, y en aquellos con un estado de 3 o 4
o Barbitúricos:
 Esta sección se centra en el uso del tiopental y el metohexital para la inducción de la anestesia general; sin emba
rgo, estos hipnóticos barbitúricos
han sido reemplazados en gran medida como agentes de inducción por el propofol. En el capítulo 22 se analizan
otros barbitúricos y la farmacología general de los mismos.
El efecto anestésico de los barbitúricos implica una combinación de potenciación de la transmisión inhibidora e in
hibición de la neurotransmisión excitadora (figura 25–
1). Aunque los efectos sobre la transmisión inhibitoria tal vez sean el resultado de la activación del complejo rece
ptor GABAA , los efectos sobre la transmisión excitatoria se conocen menos.
 Farmacocinética:
 El tiopental y el metohexital sufren metabolismo hepático, principalmente por oxidación, pero también p
or Ndesalquilación, desulfuración y
destrucción de la estructura del anillo del ácido barbitúrico. Los barbitúricos no deben administrarse a p
acientes con porfiria aguda intermitente
porque aumentan la producción de porfirinas a través de la estimulación de ácido aminolevulínico sintet
asa. El metohexital tiene un tiempo de
eliminación más corto que el tiopental debido a su mayor eliminación plasmática (cuadro 25–2), lo que p
ermite una recuperación más rápida y
completa después de la inyección en bolo. Aunque el tiopental se metaboliza con más lentitud y tiene u
 n tiempo medio de eliminación largo, la
recuperación después de una única inyección en bolo es comparable a la del metohexital y el propofol p
orque depende de la redistribución a los sitios de tejido inactivo más que al metabolismo (figura 25–
7). Sin embargo, si se administra mediante inyecciones repetidas en bolo o infusión continua, la
recuperación será marcadamente prolongada porque la eliminación dependerá del metabolismo en esta
s circunstancias (véase también la vida media sensible al contexto, figura 25–8).
 Efectos en los sistemas de órganos
 SNC:
 Los barbitúricos producen una depresión del CNS dependiente de la dosis que va desde la se
dación hasta la anestesia general cuando se administran
como inyecciones en bolo. No producen analgesia; en cambio, algunas pruebas sugieren que
pueden reducir el umbral del dolor, causando
hiperalgesia. Los barbitúricos son potentes vasoconstrictores cerebrales y producen disminuci
ones predecibles en el flujo sanguíneo cerebral, el
volumen de sangre cerebral y la ICP. Como resultado, disminuyen el consumo de CMRO2
de una manera dependiente de la dosis hasta una en la cual
suprimen toda actividad del EEG. La capacidad de los barbitúricos para disminuir la ICP y CM
RO2 hace que estos fármacos sean útiles en el tratamiento
de pacientes con lesiones intracraneales que ocupan espacio. Pueden proporcionar neuroprot
ección de la isquemia cerebral focal (accidente vascular
cerebral, retracción quirúrgica, clips temporales durante la cirugía de aneurisma), pero tal vez
no de la isquemia cerebral global (p. ej., de un paro
cardiaco). Excepto por el metohexital, los barbitúricos disminuyen la actividad eléctrica en el E
EG y se usan como anticonvulsivos; por el contrario, este
fármaco activa los focos epilépticos y, por tanto, es útil para facilitar la terapia electroconvulsiv
a o durante la identificación de focos epilépticos en la cirugía.
 Cardiovasculares:
 La disminución de la presión arterial sistémica asociada con la administración de barbitúricos
para la inducción de la anestesia se debe en un
principio a la vasodilatación periférica, y suele ser menor que la disminución de la presión arte
rial asociada con el propofol. También hay efectos
inotrópicos negativos directos en el corazón. Sin embargo, la inhibición del reflejo barorrecept
or es menos pronunciada que con el propofol; por
tanto, los aumentos compensatorios en la frecuencia cardiaca limitan la disminución de la pre
sión arterial y la hacen transitoria. Los efectos
depresores sobre la presión arterial sistémica aumentan en pacientes con hipovolemia, tapon
amiento cardiaco, miocardiopatía, enfermedad arterial
coronaria o enfermedad valvular cardiaca porque estos pacientes son menos capaces de com
pensar por los efectos de la vasodilatación periférica.
Los efectos hemodinámicos también son más pronunciados con dosis más grandes e inyecci
ón rápida.
 Respiratorios:
 Los barbitúricos son depresores respiratorios, y una dosis de inducción habitual del tiopental o
el metohexital por lo general produce apnea
transitoria, que será más pronunciada si también se administran otros depresores respiratorio
s. Los barbitúricos disminuyen la ventilación por
minuto a través de la reducción de los volúmenes tidales y la frecuencia respiratoria, y tambié
n restringen las respuestas ventilatorias a la hipercapnia
y la hipoxia. La reanudación de la respiración espontánea después de una dosis de inducción
anestésica de un barbitúrico se caracteriza por una tasa
de respiración lenta y un volumen tidal disminuido. La supresión de los reflejos laríngeos y los
reflejos de la tos probablemente no es tan profunda
como después de una administración de propofol equianestésico, que hace que los barbitúric
os sean una opción inferior para la instrumentación de
las vías respiratorias en ausencia de fármacos bloqueadores neuromusculares. Además, la es
timulación de las vías respiratorias superiores o la
tráquea (p. ej., secreciones, vías respiratorias con máscara laríngea, laringoscopia directa, int
ubación traqueal) durante la depresión inadecuada de
los reflejos de las vías respiratorias puede provocar laringoespasmo o broncoespasmo. Este f
enómeno no es exclusivo de los barbitúricos, pero es
cierto siempre que la dosis del fármaco sea inadecuada para suprimir los reflejos de las vías r
espiratorias.
 Otros:
 La inyección intraarterial accidental de barbitúricos produce dolor insoportable y vasoconstricc
ión intensa, que a menudo provoca lesión tisular grave
que involucra gangrena. Los enfoques para el tratamiento incluyen bloqueo del sistema nervio
 so simpático (p. ej., bloqueo del ganglio estelar) en la
extremidad afectada. Si se produce extravasación, algunas autoridades recomiendan la inyec
ción local del área con la lidocaína al 0.5% (5–10 mL) en
un intento de diluir la concentración de barbitúricos. Las reacciones alérgicas a los barbitúrico
s, potencialmente mortales, son poco frecuentes, con
una incidencia estimada de 1 en 30 000 pacientes; sin embargo, en ocasiones se observa libe
ración de histamina inducida por barbitúricos.
 Usos clínicos - dosis:
 El principal uso clínico del tiopental (3–5 mg/kg IV) o el metohexital (1–1.5 mg/kg IV) es la inducción de l
a anestesia (inconsciencia), que por lo general
ocurre en menos de 30 segundos. Los pacientes pueden experimentar un sabor a ajo o cebolla despué
s de la administración. Las soluciones de
tiopental sódico para inyección intravenosa tienen un rango de pH de 10–11 para mantener la estabilida
d. La coinyección rápida con relajantes
musculares despolarizantes y no despolarizantes, que tienen un pH mucho más bajo, llega a causar la
precipitación de ácido de tiopentona insoluble.
Se pueden administrar barbitúricos como metohexital (20–30 mg/kg) por vía rectal para facilitar la induc
ción de la anestesia en pacientes con
problemas mentales y pacientes pediátricos no colaboradores. Cuando se administra un barbitúrico con
el objetivo de neuroprotección, se ha
utilizado tradicionalmente un EEG isoeléctrico que indica la reducción máxima de CMRO2
como el objetivo final. Los datos más recientes que
demuestran igual protección después de dosis más pequeñas han desafiado esta práctica. El uso de es
tas dosis se asocia con menos frecuencia a
hipotensión, lo que facilita el mantenimiento de la presión de perfusión cerebral adecuada, sobre todo e
n el caso de aumento de ICP.
o Benzodiacepinas:
 Las benzodiacepinas usadas en el periodo perioperatorio incluyen midazolam,
lorazepam y, con menor frecuencia, diazepam. Las
benzodiacepinas son únicas entre el grupo de anestésicos intravenosos, ya que su acción puede terminarse con f
acilidad mediante la administración
de su antagonista selectivo, el flumazenilo. Sus efectos más deseables son la ansiólisis y la amnesia anterógrada
, que son muy útiles para la premedicación.
 Farmacocinética:
 Las benzodiacepinas altamente solubles en lípidos entran con rapidez en el CNS, lo que explica su rápi
do inicio de acción, seguido de la redistribución
a los sitios de tejido inactivo y la posterior terminación del efecto del fármaco. Se puede encontrar infor
mación adicional sobre la farmacocinética de las benzodiacepinas en el capítulo 22.
 A pesar de su rápido paso al cerebro, se considera que el midazolam tiene un tiempo de equilibrio del si
tio de efecto más lento que el propofol y el
tiopental. A este respecto, las dosis intravenosas del midazolam deben estar suficientemente espaciada
s para permitir que se reconozca el efecto
clínico máximo antes de considerar una dosis repetida. El midazolam tiene la vida media más corta sen
sible al contexto, lo que lo convierte en el único
de los tres fármacos benzodiacepínicos adecuados para la infusión continua (figura 25–8).
 Efectos en los sistemas
 SNC:
 Las benzodiacepinas disminuyen la CMRO2
y el flujo sanguíneo cerebral, pero en menor medida que el propofol o los barbitúricos. Parece
haber un efecto límite para disminuciones inducidas por benzodiacepinas en CMRO2
como se evidencia por la incapacidad del midazolam para producir un EEG
isoeléctrico. Los pacientes con disminución de la distensibilidad intracraneal demuestran poco
o ningún cambio en la ICP después de la
administración del midazolam. Aunque las propiedades neuroprotectoras no se han demostra
do para las benzodiacepinas, estos fármacos son
potentes anticonvulsivos utilizados en el tratamiento de la epilepsia, la abstinencia del alcohol
y las convulsiones inducidas por anestésico local. Los
efectos sobre el CNS de las benzodiacepinas pueden terminarse precipitadamente mediante l
a administración del antagonista selectivo de la
benzodiacepina, el flumazenilo, lo que mejora su perfil de seguridad.
 Cardiovasculares:
 Si se usa para la inducción de la anestesia, el midazolam produce una mayor disminución en l
a presión arterial sistémica en comparación con las dosis
de diazepam. Es muy probable que estos cambios se deban a la vasodilatación periférica, ya
que el gasto cardiaco no se modifica. Al igual que otros
 agentes de inducción intravenosa, el efecto del midazolam sobre la presión arterial sistémica
es exagerado en pacientes hipovolémicos.
 Respiratorios:
 Las benzodiacepinas producen una depresión mínima de la ventilación, aunque puede produc
irse apnea transitoria después de la administración
intravenosa rápida de midazolam para la inducción de la anestesia, fundamentalmente en pre
sencia de premedicación con opiáceos. Las
benzodiacepinas disminuyen la respuesta ventilatoria al dióxido de carbono, pero este efecto
por lo regular no es significativo si se administran solos.
La depresión respiratoria más severa puede ocurrir cuando éstas se administran junto con los
opiáceos. Otro problema que afecta la ventilación es la
obstrucción de las vías respiratorias inducida por los efectos hipnóticos de las mismas.
 Otros:
 El dolor durante la inyección intravenosa e intramuscular y la posterior tromboflebitis son más
acentuados con el diazepam y demuestran la escasa
solubilidad en agua de esta benzodiacepina, que requiere un disolvente orgánico en la formul
ación. A pesar de su mejor solubilidad (que elimina la
necesidad de un solvente orgánico), el midazolam también produce dolor en la inyección. Las
reacciones alérgicas a las benzodiacepinas son raras o inexistentes.
 Usos clínicos y dosis:
 Las benzodiacepinas se usan con mayor frecuencia para la medicación preoperatoria, la sedación intra
venosa y la supresión de la actividad
convulsiva. Con menos frecuencia, el midazolam y el diazepam también se emplean para inducir aneste
sia general. El inicio lento y la duración
prolongada de la acción del lorazepam limitan su utilidad para la medicación preoperatoria o la inducció
n de la anestesia, en especial cuando es
deseable el despertar rápido y sostenido al final de la cirugía. Aunque el flumazenilo (8–15 mcg/kg IV) e
s útil para tratar a pacientes que experimentan
un despertar dilatado, su duración de acción es breve (alrededor de 20 minutos) y puede producirse un
a resedación.
 Los efectos amnésicos, ansiolíticos y sedantes de las benzodiacepinas hacen de esta clase de fármaco
s la opción más popular para la medicación preoperatoria. El midazolam (1–
2 mg IV) es eficaz para la premedicación, la sedación durante la anestesia regional y los procedimiento
s terapéuticos
breves; tiene un inicio más rápido, con mayor amnesia y menos sedación posoperatoria, que el diazepa
m. El midazolam es también la premedicación
oral más utilizada en niños; 0.5 mg/kg administrados por vía oral 30 minutos antes de la inducción de la
anestesia proporciona sedación y ansiólisis confiables en niños sin producir un despertar retardado.
 Los efectos sinérgicos entre las benzodiacepinas y otros fármacos, en especial los opiáceos y el propof
ol, se utilizan para lograr mejor sedación y
analgesia, pero también mejoran en gran medida su depresión respiratoria combinada y provocan obstr
ucción de las vías respiratorias o apnea.
 Debido a que los efectos de las benzodiacepinas son más pronunciados a medida que aumenta la edad
, puede ser necesaria una reducción de la dosis
y una concentración cuidadosa en pacientes de edad avanzada.
 La anestesia general puede ser inducida por la administración del midazolam (0.1–0.3 mg/kg IV), pero e
l inicio de la inconsciencia es más lento que
después de la administración del tiopental, el propofol o el etomidato. El despertar retardado es una des
ventaja potencial, que limita la utilidad de las
benzodiacepinas para la inducción de anestesia general a pesar de su ventaja de efectos circulatorios
menos pronunciados.
o Etomidato:
 El etomidato (figura 25–6) es un anestésico intravenoso con efectos hipnóticos pero no analgésicos y, a menudo,
se elige por sus efectos
hemodinámicos mínimos. Aunque su farmacocinética es favorable, los efectos endocrinos secundarios limitan su
uso para infusiones continuas. El
etomidato es un derivado de imidazol carboxilado que es poco soluble en agua y, por tanto, se suministra como u
na solución de 2 mg/mL en
propilenglicol a 35%. La solución tiene un pH de 6.9 y no causa problemas con la precipitación, como lo hace el ti
opental. El etomidato parece tener
efectos similares al GABA y parece actuar principalmente a través de la potenciación de la corriente de cloruro m
ediada por GABAA , como la mayoría de los otros anestésicos intravenosos.
 Farmacocinética:
 Una dosis de inducción del etomidato produce un inicio rápido de la anestesia, y la recuperación depen
de de la redistribución a los sitios de tejido
inactivo, comparable al tiopental y el propofol. El metabolismo se debe en un principio a la hidrólisis del
 éster a metabolitos inactivos, que luego son
excretados en la orina (78%) y la bilis (22%). Menos de 3% de una dosis administrada de etomidato se
excreta como fármaco inalterado en la orina. La
eliminación del etomidato es alrededor de cinco veces mayor que la del tiopental, como se refleja en un
tiempo de eliminación más corto (cuadro 25–
2). La duración de la acción está relacionada linealmente con la dosis, por cada 0.1 mg/kg proporciona
cerca de 100 segundos de inconsciencia.
Debido a los efectos mínimos del etomidato sobre la hemodinámica y la breve vida media sensible al co
ntexto, se pueden administrar con seguridad
dosis mayores, bolos repetidos o infusiones continuas. El etomidato, como la mayoría de los otros anest
ésicos intravenosos, está altamente unido a proteínas (77%), principalmente a la albúmina.
 Efectos en los sistemas:
 SNC:
 El etomidato es un potente vasoconstrictor cerebral, como se refleja en la disminución del fluj
o sanguíneo cerebral y la ICP; estos efectos son similares
a los producidos por dosis comparables del tiopental. A pesar de su reducción de CMRO2 , el
etomidato no ha podido mostrar las propiedades
neuroprotectoras en estudios con animales, y los estudios en humanos son insuficientes. La fr
ecuencia de picos excitadores en el EEG después de la
administración del etomidato es mayor que con el tiopental. Similar al metohexital, el etomidat
o activa los focos convulsivos, que se manifiestan como
actividad rápida en el EEG. Además, los movimientos espontáneos caracterizados como mioc
lono ocurren en más de 50% de los pacientes que reciben
el etomidato, y esta actividad mioclónica se asocia con actividad semejante a convulsión en el
EEG.
 Cardiovasculares:
 Una característica deseada de la inducción de la anestesia con etomidato es la estabilidad car
diovascular después de la inyección en bolo. En este
sentido, la disminución de la presión arterial es moderada o está ausente, y refleja principalm
ente una disminución de la resistencia vascular; por
tanto, es probable que los efectos sistémicos del etomidato para reducir la presión arterial se
exageren con la hipovolemia, y el estado del volumen de
líquido intravascular del paciente debe optimizarse antes de la inducción de la anestesia. El et
omidato produce cambios mínimos en la frecuencia y el
gasto cardiaco; sus efectos depresores sobre la contractilidad miocárdica son mínimos en las
concentraciones utilizadas para la inducción de la anestesia.
 Respiratorios:
 Los efectos depresivos del etomidato sobre la ventilación son menos pronunciados que los de
los barbitúricos, aunque a veces puede producirse
apnea después de la inyección intravenosa rápida del fármaco. La depresión de la ventilación
puede ser exagerada cuando el etomidato se combina con anestésicos inhalados u opiáceos.
 Endocrinos:
 El etomidato causa supresión adrenocortical produciendo una inhibición dependiente de la do
sis de la 11βhidroxilasa, una enzima necesaria para la
conversión de colesterol en cortisol (véase figura 39–1). Esta supresión dura de 4–8 horas de
spués de una dosis de inducción del fármaco. A pesar de
las preocupaciones respecto a este hallazgo, ningún estudio de resultados ha demostrado un
efecto adverso cuando se administra el etomidato en
una dosis en bolo. Sin embargo, debido a sus efectos endocrinos, el etomidato no se usa com
o infusión continua.
 Usos clínicos:
 El etomidato es una alternativa al propofol y los barbitúricos para la inducción intravenosa rápida de ane
stesia, especialmente en pacientes con
compromiso de la contractilidad miocárdica. Después de una dosis de inducción estándar (0.2–0.3 mg/
kg IV), el inicio de la inconsciencia es
comparable al logrado por el tiopental y el propofol. Al igual que el propofol, durante la inyección intrave
nosa del etomidato hay una alta incidencia de
dolor, que puede ser seguida por irritación venosa. Los movimientos mioclónicos involuntarios también
son comunes, pero pueden estar
enmascarados por la administración concomitante de fármacos bloqueadores neuromusculares. El des
pertar después de una única dosis intravenosa
del etomidato es rápido, con poca evidencia de efectos depresores residuales. El etomidato no produce
analgesia, y las náuseas y el vómito
posoperatorios son más comunes que después de la administración del tiopental o el propofol.
o Ketamina:
 La ketamina (figura 25–6) es un derivado de la fenciclidina parcialmente soluble en agua y altamente soluble en lí
pidos que difiere de la mayoría de los
otros anestésicos intravenosos en que produce una analgesia significativa. El estado característico observado de
spués de una dosis de inducción de la
ketamina se conoce como “anestesia disociativa”, en el cual los ojos del paciente permanecen abiertos con una m
irada nistágmica lenta (estado
cataléptico). De los dos estereoisómeros, la forma S(+) es más potente que el isómero R(–), pero sólo la mezcla r
acémica de la ketamina está disponible como inyección en Estados Unidos. Una fórmula de ketamina
S(+) (esketamina) para administración nasal fue aprobada recientemente por
la FDA para el tratamiento de la depresión aguda (capítulo 30).
El mecanismo de acción de la ketamina es complejo, pero el efecto principal probablemente se produce mediante
la inhibición del complejo receptor de NMDA.
 Farmacocinética:
 La alta solubilidad en lípidos de la ketamina asegura un inicio rápido de su efecto. Al igual que con otros
fármacos de inducción intravenosa, el efecto
de una única inyección de bolo finaliza mediante la redistribución a sitios de tejido inactivo. El metabolis
mo se produce principalmente en el hígado e implica la N-
desmetilación por el sistema del citocromo P450. La norketamina, el metabolito activo primario, es men
os potente (de un tercio a un
quinto de la potencia de la ketamina) y posteriormente se hidroxila y se conjuga en metabolitos inactivo
s solubles en agua que se excretan en la orina.
La ketamina es el único anestésico intravenoso que tiene una baja unión a proteínas (cuadro 25–2).
 Efectos en los órganos:
 Si se administra ketamina como único anestésico, la amnesia no es tan completa como con las benzodi
acepinas. Los reflejos a menudo se conservan,
pero no se puede suponer que los pacientes puedan protegerse las vías respiratorias superiores. Los oj
os permanecen abiertos y las pupilas están
moderadamente dilatadas con una mirada nistágmica. Con frecuencia, el lagrimeo y la salivación aume
ntan, y la premedicación con un fármaco anticolinérgico puede estar indicada para limitar este efecto.
 SNC:
 A diferencia de otros anestésicos intravenosos, la ketamina se considera un vasodilatador cer
ebral que aumenta el flujo sanguíneo cerebral, así como
CMRO2 ; por estas razones, la ketamina tradicionalmente no se ha recomendado para uso e
n pacientes con patología intracraneal, en especial con
aumento de la ICP. Sin embargo, estos efectos indeseables percibidos en el flujo sanguíneo c
erebral pueden atenuarse por el mantenimiento de la
normocapnia. A pesar de producir una potencial actividad mioclónica, la ketamina se consider
a un anticonvulsivo y se recomienda para el tratamiento
de la epilepsia cuando los fármacos más convencionales son ineficaces.
Las reacciones desagradables después de la administración de la ketamina son el principal fa
ctor que limita su uso. Tales reacciones incluyen sueños
vívidos y coloridos, alucinaciones, experiencias extracorporales y sensibilidad visual, táctil y a
uditiva aumentada y distorsionada. Estas reacciones en
ocasiones se asocian con miedo y confusión, pero también se puede inducir un estado de euf
oria, lo que explica el potencial de abuso del fármaco.
Los niños por lo general tienen una incidencia menor y reacciones menos graves. La combina
ción con una benzodiacepina se indica para limitar las
reacciones de emergencia desagradables y también aumentar la amnesia.
 Cardiovasculares:
 La ketamina puede producir aumentos transitorios pero significativos en la presión arterial sistémica, fre
cuencia y gasto cardiaco, quizá por la
estimulación simpática mediada centralmente. Tales efectos, que están asociados con aumento de la c
arga de trabajo cardiaco y consumo de oxígeno
en el miocardio, no siempre son deseables y pueden atenuarse con la administración concomitante de
benzodiacepinas, opiáceos o anestésicos
inhalados. Aunque el efecto es más controvertido, la ketamina también se considera un depresor direct
o del miocardio. Dicha propiedad suele estar
enmascarada por su estimulación del sistema nervioso simpático, pero puede hacerse evidente en paci
entes críticamente enfermos con capacidad
limitada para aumentar su actividad del sistema nervioso simpático.
 Respiratorios:
 No se considera que la ketamina produzca depresión respiratoria significativa. Cuando se usa
como fármaco único, se conserva la respuesta
respiratoria a la hipercapnia y los gases en la sangre permanecen estables. La hipoventilación
transitoria y, en raros casos, un breve periodo de apnea
puede seguir a la administración rápida de una dosis intravenosa grande para la inducción de
 la anestesia. La capacidad de proteger las vías
respiratorias superiores en presencia de la ketamina no puede asumirse a pesar de la presen
cia de reflejos activos de las vías respiratorias.
Especialmente en niños, se debe considerar el riesgo de laringoespasmo debido al aumento d
e la salivación; este riesgo se reduce mediante la
premedicación con un fármaco anticolinérgico. La ketamina relaja el músculo liso bronquial y
es útil en pacientes con vías respiratorias reactivas y en
el tratamiento de aquellos que experimentan broncoconstricción.
 Usos clínicos:
 Sus propiedades únicas, que incluyen analgesia profunda, estimulación del sistema nervioso
simpático, broncodilatación y depresión respiratoria
mínima, hacen que la ketamina sea una alternativa importante a los otros anestésicos intrave
nosos y un adjunto deseable en muchos casos a pesar de
los efectos psicotomiméticos desagradables. Además, la ketamina puede administrarse por m
últiples vías (intravenosa, intramuscular, oral, rectal,
epidural), lo que la convierte en una opción útil para la premedicación en pacientes pediátrico
s con problemas mentales o que no cooperan.
La inducción de la anestesia se logra con la ketamina, 1–2 mg/kg por vía intravenosa o 4–6 m
g/kg por vía intramuscular. Aunque el fármaco no se usa
comúnmente para el mantenimiento de la anestesia, su breve vida media sensible al contexto
hace que la ketamina sea un candidato para este
propósito. Por ejemplo, la anestesia general se logra con la infusión de la ketamina, 15–45 μg/
kg/min, más 50–70% de óxido nitroso o con la ketamina sola, 30–90 μg/kg/min.
Las dosis pequeñas de la ketamina en bolo (0.2–0.8 mg/kg IV) son útiles durante la anestesia
regional cuando se necesita analgesia adicional (p. ej.,
parto por cesárea bajo anestesia neuroaxial con un bloqueo regional insuficiente). La ketamin
a proporciona analgesia efectiva sin comprometer las
vías respiratorias. Una infusión de una dosis subanalgésica de la ketamina (3–5 mcg/kg/min)
durante la anestesia general y en el periodo
posoperatorio temprano es útil para producir analgesia o reducir la tolerancia a los opiáceos y
la hiperalgesia inducida por los mismos. El uso de este
fármaco siempre ha estado limitado por sus efectos secundarios psicotomiméticos desagrada
bles, pero sus características únicas lo convierten en
una alternativa muy valiosa en ciertos entornos, principalmente debido a la potente analgesia
con depresión respiratoria mínima. En la actualidad se
ha vuelto popular como un complemento administrado a dosis subanalgésicas para limitar o r
evertir la tolerancia a los opiáceos.
o Dexmedetomidina:
 La dexmedetomidina es un agonista α2 -
adrenérgico altamente selectivo. El reconocimiento de la utilidad de los α2 agonistas se basa en observaciones
de la disminución de los requisitos anestésicos en pacientes que reciben terapia crónica con clonidina. Los efecto
s de la dexmedetomidina pueden antagonizarse con fármacos α2 -
antagonistas. La dexmedetomidina es el enantiómero S activo de la medetomidina, un derivado del imidazol agon
ista α2 -
adrenérgico altamente selectivo que se utiliza en medicina veterinaria. La dexmedetomidina es soluble en agua y
está disponible como una formulación parenteral.
 Farmacocinética:
 La dexmedetomidina experimenta un metabolismo hepático rápido que implica la Nmetilación e hidroxil
ación, seguido de conjugación. Los
metabolitos se excretan en la orina y la bilis. La depuración es alta y el tiempo medio de eliminación cort
o (cuadro 25–2); sin embargo, hay un aumento
significativo en el tiempo medio sensible al contexto desde 4 minutos después de una infusión de 10 mi
nutos, hasta 250 minutos después de una infusión de 8 horas.
 Efectos en los órganos:
 SNC:
 La dexmedetomidina produce sus efectos selectivos α2 -
agonistas a través de la activación de los α2 -
receptores del CNS. La hipnosis presumiblemente es el resultado de la estimulación de los α2
receptores en el locus coeruleus, y el efecto analgésico se origina en el nivel de la médula es
pinal. El efecto
sedante producido por la dexmedetomidina tiene una calidad diferente a la producida por otro
s anestésicos intravenosos, ya que se asemeja más a un
estado fisiológico del sueño a través de la activación de las vías endógenas del sueño. Es pro
bable que la dexmedetomidina se asocie con disminución
del flujo sanguíneo cerebral sin cambios significativos en la ICP y CMRO2 ; es posible desarr
ollar tolerancia y dependencia.
  Cardiovasculares:
 La infusión de dexmedetomidina produce disminución moderada de la frecuencia cardiaca y d
e la resistencia vascular sistémica y, en consecuencia,
disminución de la presión arterial sistémica. Una inyección en bolo puede producir aumento tr
ansitorio de la presión arterial sistémica y disminución
pronunciada de la frecuencia cardiaca, un efecto que quizás esté mediado por la activación d
e los adrenorreceptores α2 periféricos. La bradicardia
asociada con la infusión de la dexmedetomidina requiere tratamiento. Se ha observado bloqu
eo cardiaco, bradicardia severa y asistolia, esto quizá
sea el resultado de la estimulación vagal sin oposición; la respuesta a los anticolinérgicos no
ha cambiado.
 Respiratorios:
 Los efectos de la dexmedetomidina en el sistema respiratorio son una disminución de pequeñ
a a moderada en el volumen tidal y muy pocos cambios
en la frecuencia respiratoria. La respuesta ventilatoria al dióxido de carbono no ha cambiado.
Aunque los efectos respiratorios son leves, es posible la
obstrucción de las vías respiratorias superiores como resultado de la sedación. Además, la de
xmedetomidina tiene un efecto sedante sinérgico
cuando se combina con otros sedantes hipnóticos.
 Usos clínicos:
 La dexmedetomidina se usa principalmente para la sedación a corto plazo de pacientes intubados y ven
tilados en un entorno de ICU. En la sala de
operaciones, la dexmedetomidina se emplea como adjunto de la anestesia general o para proporcionar
sedación, por ejemplo, durante la intubación
traqueal con fibra óptica o la anestesia regional. Cuando se administra durante la anestesia general, la
dexmedetomidina (0.5–1 mcg/kg de dosis de carga durante 10–
15 minutos, seguida de una infusión de 0.2–0.7 mcg/kg/h) disminuye los requisitos de dosis para los an
estésicos inhalados e
inyectados. El despertar y la transición al entorno posoperatorio pueden beneficiarse de los efectos sed
antes y analgésicos producidos por la dexmedetomidina sin depresión respiratoria.
o Opiáceos:
 Los opiáceos son agentes analgésicos y son distintos de los anestésicos generales y los hipnóticos. Incluso cuan
do se administran altas dosis de
analgésicos opiáceos, la recuperación no se puede evitar de manera confiable a menos que también se usen age
ntes hipnóticos como las
benzodiacepinas. Los analgésicos opiáceos se usan de forma rutinaria para lograr la analgesia posoperatoria e in
traoperatoriamente como parte de
un régimen de anestesia equilibrado, como ya se describió (véase Anestésicos intravenosos); su farmacología y u
so clínico se describen con mayor detalle en el capítulo 31.
Además de su empleo como parte de un régimen de anestesia equilibrada, los opiáceos en grandes dosis se han
usado en combinación con iguales
dosis de benzodiacepinas para lograr un estado de anestesia general, particularmente en pacientes con reserva c
irculatoria limitada que se someten a
cirugía cardiaca. Cuando se administran de esta manera, los opiáceos potentes como el fentanilo pueden inducir
rigidez en la pared torácica (y
laríngea), lo que perjudica gravemente la ventilación mecánica. Además, grandes dosis de opiáceos potentes lleg
an a acelerar el desarrollo de tolerancia y complicar el manejo del dolor posoperatorio.
o Práctica clínica:
 La práctica de la anestesia clínica requiere integrar la farmacología y los efectos adversos conocidos de estos fár
macos potentes con el estado
fisiopatológico de pacientes de manera individual. Cada caso evalúa la capacidad del anestesiólogo para determi
nar la profundidad de la anestesia
necesaria para permitir el avance de la cirugía invasiva y lograrlo de forma segura a pesar de los frecuentes probl
emas médicos importantes.
o Conciencia:
 Como se describe en este capítulo, los fármacos inhalados e intravenosos se usan solos y combinados para indu
cir la depresión de la función del
sistema nervioso central que permite a los pacientes ser objeto de procedimientos dolorosos. El trabajo del anest
esiólogo es estimar la intensidad del
estímulo nocivo y suministrar la cantidad y combinación apropiadas de fármacos para hacer que el paciente no se
a consciente del estímulo. Durante
sedación ligera e incluso profunda, con cierta frecuencia los pacientes tienen algo de recuerdo de los eventos.
 ANTIEPILÉPTICOS
CLASIFICACIÓN DE LAS CONVULSIONES:
 Las convulsiones epilépticas se clasifican en dos categorías
o crisis focales “parciales” o “de inicio parcial”
 comienzan en un sitio cortical local
 Las crisis focales pueden pasar a crisis tónico clónicas bilaterales
 Las crisis focales sin pérdida de conciencia
o preservan la conciencia
 las crisis focales con deterioro de la conciencia
o afectación de la conciencia
o crisis generalizadas
 involucran ambos hemisferios cerebrales desde el inicio
 Las crisis tónico clónicas (denominadas “gran mal” en el pasado)
o convulsión
 persona pierde la conciencia
 cae
 se pone rígida
 se sacude
o Las crisis tónico clónicas
 duran menos de 3 minutos,
 seguidas de confusión
 cansancio con duración variable
o Las crisis tónico clónicas generalizadas involucran ambos hemisferios desde el inicio
 se producen en pacientes con epilepsia generalizada idiopática
 algunas clasificaciones denominada epilepsia genética generalizada
 convulsiones tónicoclónicas generalizadas primarias.
 Las crisis generalizadas de ausencia “pequeño mal”
o son breves episodios de inconsciencia 4–20 segundos,
 por lo general menos de 10 segundos
 sin advertencia
 reanudación inmediata de la consciencia
 estas crisis ocurren con mayor frecuencia en niños
 crisis de ausencia infantil
o un síndrome de epilepsia idiopática específica generalizada
o comienza entre los 4 y los 10 años por lo general de 5– 7 años
 remiten a los 12 años.
 Otros síndromes epilépticos importantes
o espasmos infantiles (síndrome de West)
o síndrome de Lennox Gastaut
o epilepsia mioclónica juvenil
o síndrome de Dravet
o epilepsia mioclónica severa en la infancia
 El tipo de convulsión principal en los espasmos infantiles
o espasmo epiléptico
 flexión repentina
 extensión
 flexión y extensión mixta de los músculos
 proximales y del tronco
o Pueden ocurrir formas limitadas
 como muecas
 cabeceo
 sutiles movimientos oculares
o Las crisis mioclónicas son contracciones
 repentinas
 breves-100 milisegundos
 involuntarias
 únicas o múltiples de músculos o grupos musculares de topografía variable
 axial
 extremidad proximal
 extremidad distal
o El mioclono es menos repetitivo y menos sostenido que el clonus.
 Las ausencias atípicas son distintas de las típicas en que ocurren en encefalopatías epilépticas como el
 o síndrome de Lennox Gastaut
 formas graves de epilepsia
 aprendizaje progresivo
 discapacidades neurológicas
 la pérdida de conciencia comienza y termina de forma menos abrupta que en las crisis de
ausencia típicas.
 Las convulsiones atónicas (ataques de caída)
o principalmente en el síndrome de Lennox Gastaut,
 se caracterizan
 pérdida repentina del tono muscular
 provoca caída hacia adelante.
TRATAMIENTO:
 Los medicamentos anticonvulsivos utilizados en el tratamiento crónico de la epilepsia se administran por vía oral
o Prevenir la ocurrencia de las crisis.
 La elección del medicamento depende del tipo de crisis que se manifieste o de la clasificación de los síndromes
 Los fármacos anticonvulsivos seleccionados correctamente
o control convulsivo adecuado en alrededor de dos tercios de los pacientes
 Al diseñar una estrategia terapéutica
o se prefiere el uso de un solo fármaco,
 especialmente en pacientes que no están severamente afectados
 tales pacientes tienen la ventaja de tener menos efectos adversos con la monoterapia.
 Para los pacientes con convulsiones difíciles de controlar
o Se usan varios medicamentos a la vez
 Los pacientes que no logran controlar las convulsiones después de las pruebas adecuadas con dos o
más medicamentos apropiados se consideran “resistentes a los fármacos”
o La base de la resistencia no se conoce
 Encefalopatías epilépticas
o síndrome de Lennox Gastaut
o encefalopatía epiléptica infantil temprana (síndrome de Ohtahara)
o encefalopatía mioclónica temprana (vinculada más con errores innatos del metabolismo)
o espasmos infantiles
o síndrome de Dravet
 difíciles de tratar con medicamentos;
 . las crisis focales también pueden ser refractarias a los medicamentos.
 En algunos casos, la epilepsia se puede curar mediante
o resección quirúrgica de la región cerebral afectada
 La cirugía que se realiza con mayor frecuencia es la resección del lóbulo temporal
 para la epilepsia del lóbulo temporal medio
 la resección cortical extratemporal
 es menos exitosa.
 La exéresis de la lesión puede ser curativa
o convulsiones ocurren por una
 lesión cortical
 una malformación
 un tumor
 lesión vascular
 Además de los medicamentos y la cirugía, varios dispositivos de estimulación eléctrica se utilizan en el tratamiento de la epilepsia.
o El estimulador del nervio vago
 generador de impulsos programable implantado con un electrodo helicoidal que se envuelve alrededor del nervio
vago izquierdo en el cuello.
 suministra continuamente estimulación de circuito abierto de acuerdo con un ciclo de trabajo,
 está aprobado
 crisis focales refractarias a fármacos
 epilepsias generalizadas sintomáticas (o criptogénicas) del tipo Lennox Gastaut
 crisis atónicas intratables.
 Otro dispositivo para el tratamiento de la epilepsia focal refractaria a los medicamentos es el neuroestimulador sensible
 El RNS es un sistema de circuito cerrado
o detecta un patrón de actividad eléctrica anormal
 foco de la crisis
 luego proporciona estimulación eléctrica para
 prevenir convulsiones.
 La estimulación cerebral profunda
 o estimula al núcleo anterior del tálamo es la tercera modalidad de
estimulación cerebral aprobada para el tratamiento de la epilepsia
 indicada como tratamiento complementario a los medicamentos para reducir
la frecuencia de las convulsiones en la epilepsia caracterizada por convulsiones focales
 Aunque en la actualidad no está aprobada, la estimulación en otros objetivos, como el núcleo centromediano del tálamo, puede ser m
ás eficaz para las convulsiones generalizadas y el síndrome de LennoxGastaut.
 Los tratamientos dietéticos
o dietas cetogénicas con alto contenido de grasas
 bajas en carbohidratos y que controlan la ingesta de proteínas
 eficaces en la epilepsia refractaria.
o Estos tratamientos dietéticos son muy beneficiosos en las epilepsias
 mioclónicas
 espasmos infantiles
 síndrome de Dravet
 convulsiones relacionadas con el complejo de esclerosis tuberosa
o tratamiento de primera línea recomendado
 síndrome de deficiencia del transportador de glucosa tipo 1 (GLUT1)
MECANISMO DE ACCIÓN
 Los medicamentos anticonvulsivos protegen
o contra las convulsiones al interactuar con uno o más blancos moleculares en el cerebro.
 El efecto final de estas interacciones es
o inhibir la generación local de descargas convulsivas,
 reducir la capacidad de las neuronas para desencadenar potenciales de acción a gran velocidad
 reducir la sincronización neuronal
 inhiben la propagación de la actividad epiléptica a sitios cercanos y distantes
o fortaleciendo el entorno inhibitorio mediado por interneuronas GABAérgicas
o reduciendo la neurotransmisión excitadora mediada por glutamato
 Las acciones específicas de los anticonvulsivos en sus blancos se describen de manera amplia como
o modulación de los canales de sodio, calcio o potasio activados por voltaje
o potenciación de la inhibición rápida sináptica mediada por GABA
o modificación de los procesos de liberación sináptica
o disminución de la excitación rápida mediada por el glutamato
 La propensión a la generación de convulsiones ocurre
o desequilibrio que favorece la excitación sobre la inhibición
 puede ser el resultado
 excitación excesiva
 inhibición disminuida
 ambas
 tratamientos que inhiben la excitación o intensifican la inhibición tienen acciones
anticonvulsivas para reducir la generación de convulsiones.
 La inhibición de la excitación puede producirse por
o excitabilidad intrínseca en las neuronas excitadoras
o transmisión sináptica excitadora
 La intensificación de la inhibición se produce
o mayor activación de los receptores de GABAA
 Algunos tratamientos farmacológicos
o moduladores alostéricos positivos de los receptores GABAA
o tiagabina
o vigabatrina
 conducen a una mayor disponibilidad del neurotransmisor GABA
 Los canales de potasio activados por voltaje del tipo Kv7
o sirven como una influencia inhibidora sobre la actividad epileptiforme.
 La retigabina
 un modulador alostérico positivo de los canales Kv7
o ejerce una acción anticonvulsiva única por
su capacidad de potenciar la influencia inhibidora natural de estos canales.
 Método más específico para el tratamiento de la epilepsia
o sería dirigirse a los mecanismos de patología de la enfermedad
 reduciendo o eliminando así las convulsiones
 comorbilidades vinculadas
 sólo ha tenido éxito
o esclerosis tuberosa
 trastorno neurocutáneo hereditario
  caracteriza por lesiones hamartomatosas que afectan a muchos sistemas de órgano
s
 incluido el cerebro
 Las convulsiones
o más comúnmente espasmos infantiles
 comienzan a menudo en el primer año de vida
 puede haber de inicio focal y generalizadas
 El everolimo
 reduce las convulsiones en la esclerosis tuberosa.
FARMACOCINÉTICA:
 La administración crónica de anticonvulsivos previene las convulsiones
o potencialmente mortales
o Por tanto, debe mantenerse una exposición adecuada al medicamento
 muchos fármacos también tienen una ventana terapéutica estrecha
 dosificación debe evitar la exposición excesiva y tóxica
 factores especiales que afectan la dosificación
o relaciones no lineales entre la dosis y la exposición al fármaco
o influencia de la insuficiencia hepática o renal en la depuración
 Las enzimas hepáticas metabolizan muchos anticonvulsivos
o carbamazepina
o oxcarbazepina
o acetato de eslicarbazepina
o fenobarbital
o fenitoína
o primidona
 fuertes inductores de las enzimas hepáticas citocromo P450 y de la glucuronil transferasa
 Un nuevo anticonvulsivo aumenta la concentración de un fármaco existente
o inhibiendo su metabolismo
 alternativamente
o nuevo fármaco llega a reducir la concentración al inducir el metabolismo del fármaco existente
 Otros anticonvulsivos se excretan en el riñón y son menos susceptibles a las interacciones entre medicamentos
 Algunos anticonvulsivos
o oxcarbazepina
o carbamazepina
o primidona
o mefenitoína
o clobazam
 metabolitos activos.
 La presencia de otros fármacos afecta el grado de conversión a las formas activas.
 Algunos anticonvulsivos
o fenitoína
o tiagabina
o valproato
o diazepam
o perampanel
 se unen en gran medida (> 90%) a las proteínas plasmáticas
 estos fármacos son desplazados de las proteínas plasmáticas por otros que se unen a las proteínas
o resultado un aumento temporal de la fracción libre
 Dado que el fármaco libre (no unido) está activo
 haber toxicidad transitoria
 depuración sistémica aumenta junto al incremento de la fracción libre
 elevación en la concentración libre se corrige
 Anticonvulsivos
o levetiracetam
o gabapentina
o pregabalina
 NO tienen interacciones farmacológicas conocidas.
 Los anticonvulsivos también interactúan con otros fármacos.
o Es importante destacar que los niveles de anticonceptivos orales se reducen
 resulta en un fallo en el control de la natalidad.
 Los anticonvulsivos deben tener una biodisponibilidad oral
o ingresar al sistema nervioso central
 distribuyen predominantemente en el agua corporal total
 La depuración plasmática es relativamente lenta
o muchos anticonvulsivos se consideran como de mediana a larga duración
 administran 2 o 3 veces al día
 Algunos tienen vida media de más de 12 horas
 zonisamida
 perampanel
o pueden administrar una vez al día
 Para ciertos medicamentos con vida media corta
o preparaciones de liberación prolongada
 da como resultado un mejor desempeño.
 FÁRMACOS PARA CRISIS FOCALES:
o Carbamazepina:
 La carbamazepina es un prototipo de medicamentos anticonvulsivos utilizados principalmente en el tratamiento d
e las crisis de inicio focal.
 indicada para la cura de las crisis tónicoclónicas (gran mal)
 Los fármacos como la carbamazepina
exacerban ciertos tipos de convulsiones en las epilepsias idiopáticas generalizadas
o Crisis mioclónicas
o de ausencia
 se evitan en pacientes así
 Los medicamentos más populares para el tratamiento de las crisis focales
o oxcarbazepina
o lamotrigina
o lacosamida
o levetiracetam
 La vigabatrina y el felbamato son medicamentos de tercera línea debido al riesgo de toxicidad
 La carbamazepina
o utilizados en mayor medida a pesar de su limitado rango de actividad
 tratamiento para crisis focales
 crisis tónicoclónicas focales a bilaterales
 En un inicio, se comercializó para el tratamiento de la neuralgia del trigémino
o altamente efectiva
o fármaco de primera elección para esta afección
o tratar el trastorno bipolar
 Mecanismo de acción:
 La carbamazepina es un anticonvulsivo prototípico
 bloqueador de los canales de sodio
 protege contra las convulsiones
o canales de sodio activados por voltaje
 La carbamazepina y otros anticonvulsivos que bloquean el canal de sodio
o fenitoína
o lamotrigina
 se unen preferentemente al canal cuando está inactivado
 se estabilice en este estado
 Durante el disparo de alta frecuencia, los canales de sodio pasan con rapidez a través
del estado inactivado
o permite que el bloqueo se acumule
 inhiben más efectivamente que los potenciales de acción individuales o que los disp
aros a bajas frecuencias
 Anticonvulsivos que bloquean el canal de sodio
o exhiben una dependencia del voltaje a su acción de bloqueo
 Existe mayor fracción de canales de sodio en el estado inactivado en los potenciale
s despolarizados.
 Potenciales de acción, se inhiben de manera efectiva.
 La dependencia de uso y de voltaje de la acción de bloqueo de fármacos
o carbamazepina
 capacidad de inhibir de preferencia los potenciales de acción durante las descargas
convulsivas
 interferir eficazmente menos con el disparo del
potencial de acción en curso ordinario
o tal acción permite que dichos medicamentos eviten convulsiones sin causar un
daño neurológico inaceptable
 Agentes anticonvulsivos que bloquean el canal de sodio
 o actúan sobre todo en el disparo del potencial de acción
 los fármacos no alteran directamente las respuestas sinápticas excitatorias o inhibit
orias.
 Efecto sobre los potenciales de acción
 Reducción de la salida del transmisor en las sinapsis.
 Usos clínicos:
 Efectiva para el tratamiento de las crisis tónico clónicas focales y focales a bilaterales.
 efectiva en el tratamiento de las crisis tónico -
clónicas generalizadas en la epilepsia idiopática generalizada
o debe utilizarse con precaución
 puede agravar las crisis de ausencia y mioclónicas
 Efectiva
o Tratamiento de la neuralgia del trigémino
o Glosofaríngeo
o Manía en el trastorno bipolar.
 Farmacocinética:
 La carbamazepina tiene casi 100% de biodisponibilidad oral
o tasa de absorción:
 tiene amplia variación entre los pacientes
o niveles máximos se alcanzan 6–8 horas después de la administración
 La disminución de la absorción del medicamento con la administración después de las comidas
o reduce los niveles máximos
o ayuda al paciente a tolerar dosis diarias totales más grandes
 Las formulaciones de liberación prolongada
o disminuyen la incidencia de efectos adversos
 La distribución es lenta
o volumen de distribución es aproximadamente 1 L/kg
 La unión a proteínas plasmáticas es aproximadamente 70%
 depuración sistémica
o alrededor de 1 L/kg/d al inicio de la terapia
 inducir su propio metabolismo
o provoca a menudo la caída de las concentraciones séricas después de unas semanas de trat
amiento
 la vida media de 36 horas
o en sujetos después de una dosis única inicial disminuye a tan sólo 8–12 horas en sujetos que
reciben terapia continua; por tanto
 ajustes de dosis considerables
 durante las primeras semanas de terapia
 metaboliza en el hígado
 5% del medicamento se excreta sin cambios
 La principal vía del metabolismo
o conversión a carbamazepina10,11epóxido
 actividad anticonvulsiva.
 Esta reacción se cataliza principalmente por el CYP3A4
 Recomendación de dosis y niveles:
 disponible en forma oral
o formulación intravenosa para el reemplazo temporal de la terapia oral
 El medicamento es efectivo en niños
o dosis
 15–25 mg/kg/d
 adultos
o mantenimiento diaria
 800–1200 mg/d
 máxima recomendada es de 1600 mg/d
 raras ocasiones los pacientes han requerido dosis de hasta 2400 mg/d
 Se consigue una dosis más alta al administrar varias dosis divididas diario
 Las preparaciones de liberación prolongada permiten una
dosificación dos veces al día para la mayoría de los pacientes.
 En quienes se extrae sangre justo antes de la dosis de la mañana
o concentraciones terapéuticas suelen ser de 4–8 mcg/mL
 Pacientes
o quejan de diplopía con niveles de fármaco superiores a 7 mcg/mL
 toleran niveles superiores a 10 mcg/mL
 monoterapia.
  El inicio del fármaco debe ser lento
o aumentos graduales en la dosis
 Interacciones:
 Estimula la sobrerregulación transcripcional del CYP3A4 y del CYP2B6
o conduce a una reducción en las concentraciones de carbamazepina en estado estacionario
o mayor tasa de metabolismo de los fármacos anticonvulsivos concomitantes
 primidona
 fenitoína
 etosuximida
 ácido valproico
 clonazepam
 Algunos anticonvulsivos
o ácido valproico
 inhibir la eliminación de la carbamazepina
 aumentar sus niveles en la sangre en estado estable.
 Otros anticonvulsivos
o fenitoína
o fenobarbital
 disminuyen las concentraciones de carbamazepina en estado estable
 inducción enzimática
 Estas interacciones requieren cambios de dosificación
 Efectos adversos:
 Molestia gastrointestinal leve
o según la dosis
 mareos
 visión borrosa
 diplopía
 ataxia
 sedación
o dosis altas
 raras ocasiones causa aumento de peso
 La diplopía
o Menos de 1 hora durante un momento particular del día
 Ajuste de la dosis diaria dividida
 remedia este síntoma
 leucopenia benigna
o no hay necesidad de intervención
 a menos que el recuento de neutrófilos caiga por debajo de 1000/mm3
 La erupción
 hiponatremia
o razones más comunes para la interrupción
 El síndrome de Stevens Johnson es raro
o Oxcarbazepina:
 Análogo de la carbamazepina.
 Hay poca evidencia de que la oxcarbazepina se tolere mejor
 oxcarbazepina protege contra las convulsiones
 bloqueando los canales de sodio activados por voltaje de la misma manera que la carbamazepina
 vida media 1–2 horas
 su actividad anticonvulsiva reside casi exclusivamente en los metabolitos
 El volumen (80%) de oxcarbazepina se convierte en la forma S(+)
 El medicamento se excreta principalmente como glucurónido del metabolito
 oxcarbazepina es menos potente que la carbamazepina
 reacciones de hipersensibilidad a la oxcarbazepina no siempre ocurre reactividad cruzada con la carbamazepina
 inducir enzimas hepáticas en menor medida que la carbamazepina
 minimiza las interacciones farmacológicas.
 Aunque puede ocurrir hiponatremia más con la oxcarbazepina
 La mayoría de los efectos adversos de la oxcarbazepina son similares a los de la carbamazepina
o Acetato de Eslicarbazepina:
 Profármaco de S(+)licarbazepina
 Alternativa a la oxcarbazepina
 Se convierte en eslicarbazepina
 La vida media efectiva de S(+)licarbazepina de 20–24 horas
 profármaco se puede administrar una vez al día
 ventaja potencial
  dosis
 400–1600 mg/d
 elimina sobre todo por excreción renal
 debe ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal
 Se observan efectos farmacocinéticos mínimos con la coadministración
 carbamazepina
 levetiracetam
 lamotrigina
 topiramato
 valproato
 Quizá sea necesario reducir la dosis de fenitoína si se usa junto con el acetato de eslicarbazepina
 anticonceptivos orales llegan a ser menos efectivos
 administración concomitante del acetato de eslicarbazepina
o Lacosamida:
 anticonvulsivo bloqueador de canales de sodio
 tratamiento de las crisis focales
 Mecanismo de acción:
 Fármaco se une selectivamente al estado de inactivación rápida de los canales de sodio
o otros anticonvulsivos que bloquean el canal de sodio
 la unión es mucho más lenta
 Usos clínicos:
 Tratamiento de las crisis de inicio focal en personas mayores de 17 años
o dosis 200 mg/d
 Aunque la eficacia general fue similar a 400 y 600 mg/d
o dosis más alta proporciona mejor control de las crisis tónico clónicas focales a bilaterales
o se asocia con mayor incidencia de efectos adversos
 mareos
 dolor de cabeza
 náuseas
 diplopía
 El medicamento suele administrarse dos veces al día
o dosis de 50 mg
o aumentos semanales de 100 mg
 Una formulación intravenosa
o sustitución a corto plazo para el medicamento oral
 La solución oral contiene aspartamo
o fuente de fenilalanina
 perjudicial en fenilcetonuria.
 Farmacocinética:
 Lacosamida oral se absorbe rápido y por completo
o sin efecto con los alimentos
 La biodisponibilidad es casi 100%
 Las concentraciones plasmáticas
o proporcionales a la dosis oral de hasta 800 mg
 Las concentraciones máximas ocurren de 1–4 horas después de la administración oral
o vida media de eliminación de 13 horas
 No hay metabolitos activos
 unión a proteínas es mínima
 no induce ni inhibe las isoenzimas del citocromo P450
o interacciones entre medicamentos son mínimas.
o Fenitoína:
 fármaco no sedante más antiguo utilizado en el tratamiento de la epilepsia
 Prevención
o crisis focales
o crisis tónico clónicas generalizadas
o tratamiento agudo del estado epiléptico
 Debido a sus efectos adversos y propensión a las interacciones farmacológicas
o no se considera una terapia crónica de primera línea
 Mecanismo de acción:
 anticonvulsivo que bloquea los canales de sodio
 actúa de manera similar a la carbamazepina
 Usos clínicos:
 Prevenir
o crisis de inicio focal
 o crisis tónico clónicas focales a bilaterales
 La fenitoína empeora otros tipos de convulsiones en las epilepsias generalizadas primarias
o epilepsia de ausencia
o epilepsia mioclónica juvenil
o síndrome de Dravet.
 Farmacocinética e interacciones:
 La absorción de la fenitoína depende en gran medida de la formulación
 absorción en el tracto gastrointestinal es casi completa en la mayoría de los pacientes
o tiempo máximo puede variar de 3–12 horas
 se une en gran medida (∼90%) a la albúmina sérica
o propensa al desplazamiento
 respuesta a diversos factores
 hiperbilirrubinemia
 warfarina
 ácido valproico
 llegan a provocar toxicidad.
 Además, la albúmina plasmática baja
o resultado concentraciones libres anormalmente altas y toxicidad
o Pequeños cambios en la fracción unida afectan drásticamente la cantidad de fármaco libre
 También hay proporciones aumentadas del fármaco libre en recién nacidos y ancianos
 Algunos agentes
o ácido valproico
o fenilbutazona
o sulfonamidas
 compiten con la fenitoína por la unión a proteínas plasmáticas
 El ácido valproico también inhibe el metabolismo de la fenitoína
 El efecto combinado causa incrementos marcados en la fenitoína libre
 mostrar signos de toxicidad
 La fenitoína se metaboliza por los CYP2C9 y CYP2C19 a metabolitos inactivos
o excretan en la orina.
 Sólo una pequeña proporción de la dosis se excreta sin cambios
 eliminación depende de la dosis
 A niveles sanguíneos bajos
o metabolismo de la fenitoína sigue una cinética de primer orden
 a medida que los niveles en sangre aumentan dentro del rango terapéutico
o alcanza la capacidad máxima del hígado para metabolizar el fármaco (cinética de saturación)
 Incluso pequeños incrementos en la dosis se asocian con grandes cambios en las concentraciones
séricas de la fenitoína
o vida media del fármaco aumenta de forma notable
 estado estacionario no se logra de manera rutinaria
 pacientes desarrollan con rapidez síntomas de toxicidad
 La vida media de la fenitoína en la mayoría de los pacientes varía de 12–36 horas
o promedio de 24 horas en el rango terapéutico bajo a medio
 Se observan vidas medias mucho más largas a concentraciones más altas
 A bajos niveles en la sangre, se necesitan de 5–7 días para alcanzar la
concentraciones sanguíneas
 a niveles más altos, pueden pasar de 4–6 semanas antes de que los
niveles en la sangre sean estables
 La fenitoína
o principal medicamento anticonvulsivo
o induce enzimas que estimulan el metabolismo de muchos anticonvulsivos coadministrados
 ácido valproico
 tiagabina
 etosuximida
 lamotrigina
 topiramato
 oxcarbazepina
 MHD, zonisamida, felbamato, muchas benzodiacepinas y el perampanel
 autoinducción de su propio metabolismo, sin embargo, es insignificante.
 Niveles terapéuticos y dosis:
 El nivel plasmático terapéutico de fenitoína para la mayoría de los pacientes está entre 10 y 20 mcg/mL.
o dosis de carga por vía oral o intravenosa
 con inyección de fosfenitoína sódica
  inyección de fenitoína sódica
 Cuando se inicia la terapia oral
o dosis de 300 mg/d
 independientemente del peso corporal
 niveles en la sangre en estado estable por debajo de 10 mcg/mL
 nivel terapéutico mínimo
 Si las convulsiones continúan
 se necesitan dosis más altas para alcanzar niveles plasmáticos
en el rango terapéutico superior.
 niveles tóxicos ocurren con sólo pequeños incrementos en la dosificación
 dosis de fenitoína debe aumentarse
o no más de 25–30 mg/d en adultos
 permitirse un tiempo amplio para alcanzar el nuevo estado estable antes de aument
ar aún más la dosis
 error clínico frecuente es aumentar la dosis directamente de 300–400 mg/
d; después de ello con frecuencia ocurre toxicidad
o En niños, una dosis de 5 mg/kg/d
 seguida por un reajuste después de que se obtienen niveles plasmáticos en estado
estacionario
 La forma predominante es la sal de sodio
o píldora de liberación prolongada
 usar una o dos veces al día
o ácido libre está disponible como suspensión de liberación inmediata y tabletas masticables
 pocos pacientes que reciben fenitoína a largo plazo tienen bajos niveles sanguíneos
o debido a una absorción deficiente o un metabolismo rápido
 causa más común de bajos niveles es un desempeño deficiente
 fosfenitoína sódica está disponible para uso intravenoso o intramuscular
o reemplaza a la fenitoína sódica intravenosa
 menos soluble del medicamento
 Toxicidad:
 Los primeros signos de la administración de la fenitoína
o nistagmo
o pérdida de los movimientos de búsqueda extraoculares suaves
 ninguno es indicación para disminuir la dosis
 Los efectos adversos más comunes relacionados con la dosis
o diplopía
o ataxia
 sedación
o ocurre sólo con niveles considerablemente más altos
 hiperplasia gingival
 hirsutismo
o mayoría de los pacientes
o desagradable en las mujeres
 El uso a largo plazo está asociado
o engrosamiento de las características faciales
o neuropatía periférica leve
 se manifiesta por la disminución de los reflejos
tendinosos profundos en las extremidades inferiores
 anormalidades en el metabolismo de la vitamina D
o osteomalacia
 niveles bajos de folato
o anemia megaloblástica
 reacciones idiosincrásicas a la fenitoína son raras
o erupción cutánea indica hipersensibilidad del paciente al fármaco
o fiebre
 lesiones cutáneas son graves y exfoliativas raras
 Pocas veces ocurre linfadenopatía
o debe distinguirse del linfoma maligno
 complicaciones hematológicas son muy raras
o agranulocitosis
 combinación
 fiebre
 erupción cutánea
o Mefenitoína - Etotoína - Fenacemida:
  rara vez se usa. De las tres, la
 mefenitoína y etotoína son hidantoínas, mientras que la
 fenacemida (fenacetilurea) es un análogo de anillo abierto de la fenitoína. Al
igual que ésta, los análogos parecen ser
 más eficaces contra las convulsiones tónicoclónicas focales y generalizadas, aunque no hay ensayos clínicos
bien controlados que hayan documentado su eficacia. La
 etotoína carece de efectos secundarios similares a la fenitoína, como el
 hirsutismo y la
 hiperplasia gingival, pero
 causa
 trastornos gastrointestinales,
 erupciones cutáneas y
 efectos secundarios psiquiátricos. Tiene
 vida media corta de 3–6 horas, por lo que
 se requiere dosificación de cuatro veces al día.
 La mefenitoína se metaboliza a (nirvanol) a través de la desmetilación; el
 nirvanol contribuye a la mayor parte de la actividad anticonvulsiva de la mefenitoína.
 La incidencia de reacciones graves como
 dermatitis,
 agranulocitosis o
 hepatitis, es
o mayor para la mefenitoína que para la fenitoína. La
 fenacemida se vincula con
 anemia aplásica mortal e
 insuficiencia hepática.
o Gabapentina - Pregabalina:
 La gabapentina [ácido 1(aminometil) ciclohexanoacético] y la pregabalina [ácido (S)3(aminometil)5-
metilhexenoico], conocidas como
“gabapentinoides”, son moléculas similares a los aminoácidos que se sintetizaron originalmente como análogos d
el GABA, pero ahora se conoce que
no actúan a través de los mecanismos GABA. Se usan en el tratamiento de crisis focales y en varias afecciones n
o epilépticas, como el dolor neuropático, el síndrome de piernas inquietas y los trastornos de ansiedad.
 Mecanismo de acción:
 A pesar de su parecido estructural con el GABA, la gabapentina y la pregabalina no actúan a través de l
os efectos sobre los receptores GABA o cualquier
otro mecanismo relacionado con la neurotransmisión mediada por GABA. Por el contrario, los gabapenti
noides se unen ávidamente a las proteínas α2δ, específicamente α2δ1 y α2δ-
2; estas proteínas sirven como subunidades auxiliares de los canales del calcio dependientes de voltaje
, pero también tienen otros compañeros de unión. Es importante destacar que α2δ-
1 forma un complejo heteromérico con receptores presinápticos de NmetilDaspartato (NMDA). Se desc
onoce la forma precisa en que la unión de los gabapentinoides a las proteínas α2δ protege contra las c
onvulsiones,
pero puede estar en relación con disminución de la liberación de glutamato en las sinapsis excitadoras.
A pesar de la interacción de unión con los
canales del calcio dependientes de voltaje, los gabapentinoides tienen poco efecto sobre las corrientes
de calcio, lo que sugiere que dichos canales no
son el objetivo. Más bien, investigaciones recientes indican que los gabapentinoides inhiben la capacida
d de α2δ1 para facilitar el tráfico de los
receptores NMDA presinápticos a la superficie celular, y su incorporación en las sinapsis, pero aún no s
e ha definido el papel de estos receptores NMDA en las convulsiones.
 Usos clínicos:
 La gabapentina y la pregabalina son efectivas en el tratamiento de las crisis focales; no hay evidencia d
e que sean eficaces en las crisis generalizadas.
De hecho, la gabapentina puede agravar las crisis de ausencia y las crisis mioclónicas. La gabapentina
generalmente se inicia con una dosis de 900
mg/d (divididas en tres dosis), pero se pueden usar dosis iniciales tan altas como 3600 mg/d si se requi
ere una respuesta rápida. Algunos médicos han
descubierto que se necesitan dosis aún mayores para mejorar en el control de las convulsiones. La dosi
s inicial recomendada de pregabalina es de 150 mg/d, pero una dosis inicial menor (50–
75 mg/d) evitaría los efectos adversos que pueden ocurrir al iniciar el medicamento; el rango efectivo de
dosis de mantenimiento es de 150–
600 mg/d. Aunque faltan estudios comparativos, los gabapentinoides se consideran menos efectivos qu
e otros
anticonvulsivos para el tratamiento de las crisis focales. Los gabapentinoides se utilizan con frecuencia
en el tratamiento de afecciones de dolor
neuropático, incluida la neuralgia posherpética y la neuropatía diabética dolorosa, y en el tratamiento de
 los trastornos de ansiedad. La pregabalina
también está aprobada para el tratamiento de la fibromialgia. La gabapentina y la pregabalina son bien t
oleradas. Los efectos adversos más comunes
son somnolencia, mareos, ataxia, cefalea y temblor; estos efectos adversos son más problemáticos al c
omienzo de la terapia, y a menudo se resuelven
con la dosificación continua. Ambos gabapentinoides pueden causar aumento de peso y edema periféri
co.
 Farmacocinética:
 La gabapentina y la pregabalina no se metabolizan y no inducen enzimas hepáticas; se eliminan sin ca
mbios en la orina. Ambos fármacos se absorben por el sistema de transporte de L-
aminoácidos, que se encuentra sólo en el intestino delgado superior. La biodisponibilidad oral de la gab
apentina
disminuye al aumentar la dosis debido a la saturación de este sistema de transporte. Por el contrario, la
pregabalina muestra absorción lineal dentro
del rango de la dosis terapéutica. Esto se explica, en parte, por el hecho de que la pregabalina se usa a
dosis mucho más bajas que la gabapentina, por
lo que no satura el sistema de transporte. Además, la pregabalina se absorbe por mecanismos distintos
al sistema de transporte de Laminoácidos.
Debido a la dependencia del sistema de transporte, la absorción de la gabapentina muestra variabilidad
de paciente a paciente, y la dosificación
requiere individualización. La biodisponibilidad de la pregabalina se excede de 90%, y es independiente
de la dosis, por lo que puede producir una
respuesta del paciente más predecible. Los gabapentinoides no se unen a las proteínas plasmáticas. La
s interacciones farmacológicas son
insignificantes. La vida media de ambos medicamentos es relativamente corta (oscila entre 5–8 horas p
ara la gabapentina y 4.5–7.0 horas para la
pregabalina); por lo general, se administran 2 o 3 veces por día. Se encuentran disponibles preparacion
es de gabapentina de liberación prolongada
para una vez al día. El profármaco de la gabapentina, la gabapentina enacarbil, también está disponible
en una formulación de liberación prolongada;
este profármaco se absorbe activamente por los transportadores de nutrientes de alta capacidad, que s
on abundantes en todo el tracto intestinal, y
luego se convierten en gabapentina, se cree que en el intestino, por lo que existe una exposición sistém
ica proporcional a la dosis de gabapentina en un amplio rango de dosis.
o Tiagabina:
 inhibidor selectivo del transportador GAT1 GABA, es un tratamiento de segunda línea para las crisis focales; está
contraindicado en las epilepsias de crisis de inicio generalizadas.
 Mecanismo de acción:
 La tiagabina es un análogo lipofílico, permeable a la barrera hematoencefálica, del ácido nipecótico, un i
nhibidor de la absorción de GABA que no está
activo sistémicamente. La estructura química de la tiagabina consiste en la fracción activa—ácido nipec
ótico—y un ancla lipofílica que permite que la
molécula atraviese la barrera hematoencefálica. La tiagabina es muy selectiva para la isoforma transpor
tadora GAT1 GABA, el transportador GABA
más abundante expresado en el cerebro, y tiene poca o ninguna actividad en los otros transportadores
GABA dependientes de sodio y cloruro, GAT2, GAT3 o BGT-
1. La acción del GABA que se libera por las neuronas inhibidoras por lo general se termina por la recapt
ura por estos transportadores en
la neurona y la glía circundante. La tiagabina inhibe el movimiento del GABA desde el espacio extracelu
lar—donde el GABA actúa sobre los receptores neuronales—
al compartimiento intracelular, donde está inactivo; esta acción de la tiagabina causa la prolongación de
las respuestas sinápticas
inhibitorias mediadas por el GABA y la potenciación de la inhibición tónica; esa última es causada por la
acción del GABA en los receptores GABA
extrasinápticos. La tiagabina se considera un anticonvulsivo “racionalmente diseñado” porque se desarr
olló con el entendimiento de que la
potenciación de la acción del GABA en el cerebro es un posible mecanismo anticonvulsivo.
 Usos clínicos:
 La tiagabina está indicada para el tratamiento adyuvante de las crisis focales, con o sin generalización s
ecundaria (tónicoclónico focal a bilateral). En
los adultos, la dosis inicial recomendada es de 4 mg/d con incrementos semanales de 4–8 mg/d hasta u
na dosis total de 16–56 mg/d. Las dosis iniciales
se administran dos veces al día, pero se recomienda cambiar a tres veces al día por encima de 30–32
mg/d. A veces se requieren dosis divididas cuatro
veces al día. Los efectos adversos y la aparente falta de eficacia limitan el uso de este fármaco. Los ev
entos adversos menores se relacionan con la
 dosis, e incluyen nerviosismo, mareos, temblor, dificultad para concentrarse y depresión. La confusión e
xcesiva, la somnolencia o la ataxia requieren
su interrupción. En raras ocasiones ocurre psicosis. La erupción es un efecto adverso idiosincrásico poc
o común. La tiagabina empeora las
convulsiones mioclónicas y causa estado epiléptico no convulsivo, incluso en pacientes sin antecedente
s de epilepsia.
 Farmacocinética:
 90–100% biodisponible, tiene cinética lineal y una alta unión a proteínas. Su vida media es de 5–8 hora
s, y disminuye con fármacos
inductores de enzimas. Los alimentos disminuyen la concentración plasmática máxima, pero no el área
bajo la curva de concentración
para evitar efectos adversos, el medicamento debe tomarse con alimentos. La insuficiencia hepática ca
usa una ligera disminución de la depuración
y puede requerir una dosis más baja. El medicamento se oxida en el hígado por el CYP3A. La eliminaci
ón se produce principalmente en las heces (60– 65%) y en la orina
o Retigabina:
 abridor del canal de potasio, es un tratamiento de tercera línea para las crisis
focales. Debido a la decoloración del pigmento de la retina y la piel que causa este fármaco, su uso es limitado y
su venta se suspendió; no está disponible en Estados Unidos.
 Mecanismo:
 abridor alostérico de los canales de potasio activados por voltaje KCNQ25 (Kv7.2Kv7.5) localizados, en
parte, en los axones y
terminales nerviosas. La apertura de los canales de potasio KCNQ en las terminales presinápticas inhib
e la liberación de varios neurotransmisores,
incluido el glutamato, que puede ser responsable de la protección contra las convulsiones.
 Usos:
 La dosis de retigabina varía de 600–1200 mg/d, y se espera que 900 mg/d sea la más habitual. El medi
camento se administra en tres dosis divididas, y la
dosis debe titularse comenzando con 300 mg/d. La mayoría de los efectos adversos están relacionados
con la dosis, e incluyen mareos, somnolencia,
visión borrosa, confusión y disartria; en ocasiones se presentan síntomas urinarios, entre los que se enc
uentran retención, vacilación y disuria, que se
considera se deben a los efectos del medicamento en los canales del potasio KCNQ en el músculo liso
del detrusor; por lo general son leves y no
requieren la interrupción del tratamiento. En 2013 comenzaron a aparecer informes de pigmentación az
ul, sobre todo en la piel y los labios, pero
también en el paladar y los ojos. La decoloración parece deberse a la unión de los dímeros de retigabin
a y retigabina con su metabolito Nacetilo a la
melanina en la piel y tracto uveal. Tal decoloración de la piel y los ojos no se relaciona con efectos adve
rsos más graves y no hay evidencia de
discapacidad visual, pero la despigmentación tiene importancia cosmética.
 Farmacocinética:
 La absorción de la retigabina no se ve afectada por los alimentos, y la cinética es lineal; las interaccione
s con medicamentos son mínimas. Las principales vías metabólicas en humanos son la N-
glucuronidación y la Nacetilación. El medicamento no inhibe ni induce las principales enzimas del
CYP involucradas en el metabolismo de los medicamentos.
o Cenobamato:
 Usos clínicos:
 dosis de mantenimiento habitual de cenobamato es de 200 mg una vez al día. Una dosis de 400 mg un
a vez al día se estudió en un ensayo clínico, y
tuvo eficacia sólo moderada mayor que la dosis de 200 mg. Las tasas libres de convulsión durante los e
nsayos clínicos fueron más altas que las
observadas en ensayos de otros fármacos aprobados para el tratamiento de convulsiones focales. El ce
nobamato con frecuencia causa efectos
adversos en el sistema nervioso central, entre ellos somnolencia, mareos, fatiga, diplopía, trastorno del
equilibrio, trastorno de la marcha, disartria,
nistagmo y ataxia. La dosis de 400 mg causó efectos adversos con mayor frecuencia que la de 200 mg.
Durante el desarrollo clínico temprano, entre los
primeros 953 pacientes expuestos a cenobamato, se reportaron tres casos confirmados de síndrome de
reacción farmacológica con eosinofilia y
síntomas sistémicos (DRESS, drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), con una muerte.
No ocurrieron casos de DRESS en 1339
pacientes cuando la terapia se inició con una dosis muy baja (12.5 mg/día), y la dosis diaria se aumentó
a intervalos de dos semanas durante 11
semanas para alcanzar una dosis de mantenimiento de 200 mg/día, con incrementos lentos adicionales
a 400 mg/día, si fuese necesario. El
 cenobamato llega a causar dependencia física y provocar un síndrome de abstinencia que se caracteriz
a por insomnio, apetito disminuido, estado de ánimo deprimido, temblor y amnesia.
 Farmacocinética:
 El cenobamato se absorbe bien después de administración oral (> 88%), y alcanza concentración máxi
ma en el transcurso de 1–4 horas. Tiene una vida media terminal prolongada (50–
60 horas), que permite dosificación una vez al día. El cenobamato se metaboliza extensamente mediant
e conjugación
con glucurónido y oxidación, principalmente por CYP2E1, CYP2A6 y CYP2B6, y en menor grado media
nte CYP2C19 y CYP3A4/5.
 FÁRMACOS PARA CRISIS FOCALES Y DETERMINADOS TIPOS DE CRISIS GENERALIZADAS:
 El diagnóstico correcto es importante para la selección de los anticonvulsivos. Los agentes descritos en la sección anterior
son efectivos para el tratamiento de las crisis de inicio focal, incluidas las crisis tónico-
clónicas focales a bilaterales (convulsiones tónicoclónicas secundariamente
generalizadas), pero algunos llegan a empeorar ciertos tipos de convulsiones en los síndromes de epilepsia generalizada.
En un inicio, se demostró
que varios medicamentos son efectivos en el tratamiento de las crisis de inicio focal, y se usan principalmente para tratar es
te tipo de convulsiones.
Además, dichos fármacos también han encontrado usos en el tratamiento de ciertos tipos de crisis generalizadas; a esos se
les describe a continuación.
o Lamotrigina:
 La lamotrigina se considera un fármaco anticonvulsivo que bloquea los canales de sodio; es efectivo para el trata
miento de las convulsiones focales, al
igual que otros en esta categoría. Además, los ensayos clínicos con lamotrigina han demostrado eficacia en el tra
tamiento de las crisis tónicoclónicas
generalizadas (en la epilepsia idiopática generalizada) y en el tratamiento de la epilepsia de ausencia generalizad
a; en esta última, la lamotrigina no es
tan efectiva como la etosuximida o el valproato. El medicamento suele tolerarse bien; sin embargo, puede produci
r una erupción potencialmente letal (síndrome de Stevens-
Johnson). Aunque los efectos adversos son similares a los de otros anticonvulsivos bloqueadores del canal de so
dio, la
lamotrigina, paradójicamente, causa insomnio en lugar de sedación. La lamotrigina causa menos efectos cognitiv
os adversos que la carbamazepina o
el topiramato. También mejora la depresión en pacientes con epilepsia y reduce el riesgo de recaída en el trastor
no bipolar.
 Mecanismo de acción:
 La acción de la lamotrigina en los canales de sodio activados por voltaje es similar a la de la carbamaze
pina. No se conoce el mecanismo por el cual la lamotrigina es efectiva contra las crisis de ausencia.
 Usos:
 Aunque la mayoría de los estudios controlados han evaluado la lamotrigina como terapia complementari
a, el medicamento es eficaz como
monoterapia para las crisis focales, y se prescribe en gran medida para esta indicación debido a su exc
elente tolerabilidad. A pesar de ser menos eficaz
que la etosuximida y el valproato para la epilepsia de ausencia, la lamotrigina se puede prescribir, debid
o a su tolerabilidad, en mujeres en edad fértil
porque tiene menos riesgos fetales que el valproato. También está aprobada para las crisis tónico-
clónicas generalizadas primarias y las crisis generalizadas del síndrome de Lennox-
Gastaut. Los efectos adversos incluyen mareo, dolor de cabeza, diplopía, náuseas, insomnio, somnolen
cia y
erupción cutánea. La erupción es una reacción típica de hipersensibilidad. Aunque el riesgo de erupción
cutánea puede disminuir al introducir el
medicamento lentamente, los pacientes pediátricos corren mayor riesgo. La erupción grave ocurre en a
proximadamente 0.3–0.8% de niños de 2–17 años, mientras que en adultos la tasa es de 0.08–0.3%.
 Farmacocinética:
 La lamotrigina se absorbe casi por completo y tiene un volumen de distribución de 1–1.4 L/kg. La unión
a proteínas es sólo alrededor de 55%. El
fármaco tiene una cinética lineal y se metaboliza por glucuronidación en el hígado al 2Nglucurónido inac
tivo, que se excreta en la orina. La
lamotrigina tiene una vida media de alrededor de 24 horas en voluntarios normales; esto disminuye a 13
–15 horas en pacientes que toman
medicamentos inductores de enzimas. La lamotrigina es eficaz en el tratamiento de las crisis focales en
adultos a dosis entre 100–300 mg/d. La dosis
inicial es de 25 mg/d, y aumenta a 50 mg/d después de dos semanas; posteriormente, la titulación pued
e avanzar en 50 mg/d cada 1–2 semanas hasta una dosis de mantenimiento habitual de 225–
375 mg/d (en dos dosis divididas). No se han establecido los niveles séricos terapéuticos, pero la
toxicidad es poco frecuente con niveles -10 mcg/mL
  Se considera que es eficaz la combinación de lamotrigina y valproato. Sin embargo, el valproato
aumenta al doble en la vida media de la lamotrigina y llega a incrementar los niveles sanguíneos, lo que
conduce a un riesgo de erupción cutánea si se
agrega este fármaco a un régimen estable de lamotrigina. En pacientes que reciben valproato, la dosis i
nicial de lamotrigina debe reducirse a 12.5–25 mg cada dos días, con aumentos de 25–
50 mg/d cada dos semanas, según sea necesario a una dosis de mantenimiento habitual de 100–200 m
g/d.
o Levetiracetam:
 agente anticonvulsivo de amplio espectro y uno de los fármacos más prescritos para la epilepsia, debido a su per
cibido perfil
favorable de efectos adversos, amplia ventana terapéutica, propiedades farmacocinéticas favorables y falta de int
eracciones farmacológicas.
 Mecanismo de acción:
 El levetiracetam es un análogo del piracetam, que se supone es un potenciador de la cognición. El levet
iracetam no es activo en las pruebas de MES o
de PTZ en animales, pero sí tiene actividad contra las convulsiones en los modelos de 6 Hz y de kindlin
d. El levetiracetam se une selectivamente a la
SV2A, una proteína de membrana integral de vesícula sináptica ubicua, que puede funcionar como un e
fector positivo de la exocitosis de la vesícula
sináptica. El medicamento accede al lado luminal del reciclaje de vesículas sinápticas mediante endocit
osis vesicular. La unión a la SV2A en la vesícula
reduce la liberación del neurotransmisor excitador glutamato durante las series de actividad de alta frec
uencia.
 Usos:
 El levetiracetam es eficaz en el tratamiento de las crisis focales en adultos y niños, crisis tónico clónicas
generalizadas primarias y las crisis mioclónicas
de la epilepsia mioclónica juvenil. La dosificación en los adultos puede comenzar con 500 o 1000 mg/d,
y aumentarse cada 2–4 semanas en 1000 mg
hasta una dosis máxima de 3000 mg/d. El medicamento se administra dos veces al día. Los efectos adv
ersos incluyen somnolencia, astenia, ataxia,
infección (resfriados) y mareos. Menos comunes, pero más graves son los cambios en el comportamien
to y el estado de ánimo, como irritabilidad,
agresión, agitación, ira, ansiedad, apatía, depresión y labilidad emocional. Las formulaciones orales incl
uyen tabletas de liberación prolongada; también está disponible una preparación intravenosa.
 Farmacocinética:
 La absorción oral del levetiracetam es rápida y casi completa, con concentraciones plasmáticas máxima
s en 1.3 horas; el alimento disminuye la
velocidad de absorción, pero no afecta la cantidad absorbida. La cinética es lineal y la unión a las proteí
nas es inferior a 10%. La vida media plasmática es de 6–
8 horas, pero puede ser más prolongada en los ancianos. Dos tercios del medicamento se excretan sin
cambios por la orina y el resto como el metabolito desaminado inactivo ácido 2pirrolidonaN-
butírico. El metabolismo del levetiracetam ocurre en la sangre; no hay metabolismo en el
hígado y las interacciones entre medicamentos son mínimas.
o Brivaracetam:
 El brivaracetam, el análogo 4Npropil del levetiracetam, es un ligando SV2A de alta afinidad, recién aprobado para
el tratamiento de convulsiones de
inicio focal (parciales). No hay evidencia de que el brivaracetam tenga eficacia superior a la del levetiracetam par
a esta indicación. Como sucede con el
levetiracetam, el uso de brivaracetam se ha asociado con efectos adversos psiquiátricos, entre ellos depresión, in
somnio, irritabilidad, agresión,
beligerancia, enojo y ansiedad. Hay cierta evidencia de que los pacientes que experimentan esos efectos adverso
s conductuales durante el
tratamiento con levetiracetam se beneficiarán de un cambio a brivaracetam; sin embargo, también hay evidencia
de que el levetiracetam puede tener
propensión reducida a otros efectos adversos, como mareos, y queda por demostrar si es activo en modelos en a
nimales de epilepsias generalizadas.
Mejoró o suprimió la respuesta fotoparoxística (aparición anormal de espigas corticales o descargas en espiga y o
nda en el EEG en respuesta a
estimulación lumínica intermitente) en pacientes con epilepsias generalizadas. Además, el fármaco redujo la frecu
encia de convulsiones
generalizadas en un pequeño número de pacientes con epilepsia generalizada incluidos en un ensayo clínico, y h
a habido informes de caso de
respuestas favorables en pacientes adicionales con convulsiones de ausencia y mioclónicas. El brivaracetam mu
estra farmacocinética lineal en un amplio rango de dosis (10–
600 mg, dosis oral única). Se absorbe con rapidez y por completo después de administración oral; tiene una vida
 media de eliminación de 7–
8 horas, lo que permite dosificación dos veces al día, y tiene unión baja a proteínas plasmáticas -20%
 La administración concomitante de brivaracetam con carbamazepina aumenta la exposición al epóxido de carbam
azepina, el metabolito activo de la
carbamazepina, que puede causar efectos adversos; se debe considerar la reducción de la dosis de carbamazepi
na. Del mismo modo, la
coadministración de brivaracetam con fenitoína aumenta los niveles de fenitoína. Es poco probable que la admini
stración concomitante de otros
anticonvulsivos afecte la exposición al brivaracetam. El brivaracetam no proporciona ningún beneficio terapéutico
añadido cuando se administra junto con el levetiracetam; ambos fármacos actúan sobre la SV2A.
o Perampanel:
 aprobado para el tratamiento de crisis focales y tónico clónicas generalizadas
primarias en las epilepsias idiopáticas generalizadas.
 Mecanismo de acción:
 El perampanel es un potente antagonista no competitivo del receptor AMPA, un subtipo del receptor ion
otrópico de glutamato que es el principal
mediador de la excitación sináptica en el sistema nervioso central (figura 24–1). Los receptores AMPA s
on importantes para la generación local de
actividad convulsiva en focos epilépticos, y también son responsables de la propagación de la excitació
n neurona a neurona. El bloqueo parcial de los
receptores AMPA por concentraciones terapéuticas de perampanel reduce la probabilidad de convulsio
nes. En las crisis convulsivas generalizadas, ya
sea que ocurran como una crisis secundariamente generalizada después de una crisis focal o como un
a crisis generalizada primaria, las neuronas
excitadoras corticales se ocupan de los centros subcorticales, incluido el tálamo, que transmiten la excit
ación a través de ambos hemisferios; esa
propagación de la excitación a sitios distantes está mediada por receptores AMPA en las sinapsis excita
torias que los axones largos producen en sus
blancos distantes. El perampanel es muy adecuado para inhibir esta propagación de la excitación, lo qu
e puede explicar su actividad en la prevención de crisis convulsivas (focal a bilateral tónico-
clónica) y generalizadas secundarias y primarias. El perampanel se une a un sitio alostérico en el lado
extracelular del canal, actuando como una cuña para evitar la apertura del canal.
 Usos:
 Una dosis de mantenimiento típica de perampanel para pacientes de 12 años o más, es de 4, 6 u 8 mg/
d. Se pueden necesitar dosis más altas en
pacientes que están recibiendo anticonvulsivos inductores del CYP3A4. El uso del perampanel a menud
o se asocia con reacciones adversas
conductuales que incluyen agresión, hostilidad, irritabilidad e ira. La frecuencia de estos efectos advers
os aumenta de una manera dependiente de la
dosis, y ocurren con mayor frecuencia en pacientes más jóvenes y en aquellos con discapacidades de a
prendizaje o demencia. El consumo de alcohol
suele exacerbar el nivel de ira. Otros efectos adversos comunes son mareo, somnolencia y dolor de cab
eza y se observa una mayor frecuencia de caídas en pacientes que reciben dosis más elevadas.
 Farmacocinética:
 El perampanel tiene una vida media larga de 70–110 horas, lo que permite una dosificación una vez al
día. Debido a la larga vida media, el estado estacionario no se logra durante 2–
3 semanas; el prescriptor debe realizar cambios en la dosificación con una frecuencia no mayor a interv
alos de dos semanas (o más). La cinética es lineal en la dosis de 2–
12 mg/d. La vida media se prolonga en la insuficiencia hepática moderada. La absorción es
rápida y el medicamento está biodisponible. Aunque el alimento disminuye la velocidad de absorción, la
extensión no se ve afectada. El perampanel
está 95% ligado a las proteínas plasmáticas. El fármaco se metaboliza ampliamente a través de la oxid
ación inicial por el CYP3A4 y la posterior glucuronidación.
 Interacciones:
 Las interacciones farmacológicas más importantes del perampanel son con anticonvulsivos inductores p
otentes del CYP3A4, como la carbamazepina,
la oxcarbazepina y la fenitoína. El uso concomitante con dichos agentes aumenta la depuración del per
ampanel 50–70%, lo que requiere dosis más
altas del perampanel. Algo menos preocupante es la posibilidad de que los inhibidores potentes del CY
P3A4 aumenten los niveles de perampanel. El
fármaco disminuye la efectividad de los anticonceptivos hormonales que contienen levonorgestrel.
o Fenobarbital:
 tratamiento crónico de la epilepsia porque es menos sedante
a dosis anticonvulsivas. El pentobarbital intravenoso, sin embargo, se usa con frecuencia para inducir anestesia g
eneral en el tratamiento del estado
epiléptico refractario al medicamento. El fenobarbital es el anticonvulsivo disponible más antiguo; no obstante, el
 medicamento ya no es una primera
opción en el mundo desarrollado debido a sus propiedades sedantes y a muchas interacciones medicamentosas;
todavía es útil para las convulsiones neonatales.
 Mecanismo:
 barbitúricos como el fenobarbital actúan como moduladores alostéricos positivos de los receptores GA
BAA a bajas concentraciones (véase figura 22–
6); a concentraciones más altas, los fármacos activan directamente los receptores GABAA
(véase también capítulo 22). A diferencia de las
benzodiacepinas, que aumentan la frecuencia de apertura del canal del cloruro del receptor GABAA , lo
s barbitúricos aumentan la duración media del
canal abierto sin alterar la conductancia del canal o la frecuencia de apertura. El fenobarbital también ej
erce otras acciones sobre la función sináptica
y los mecanismos intrínsecos de excitabilidad neuronal; algunos de éstos podrían ser relevantes para s
u actividad anticonvulsiva clínica, incluido el
bloqueo de los receptores de AMPA o los canales de calcio activados por voltaje
 Usos clínicos:
 útil en el tratamiento de las crisis focales y las crisis tónicoclónicas generalizadas. Las comparaciones b
asadas en la evidencia del
fenobarbital con la fenitoína y la carbamazepina no mostraron diferencias en el control de las convulsion
es, pero el fenobarbital tenía más
probabilidades de suspenderse debido a los efectos adversos. El fenobarbital en ocasiones es útil para
el tratamiento de las crisis mioclónicas, como
en la epilepsia mioclónica juvenil, pero no es un fármaco de primera elección; de hecho, puede empeor
ar las crisis de ausencia y los espasmos
infantiles. Su administración a largo plazo conduce a una dependencia física tal que el umbral convulsiv
o se reduce con la abstinencia. El
medicamento debe suspenderse gradualmente durante varias semanas para evitar convulsiones graves
o estado epiléptico.
 Farmacocinética, dosis, niveles terapéuticos:
 útil en el tratamiento de las crisis focales y las crisis tónicoclónicas generalizadas. Las comparaciones b
asadas en la evidencia del
fenobarbital con la fenitoína y la carbamazepina no mostraron diferencias en el control de las convulsion
es, pero el fenobarbital tenía más
probabilidades de suspenderse debido a los efectos adversos. El fenobarbital en ocasiones es útil para
el tratamiento de las crisis mioclónicas, como
en la epilepsia mioclónica juvenil, pero no es un fármaco de primera elección; de hecho, puede empeor
ar las crisis de ausencia y los espasmos
infantiles. Su administración a largo plazo conduce a una dependencia física tal que el umbral convulsiv
o se reduce con la abstinencia. El
medicamento debe suspenderse gradualmente durante varias semanas para evitar convulsiones graves
o estado epiléptico.
o Primidona:
 . Es efectiva para el tratamiento del temblor esencial y aún se usa para esta indicación.
 Mecanismo:
 La primidona se metaboliza a fenobarbital y a feniletilmalonamida (PEMA, phenylethylmalonamide). Los
tres compuestos son agentes anticonvulsivos
activos. Aunque el fenobarbital es casi igual de activo en las pruebas de MES y PTZ en animales, la pri
midona tiene mayor actividad en la prueba MES
que en la prueba PTZ, lo que indica que actúa más como anticonvulsivo bloqueador del canal de sodio
que el fenobarbital. En modelos animales, la
primidona causa un deterioro motor relativamente menos agudo que el fenobarbital. Con el tratamiento
crónico, se considera que el fenobarbital
media la mayor parte de la actividad anticonvulsiva de la primidona. Se han realizado intentos para dete
rminar las contribuciones relativas del
fármaco original y sus dos metabolitos en recién nacidos, en los que los sistemas de enzimas metaboliz
adoras de fármacos son muy inmaduros y en
los que la primidona se metaboliza lentamente. En estos pacientes, la primidona es eficaz para controla
r las convulsiones, lo que confirma que tiene
actividad anticonvulsiva intrínseca. Esta conclusión fue reforzada por estudios en pacientes mayores qu
e iniciaron el tratamiento con primidona, en
los cuales se obtuvo control de las crisis antes de que las concentraciones de fenobarbital alcanzaran el
rango terapéutico.
 Usos clínicos:
 La primidona es efectiva contra las crisis focales y las tónicoclónicas generalizadas, pero su efectividad
global es menor que la de medicamentos
como la carbamazepina y la fenitoína debido a la alta incidencia de toxicidad aguda en la administración
 inicial y a los efectos sedantes crónicos en
dosis efectivas. La primidona también se usa en algunos trastornos del movimiento
 Farmacocinética:
 La primidona se absorbe por completo, por lo general alcanza concentraciones máximas 3 horas despu
és de la administración oral; se une sólo 30% a
las proteínas plasmáticas. El volumen de distribución es 0.6 L/kg. Como se muestra en la figura del text
o, se metaboliza por oxidación a fenobarbital, el
cual se acumula lentamente, y por escisión del anillo heterocíclico para formar la PEMA. Tanto la primid
ona como el fenobarbital se someten a la
conjugación y excreción posterior. La primidona tiene una depuración más amplia que la mayoría de los
otros anticonvulsivos (2 L/kg/d), correspondiente a una vida media de 6–
8 horas. La eliminación de la PEMA es aproximadamente la mitad en comparación con la primidona, pe
ro el fenobarbital tiene una depuración muy baja (consulte el cuadro 3–
1). La aparición del fenobarbital corresponde a la desaparición de la primidona.
Durante la terapia crónica, los niveles de fenobarbital derivados de la primidona son de 2–3 veces más
altos que los niveles de primidona.
 Niveles terapéuticos y dosis:
 La primidona es más eficaz cuando los niveles plasmáticos son de 8–12 mcg/mL. Los niveles concomit
antes de su metabolito, el fenobarbital, en estado estable, por lo general varían de 15–
30 mcg/mL; se necesitan dosis de 10–20 mcg/mL para obtener estos niveles. La primidona debe
comenzarse a una dosis diaria baja, que luego se aumenta poco a poco durante varios días a algunas s
emanas para evitar una sedación prominente y
las molestias gastrointestinales. Al ajustar las dosis del medicamento, el fármaco original alcanza el est
ado estable con rapidez (30–40 horas), pero los
metabolitos activos, el fenobarbital y la PEMA, alcanzan un estado estable mucho más lento, aproximad
amente a los 20 días y 3–4 días, respectivamente.
 Toxicidad:
 Los efectos adversos relacionados con la dosis de primidona son similares a los de su metabolito, el fen
obarbital, excepto que muchos pacientes
experimentan efectos adversos graves en la dosificación inicial, que incluyen somnolencia, mareos, ata
xia, náuseas y vómito. La tolerancia a estos
efectos adversos se desarrolla en un lapso de horas a días, y se puede minimizar mediante una titulació
n lenta.
o Felbamato:
 se usa en el tratamiento de las crisis focales y en el síndrome de LennoxGastaut; está estructuralmente
relacionado con el meprobamato, un hipnótico sedante. El felbamato es bien tolerado; algunos pacientes informa
n un mejor estado de alerta, sin
embargo, debido a que el medicamento puede causar anemia aplásica y hepatitis grave, se usa sólo para pacient
es con convulsiones refractarias que
responden mal a otros medicamentos. A pesar de la gravedad de los efectos adversos, miles de pacientes en tod
o el mundo usan este medicamento.
 Mecanismo de acción:
 Produce un bloqueo dependiente del uso de los receptores de NmetilDaspartato (NMDA, NmethylD-
aspartate), con selectividad para aquellos que contienen la subunidad GluN2B (NR2B); el fármaco tamb
ién produce una potenciación de
tipo barbitúrico de las respuestas del receptor GABAA , pero es de baja eficacia.
 Usos clínicos:
 La dosis inicial típica de felbamato es de 400 mg tres veces al día. Puede aumentarse lentamente hasta
una dosis máxima de 3 600 mg/d, aunque
algunos pacientes han recibido dosis tan altas como 6 000 mg/d. Los niveles plasmáticos efectivos varí
an de 30 a 100 mcg/mL, se cree que el control
óptimo de las convulsiones ocurre con concentración por debajo de 60 mcg/mL. Además de su utilidad
en las crisis focales, el felbamato aminora las
crisis atónicas y otros tipos de crisis en el síndrome de LennoxGastaut.
 Farmacocinética e interacciones:
 El felbamato por vía oral se absorbe bien (> 90%); de la dosis absorbida, 30–50% se excreta sin cambi
os en la orina. El resto se metaboliza mediante
CYP3A4 y CYP2E1 en el hígado. La vida media terminal media de 20 horas en monoterapia disminuye
a 13–14 horas en presencia de fenitoína o
carbamazepina. El felbamato disminuye la depuración de fenitoína (mediante inhibición de CYP2C19) y
valproato (por inhibición de la βoxidación), y
aumenta sus concentraciones en la sangre; quizá sea necesario disminuir la dosis de estos fármacos c
uando se inicia felbamato. El felbamato reduce
la concentración de carbamazepina, pero aumenta la del metabolito carbamazepina epóxido, que pued
e asociarse con efectos adversos, entre ellos mareos, diplopía o cefalea.
 FÁRMACOS PARA CRISIS GENERALIZADAS:
 El valproato es especialmente eficaz y se considera el tratamiento de primera elección para tales pacientes; sin embargo, ti
ene varios
efectos secundarios problemáticos y es un teratógeno humano conocido; se evita su uso en mujeres en edad fértil. Otros m
edicamentos que pueden tener una amplia actividad en las epilepsias generalizadas son el topiramato y la zonisamida.
o Valproato - divalproex sódico:
 fármaco anticonvulsivo de amplio espectro de primera línea que ofrece protección contra muchos tipos de convuls
iones. Además,
se usa como un estabilizador del estado de ánimo en el trastorno bipolar y como tratamiento profiláctico para la m
igraña. Se encontró que el
valproato tenía propiedades anticonvulsivas cuando se usó como solvente en la búsqueda de otros medicamento
s efectivos contra las convulsiones.
 Mecanismo:
 El mecanismo o los mecanismos por los cuales el valproato ejerce sus acciones terapéuticas no se con
ocen. El valproato tiene una eficacia de amplio
espectro en modelos animales, que confiere protección anticonvulsiva en diversos modelos de crisis qui
mioconvulsivas, la prueba de MES y los
modelos kindlind. El curso de tiempo de la actividad anticonvulsiva del valproato está pobremente correl
acionado con los niveles sanguíneos o
tisulares del fármaco original, una observación que ha llevado a la especulación respecto a la especie a
ctiva.
 Usos:
 El valproato es uno de los medicamentos anticonvulsivos más versátiles y efectivos; es ampliamente util
izado para las crisis mioclónicas (como la
epilepsia mioclónica juvenil), atónicas (como en el síndrome de LennoxGastaut) y tónicoclónicas genera
lizadas. También es efectivo en el
tratamiento de las crisis de ausencia generalizadas, y con frecuencia se prefiere a la etosuximida cuand
o el paciente tiene crisis tónicoclónicas
generalizadas concomitantes. El valproato también es efectivo en las crisis focales, pero puede no ser t
an eficaz como la carbamazepina o la fenitoína.
Las formulaciones intravenosas se pueden usar para tratar el estado epiléptico.
 Farmacocinética:
 El valproato se absorbe bien después de una dosis oral, con una biodisponibilidad superior a 80%. Los
niveles máximos en sangre se observan en 2
horas. Los alimentos pueden retrasar la absorción, y el medicamento puede tener una tolerabilidad mej
orada si se administra después de las
comidas. El valproato tiene alta unión a las proteínas plasmáticas, pero la unión a éstas se satura al au
mentar la concentración en el extremo superior
del rango terapéutico, lo que da como resultado un aumento de la fracción libre de valproato en el plas
ma de 10% a concentraciones plasmáticas de
75 mcg/mL hasta 30% con niveles superiores a 150 mcg/mL. Tales aumentos conducen a un increment
o aparente en la depuración del valproato total a dosis altas. La vida media varía de 9–
18 horas; por consiguiente, se prefieren las formulaciones de liberación prolongada. Debido a que el val
proato
está altamente unido a las proteínas, se limita en gran parte al plasma sanguíneo; el medicamento tiene
un bajo volumen de distribución de
aproximadamente 0.15 L/kg. El valproato se metaboliza extensamente en el hígado. Un metabolito hep
ático importante es el conjugado glucurónido, que se excreta en la orina (30–
50% de la dosis). El valproato también pasa por βoxidación mitocondrial (20–40%) y oxidación, mediad
a por el
citocromo P450, microsomal hepática (aproximadamente 10%). Se han identificado más de 25 metaboli
tos, pero además del glucurónido ácido valproico, el ácido 3oxovalproico es el más abundante.
 Dosis:
 Se recomienda una dosis diaria inicial de 15 mg/kg con una titulación lenta hasta la dosis terapéutica. L
a dosis de 25–30 mg/kg/d es adecuada en
algunos pacientes, pero otros pueden requerir 60 mg/kg/d o incluso más. Los niveles terapéuticos de va
lproato varían de 50–100 mcg/mL, pero por lo
general se toleran, y pueden ser necesarias concentraciones de hasta 150 mcg/mL.
 Interacciones:
 El valproato inhibe el metabolismo de varios medicamentos, incluidos el fenobarbital y la etosuximida, lo
que conduce a concentraciones más
elevadas en el estado estacionario de estos agentes. Los niveles de fenobarbital pueden elevarse brusc
amente, causando estupor o coma. El valproato
desplaza a la fenitoína de las proteínas plasmáticas, lo que provoca un aumento en la fracción libre de l
a fenitoína; las concentraciones totales de la
fenitoína en el rango terapéutico se asocian con toxicidad. Aunque el valproato no aumenta los niveles
de la carbamazepina en sí, los niveles de
 epóxido de la carbamazepina pueden incrementar. El valproato disminuye drásticamente la eliminación
de la lamotrigina, lo que resulta en una prolongación de 2–3 veces de la vida media de la lamotrigina.
 Toxicidad
 Los efectos adversos más comunes relacionados con la dosis del valproato son náuseas, vómito y otras
molestias gastrointestinales, como dolor
abdominal y acidez estomacal. El medicamento debe iniciarse gradualmente para evitar estos síntomas
. Un temblor fino se observa a menudo con
niveles más altos. Otros efectos adversos reversibles que ocurren en algunos pacientes incluyen aume
nto de peso, incremento del apetito y pérdida del cabello.
El valproato rara vez causa toxicidad hepática idiosincrásica, que puede ser grave y letal. El riesgo es m
ayor para pacientes menores de dos años de
edad y para aquellos que toman varios medicamentos. Los valores iniciales de aspartato aminotransfer
asa pueden no estar elevados en pacientes
susceptibles, aunque estos valores con el tiempo se vuelven anormales. La mayoría de las muertes se
han producido dentro de los cuatro meses
posteriores al inicio de la terapia. El otro efecto adverso idiosincrático observado con el valproato es la t
rombocitopenia, aunque faltan casos
documentados de sangrado anormal. El valproato interfiere con la conversión de amoniaco a urea. Pue
de causar letargo asociado con aumento de las
concentraciones de amoniaco en la sangre. Se ha producido encefalopatía hiperamonémica letal en pa
cientes con defectos genéticos en el
metabolismo de la urea; el medicamento está contraindicado en estos pacientes.
El tratamiento con valproato durante el primer trimestre del embarazo se asocia con 1–2% de riesgo de
defectos del tubo neural, incluida la espina
bífida. Además, se ha observado mayor incidencia de anomalías cardiovasculares, orofaciales y digitale
s. Finalmente, se ha reportado sobre el
deterioro cognitivo en la descendencia; estas observaciones deben considerarse en la selección de fár
macos en mujeres con capacidad potencial de gestación.
o Topiramato:
 anticonvulsivo de amplio espectro, cuya estructura química es la de un monosacárido sustituido por el sulfamato
derivado de la Dfructosa. Se usa en el tratamiento de las crisis focales, crisis generalizadas primarias y en el sínd
rome de LennoxGastaut. El topiramato también se usa para la profilaxis de la migraña.
 Mecanismo de acción:
 El topiramato probablemente actúa a través de varios blancos celulares, lo que puede explicar su activi
dad de amplio espectro en la epilepsia y la
migraña. Los posibles sitios de acción relevantes para sus actividades clínicas son 1) los canales de so
dio activados por voltaje, 2) los subtipos del receptor GABAA
y 3) los receptores AMPA o kainato. El fármaco es un inhibidor débil de las isoenzimas II y IV de la anhi
drasa carbónica, pero no se
considera que esto explique sus efectos anticonvulsivos. En casos raros, la inhibición de la anhidrasa c
arbónica causa acidosis metabólica de importancia clínica.
 Usos:
 El topiramato es efectivo en el tratamiento de las crisis focales en adultos y niños, y en las crisis tónico-
clónicas generalizadas primarias; está aprobado para el síndrome de Lennox-
Gastaut y es eficaz en la epilepsia mioclónica juvenil, los espasmos infantiles, el síndrome de Dravet e i
ncluso
las crisis de ausencia de la niñez. La dosis inicial en pacientes recién diagnosticados suele ser de 100
mg/d, pero las dosis de mantenimiento por lo general oscilan entre 200–
400 mg/d. La mayoría de los médicos comienzan con una dosis baja (25–50 mg/d) y aumentan gradual
mente para evitar los
efectos adversos. Con el topiramato es común que ocurran efectos cognitivos secundarios, motivo frecu
ente de interrupción. Los pacientes afectados
experimentan deterioro de la función del lenguaje expresivo (disnomia y disminución de la fluidez verbal
), deterioro de la memoria verbal y
ralentización general del proceso cognitivo. Dichos efectos son diferentes a los de otros anticonvulsivos,
y a menudo ocurren sin sedación o cambios
de humor. La incidencia de efectos secundarios cognitivos aumenta de forma dependiente de la dosis, y
alcanza 26% a una dosis de 400 mg/d; sin
embargo, algunos pacientes no se ven afectados incluso con dosis mayores. Otro efecto adverso proble
mático común con el topiramato son las
parestesias, que típicamente suceden durante el inicio de la terapia o con dosis altas; los síntomas se r
esuelven con un tratamiento continuo. Otros
efectos adversos relacionados con la dosis durante las primeras cuatro semanas de la terapia con topir
amato son somnolencia, fatiga, mareo,
nerviosismo y confusión. La miopía aguda y el glaucoma de ángulo cerrado requieren la suspensión in
mediata del fármaco. La urolitiasis ocurre en 0.5–
 1.5% de los pacientes con terapia a largo plazo, y es más común en los hombres. En algunos pacientes
, la inhibición de la anhidrasa carbónica se
asocia con una reducción de bicarbonato sérico, que por lo general es asintomática, pero puede dar lug
ar a síntomas inespecíficos como fatiga,
anorexia o náuseas y vómito. Se desconoce el potencial que tiene la acidosis metabólica crónica hipercl
orémica sin brecha aniónica no tratada para la
salud ósea. La disminución de la sudoración (oligohidrosis) y una elevación en la temperatura corporal
ocurre durante la exposición al clima cálido,
principalmente en los niños. El tratamiento con el topiramato a largo plazo a menudo se asocia con pérd
ida de peso significativa, debido a una
reducción en la masa de grasa corporal. En ensayos clínicos, 85% de los adultos que recibieron el topir
amato perdieron peso, que en promedio
ascendió a 5% del peso corporal promedio inicial. Se produce mayor pérdida de peso en aquellos con
mayor peso antes del tratamiento. La pérdida
de peso es gradual y, por lo general, alcanza su punto máximo a los 12–18 meses después del inicio de
la terapia. Los cambios beneficiosos en el perfil
lipídico, el control glucémico y la presión arterial acompañan la pérdida de peso. Los resultados en hum
anos sugieren un vínculo entre el uso del
topiramato en el primer trimestre del embarazo y la formación de hendidura oral en los recién nacidos (ri
esgo relativo de 16–21 veces).
 Farmacocinética:
 El topiramato se absorbe con rapidez (alrededor de 2 horas) y tiene 80% de biodisponibilidad. Hay un ef
ecto mínimo de los alimentos sobre la
absorción, un mínimo de unión a las proteínas plasmáticas (15%) y sólo un metabolismo moderado (20
–50%); no se forman metabolitos activos. El medicamento se excreta principalmente en la orina (50–
80% no se modifica). La vida media de la monoterapia es de 20–30 horas, pero disminuye de 12–
15 horas cuando se administra con fármacos concomitantes inductores de enzimas. Las formulaciones
de liberación inmediata generalmente se
administran en dos dosis diarias. Las formulaciones de liberación prolongada están disponibles y han si
do aprobadas para su administración una vez
al día. Aunque se observan niveles elevados en la insuficiencia renal y el daño hepático, no hay efecto
de la edad o del sexo, no hay autoinducción, ni
inhibición del metabolismo, y la cinética es lineal. Ocurren interacciones con medicamentos, que puede
n ser complejas, pero el efecto principal está
en los niveles de topiramato, más que en los niveles de otros anticonvulsivos. Las píldoras anticoncepti
vas son menos efectivas en presencia del
fármaco, y se recomiendan los métodos de anticoncepción alternativos en mujeres que toman más de 2
00 mg/d; sin embargo, pueden ser
satisfactorios los anticonceptivos orales con un mayor contenido de etinilestradiol (50 μg).
o Zonisamida:
 anticonvulsivo de amplio espectro eficaz para las crisis tónicoclónicas focales y generalizadas en adultos y niños,
y
también puede ser efectivo en algunas epilepsias mioclónicas y en los espasmos infantiles. Existen informes de
mejoría de crisis tónicoclónicas de inicio generalizada y las crisis de ausencia atípicas.
 Hay poca información sobre el mecanismo de acción de la zonisamida. Aunque bloquea los canales de sodio acti
vados por voltaje, otras acciones
también contribuyen a su actividad anticonvulsiva. La zonisamida tiene una alta biodisponibilidad, unión moderad
a a proteínas (> 50–60%) y una vida media de 1–
3 días, por lo que puede administrarse una vez al día. El fármaco se metaboliza en gran medida por la acetilación
para formar la Nacetilzonisamida, la cual se excreta en la orina sin cambios, y por el CYP3A4 para formar la 2-
sulfamoilacetilfenol, que se excreta como el glucurónido. Las dosis de mantenimiento son de 200–
400 mg/d en adultos (máximo de 600 mg/d) y de 4–8 mg/kg/d en niños (máximo de 12 mg/kg/d). Los efectos
adversos incluyen somnolencia, deterioro cognitivo, cálculos renales y erupciones cutáneas potencialmente grave
s. La zonisamida no tiene efectos
clínicamente significativos sobre la farmacocinética de otros anticonvulsivos. Sin embargo, fármacos como la carb
amazepina, la fenitoína y el
fenobarbital, que inducen el CYP3A4, aumentan la depuración de la zonisamida y acortan su vida media; el uso c
oncomitante con agentes inductores
del CYP3A4 puede requerir un aumento en la dosis de la zonisamida. La zonisamida, como el topiramato, contien
e azufre: la zonisamida es una
sulfonamida, mientras que el topiramato contiene la misma estructura de sulfonamida, pero es estrictamente un s
ulfamato. Tienen acciones
farmacológicas similares, incluida la inhibición de la anhidrasa carbónica como la acetazolamida, que también es
una sulfonamida. Tanto la
zonisamida como el topiramato están asociados con la pérdida de peso. También ambos (rara vez) causan cálcul
 os renales y oligohidrosis. No se sabe
si estas acciones están relacionadas con la estructura común de la sulfonamida.
 FÁRMACOS PARA CRISIS DE AUSENCIA GENERALIZADA:
 n tratamientos efectivos y bien tolerados para las crisis de ausencia generalizada en la epilepsia de ausencia infantil; la
lamotrigina puede ser efectiva. La etosuximida se considera en esta sección junto con la trimetadiona, que tiene un interés
histórico.
o Etosuximida:
 medicamento de primera línea para el tratamiento de las crisis generalizadas de ausencia. Se puede usar como
monoterapia, a menos que también existan crisis tónico-
clónicas generalizadas. En este caso se prefiere el valproato o se puede combinar la etosuximida con otro
fármaco eficaz contra las crisis tónicoclónicas generalizadas.
 Mecanismo:
 Se cree que la etosuximida actúa por inhibición de los canales de calcio de tipo T activados por bajo vol
taje en las neuronas tálamo corticales, que subyacen en las descargas de espiga-
onda de 3 Hz de las crisis de ausencia generalizadas. Otros canales iónicos afectados incluyen los can
ales de
sodio activados por voltaje, los canales de potasio activados por calcio y los canales rectificadores inter
nos de potasio; estas acciones pueden
contribuir a la eficacia de la etosuximida en la epilepsia de ausencia.
 Usos:
 Estudios de mediados de la década de 1970–1979 proporcionaron evidencia de que la monoterapia con
la etosuximida es efectiva en el tratamiento de
la crisis de ausencia generalizada infantil. También hay evidencia de que es eficaz en el tratamiento de l
a ausencia atípica y de la epilepsia de mioclono
negativo, un tipo de convulsión poco frecuente que se caracteriza por la interrupción de la actividad cont
ralateral electromiográfica en curso a una
descarga lateralizada de espigas y ondas. Si la etosuximida en la monoterapia no conduce al control de
las convulsiones, el medicamento puede
usarse en combinación con el valproato u otros agentes como las benzodiacepinas.
 Farmacocinética:
 La absorción es completa después de la administración de las formas de dosificación oral. Los niveles
máximos se observan de 3–7 horas posteriores
a la administración oral de las cápsulas. La etosuximida no se une a las proteínas. Durante la administr
ación a largo plazo, aproximadamente 20% de
la dosis se excreta sin cambios por el riñón. El fármaco restante se metaboliza en el hígado, principalm
ente por la hidroxilación por el CYP3A, a
metabolitos inactivos. La etosuximida tiene una depuración corporal total muy baja (0.25 L/kg/d). Esto c
orresponde a una vida media de cerca de 40 horas, aunque se han reportado valores de 18–72 horas.
 Niveles terapéuticos y dosis:
 En niños, una dosis inicial común es de 10–15 mg/kg/d, con valoración de acuerdo con la respuesta clín
ica hasta una dosis de mantenimiento de 15–40
mg/kg/d. En niños mayores y adultos, la dosis inicial es de 250 o 500 mg/d, con incrementos de 250 mg
hasta la respuesta clínica, con un máximo de
1500 mg/d. Si bien la dosificación se basa en la titulación hasta el control máximo de las convulsiones c
on una tolerabilidad aceptable, el rango aceptado de concentración terapéutica en suero es de 40–
100 mcg/mL (aunque en algunos pacientes pueden ser necesarios y tolerados niveles
plasmáticos de hasta 150 mcg/mL). Existe una relación lineal entre la dosis de la etosuximida y los nivel
es plasmáticos en estado estable. Si bien la vida
media prolongada podría permitir la dosificación una vez al día, la etosuximida generalmente se adminis
tra en dos o incluso tres dosis divididas, para minimizar los efectos gastrointestinales adversos.
 Interacciones y toxicidad:
 La administración de la etosuximida con el valproato da como resultado una disminución en la depuraci
ón de la etosuximida y concentraciones más
altas en el estado estable debido a la inhibición del metabolismo de la etosuximida. No se han reportad
o otras interacciones medicamentosas
importantes. El efecto adverso relacionado con la dosis más común de la etosuximida es la molestia gá
strica, que incluye dolor, náuseas y vómito.
Cuando se produce un efecto adverso, las reducciones de dosis temporales pueden permitir la adaptaci
ón. Otros efectos adversos relacionados con la
dosis son la letargia transitoria o fatiga y, con menos frecuencia, dolor de cabeza, mareos, hipo y eufori
a. Los cambios de comportamiento
generalmente están en dirección a la mejora. Los efectos adversos no relacionados con la dosis, o idios
incrásicos, de la etosuximida son poco frecuentes.
o Trimetadiona:
 La trimetadiona es un fármaco anticonvulsivo oxazolidinediona introducido en 1945; ya no se comercializa en Est
ados Unidos, pero está disponible en
 otros lugares. Es eficaz en el tratamiento de la crisis de ausencia generalizada, y fue el fármaco de elección para
este tipo de convulsiones hasta la
introducción de la etosuximida. La trimetadiona tiene numerosos efectos secundarios relacionados con la dosis e i
diosincrásicos, incluida la
hemeralopía (ceguera diurna). Debido a la alta propensión a los efectos secundarios, la trimetadiona y las oxazoli
dinedionas relacionadas, la
parametadiona y la dimetadiona, los principales metabolitos de la trimetadiona, no suelen usarse.
 CRISIS MIOCLÓNICAS, EPIEPSIA MIOCLÓNICA JUVENIL:
o El valproato es el fármaco de primera elección para el tratamiento de las crisis mioclónicas. Otros medicamentos efectivos
en el tratamiento de este tipo de convulsiones son el levetiracetam, la zonisamida, el topiramato y la lamotrigina.
 CRISIS ATÓNICAS:
 El valproato en combinación con la lamotrigina y una benzodiacepina es el tratamiento más utilizado para las crisis atónicas
. El topiramato, el felbamato y la lamotrigina se emplean en el tratamiento del síndrome de Lennox-
Gastaut; los ensayos clínicos han mostrado una mejoría en las crisis
atónicas. Los anticonvulsivos bloqueadores del canal de sodio, el fenobarbital y la vigabatrina, deben usarse con precaució
n porque pueden
empeorar las crisis atónicas. El clobazam y la rufinamida, analizados en esta sección, también se usan en el tratamiento de
las convulsiones asociadas con el síndrome de Lennox-
Gastaut, y se ha demostrado en ensayos clínicos que reducen la frecuencia de las crisis atónicas.
o Clobazam:
 El clobazam es ampliamente utilizado para el tratamiento de las crisis focales en muchos países, aunque no está
aprobado para esa indicación en
Estados Unidos, donde su único uso aprobado es para el tratamiento de las convulsiones asociadas con el síndro
me de LennoxGastaut, en pacientes mayores de dos años de edad. El clobazam es una 1,5-
benzodiacepina, y estructuralmente diferente de otras benzodiacepinas comercializadas, que son las 1,4-
benzodiacepinas. Sin embargo, al igual que las 1,4benzodiacepinas, el clobazam es un modulador alostérico posi
tivo de los receptores GABAA
y tiene acción farmacológica y efectos adversos similares. Además, aunque se produce tolerancia al clobazam en
modelos animales en días o
semanas de administración crónica, los estudios retrospectivos que evalúan el grado de tolerancia en el entorno c
línico han sugerido que la tolerancia
no es una cuestión prominente en el tratamiento clínico. Los efectos secundarios que ocurren de manera dependi
ente de la dosis incluyen
somnolencia y sedación, disartria, babeo y cambios de comportamiento, incluyendo agresión. Los síntomas de ab
stinencia ocurren con la interrupción abrupta. El clobazam tiene una vida media de 10–
30 horas, y es efectivo en dosis de 0.5–1 mg/kg/d. El clobazam es metabolizado en el
hígado por transformaciones CYP y no CYP, con hasta 14 metabolitos; sin embargo, el principal metabolito es el
Ndesmetilclobazam (norclobazam), el
cual es producido por CYP3A4. El norclobazam es luego metabolizado, principalmente por CP2C19, excepto en
malos metabolizadores de CYP2C19
con un alelo inactivo de CYP2C19. Con la administración a largo plazo del clobazam, los niveles de norclobazam,
que tiene una vida media más larga que el clobazam, son de 8–
20 veces más altos que los del original. El norclobazam tiene actividad anticonvulsiva, aunque es más débil que e
l clobazam,
sin embargo, debido a que los niveles de norclobazam son mucho más altos en el estado estacionario, es probabl
e que la protección contra las
convulsiones durante la terapia crónica se deba principalmente al norclobazam. El cannabidiol, mediante la inhibi
ción de CYP2C19, aumenta tres
veces las concentraciones plasmáticas de norclobazam. Cuando se agrega cannabidiol, la dosis de clobazam req
uiere reducción para evitar sedación
excesiva. El clobazam es un inhibidor moderado del CYP2D6 y se ha demostrado que aumenta significativament
e los niveles de fármacos
metabolizados por esta isoenzima, como la fenitoína y la carbamazepina. Es posible que se requiera una dosifica
ción reducida cuando estos medicamentos anticonvulsivos se usan combinados con el clobazam.
o Rufinamida:
 Es eficaz para las crisis atónicas en el síndrome de Lennox-
Gastaut, pero también hay cierta evidencia de eficacia en el tratamiento de las crisis focales. En Estados Unidos y
Europa, la rufinamida sólo está aprobada para el tratamiento de las convulsiones asociadas con el síndrome de L
ennoxGastaut.
 Mecanismo:
 En ratones y ratas, la rufinamida es protectora en la prueba de MES y, en dosis más altas, en la prueba
de PTZ. Su única acción conocida, que es
relevante para la protección de las convulsiones, es como un bloqueador de los canales de sodio activa
dos por voltaje.
 Usos:
  En el síndrome de LennoxGastaut, la rufinamida es efectiva contra todos los tipos de crisis, pero especi
almente contra las crisis atónicas. Algunos
datos clínicos sugieren que puede ser efectiva contra las crisis focales. El tratamiento en niños general
mente se inicia con 10 mg/kg/d en dos dosis
igualmente divididas, y se aumenta de forma gradual a 45 mg/kg/d hasta un máximo de 3200 mg/día. L
os adultos pueden comenzar con 400–800 mg/d
en dos dosis divididas hasta un máximo de 3200 mg/d, según lo tolere. El medicamento debe administr
arse con los alimentos. Los eventos adversos más comunes son somnolencia y vómito.
 Farmacocinética:
 La rufinamida se absorbe bien, y las concentraciones plasmáticas alcanzan un máximo entre 4 y 6 hora
s. La vida media es de 6–10 horas, y se observa
una unión mínima a las proteínas plasmáticas. Aunque las enzimas del citocromo P450 no están involu
cradas, el fármaco se metaboliza de manera
amplia a productos inactivos. La mayor parte del fármaco se excreta por la orina; un metabolito ácido re
presenta aproximadamente dos tercios de la
dosis. La mayoría de las interacciones entre medicamentos son menores, excepto que el valproato pue
de disminuir la eliminación de rufinamida; en la
dosificación con valproato, particularmente en niños, puede ser necesario disminuirla a 50%.
 SÍNDROME DE DRAVET:
 El síndrome de Dravet (epilepsia mioclónica grave de la infancia) es una encefalopatía epiléptica genética poco frecuente, q
ue se caracteriza por
diversos tipos de crisis generalizadas y focales, incluyendo las crisis mioclónicas, crisis tónico clónicas, crisis de ausencia, c
risis atónicas y
hemiconvulsión lateral y crisis focales. Las mutaciones del gen SCN1A que codifica los canales de sodio activados por volta
je Nav1.1 causan 79% de los
casos diagnosticados del síndrome de Dravet. Aunque se usan medicamentos como el clobazam, valproato, topiramato y e
stiripentol (en Estados
Unidos está aprobado sólo en combinación con el clobazam, y en Europa combinado con clobazam y valproato), ninguno d
e éstos es muy efectivo. El
cannabidiol es una nueva opción disponible; el cannabidiol y el estiripentol son los únicos medicamentos aprobados específ
icamente para el
síndrome de Dravet en EUA. En pacientes con mutaciones del gen SCN1A, los fármacos anticonvulsivos bloqueadores del
canal de sodio están contraindicados porque empeoran las convulsiones.
o Cannabidiol:
 El cannabidiol, un fitocannabinoide no psicoactivo que se encuentra en Cannabis sativa, está aprobado para el tra
tamiento de las convulsiones relacionadas con los síndromes de Dravet y de Lennox-
Gastaut. También se sabe que el fármaco es útil en el tratamiento de convulsiones asociadas
con el complejo de esclerosis tuberosa. El medicamento aprobado, cannabidiol, está formulado en solución a bas
e de aceite para administración oral.
Otras preparaciones, incluidas las soluciones a base de aceite, están disponibles como suplementos dietéticos, a
unque quizá no sean legales según las regulaciones federales de EUA.
 Mecanismo:
 El cannabidiol muestra actividad anticonvulsiva de amplio espectro en modelos de convulsiones en ani
males, aunque la potencia general es débil. A
diferencia del cannabinoide psicoactivo estructuralmente relacionado Δ 9 -
tetrahidrocannabinol, que actúa como agonista de los receptores cannabinoides CB1
(sistema nervioso central) y CB2
(sistema inmunitario), el CBD no es un agonista de los receptores CB1 o CB2 , y se demostró que la
actividad anticonvulsiva de CBD no se debe a la acción sobre los receptores CB1
del cerebro. Se desconoce la base de la actividad anticonvulsiva de CBD
 Usos:
 En los síndromes de epilepsia en los que se ha estudiado, el cannabidiol es una opción eficaz, y en alg
unos pacientes es útil cuando otros
medicamentos fallan. Se observó reducción en las crisis convulsivas en el síndrome de Dravet y las cris
is atónicas en el síndrome de LennoxGastaut.
Los principales efectos colaterales son somnolencia (25%), disminución del apetito (19%), diarrea (19%
) y fatiga (13%). Las anomalías en las pruebas
de función hepática dependen de la dosis; el valproato concurrente aumenta el riesgo. La solución de c
annabidiol se prescribe a una dosis de
mantenimiento de 10 mg/kg/d en dos dosis divididas. La dosis puede aumentarse de 20–25 mg/kg/día s
i es necesario, para mayor control de las convulsiones.
 Farmacocinética:
 La biodisponibilidad oral del cannabidiol es muy baja (13–19%). La formulación aprobada de cannabidio
l, como en el aceite de sésamo (100 mg/mL),
consiste principalmente en triglicéridos de cadena larga. La coadministración del cannabidiol altamente l
ipofílico con el aceite dietético da como
 resultado la formación de micelas mixtas a medida que se digiere el lípido. Los enterocitos intestinales i
ncorporan las micelas en quilomicrones que
son transferidos por los linfáticos intestinales directamente a la circulación sistémica, sin pasar por el m
etabolismo de primer paso en el hígado. En
consecuencia, la biodisponibilidad se triplica en la formulación de aceite de sésamo y aumenta de 4–5 v
eces más con una comida rica en grasas. Se
recomienda la administración con alimentos para reducir las fluctuaciones en la exposición sistémica.
El cannabidiol se metaboliza en el hígado principalmente por las isoenzimas CYP2C19 y, en menor me
dida, CYP3A4. El cannabidiol también puede ser
glucuronidado por varias isoformas de glucuronosiltransferasaUDP. El 7carboxicannabidiol es el princip
al metabolito circulante, y después de la
administración crónica tiene AUC aproximadamente 40 veces mayor que el cannabidiol mismo. En estu
dios con animales, el 7carboxicannabidiol no
muestra actividad anticonvulsiva. La administración concomitante de cannabidiol con clobazam resultó
en aumento de las concentraciones plasmáticas de N-
desmetil clobazam, probablemente por inhibición del CYP2C19 por el cannabidiol. Esto puede provocar
sedación excesiva y requerir reducción de la dosis de clobazam.
o Estiripentol:
 El estiripentol es un alcohol alílico aromático que tiene actividad en el tratamiento del síndrome de Dravet. Los est
udios clínicos indican que reduce la
frecuencia de las crisis prolongadas en los niños con esta afección. El estiripentol a menudo se usa junto con clob
azam o valproato; si tiene actividad
por sí mismo, no se ha estudiado en ensayos clínicos. El fármaco tiene varias acciones sobre la neurotransmisión
mediada por GABA que incluye la
actuación como un modulador alostérico positivo de los receptores GABAA ; se han identificado dos metabolitos d
el estiripentol: 1(3metoxi4 hidroxifenil)4,4dimetil1penten3ol, que tiene actividad anticonvulsiva, y 1 (3hidroxi4-
metoxifenil) 4,4dimetil1penten3ol, que no la posee. Es
un potente inhibidor de CYP3A4, CYP1A2 y CYP2C19, y aumenta drásticamente los niveles de clobazam y su m
etabolito activo norclobazam; también
inhibe el metabolismo del valproato; estas interacciones farmacológicas se han propuesto como la base de la efe
ctividad clínica del estiripentol, y las
elevaciones en los fármacos concomitantes probablemente contribuyan en cierta medida a la eficacia. Sin embar
go, el estiripentol tiene actividad en
varios modelos de convulsiones en animales, lo que indica que tiene acción anticonvulsiva en sí misma. La dosific
ación es compleja, por lo general se
comienza con una reducción en las medicaciones concomitantes. Luego, el estiripentol se inicia con 10–15 mg/
kg/día en 2–3 dosis divididas, y se aumenta gradualmente hasta una dosis objetivo de 50 mg/kg/día durante 2–
4 semanas, según se tolere. Los efectos adversos más frecuentes son
sedación/somnolencia, disminución del apetito, lentitud de la función mental, ataxia, diplopía, náuseas y dolor abd
ominal. El estiripentol exhibe
farmacocinética no lineal, lo que disminuye la depuración a medida que aumenta la dosis.
o Fenfluramina:
 La solución oral de fenfluramina es eficaz para el tratamiento de las convulsiones en los síndromes de Dravet y la
s atónicas en el de LennoxGastaut.
La fenfluramina, un derivado de la anfetamina, es un anorexígeno que se había utilizado para adelgazar pero que
se retiró porque induce
valvulopatías e hipertensión pulmonar. Los estudios en pacientes con síndrome de Dravet mostraron reducciones
marcadas en la frecuencia de las
crisis convulsivas. Los efectos secundarios comunes son disminución del apetito, diarrea y fatiga. La fenfluramina
es un sustrato del transportador de
serotonina, que inhibe la captación de ésta y mejora su liberación extracelular. La norfenfluramina, el principal me
tabolito de la fenfluramina, también
provoca la liberación de serotonina. Queda por determinar en qué medida la liberación de serotonina o los efectos
de la fenfluramina sobre los
receptores de serotonina u otros objetivos contribuyen a la actividad anticonvulsiva del fármaco. La fenfluramina ti
ene actividad mínima en modelos de convulsiones en los roedores. La norfenfluramina activa los receptores 5-
HT2B en las células intersticiales de la válvula cardiaca y de la arteria
pulmonar, lo que conduce a la formación de placas fibromixoides proliferativas que comprometen la integridad y f
unción del tejido. No se observaron
efectos cardiacos clínicamente significativos en los ensayos clínicos, pero la experiencia es limitada. El estiripento
l inhibe el metabolismo de la fenfluramina, elevando los niveles del padre y reduciendo los de norfenfluramina.
 ESPASMOS INFANTILES:
 Los espasmos infantiles se tratan con la hormona adrenocorticotrópica (ACTH, adrenocorticotropic hormone) por inyección i
ntramuscular o
corticosteroides orales como la prednisona o la hidrocortisona. La vigabatrina también se usa a menudo y es particularment
e efectiva en casos
 asociados con la esclerosis tuberosa. Otros anticonvulsivos útiles son el valproato, topiramato, zonisamida, o una benzodia
cepina, como el
clonazepam o nitrazepam. La ACTH y los corticosteroides están asociados con una morbilidad sustancial, y la vigabatrina,
como se analiza a
continuación, tiene un riesgo de pérdida de la visión permanente. El objetivo del tratamiento es el cese de las convulsiones,
y esto generalmente
requiere de la ACTH, los corticosteroides o la vigabatrina, y suele no lograrse con los agentes anticonvulsivos más seguros.
Se desconoce el mecanismo de acción de la ACTH y los corticosteroides en el tratamiento de los espasmos infantiles.
o Vigabatrina:
 análogo del GABA, diseñado como un inhibidor de la transaminasa GABA (GABAT), la enzima responsable del m
etabolismo del
GABA liberado de forma sináptica. La vigabatrina es efectiva en el tratamiento de las crisis focales (pero no de las
crisis generalizadas) y en el
tratamiento de los espasmos infantiles. Debido a que puede causar pérdida visual irreversible, generalmente se r
eserva para pacientes con convulsiones refractarias a otros tratamientos.
 Mecanismo:
 La vigabatrina es un inhibidor irreversible específico de GABAT, que produce un aumento sostenido en
las concentraciones extracelulares de GABA en
el cerebro; esto, paradójicamente, inhibe las respuestas sinápticas del receptor GABAA , pero también
prolonga la activación de los receptores extrasinápticos GABAA
que median la inhibición tónica. La vigabatrina es efectiva en una amplia gama de modelos animales de
convulsiones. Se
comercializa como un racemato; el enantiómero S(+) está activo, y el enantiómero R(−) parece ser inact
ivo
 Usos clínicos:
 La vigabatrina es útil en el tratamiento de los espasmos infantiles, especialmente cuando se asocia con
la esclerosis tuberosa. El medicamento
también es efectivo contra las crisis focales. La vida media es de aproximadamente 6–8 horas, pero la a
ctividad farmacodinámica del medicamento es
más prolongada y no está bien correlacionada con la vida media plasmática, porque la recuperación del
fármaco requiere la síntesis de la enzima de reemplazo GABAT. En los lactantes, la dosis es de 50–
150 mg/kg/d. En adultos, la vigabatrina se inicia con una dosis oral de 500 mg dos veces al día; se
puede requerir un total de 2–3 g/d para una efectividad total. El efecto adverso más importante de la vig
abatrina es la disfunción irreversible de la
retina. Los pacientes pueden desarrollar una constricción bilateral permanente del campo visual concén
trico que es asintomático, pero puede ser
incapacitante. La evidencia mínima también sugiere que la vigabatrina puede dañar la retina central. El i
nicio de la pérdida de visión puede ocurrir a
las pocas semanas de comenzar tratamiento o después de meses o años. Otros efectos adversos son s
omnolencia, dolor de cabeza, mareos y
aumento de peso. Los efectos adversos menos comunes, pero más problemáticos, son agitación, confu
sión y psicosis; la enfermedad mental preexistente es una contraindicación relativa.
 EVEROLIMUS PARA CONVULSINES DE INICIO FOCAL RELACIONADAS CON ESCLEROSIS TUBEROSA:
o El tratamiento de los espasmos infantiles en el complejo de esclerosis tuberosa se trató antes. Otros tipos de convulsiones
que ocurren en el complejo
de esclerosis tuberosa se tratan con medicamentos anticonvulsivos apropiados para el tipo de convulsión. Los pacientes ref
ractarios a los
medicamentos pueden beneficiarse con tratamientos alternativos como la dieta cetogénica, estimulación del nervio vago o c
irugía de la epilepsia. El
inhibidor de mTORC1 (mammalian target of rapamycin complex 1). El inhibidor del everolimus también es una opción para t
ratar las convulsiones de inicio focal refractarias asociadas con el trastorno.
o Mecanismo de acción:
 La esclerosis tuberosa es causada por mutaciones de pérdida de función en el gen TSC1 que codifica la proteína
hamartina o en el gen TSC2 que
codifica la tuberina. Las mutaciones conducen a la activación constitutiva de mTOR, lo que resulta en desarrollo c
ortical cerebral anormal con
múltiples malformaciones estructurales focales. La señalización aberrante de mTOR conduce a tubérculos cortical
es y tejido cortical perituberal con
neuronas dismórficas, células gigantes, astrocitos reactivos y estratificación cortical alterada. Se cree que el desa
rrollo de la epilepsia está relacionado
con estas anomalías estructurales, pero no se comprende la base precisa de la epileptogénesis. mTOR es un mie
mbro de una familia de seis proteínas
cinasas serina/treonina atípicas, denominadas PIKK (cinasas relacionadas con PIK3). mTOR forma la subunidad
catalítica del complejo proteico
citosólico mTORC1, que actúa como un controlador central del crecimiento celular. Los fármacos que inhiben mT
ORC1, como la rapamicina
 (sirolimus) y el rapalog everolimus, se unen a la proteína ciclofilina FKBP12, una peptidilprolil isomerasa. El compl
ejo rapamicina/rapalogFKBP12
inhibe entonces alostéricamente mTORC1, uniéndose a mTOR (cuando está vinculado con la proteína adaptador
a raptor y MLST8).
o Usos clínicos:
 Los estudios indican relación constante entre la exposición al everolimus y la eficacia en el tratamiento de las con
vulsiones vinculadas con el complejo
de esclerosis tuberosa; por tanto, la recomendación de dosificación es a la concentración mínima (predosis) de ev
erolimus en sangre total, inicialmente dentro del rango de 5–7 ng/mL, y luego ajustarla de 5–15 ng/
mL en caso de respuesta clínica inadecuada. La dosis inicial habitual es de 5 mg/m2
por vía oral una vez al día, con incrementos que no superen los 5 mg para alcanzar la concentración sanguínea d
eseada. Los efectos colaterales
más frecuentes de everolimus son estomatitis, diarrea y pirexia. El aumento de la exposición no resultó en increm
ento en los efectos colaterales reportados.
o Farmacocinética:
 El everolimus oral se absorbe con rapidez (30% de biodisponibilidad) y alcanza la concentración máxima después
de 1.3–1.8 horas. El fármaco se
metaboliza en el hígado principalmente por CYP3A4, y es un sustrato del transportador de la glucoproteína P (P-
gp). Es probable que la dosis requiera
reducción en presencia de inductores de CYP3A4 como fenobarbital, fenitoína, carbamazepina y oxcarbazepina.
La vida media de eliminación es de 30 horas. La unión a proteínas plasmáticas es de 74%.
 OTROS:
o Benzodiacepinas:
 Siete benzodiacepinas desempeñan funciones en el tratamiento de las convulsiones y la epilepsia (véase también
capítulo 22). Todas producen sus
efectos funcionales por modulación alostérica positiva de los receptores del GABAA ; sin embargo, diferencias est
ructurales sutiles entre las
benzodiacepinas resultan en diferencias en sus propiedades farmacocinéticas. Ciertas benzodiacepinas son el tra
tamiento agudo de primera línea
para las convulsiones, ya sea en el estado epiléptico o en convulsiones repetitivas agudas (convulsiones de racim
o); sin embargo, dos aspectos
destacados de las benzodiacepinas limitan su utilidad en la terapia crónica de la epilepsia. El primero es sus efect
os sedantes pronunciados; sin
embargo, en niños, puede haber una hiperactividad paradójica, como es el caso con otros agentes sedantes com
o los barbitúricos. El segundo
problema es la tolerancia, en la que las convulsiones responden inicialmente, pero reaparecen en pocos meses.
Como resultado de estas limitaciones,
las benzodiacepinas se utilizan con poca frecuencia en el tratamiento crónico de la epilepsia.
El diazepam administrado por vía intravenosa es un tratamiento de primera línea para el estado epiléptico. Tambi
én se usa en una formulación de gel
rectal para el tratamiento de convulsiones agudas repetitivas (convulsiones de racimo). En ocasiones, el medicam
ento se administra por vía oral a
largo plazo, aunque no se considera muy efectivo en esta aplicación, debido al desarrollo de la tolerancia. El loraz
epam se usa más en el tratamiento
del estado epiléptico porque tiene una duración de acción más prolongada después de la inyección intravenosa e
n bolo. Existe evidencia de que el
midazolam intramuscular, el cual es soluble en agua, se prefiere en el tratamiento ambulatorio del estado epiléptic
o, porque se puede evitar la
demora requerida para lograr el acceso intravenoso. El clonazepam es una benzodiacepina de acción prolongada
que en una base de miligramos es
uno de los agentes anticonvulsivos más potentes. Tiene una eficacia documentada en el tratamiento de las crisis
de ausencia, atónicas y mioclónicas.
Como con todas las benzodiacepinas, la sedación es prominente, en especial al comienzo de la terapia; las dosis
iniciales deben ser pequeñas. Las dosis máximas toleradas suelen estar en el rango de 0.1–0.2 mg/kg/
d, pero pueden ser necesarias muchas semanas de incremento gradual de la dosis
diaria para alcanzar esta dosificación en algunos pacientes. El nitrazepam no se comercializa en Estados Unidos,
pero se usa en muchos otros países,
en especial para los espasmos infantiles y las crisis mioclónicas. El clorazepato dipotásico está aprobado en Esta
dos Unidos para el tratamiento de
las crisis focales. La somnolencia y el letargo son efectos adversos frecuentes, pero siempre que el medicamento
se incremente poco a poco, se
pueden administrar dosis tan altas como 90 mg/d. El clobazam se describió antes en este capítulo como crisis ató
nicas.
o Inhibidores de la anhidrasa carbónica:
 Las anhidrasas carbónicas son enzimas que catalizan la interconversión entre el CO2
y el bicarbonato (véase capítulo 15). Los inhibidores de las
anhidrasas carbónicas, en particular las formas citosólicas CA II y CA VII, exhiben actividad anticonvulsiva. El fluj
o del bicarbonato a través de los receptores GABAA
puede ejercer una influencia despolarizante (excitatoria) que es relevante sobre todo durante la intensa activación
del receptor
GABAA , como ocurre durante las convulsiones, cuando hay disminución del gradiente hiperpolarizante de cloruro
. La inhibición de la anhidrasa
carbónica previene el reabastecimiento de bicarbonato intracelular y deprime la acción despolarizante del bicarbo
nato.
El inhibidor prototípico de la anhidrasa carbónica es la sulfonamida acetazolamida (véase capítulo 15), que tiene
actividad anticonvulsiva de amplio
espectro en modelos animales. Además, se considera que la acetazolamida tiene una actividad anticonvulsiva clí
nica, al menos transitoriamente, contra la mayoría de los tipos de crisis, incluyendo las crisis tónico-
clónicas focales y generalizadas, en especial las crisis de ausencia generalizadas.
Sin embargo, la acetazolamida rara vez se utiliza para la terapia crónica porque desarrolla tolerancia con rapidez,
con el retorno de las convulsiones
en pocas semanas. El medicamento a menudo se usa en el tratamiento intermitente de las agudizaciones de las
crisis menstruales en mujeres. La dosis
habitual es de aproximadamente 10 mg/kg/d hasta un máximo de 1000 mg/d.
Otro inhibidor de la sulfonamida anhidrasa carbónica, sulthiame, se introdujo en Europa a principios de la década
de 1960, y se usó para el
tratamiento de convulsiones focales y mioclónicas, pero cayó en desgracia. Los ensayos clínicos y los informes d
e casos indican que el fármaco es
eficaz en la epilepsia focal benigna con picos centrotemporales (BECTS, benign focal epilepsy with centrotempor
al spikes) y espasmos infantiles; en
algunos países se considera el fármaco de elección para BECTS. Sulthiame está disponible en Europa, Japón, A
ustralia e Israel, pero no en EUA.
Como ya se indicó antes, el topiramato y la zonisamida son moléculas que contienen azufre con actividad de la a
nhidrasa carbónica débil. Hay poca
evidencia de que esta actividad sea un factor importante en sus efectos terapéuticos.
 ANESTÉSICOS LOCALES:
QUÍMICA:
 Consisten en un grupo lipófilo conectado a una cadena intermedia a través de un ester o amida
 Esteres tienen duración de acción más corta
 Anestésicos locales son bases débiles y están disponibles como sales para
o Aumentar su solubilidad y estabilidad
FARMACOCINÉTICA:
o Si los anestésicos locales se usan para anestesia regional o local
 Neuroaxial
 Periférica
 Central
o Las aplicaciones son comunes
o Absorción sistémica
o Distribución
o Eliminación
 Sirve para disminuir o terminar su efecto
o Farmacocinética clásica
 Papel menor en la terapéutica sistémica
 Evalúa la duración del anestésico y crítica para entender las R Adversas
 Toxicidad cardiaca
 SNC
 ABSORCIÓN:
o Sistémica del anestésico local inyectado desde el sitio de administración está determinada pr varios factores
 Dosis
 Lugar de inyección
 Unión del fármaco
 Flujo sanguíneo del tejido
 Uso de vasoconstrictores
 Propiedades fisicoquímicas del fármaco
 Anestésicos más liposolubles son más potentes
 Mayor duración de acción
 Tardan más tiempo en lograr su efecto clínico
 Unión extensa a proteínas sirve para aumentar la duración de su acción
o Aplicar un anestésico local en un área vascular
 Mucosa traqueal
 Tejido que rodea los nervios intercostales
 Absorción más rápida
 Mayores niveles sanguíneos
 Comparado con una inyección en tejido mal perfundido
o Al usar grandes bloqueos anestésicos regionales
 Concentraciones séricas máximas varían
 Sitio específico de inyección
 Bloqueos intercostales más altos
 Bloqueos ciáticos y femorales más bajos
o Si usamos vasoconstrictores con anestésicos locales
 Se reduce el flujo sanguíneo
 Reduce la tasa de absorción sistémica
 Disminuye los niveles séricos máximos
 Es más evidente con anestésicos de acción más breve
 Menos potente
 Menos liposoluble
 DISTRIBUCIÓN:
o Localizado:
 La anestesia local se inyecta directamente en el sitio del órgano blanco
 Distribución desempeña un papel esencial
 Espacio subaracnoideo:
 Diluyen con LCR
 Patrón de distribución depende de:
 Gravedad específica relativa del LCR
 Posición del paciente
 Soluciones se denominan:
 Hiperbárica
 Isobárica
  Hipobárica
 Descenderán o ascenderán
 Dentro del espacio subaracnoideo debido a la gravedad
 Para bloqueos epidurales y periféricos es igual
o
Sistémico:
 Niveles sanguíneos máximos alcanzados durante la conducción de anestesia se veran afectados por
 Concentración de anestésico
 Velocidad de inyección
 Disposición de estos agentes se aproxima a un modelo de 2 compartimentos
 Fase A:
 Distribución rápida en sangre y órganos altamente perfundidos
 Cerebro
 Hígado
 Corazón
 Riñón
 Fuerte disminución en la concentración
 Fase B:
 Más lenta
 Refleja la distribución en tejidos menos perfundidos
 Músculo
 Intestino
 Declinación casi lineal
 Toxicidad potencial
 Afectada por el efecto protector que proporciona la captación pulmonar
 Atenúa la concentración arterial
 METABOLISMO Y EXCRECIÓN:
o Se convierten en metabolitos más solubles en agua en el hígado o plasma
o Se excretan en la orina
o Anestésicos sin carga o no ionizados
 Se diluyen en membranas lipídicas
 Poca o ninguna excreción urinaria
o Acidificación de la orina promueve la ionización de la forma cargada más soluble en agua
 Eliminación más rápida
o Anestésicos locales tipo ester
 Hidrolizan en sangre con rapidez
 Butirilcolinesterasa a metabolito activo
o Vida media de PROCAÍNA y CLORPROCAÍNA en plasma son menores a 1 minuto
 Pueden acumularse concentraciones excesivas en px con hidrólisis plasmática reducida o ausente
 Colinesterasa plasmática atípica
o Los anestésicos locales amídicos se someten a una biotransformación compleja en el hígado, que incluye hidroxilación y N-
desalquilación mediante isozimas microsómicas hepáticas del citocromo P450
o Variación considerable en la tasa de metabolismo hepático de los compuestos de amida individuales: con
 Prilocaína (más rápida)
 > lidocaína
 > mepivacaína
 > ropivacaína ≈ bupivacaína
 Levobupivacaína (la más lenta)
 Es más probable que ocurra toxicidad de los anestésicos locales de tipo amida en pacientes con enferm
edad hepática
 Vida media de Lidocaína:
 Puede aumentar de 1.6 horas en pacientes normales a más de 6 horas en paciente
s con enfermedad hepática grave.
 otros fármacos usados en anestesia son metabolizados por las mismas isozimas P450, y la administración
concomitante de estos medicamentos competitivos llega a ralentizar el metabolismo hepático de los anestésicos l
ocales
o La disminución de la
eliminación hepática de anestésicos locales también se anticiparía en pacientes con flujo sanguíneo hepático reducido
FARMACODINAMIA:
 MECANISMO DE ACCIÓN:
o Potencial de membrana:
 Bloqueo de canales de sodio dependientes de voltaje
 Membrana excitable de los axones nerviosos
 Membrana del músculo cardíaco
 Cuerpos celulares neuronales
 Mantienen potencial transmembrana en reposo de -90 a -60 mV
 En la excitación estos canales se abren y una corriente de sodio rápida hacia adentro
despolariza
 Membrana hacia el potencial de equilibrio del sodio
 Los canales de sodio se cierran y se abren los de potasio
 Flujo de potasio hacia afuera repolariza la membrana hacia el potencial de
equilibrio de potasio
 Repolarización devuelve los canales de sodio al reposo
 Tiempo de recuperación: Determina el periodo refractario
 Gradientes iónicos transmembrana son mantenidos por la
 Bomba de sodio
o Isoformas del canal de sodio:
 Canal de sodio
consiste en una única subunidad α que contiene un poro central conductor de iones asociado con las subunidade
s β accesorias
o Bloqueo de canales:
 Las toxinas biológicas como la batracotoxina, aconitina, veratridina y algunos venenos de escorpión, se unen a lo
s receptores dentro del canal y previenen la inactivación
 Un influjo prolongado de sodio a través del canal y la despolarización del potencial de reposo
 Cuando se aplican concentraciones crecientes de un anestésico local a una fibra nerviosa, el umbral de excitació
n aumenta, la conducción del impulso
se ralentiza, la tasa de aumento del potencial de acción se reduce, la amplitud del potencial de acción disminuye
y, finalmente, no hay capacidad de generar una acción potencial
 Si la corriente de
sodio se bloquea en una longitud crítica del nervio, la propagación a través del área bloqueada ya no es posible
 Calcio extracelular elevado antagoniza la acción de los anestésicos locales
 Aumento en el potencial de superficie de la membrana inducido por calcio
 Aumento de potasio, mejora el efecto de los anestésicos locales
o Otros efectos:
 Los anestésicos locales utilizados actualmente se unen al canal de sodio con baja afinidad y escasa especificidad
, y hay muchos otros sitios para los cuales su afinidad es casi la misma que la de la unión al canal de sodio.
 Las acciones de los anestésicos locales circulantes en sitios tan diversos ejercen una multitud de efectos, alguno
s de los cuales van más allá del control del dolor, incluso algunos que también son beneficiosos
 Los anestésicos circulantes locales también demuestran efectos antitrombóticos que tienen un impacto sobre la
coagulación, la agregación plaquetaria y la microcirculación, así como la modulación de la inflamación.
 CARACTERÍSTICAS DE LA ESTRUCTURA Y ACTIVIDAD DE LOS ANESTÉSICOS LOCALES:
o Los anestésicos locales más pequeños y más lipofílicos tienen una tasa de interacción más rápida con el receptor del canal
de sodio
o Lidocaína
o Procaína
o Mepivacaína
 Más solubles en agua que
 Tetracaína
 Bupivacaína
 Ropivacaína
 Más potentes y tienen una duración más prolongada de la acción anestésica local.
 FACTORES NEURONALES QUE AFECTAN AL BLOQUEO:
o Bloqueo diferencial:
 Sus acciones no se limitan a la pérdida deseada de la sensación de sitios de estímulos nocivos (dolorosos)
 Con técnicas neuroaxiales centrales
 Espinales
 Epidurales
 Parálisis motora afecta la actividad respiratoria, y
el bloqueo nervioso autónomo puede promover la hipotensión.
 La debilidad motora que ocurre como consecuencia de la anestesia epidural durante el trabajo de parto
obstétrico limita la capacidad de la paciente para pujar durante el parto
 Utilizar
para analgesia posoperatoria, la debilidad dificulta la capacidad de deambular sin ayuda y presenta riesgo de caíd
as
o Susceptibilidad intrínseca de fibras nerviosas:
 Anestésicos locales bloquean preferentemente las fibras de diámetro más pequeño
 Ya que la distancia a la que tales fibras
pueden propagar de forma pasiva un impulso eléctrico es más corta
 Los nervios mielínicos tienden a bloquearse antes que los amielínicos del mismo diámetro.
 Por ejemplo, las fibras B preganglionares se bloquean antes que las fibras C amielínicas más pequeñas
implicadas en transmitir el dolor
 Mecanismo de acción dependiente del estado y del uso de los anestésicos locales.
 Bloqueo por estos fármacos es más marcado a frecuencias más altas de despolarización
 Las fibras sensoriales (dolor, nociceptivas) tienen
una alta velocidad de disparo y una duración del potencial de acción relativamente larga.
 Las fibras motoras disparan a un ritmo más lento y tienen una duración del potencial de acción más corta.
o Disposición anatómica:
 Anestésico colocado fuera del haz nervioso alcanzará y
anestesiará las fibras proximales localizadas en la porción externa del haz primero, y el bloqueo sensorial ocurrirá
en secuencia desde el proximal al distal
FARMACOLOGÍA CLÍNICA:
o Proporcionan analgesia efectiva en regiones bien definidas del cuerpo
o Vías de administración habituales incluyen:
 Aplicación tópica
 Infiltración de la herida o sitio de incisión
 Inyección en la proximidad de terminaciones nerviosas periféricas
 Troncos nerviosos principales
 Inyección en los espacios epidural o subaracnoideo rodeando la médula espinal
 Expansión del uso de anestesia por infiltración local
 Artroplastia articular total.
 CARACTERÍSTICAS:
 Evolución ordenada de los componentes del bloqueo que
 Comienza con la transmisión simpática
 Avanza a la temperatura
 Dolor
 Tacto ligero
 Bloqueo motor
 Consideraciones anatómicas observadas para los troncos de los nervios periféricos, el inicio con los bloqueos
periféricos es más variable, y la debilidad motora proximal puede preceder al inicio de una pérdida sensorial más distal.
 Para una anestesia quirúrgica “exitosa” requiere pérdida de contacto,
 No sólo ablación del dolor
 No es posible con técnicas convencionales producir anestesia quirúrgica sin cierta pérdida de la función motora.
o Efecto de vasoconstricción:
 Captación neuronal localizada se potencia
debido a las concentraciones sostenidas más altas en el tejido local que se traducen clínicamente en un bloqueo
de mayor duración.
 Permitiendo:
 Anestesia adecuada para procedimientos más prolongados
 Duración prolongada del control del dolor posoperatorio
 Menor requerimiento anestésico total
 Los niveles sanguíneos máximos se reducirán a medida que la absorción se corresponda más estrechamente co
n el metabolismo y la eliminación, y disminuirá el riesgo de efectos tóxicos sistémicos
 Al incorporar a un anestésico espinal, la epinefrina
no sólo contribuye a la prolongación del efecto anestésico local a través de sus propiedades vasoconstri
ctoras, sino que también ejerce un efecto analgésico directo mediado por receptores adrenérgicos α2
postsinápticos dentro de la médula espinal.
 Pero también inclusión de epinefrina también tiene efectos adversos.
 La adición de epinefrina a las soluciones anestésicas potencia la
neurotoxicidad de los anestésicos locales utilizados para los bloqueos nerviosos periféricos o l
a anestesia espinal
o Uso intencional:
 A veces se administran sistémicamente
de modo deliberado para aprovechar los efectos supresores en el procesamiento del dolor.
 Tratamiento del dolor crónico, y este efecto puede durar más que la exposición anestésica
 TOXICIDAD:
o Sistémica:
 Dosis de anestésico local utilizado para anestesia epidural o bloqueos periféricos de alto volumen es suficiente pa
ra producir toxicidad clínica importante, incluso la muerte.
 SNC:
 Todos los anestésicos locales tienen la capacidad de producir
 sedación,
 aturdimiento,
  alteraciones visuales y auditivas, e
 inquietud
 cuando las concentraciones plasmáticas altas son resultado de absorción rápida
 Síntoma temprano de la toxicidad del anestésico local
 entumecimiento perioral y lingual
 sabor metálico.
 A concentraciones más altas se producen
 nistagmo
 fasciculaciones musculares
 seguidos de convulsiones tónicoclónicas
 Los anestésicos locales causan depresión de las vías inhibitorias corticales,
 Lo que permite la actividad sin oposición de las vías neuronales excitatorias
 Esta fase transitoria de excitación desequilibrada
 Es seguida por depresión generalizada del CNS.
 Cuando se requieren grandes dosis de un anestésico local
 La premedicación con una benzodiacepina parenteral
 Diazepam
 Midazolam
 Proporcionará cierta profilaxis contra la toxicidad del CNS
inducida por anestésicos locales.
 Sin embargo, dicha premedicación tendrá poco o ningún efecto sobre la toxicidad cardiovascular
 Lo que podría retrasar el reconocimiento de una sobredosis potencialmente mortal.
 Si se producen convulsiones
 Evitar la hipoxemia y la acidosis, que potencian la toxicidad anestésica.
 La intubación traqueal rápida facilita una ventilación y oxigenación adecuadas
 Esencial para prevenir la
aspiración pulmonar de los contenidos gástricos en pacientes en riesgo.
 Las convulsiones inducidas por anestésicos locales deben controlarse rápido para evitar el daño al
paciente y la exacerbación de la acidosis.
 Benzodiacepinas como medicamentos de primera línea.
 Pequeñas dosis de Propofol
 0.25–0.5 mg/kg
 Se consideraron alternativas aceptables,
 A
menudo están más disponibles en el contexto de la administración de ane
stésico local
 La actividad motora de la convulsión puede terminarse efectivamente mediante la administración
de un bloqueador neuromuscular
 No disminuirá las manifestaciones del CNS
 Cardiaca:
 Bupivacaína
 Etidocaína
 Anestésicos lipófilos y potentes relativamente nuevos tenían mayor cardiotoxicidad potencial
 Paro cardiaco podría ocurrir al mismo tiempo o inmediatamente después de las convulsiones
 En ausencia de hipoxia o acidosis.
 Menos toxicidad con Lidocaína
 Ropivacaína: Menos potente que Bupivacaína
 Aunque a dosis equivalentes son igual de tóxicos
 Reversión de Bupivacaína:
 Infusión intravenosa de lípidos.
 También para cualquier toxicidad inducida por sobredosis de fármaco liposoluble
o Localizada:
 Lesión neuronal:
 Como la dosis requerida para la anestesia espinal es menor que
para la anestesia epidural, la lesión fue en apariencia el resultado de una exposición excesiva de los ele
mentos neurales subaracnoideos más vulnerables.
 l mecanismo de neurotoxicidad del anestésico local se ha investigado de manera extensa en cultivos de
células, axones aislados y modelos in vivo.
Estos estudios han demostrado innumerables efectos nocivos que incluyen fallo de conducción, daño a
la membrana, filtración de enzimas,
disrupción del citoesqueleto, acumulación de calcio intracelular, alteración del transporte axonal, colaps
o del cono de crecimiento y apoptosis.
 Síntomas neurológicos transitorios:
 síndrome de dolor transitorio o disestesia
  Lidocaína por anestesia raquídea
 Dolor es bastante severo
ANESTÉSICOS LOCALES DE USO COMÚN:
 ARTICAÍNA:
Anestesia dental
Mas efectiva
Más segura
 Prilocaína:
 BENZOCAÍNA:
o Potencial Metahemoglobinemia
 BUPIVACAÍNA:
o Agente de elección para infusiones epidurales para el control postoperatorio y analgesia del parto
o Índice terapéutico favorable respecto a neurotroxicidad
 CLOROPROCAÍNA:
o Inicio y duración son más cortos que lidocaína
o Para anestesia espinal
o En cateter a permanencia y necesidad anestesia quirúrigica con rapidez
 Cesarea para mujer con trabajo de parto y feto comprometido
 COCAÍNA:
o Anestesia tópica
 Oidos
 Nariz
 Garganta
 Vasoconstricción sirve para reducir el sangrado
 ETIDOCAÍNA:
o Bloqueo diferencial inverso
 LEVOBUPIVACAÍNA:
o Menos cardiotóxico
o Menos potente
 Mayor duración de acción
 LIDOCAÍNA:
o Anestésico de duración intermedia
 MEPIVACAÍNA:
o Similar a Bupivacaína y ropivacaína
o Duración de acción más larga
 Bloqueos periféricos
o Metabolismo lento por el feto
 PRILOCAÍNA:
o Mayor eliminación
o Riesgo reducido de toxicidad
 Induce metahemoglobinemia
 Acumulación de ortotoluidina
 Oxidante
o Acción es ligeramente más larga
o Bajo riesgo de TNS
 ROPIVACAÍNA:
o Cardiotoxicidad reducida percibida a llevado a uso periférico de gran volumen
 Toxicidad moderada
 EMLA:
o 2.5% de lidocaína + 2.5% de prilocaína
 Penetración anestésica de la capa queratinizada de la piel
 Entumecimiento localizado
 Se usa en pediatría para anestesiar la piel antes de punción venosa para catéter
DESARROLLOS FUTUROS:
 Formulación de liberación sostenida:
SEDANTES HIPNÓTICOS:
La asignación de un medicamento SEDANTE - HIPNÓTICO puede causar:
 SEDACIÓN: Alivio de la ansiedad
 HIPNOSIS: Estimular el sueño
FARMACOLOGÍA DE LOS SEDANTES HIPNÓTICOS:
El agente SEDANTE (ansiolítico) debe reducir la ansiedad y ejercer un efecto calmante.
El grado de depresión del SNC causado por el sedante debe ser mínimo compatible con su eficacia terapéutica.
Un agente HIPNÓTICO debe producir somnolencia y estimular el inicio y mantenimiento del sueño.
Efectos HIPNÓTICOS implican depresión del SNC que son más profundos que la sedación.
 PARA ESTO SE AUMENTA LA DOSIS
o La depresión gradual dependiente de la dosis de la función del SNC es característica de los SEDANTES
HIPNÓTICOS
o Pero por separado, es decir SEDANTE aparte de HIPNÓTICO difieren de la dosis y el grado de depresión del
SNC.
Con los barbitúricos y alcoholes (sedante - hipnótico) se ve que un aumento en la dosis más alta que la necesaria para la HIPNOSIS
puede conducir a ANESTESIA GENERAL.
 A dosis aún más altas los sedantes - hipnóticos pueden DEPRIMIR LOS CENTROS RESPIRATORIOS Y VASOMOTORES
DE LA MÉDULA
o LLEVA AL COMA Y MUERTE.
 CLASIFICACIÓN QUÍMICA:
BENZODIACEPINAS son sedantes - hipnóticos más usados
BARBITÚRICOS son más antiguos y poco utilizados.
 Similares a estos son la GLUTAMINA - MEPROBAMATO.
También incluyen compuestos como ETANOL e HIDRATO DE CLORAL
Para trastornos del sueño se usan:
o ZOLPIDEM: Imidazopiridina
o ZALEPLON: Pirazolopirimidina
o ESZOPICLONA: Ciclopirrolona
o RAMELTEON:
o TASIMELTEON:
 Agonistas del receptor de MELATONINA y son fármacos hipnóticos más recientes.
o SUVOREXANT: Agonista de la orexina, mejora la duración del sueño.
o BUSPIRONA: Agente ansiolítico de acción lenta.
Incluyen también los ANTIDEPRESIVOS, ANTIPSICÓTICOS, ANTIHISTAMÍNICOS (difenhidramida, doxilamina)
o Suplementos para dormir.
 FARMACOCINÉTICA:
Absorción:
Los coeficientes de absorción oral de los sedantes hipnóticos difieren (lipofilia)
 La absorción de TRIAZOLAM es rápida
 Absorción de DIAZEPAM y metabolito activo y CLORAZEPATO es más rápida que otras benzodiacepinas.
 Clorazepato es un profármaco que en su forma activa DESMETILDIAZEPAM (NORDIAZEPAM) por hidrólisis ácida del
estómago.
 La mayoría de los barbitúricos y otros sedantes más antiguos como (ESZOPICLONA, ZALEPLON, ZOLPIDEM) se
absorben de manera rápida en sangre después de la administración oral.
La solubilidad de los lípidos es importante en la velocidad con la que los sedantes hipnóticos ingresan al SNC.
o Responsable del inicio de los efectos del TRIAZOLAM y TIOPENTAL.
Todos los sedantes hipnóticos cruzan barrera placentaria en el embarazo.
o De administrarlos durante el periodo anterior al parto, contribuyen a la depresión de las funciones vitales neonatales.
o Son detectables en leche materna
 Deprimen al lactante.
Biotransformación:
La transformación metabólica a metabolitos más solubles en agua es necesaria para eliminar sedantes del cuerpo
o Son útiles las enzimas metabolizadoras del hígado
 La SEMIVIDA depende de la velocidad de transformación metabólica.
o BENZODIACEPINAS:
El metabolismo hepático es el responsable del aclaramiento de estos fármacos.
Los patrones y tasas de metabolismo dependen de los medicamentos individuales.
 Benzodiacepinas se someten a OXIDACIÓN MICROSOMAL (fase 1).
 N - desalquilación
 Hidroxilación alifática
 Catalizada por el citocromo P450
 MUCHOS METABOLITOS DE ESTA FASE SON FARMACOLOGICAMENTE ACTIVOS.
 Con semivida larga.
 DESMETILDIAZEPAM: Semivida de eliminación de 40 hrs
  Metabolito activo del CLORDIAZEPÓXIDO, DIAZEPAM, PRAZEPAM,
CLORAZEPATO.
 ALPRAZOLAM y TRIAZOLAM se someten a HIDROXILACIÓN alfa
 Metabolito resultante tiene efecto farmacológico de corta duración
 Se conjuga para formar GUCURÓNIDOS INACTIVOS.
 Corta semivida del TRIAZOLAM lo hace perfecto como HIPNÓTICO en vez de
sedante.
 Los metabolitos se conjugan (fase 2) para formar:
 Glucurónidos
 Se excretan en la orina
La formación de metabolitos activos, hace que la semivida de eliminación del fármaco pueda tener poca relación en el
curso de los efectos farmacológicos.
BEZODIACEPINAS cuyo precursor o metabolito activo tenga semivida prolongada pueden causar efectos
acumulativos con múltiples dosis.
Efectos ACUMULATIVOS como EXCESO DE SOMNOLENCIA: Son problemas menores con ESTAZOLAM,
OXAZEPAM, LORAZEPAM
 Tienen semividas cortas
 Se metabolizan en glucurónidos inactivos.
Metabolismo de varias benzodiacepinas que incluyan DIAZEPAM, MIDAZOLAM, TRIAZOLAM, está afectado por
INHIBICIÓN e INDUCTOR de isoenzimas P450.
FÁRMACO NIVEL EN SANGRE VIDA MEDIA CARACTERÍSTICAS
ALPRAZOLAM 1 - 2 hrs. 12 - 15 Absorción vía oral rápida.
CLORDIAZEPÓXIDO 2 - 4 hrs 15 - 40 Metabolitos activos, biodisponibilidad errática luego
de IM
CLORAZEPATO 1 - 2 hrs 50 - 100 Se hidroliza de forma activa en el estómago
(profármaco)
DIAZEPAM 1 - 2 hrs 20 - 80 Metabolitos activos, biodisponibilidad errática luego
de IM
ESZOPICLONA 1 6 Metabolito activo menores
FLURAZEPAM 1-2 40 - 100 Metabolito activo de semivida larga
LORAZEPAM 1-6 10 - 20 Sin metabolitos activos
OXAZEPAM 2-4 10 - 20 Sin metabolitos activos
TEMAZEPAM 2-3 10 - 40 Lenta absorción oral
TRIAZOLAM 1 2-3 Inicio rápido, acción de corta duración
ZALEPLON  1 1-2 Metabolismo vía ALDEHÍDO DESHIDROGENASA
ZOLPIDEM 1-3 1.5 - 3.5 Sin metabolitos activos

o BARBITÚRICOS:
Excepto el FENOBARBITAL cantidades pequeñas de barbitúricos se excretan sin cambios
Principal vía metabólica
 OXIDACIÓN por enzimas hepáticas
 Forman: ALCOHOLES, ÁCIDOS, CETONAS
 Aparecen en la orina como CONJUGADOS GLUCURÓNIDOS
El metabolismo depende del fármaco individual, SUELE SER LENTA (excepto TIOBARBITURATO)
Semivida de eliminación del SECOBARBITAL, PENTOBARBITAL: 18 - 48 hrs.
Semivida de eliminación del FENOBARBITAL es de 4 - 5 días.
 Dosificación múltiple lleva a EFECTOS ACUMULATIVOS.
o HIPNÓTICOS RECIENTES:
Después de la administración oral de formulación estándar:
 ZOLPIDEM: Alcanza niveles plasmáticos en 1 - 3 hrs.
 Formulación oral y spray.
 Se metaboliza en metabolitos inactivos por OXIDACIÓN e HIDROXILACIÓN por CYP3A4 hepático
 Semivida de eliminación es mayor en MUJERES y aumenta en ancianos.
 FORMULACIÓN DE LIBERACIÓN LENTA: Prolonga los niveles plasmáticos en 2 hrs.
 ZALEPLON:
 Metabolismo: En metabolitos inactivos por ALDEHÍDO OXIDASA HEPÁTICO y la ISOFORMA CYP3A4 del P450.
 Dosis debe ajustarse en pacientes con Insuficiencia hepática y ancianos.
 CIMETIDINA:
 Inhibe a la ALDEHÍDO DESHIDROGENASA y CYP3A4
 Aumenta el nivel plasmático de ZALEPLON.
  ESZOPICLONA:
 Metabolizada por citocromos hepáticos P450 (CYP 3A4)
 Forma N - ÓXIDO inactivo y DESMETILESZOPICLONA debilmente activa.
 Semivida se prolonga en ancianos y en inhibidores de CYP3A4 (ketoconazol)
 INDUCTORES de CYP3A4 (rifampicina)aumentan el metabolismo hepático de ESXOPICLONA.
 ANTAGONISTA DE OREXINA SUVOREXANT es sustrato para CYP3A4
 Semivida es prolongada por inhibidores de la enzima
 Antimicóticos azólicos
 Claritromicina
 Verapamilo
EXCRECIÓN:
 Metabolitos solubles en agua de los sedantes hipnóticos, por conjugación (fase 2) se excretan a través del riñón.
 Cambios en la función renal no tienen efecto en la eliminación de los medicamentos.
 FENOBARBITAL: Se excreta inalterado hasta cierto punto (20 - 30%).
o Fracción de eliminación AUMENTA en ALCALINIZACIÓN DE ORINA.
 Aumento de la IONIZACIÓN de pH alcalino
 Fenobarbital es ácido débil.
FACTORES QUE AFECTAN LA BIODISPONIBILIDAD:
 Alteraciones en la función hepática.
o Aumento o disminución inducida por fármacos en actividades enzimáticas microsomales.
 Pacientes ancianos
 Pacientes con enfermedad hepática grave.
o Semivida de eliminación aumentan.
 Dosis normales múltiples provocan efectos excesivos.
 Actividad de enzimas microsomales hepáticas pueden aumenetar en pacientes expuestos a sedantes hipnóticos más
antiguos e base a largo plazo.
o BARBITÚRICOS:
 Fenobarbital
o MEPROBAMATO
 Aumento en su metabolismo hepático
 Aumento de biotransformación de otros agentes farmacológicos por la inducción enzimática de
barbitúricos es mecanismo potencial de interacciones medicamentosas.
 Benzodiacepinas e hipnóticos más recientes no cambian la actividad enzimática.
FARMACODINAMIA DE BENZODIACEPINAS, BARBITÚRICOS E HIPNÓTICOS RECIENTES:
 FARMACOLOGÍA MOLECULAR:
Benzodiacepinas, barbitúricos y más, se unen a componentes del rcpt. GABA a en las membranas neuronales del SNC.
o Este funciona como canal de iones de Cloruro y es activado por neurotransmisor inhibitorio GABA.
GABA: Una de sus isoformasse subdivide en alfa1 y beta2
o Benzodiacepinas es el sitio BZ, de la subunidad alfa1 y en Y2
 Alfa2, alfa3, alfa5.
o ZOLPIDEM, ZALEPLON, ESZOPICLONA: Interactúan solo con a1.
Los sedantes hipnóticos tienen baja afinidad por GABA b.
 NEUROFARMACOLOGÍA:
El GABA es un neurotransmisor inhibidor.
Benzodiacepinas potencian la inhibición GABA en todos los niveles del neuroeje.
o Medula espinal
o Hipocampo
o Sustancia negra
o Corteza cerebelosa
o Corteza cerebral
 Benzodiacepinas aumentan la eficacia de la inhibición sináptica de GABA, pero no sustituyen al GABA, potencian sus
efectos sin activar directamente GABA a o abrir canales de cloruro asociados.
 Barbitúricos facilitan acciones del GABA, pero aumentan la duración de las aperturas de canales de cloruro.
o A dosis altas se vuelven GABAmiméticos
 Barbitúricos son menos selectivos en sus acciones que las benzodiacepinas, deprimen las acciones del neurotransmisor
excitador ácido glutámico, mediante la unión a receptores AMPA.
 Barbitúricos ejercen efectos en la membrana no sináptica, en paralelo con GABA y glutamato.
o Por eso produce anestesia quirúrgica completa.
o Efectos depresores centrales MÁS PRNUNCIADOS
LIGANDOS DEL SITIO DE UNIÓN A BENZODIACEPINAS:
 Se reportaron 3 tipos de interacciones ligando - receptor:
o AGONISTAS que facilitan las acciones GABA
 En varios sitios de unión BZ
  ZOLPIDEM, ZALEPLON, ESZOPICLONA
 Tiene la subunidad alfa1
o ANTAGONISTAS : Derivado sintético de las benzodiacepinas.
 FLUMAZENIL: Bloquea acciones de benzodiacepinas, zaleplon, eszopiclona, zolpidem
 NO antagoniza acciones de BARBITÚRICOS, meprobamato, etanol
o AGONISTAS INVERSOS: Moduladores alostéricos negativos
 La interacción con sitios BZ de GABA a produce : ANSIEDAD, CONVULSIONES.
EFECTOS A NIVEL DEL ÓRGANO:
 SEDACIÓN:
o Benzodiacepinas, barbitúricos y el resto de sedantes hipnóticos, ejercen efectos calmantes a dosis bajas.
 Reducción de la ansiedad.
o En la mayoría de las acciones ansiolíticas se ven acompañadas por depresión de las funciones psicomotoras y
cognitivas.
o Desinhiben el comportamiento, reprimiendo el castigo, EXCEPTO LOS ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS Y
ANTIHISTAMÍNICOS.
o Benzodiacepinas ejercen efectos amnésicos anterógrados, dependiente de la dosis.
 HIPNOSIS:
o Todos los sedantes hipnóticos producen sueño a dosis altas.
o Los efectos que tengan en las etapas del sueño dependen de la dosis, fármaco específico y frecuencia de la
administración.
o Efectos generales de benzodiacepinas y sedantes hipnóticos en los patrones del sueño son:
 Latencia del inicio del sueño
 Duración de la etapa 2 del sueño (movimiento ocular).
 Duración del sueño, movimiento ocular rápido.
 Duración de la etapa 4 del sueño de onda lenta NO REM disminuye.
 Hipnóticos recientes disminuyen la latencia del sueño persistente.
 ZOLPIDEM: Disminuye el sueño REM, pero efecto mínimo en sueño de onda lenta.
 ZALEPLON: Disminuye la latencia del inicio del sueño, aumentando el sueño NO REM.
 ESZOPICLONA: Disminuye el sueño NO REM.
 SUVOREXANT: Disminuye el tiempo de sueño persistente y aumenta el tiempo total del sueño.
o La interrupción del sueño REM causa ansiedad e irritabilidad, aumento del rebote en el sueño REM.
 Mismo que se puede ver al cese abrupto del tto farmacológico con sedantes hipnóticos.
 SE EVITA CON SEDANTES HIPNÓTICOS MÁS RECIENTES.
 EXCEPTO CON ZOLPIDEM y ZALEPLON: Donde si hay efecto rebote.
o El uso de sedantes hipnóticos por más de 1 semana lleva a una tolerancia a sus efectos en los patrones de
sueño.
 ANESTESIA:
o A altas dosis de sedantes se deprime el SNC, como en estado 3 de anestesia general.
o Pero para utilizarlo depende de las propiedades fisicoquímicas que determinen la velocidad de inicio y duración
del efecto.
o BARBITÚRICOS: Como TIOPENTAL, METOHEXITAL son liposolubles, penetran rápido los tejidos cerebrales
después de administración IV, lo que lo hace idóneo para anestesia.
 Redistribución rápida en los tejidos explica la corta duración de la acción de estos fármacos (útil en
recuperación de la anestesia).
o BENZODIACEPINAS: DIAZEPAM, LORAZEPAM, MIDAZOLAM se usan IV para inducir anestesia, pero con otros
agentes.
 Benzodiacepinas en dosis grandes como suplementos anestésicos contribuyen a una depresión
respiratoria post - anestésica persistente.
 Semivida larga
 Formación de metabolitos activos.
 SE REVIERTE CON FLUMAZENIL.
 ANTICONVULSIVOS:
o Inhiben el desarrollo y diseminación de actividad eléctrica epileptiforme SNC
o Selectividad, ya que algunos ejercen efectos anticonvulsivos sin depresión del SNC, afectan la función
psicomotora.
o CLONAZEPAM - NITRAZEPAM - LORAZEPAM - DIAZEPAM:
 Utilidad cínica en las convulsiones
o FENOBARBITAL - MATABARBITAL:
 Efectivas en las convulsiones tónico clónicas generalizadas
 NO son de 1ra elección
 ZOLPIDEM - ZALEPLÓN - ESZOPICLONA:
 Sin actividad anticonvulsiva
 RELAJACIÓN MUSCULAR:
 o
Grupos Carbamato y Benzodiacepina ejercen efectos sobre reflejos polisinápticos y transmisión internuncial
o
A dosis altas
 Deprimen transmisión a nivel neuromuscular esquelética
o Benzodiacepinas son útiles en el temblor esencial
o Relajación muscular NO es acción de
 ZOLPIDEM - ZALEPLÓN - ESZOPICLONA
 RESPIRACIÓN - CARDIOVASCULAR:
o Con dosis hipnóticas en pacientes sanos, los efectos de los sedantes
hipnóticos sobre la respiración son comparables a los cambios durante el sueño natural
o A dosis terapéuticas, los sedantes -
hipnóticos pueden producir depresión respiratoria significativa en pacientes con enfermedad pulmonar.
o Efectos sobre la respiración están relacionados con la dosis, y la depresión del centro respiratorio medular es la c
ausa habitual de muerte debido a una sobredosis
o En dosis superiores, incluso las que causan hipnosis
 No se observan efectos significativos sobre el sistema cardiovascular en pacientes sanos.
o Sin embargo, en:
 Estados hipovolémicos
 Insuficiencia cardiaca
 Enfermedades que alteran la función cardiovascular
 Dosis normales de sedantes hipnóticos pueden causar depresión cardiovascular
o Dosis tóxicas
 Contractilidad del miocardio y el tono vascular se pueden deprimir
 Por efectos centrales como periféricos
o Efectos respiratorios y cardiovasculares son más marcados si damos por IV
 TOLERANCIA:
o Disminución de la capacidad de respuesta a un medicamento después de una exposición repetida es común
o Resulta en la necesidad de un aumento en la dosis requerida para mantener la mejoría sintomática o para promo
ver el sueño
o Reportado que ocurre tolerancia con el uso prolongado del zolpidem
o Tolerancia mínima con el uso de zaleplón: 5 semanas
o Eszopiclona durante un periodo de seis meses.
o mayoría de los sedanteshipnóticos se clasifican como medicamentos de clase III o IV
o El componente psicológico puede al principio ser paralelo a
 patrones de comportamiento neuróticos simples, difíciles de diferenciar de los del
 bebedor de café inveterado, o el
 fumador de cigarrillos.
o Cuando el patrón de uso sedativo hipnótico se vuelve compulsivo, se
 desarrollan complicaciones más graves, que incluyen
 dependencia fisiológica y tolerancia
o La dependencia fisiológica se
 puede describir como un estado fisiológico alterado que
 requiere la administración continua de medicamentos para
 prevenir la abstinencia o el síndrome de abstinencia.
 En el caso de los sedantes hipnóticos, este síndrome se caracteriza por estados
 aumento de la ansiedad
 insomnio
 excitabilidad del CNS
 convulsiones.
 gravedad de los síntomas de abstinencia difiere entre los medicamentos individuales,
 Depende de la magnitud de la dosis utilizada inmediatamente
 Antes del cese de su uso.
o Cuando se usan dosis más altas de sedantes hipnóticos
 Abstinencia abrupta conduce a signos de abstinencia más graves.
o El uso de
medicamentos con vidas medias muy cortas para efectos hipnóticos puede conducir a signos de abstinencia
 Incluso entre dosis
 Triazolam: Benzodiacepina con una vida media de aproximadamente 4 horas,
 Causa ansiedad diurna: Tratar trastornos del sueño.
o El cese brusco del zolpidem, el zaleplón o la eszopiclona también puede provocar síntomas de abstinencia
ANTAGONISTAS DE LA BENZODIACEPINA:
 FLUMAZENIL
o Actúan como antagonistas competitivos
o Bloquea muchas de las acciones de las benzodiacepinas, el zolpidem, el zaleplón y la eszopiclona, pero
 ono antagoniza los efectos en el CNS de otros hipnóticos sedantes como el
 etanol, los
 opioides o
 anestésicos generales
o reversión de los efectos depresores del CNS de la sobredosis de benzodiacepinas, y para
o acelerar la recuperación después del uso de estos fármacos en procedimientos anestésicos y de diagnóstico.
o Aunque el fármaco revierte los efectos sedantes de las benzodiacepinas, el
 antagonismo de la depresión respiratoria inducida por las benzodiacepinas es menos predecible.
o IV
 actúa de manera acelerada, pero
 tiene una vida media corta (0.7–1.3 horas), debido a la rápida
 depuración hepática
o Efectos adversos
 Agitación
 Confusión
 Mareo
 Náuseas
 Puede causar un síndrome de abstinencia grave
 Pacientes que han desarrollado dependencia fisiológica a las benzodiacepinas.
FARMACOLOGÍA CLÍNICA:
 ANSIEDAD:
o La ansiedad a menudo es secundaria a:
 Enfermedad orgánica
 Infarto agudo de miocardio
 Angina de pecho
 Cáncer
 Terapia específica
o Resultado de evento estresante
 Uso de sedantes hipnóticos a corto plazo puede ser apropiado para su tratamiento
o Las benzodiacepinas aún son utilizadas de manera amplia en el manejo de estados de ansiedad aguda
 Alprazolam:
 Tratamiento de trastornos de pánico y agorafobia
 Más selectivo en estas afecciones que otras benzodiacepinas.
o Benzodiacepinas para la ansiedad se basa en varios principios farmacológicos sólidos:
 Inicio de acción rápido
 Índice terapéutico relativamente alto
 Bajo riesgo de interacciones medicamentosas basado en la inducción de enzimas hepáticas
 Efectos mínimos sobre las funciones cardiovasculares o autonómicas.
o Desventajas de benzodiacepinas:
 Riesgo de dependencia
 Depresión de las funciones del CNS
 Efectos amnésicos.
o Evitar las combinaciones de agentes ansiolíticos
o Personas que toman sedantes deben ser advertidas sobre el consumo de alcohol
 PROBLEMAS DE SUEÑO:
o Benzodiacepinas:
 Causar un decremento del sueño tanto REM como de ondas lentas, dependiente de la dosis
 Menor grado que los barbitúricos
o El fármaco seleccionado
 Proporcione sueño de inicio bastante rápido y suficiente duración
 Efectos mínimos de “resaca”
 Somnolencia
 Disforia
 Depresión mental o motora
o Sedación diurna es más frecuente con las benzodiazepinas que tienen t
 Tasas de eliminación lentas (p. ej.,
 lorazepam) y las que pasan por b
 Viotransformación hacia metabolitos activos (p. ej.,
 lorazepam,
 quazepam).
o Si se usan benzodiazepinas por la noche, puede ocurrir tolerancia,
 lo que puede llevar a que el paciente aumente la dosis para obtener el efecto deseado.
o Todas las benzodiazepinas que se usan para hipnosis suscitan cierto grado de amnesia anterógrada.
 o La eszopiclona, el zaleplón
 Eficacias similares a las de las benzodiacepinas hipnóticas en el tratamiento de los
 trastornos del sueño
o Las características clínicas favorables del zolpidem
 Inicio rápido de la actividad
 Depresión psicomotriz moderada con pocos efectos amnésicos al día siguiente.
o . El zaleplón
 Actúa con rapidez
 Corta vida media
 Tratamiento de pacientes que se despiertan temprano en el ciclo del sueño
o zaleplón y la eszopiclona
 causar menos amnesia o somnolencia al día siguiente que el zolpidem o las benzodiacepinas
o El suvorexant
 Tratamiento del insomnio
 Inicio como en el mantenimiento del sueño
 El efecto adverso
 Somnolencia al día siguiente.
 OTROS:
o Para efectos sedantes y posibles efectos amnésicos durante procedimientos médicos o quirúrgicos,
 endoscopia
 broncoscopia
 premedicación previa a la anestesia
 Formulaciones orales de fármacos de acción más corta.
o fármacos de acción prolongada
 clordiazepóxido
 diazepam
 fenobarbital
 dosis progresivamente decrecientes
 pacientes durante la retirada de la dependencia fisiológica del etanol u otros sedant
es hipnóticos.
o LORAZEPAM:
 Suprimir los síntomas de delirium tremens.
o El meprobamato y las benzodiacepinas se han usado con frecuencia como
 Relajantes musculares centrales
o Usos psiquiátricos de las benzodiacepinas
 Ansiedad
 Tratamiento inicial de la manía
 Control de estados de hiperexcitabilidad:
 Por fármaco
 TOXICOLOGÍA:
 ACCIONES TÓXICAS DIRECTAS:
o Efectos adversos habituales de los sedantes hipnóticos
 Resultado de la depresión del CNS
 Relacionada con la dosificación.
o Dosis bajas
 somnolencia
 raciocinio alterado
 disminución de las habilidades motoras
 impacto significativo
 capacidad para conducir
 desempeño laboral
 relaciones personales.
 Las benzodiacepinas pueden causar una amnesia anterógrada significativa
 relacionada con la dosis
 afectar de forma significativa la capacidad de aprender nueva información
 procesos cognitivos de esfuerzo
 recuperación de la información previamente aprendida
 mantiene intacta
o En dosis mayores
 toxicidad
 letargo
 estado de agotamiento
 síntomas equivalentes a los de la intoxicación por etanol.
o Una mayor sensibilidad a los sedantes hipnóticos
 frecuente en pacientes
 enfermedad cardiovascular
 enfermedad respiratoria
 insuficiencia hepática
 mayor edad
 Los sedantes hipnóticos pueden exacerbar los problemas respiratorios
 pacientes con enfermedad pulmonar crónica
 apnea del sueño sintomática.
o Los casos más graves de sobredosificación de fármaco,
 intencional o accidental, comprenden
 polifarmacia; cuando se toman
 combinaciones de fármacos puede haber
reducción significativa de la seguridad práctica de las benzodiazepinas.
o toxicidad grave
 depresión respiratoria
 aspiración de los contenidos gástricos en un paciente desatendido
 probable si el etanol está presente.
 La depresión cardiovascular complica aún más la resucitación exitosa
 tratamiento
 vía aérea permeable
 ventilación mecánica
 mantenimiento
 volumen plasmático
 la perfusión renal
 función cardiaca
 El uso de un fármaco inotrópico positivo com
o la dopamina
 preserva el flujo sanguíneo renal
 Se puede usar hemodiálisis o hemo
perfusión
 acelerar la eliminación
o El flumazenil revierte las acciones sedantes de:
 benzodiacepinas
 eszopiclona
 zaleplón
 zolpidem
 duración de acción es corta
 antagonismo de la depresión respiratoria es impredecible
 usuarios de benzodiacepinas
 largo plazo existe un riesgo de precipitación de los síntomas de abstinenci
a
o flumazenil en la
 sobredosis de benzodiacepina aún es controvertido y
 debe ir acompañado de un
 control adecuado y el
 apoyo de la función respiratoria.
o Triazolam:
 efectos graves en el CNS
 desinhibición conductual
 delirio
 agresión
 violencia
 desinhibición del comportamiento puede ocurrir con cualquier medicament
o sedante hipnótico
 parece ser más prevalente con el triazolam
 reacciones desinhibidoras
 dosis muy altas
 nivel de pretratamiento de la hostilidad del paciente.
o Los efectos adversos
 no son atribuibles a sus acciones sobre el CNS
 poco frecuentes.
 Las reacciones de hipersensibilidad
 exantemas cutáneos
  ocasional con la mayor parte de los fármacos
 Teratogenicidad
 deformación fetal después del uso de ciertas benzodiacepinas
 benzodiacepinas individuales a la categoría D o X
 riesgo durante el embarazo
 frecuencia aumentada de aborto espontáneo
 parto prematuro
 peso bajo al nacer
 Casi todos los barbitúricos son categoría D
durante el embarazo
o Eszopiclona
o ramelteón
o suvorexant
o zaleplón
o zolpidem
 categoría C
o buspirona
 categoría B
o Dado que los barbitúricos aumentan la síntesis de porfirina
 absolutamente contraindicados
 antecedente de porfiria intermitente aguda
 porfiria variegata
 coproporfiria hereditaria
 porfiria sintomática.
 ALTERACIONES EN LA RESPUESTA:
o En dependencia de la dosis y la duración del uso
 tolerancia
 produce en grados variables sedantes hipnóticos
 No se debe suponer que el grado de tolerancia alcanzado sea idéntico par
a todos los efectos farmacológicos
o dosis letal no se ve alterado de forma significativa por el uso a largo plazo de sedantes hipnóticos.
o La tolerancia cruzada entre los diferentes sedantes hipnóticos
 etanol,
 Conducir a una respuesta terapéutica insatisfactoria
 usan dosis estándar de un fármaco en un paciente que abusa de estos
fármacos
o pocos informes de desarrollo de tolerancia
 eszopiclona
 zolpidem
 zaleplón
 menos de cuatro semanas
o uso prolongado de los sedanteshipnóticos
 especial si se aumentan las dosis
 estado de dependencia fisiológica
 desarrollar en un grado no relacionado con cualquier otro grupo de medic
amentos,
 incluidos los opioides.
o La retirada de un sedante hipnótico puede tener manifestaciones graves y potencialmente mortales
 Los síntomas de abstinencia
 inquietud
 ansiedad
 debilidad
 hipotensión ortostática
 Reflejos hiperactivos
 convulsiones generalizadas
o Los síntomas de abstinencia suelen ser más graves después de la interrupción de los sedantes -
hipnóticos
 vida media más corta
 eszopiclona
 zolpidem
 zaleplón
 excepciones
 síntomas de abstinencia son mínimos después de la interrupció
n abrupta
 o Los síntomas
 son menos pronunciados con los medicamentos de acción más prolongada
 pueden lograr su propia retirada “gradual”
o La dependencia cruzada
 capacidad de un fármaco para suprimir los síntomas de abstinencia de la
interrupción de otro fármaco
 marcada entre los sedantes hipnóticos
 los medicamentos de acción más prolongada
 clordiazepóxido
 diazepam
 fenobarbital
 aliviar los síntomas de abstinencia de los fármacos de
acción más breve, incluido el etanol.
 INTERACCIONES:
o Las interacciones farmacológicas más frecuentes que comprenden sedantes hipnóticos
 interacciones con otros fármacos depresores del CNS
 llevan a efectos aditivos
o Estas interacciones tienen cierta utilidad terapéutica
 usan como adyuvantes en la práctica de la anestesia.
o si no se prevén, estas interacciones
 consecuencias serias
 depresión aumentada con el uso de otros fármacos
 Los efectos aditivos
 bebidas alcohólicas
 analgésicos
 opioides
 anticonvulsivos
 antihistamínicos
 antihipertensivos
 antidepresivos tricíclicos
 fenotiazinas.
 RELAJANTES NEUROMUSCULARES:
BLOQUEANTE NEUROMUSCULARES:
 Guardan parecido con acetilcolina
o Succinilcolina son 2 moléculas de acetilcolina unidas de extremo a extremo
 FARMACOCINÉTICA DE MEDICAMENTOS DE BLOQUEO NEUROMUSCULAR:
o Todos son altamente polares e inactivos por VO
 Deben ser administrados parenteral
o RELAJANTES NO DESPOLARIZANTES:
 Distribución inicial rápida
 Fase de eliminación más lenta
 Son altamente ionizados
 No pasan con facilidad las membranas de células cruzadas
 No están fuertemente unidas a tejidos periféricos
 Volumen de distribución: 80 - 140 mL/kg
 Solo un poco más grande que el volumen de la sangre
 Duración del bloqueo está relacionada con la vida media de eliminación
 Los que se excretan por riñón tienen vida media más prolongada
 DURACIÓN DE ACCIÓN MÁS LARGA: +35 min
 Los eliminados por el hígado tienen vida media y duración más corta
 Todos los relajantes musculares esteroideos se metabolizan a sus 3 - hidroxi, 17 - hidroxi o 3.17 - hidroxi en el
hígado
 Metabolitos 3 - hidroxi son 40 - 80% más potentes como el fármaco parenteral
 Los metabolitos no se forman en cantidades suficientes para producir un grado significativo de bloqueo
neuromuscular durante o después de la anestesia
 Pero si el compuesto original se administra durante varios días en la unidad de UCI
 3 - hidroxi se acumula y provoca
 Parálisis prolongada
 Vida media más larga que el original
 Los otros metabolitos tienen mínimas propiedades de bloqueo neuromuscular
 Relajantes musculares esteroideos de ACCIÓN INTERMEDIA:
 VECURONIO - ROCURONIO
 Dependen de la secreción biliar o metabolismo hepático para su eliminación
 Más utilizados que los de acción prolongada/Pancuronio
 Duración de acción prolongarse en pacientes con Insuficiencia hepática
 ATRACURIO:
 Relajante muscular no despolarizante de acción intermedia
 SIN USO CLÍNICO
 Metabolismo hepático
 Se inactiva por una forma de colapso espontáneo
 Eliminación de Hofmann
 Principales productos de descomposición
 Laudanosina
 Se metaboliza lentamente en hígado
 Vida media de eliminación más larga
 150 min
 Atraviesa BHE
 Altas concentraciones ocasionan
 Convulsión
 Aumento del requisito anestésico volatil
 Durante la anestesia quirúrgica los niveles de Laudanosina
 Varía de 0.2 - 1 mcg/mL
 Con infusiones prolongadas de Atracurio en UCI
 Niveles en sangre de Laudanosina exceden 5 mcg/mL
 Ácido cuaternario relacionado
 Ninguno posee propiedades de bloqueo neuromuscular
 Tiene estereoisómeros
 CISATRACURIO:
 Relajante muscular más común
 Menos dependencia de inactivación hepática
 Produce menos Laudanosina
 Menos probable que libere histamina
 REEMPLAZO DE ATRACURIO
 GANTACURIO:
  Clorofumarato de asimetría mixta
 Se degrada mediante la aducción de cisteína del aminoácido e hidrólisis del enlace ester
 No está disponible aún
o RELAJANTES DESPOLARIZANTES:
Succinilcolina es de muy crota duración
Hidrólisis por Butirilcolinesterasa (vía más predominante) y pseudocolinesterasa
 En hígado y plasma
Los niveles circulantes de colinesterasa influyen en la duración de la acción de la succcinilcolina
 Determinando la cantidad de fármaco que llega a la placa motora terminal
 Este bloqueo se prolonga en px con variantes genéticas de colinesterasa
 Número de DIBUCAÍNA:
 Mide la capacidad del px de metabolizar succinilcolina
MECANISMO DE ACCIÓN:
 RELAJANTES NO DESPOLARIZANTES:
o Todos los bloqueantes excepto la Succinilcolina son NO despolarizantes
o TUBOCURARINA: Bloqueante por excelencia
o Al administrar pequeñas dosis de relajantes musculares NO despolarizantes
 Actúan en el sitio del receptor nicotínico compitiendo con Acetilcolina
o Menos potentes:
 ROCURONIO:
 Inicio más rápido
 Duración más corta
 Dosis mayores:
 Ingresan al canal iónico
 Producen bloqueo motor más intenso
 Debilita la transmisión neuromuscular y disminuye la capacidad de inhibir
a la colinesterasa
 NEOSTIGMINA
 EDROFONIO
 PIRIDOSTIGMINA
 Antagonizan efecto de los relajantes musculares No
despolarizantes
o Bloquean los canales de sodio presinápticos
 Interfieren con la movilización de acetilcolina hacia la terminación nerviosa
 Debilidad de las contracciones espasmódicas del nervio
o Consecuencia:
 La estimulación tetánica libera acetilcolina y es seguida por una facilitación postetánica transitoria
 REVERSIÓN DEL BLOQUEO RESIDUAL POR INHIBIDORES DE COLINESTERASA
 RELAJANTES DESPOLARIZANTES
o FASE 1/despolarizante:
 Succinilcolina: único clínicamente útil
 Efecto más largo en la unión mioneural
 Despolarización de la placa motora terminal
 Se extiende a las membranas adyacentes
 Contracciones transitorias de unidades motoras musculares
 Es aumentada
 No se revierte por inhibidores de Colinesterasa
o FASE 2/desensibilización:
 Después de la exposición prolongada a Succinilcolina
 Despolarización de la placa terminal disminuye
 Membrana se vuelve a repolarizar
 No puede despolarizarse fácilmente
 Se puede revertir con inhibidores de colinesterasa
FARMACOLOGÍA CLÍNICA DE LOS BLOQUEADORES:
 PARÁLISIS DEL MÚSCULO ESQUELÉTICO:
o Uso coadyuvante de estos fármacos permite una adecuada relajación muscular
 Todo tipo de procedimientos quirúrgicos
 Sin efectos depresores cardiorrespiratorios
 Producidos por anestesia profunda
 EVALUACIÓN DE LA TRANSMISIÓN NEUROMUSCULAR
 Monitoreo de estos fármacos durante la cirugía implica el uso de un dispositivo
 Produce estimulación eléctrica transdérmica
 Músculos de mano o rostro
  Registro de contracciones provocadas
 Patrones más usados:
 Estimulación de contracción simple:
 Estímulo eléctrico supramaximal
 0.1 Hz
 Estimulación de tren a 4
 Estímulo tetánico:
o Relajantes no despolarizantes:
 En la anestesia, administrar Tubocurarina
 0.1 - 0.4 mg/kg IV
 Causa debilidad motora
 Músculos esqueléticos que se vuelven flácidos e inextricables a estimulación eléctrica
 Músculos más grandes son más resistentes al bloqueo neuromuscular
 Abdomen
 Tronco paraespinal
 Diafragma: último que se paraliza
 Se recuperan con más rapidez que los pequeños:
 Faciales
 Pie
 Mano
 No hay efectos adversos si es que la ventilación asistida es la adecuada
 Al dejar de administrarlos la recuperación se da en orden inverso
 Primero diafragma
 El efecto de la Tubocurarina al 0.3 mg/kg IV
 Dura 45 - 60 min
 Pero la parálisis muscular residual puede durar otra hora
 Aumenta los efectos adversos
 Aspiración
 Disminución del impulso hipóxico
 La propiedad más importante es el tiempo de inicio del efecto del bloqueo
 Que tan rápido puede intubarse la tráquea
 ROCURONIO:
 Tiempo de inicio más rápido: 60 - 120 segundos
o Relajantes despolarizantes:
 Después de administrar Succinilcolina
 0.75 - 1.5 mg/kg IV
 Fasciculaciones musculares transitorias ocurren sobre:
 Torax
 Abdomen
 En 30 segundos
 Se atenúan con anestesia general y pequeña dosis de relajante muscular
no despolarizante
 La parálisis se desarrolla con rapidez
 -90 segundos
 Brazo
 Cuello
 Piernas
 Se relajan inicialmente
 Seguidos de:
 Músculos respiratorios
 La rápida hidrólisis de succinilcolina en plasma e hígado
 Duración del bloqueo dura -10 min
 EFECTOS CARDIOVASCULARES:
o VEUCRONIO - CISATRACURIO:
 Mínimos efectos cardiovasculares
o PANCURONIO - ATRACURIO:
 Producen efectos cardiovasculares mediados por receptores autonómicos o histamina
o TUBOCURARINA - ATRACURIO:
 Hipotensión por liberación sistémica de histamina
 A dosis altas:
 Bloqueo ganglionar con Tubocurarina
 Se puede atenuar si antes damos antihistamínico
o PANCURONIO:
  Causa aumento moderado de FC
 Con poco o ningún cambio en la resistencia vascular sistémica
o Taquicardia se debe a acción vagolítica
o Liberación de norepinefrina son mecanismos secundarios
o Bloqueadores neuromusculares que liberan histamina producen broncoespasmo
 ATRACURIO
o Inducir anestesia general, la causa de broncoespasmo es la INSERCIÓN DE TUBO ENDOTRAQUEAL
o SUCCINILCOLINA:
 Arritmias cardíacas
 Junto a Halotano
 Estimula los colinoceptores autonómicos
 Administración de un anticolinérgico atenúa las respuestas inotrópicas y cronotrópicas
 De la succinilcolina
 GLICOPIROLATO
 ATROPINA
 Bradicardia
 Una segunda dosis de succinilcolina se administra en -5 min después de la dosis inicial
 Se puede evitar con:
 TIOPENTAL
 ATROPINA
 Tratamiento previo con una pequeña dosis de relajante muscular NO despolarizante
 Rocuronio
 Efectos directos al miocardio
 Aumento de estimulación muscarínica y estimulación ganglionar
 Contribuye a la bradicardia
 OTROS EFECTOS del bloqueo DESPOLARIZADO:
o Hiperpotasemia:
 Pacientes con:
 Quemaduras
 Daño nervioso
 Enfermedad neuromuscular
 Contusión cerebral
 Traumas en general
 Desarrollan proliferación de receptores de acetilcolina
 El potasio se libera de músculos
 Por fasciculaciones
 Si es suficiente se libera potasio
 PARO CARDÍACO
o Aumento de la presión Intraocular:
 SUCCINILCOLINA
 Asociada con aumento de Presión intraocular -60 seg
 Pico a 2 - 4 min
 Disminución en 5 min
 Por contracción de miofibrillas o dilatación de vasos sanguíneos oculares coroidales
 NO está contraindicado
 A menos que la cámara anterior esté abierta
o Aumento de la presión intragástrica:
 En pacientes musculosos
 Se aumenta la presión intragástrica
 5 - 40 cm H2O
 Aumentando el riesgo de REJURGITACIÓN - ASPIRACIÓN de contenido gástrico
 En pacientes con retraso del vaciamiento gástrico
 Diabetes
 Trauma
 Disfunción esofágica
 Obesidad mórbida
o Dolor muscular:
 Mialgias es síntoma postoperatorio de pacientes musculosos y aquellos que reciben grandes dosis
 +1.5 mg/kg
 Es secundario a las contracciones no sincronizadas de las fibras musculares adyacentes antes del inicio de la
parálisis
 INTERACCIONES:
o Anestésicos:
 Los inhalados potencian el bloqueo neuromuscular producido por relajantes musculares NO despolarizantes
  Según dosis
 ISOFLUORANO
 SEVOFLUORANO
 DESFLUORANO
 HALOTANO
 ÓXIDO NITROSO: Mínimo
 Factores que intervienen
 Depresión del SN en sitios proximales a unión neuromuscular
 Aumento de flujo sanguíneo muscular
 Disminución de la sensibilidad a la membrana postsináptica
 Rara interacción es HIPERTERMIA MALIGNA
 Halotano
 Liberación anormal de calcio de los depósitos en músculo esquelético
 Se trata con Dantroleno
o Antibióticos:
 Se intensifica con AMINOGLUCÓSIDOS
 Antibióticos causan depresión en la liberación de Acetilcolina
 Similar a la causada por Magnesio
 Bloqueo de canales de calcio específico de tipo P en el terminal nervioso motor
o Anestésicos locales - antiarrítmicos:
 A pequeñas dosis los anestésicos locales
 Reducen la potencia postetánica
 Efecto neural presináptico
 A dosis grandes
 Anestésicos locales bloquean transmisión neuromuscular
 Dosis más altas
 Bloquean contracciones inducidas del músculo por Acetilcolina
 Bloqueo de canales de receptor nicotínico
 ANTIARRÍTMICOS:
 Con Quinidina se dan los mismos efectos
 BUPIVACAÍNA
 A dosis más altas se asocia a arritmias aun sin relajante muscular
o Otros bloqueadores neuromusculares:
 Efecto despolarizante de Succinilcolina se antagoniza
 Pequeña dosis de relajante muscular no despolarizante
 Para evitar las fasciculaciones
 Pequeña dosis no paralizante de un NO despolarizante
 Tubocurarina 2 mg
 Pancuronio 0.5 mg
 EFECTOS DE LAS ENFERMEDADES Y ENVEJECIMIENTO:
 Miastenia gravis:
 Aumenta el bloqueo neuromuscular
 Edad avanzada:
 Duración prolongada de la acción de los relajantes
 Disminución de eliminación por
 Hígado
 Riñones
 Se debe reducir la dosis
 Quemados:
 Son resistentes a relajantes NO despolarizantes
 Por proliferación de receptores extra - sinápticos
 Incremento de dosis
o Reversión del bloqueo no despolarizante:
 Inhibidores de colinesterasa antagonizan el bloqueo neuromuscular
 Causado por NO despolarizantes
 NEOSTIGMINA - PIRIDOSTIGMINA:
 Antagonizan el boqueo al aumentar la disponibilidad de acetilcolina
 Por inhibir a la colinesterasa
 EDROFONIO:
 Antagoniza el bloqueo inhibiendo la actividad de acetilcolinesterasa
 Es más rápido pero menos efectivo para revertir los efectos
 Bloqueo residual:
 Provoca hipoventilación
 Hipóxia
  Apnea
 Más en pax que reciben depresores centrales
SUGAMMADEX:
 Reversión rapida de ROCURONIO - VECURONIO
 Se une tambien a TOREMIFENO
 Reduce la eficacia
 Desplaza al Rocuronio aumentando el bloqueo neuromuscular
 Puede causar ANAFILAXIA - HIPERSENSIBILIDAD
 Nauseas
 Prurito
 Urticaria
 Bradicardia
 Paro cardíaco
 Coagulopatía
 Dosis:
 2 mg/kg: Revierte bloqueo neuromuscular superficial
 4 mg/kg: Revierte bloqueo más profundo
 16 mg/kg: Revierte rápido
 1.2 mg/kg de Rocuronio
 Cuidado en pacientes con IR aumenta la vida media plasmática
 USO DE LOS BLOQUEANTES:
o Relajación quirúrgica:
 Facilita cirugía intracavitaria
 Intraabdominales
 Intratorácicos
o Intubación endotraqueal:
 Relajan músculos faríngeos y laríngeos
o Control de ventilación:
 En pacientes críticos con insuficiencia ventilatoria
 Broncoespasmo grave
 Neumonía
 EPOC
 Controlar la ventilación para prevenir una atelectasia
 Se administran para reducir la resistencia de la pared torácica
 Mejora la elasticidad
 Disminuye el uso de O2
 Mejora la sincronía del ventilador
o Convulsiones:
 Succinilcolina
 Atenúan manifestaciones motoras de la epilepsia
 Toxicidad por anestesia local
 Terapia electroconvulsiva
 Sin efecto para eliminar manifestaciones musculares de las convulsiones
 NO CRUZAN BHE
 ESPASMOLÍTICOS:
Incluyen:
 Bloqueantes neuromusculares
 Espasmolíticos
 Antiespasmódicos:
o Se usan para
 Espasmos de afecciones musculoesqueléticas periféricas
 Lesiones de espasticidad de la neurona motora
 Contracción involuntaria del músculo esquelético intermitente o sostenido
 Causa rigidez que interfiere con la motilidad y habla
 Aumento de los reflejos
 Tónicos de estiramiento
 Espasmos de músculos flexores
 Se asocia a:
 Lesión espinal
 Parálisis cerebral
 Esclerosis múltiplle
 ACV
 Hiper - excitabilidad de las neuronas motoras a la médula
 Medicamentos proporcionan alivio significativo de los espasmos dolorosos
o Menos efectivos para mejorar la función de manera significativa
DIAZEPAM:
 Actúa en la sinapsis del GABA
 Mediada en la médula espinal
 Usada en:
o Pacientes con espasmos de cualquier origen
o Sedación a dosis requeridas
 Reducir el tono muscular
 4 mg/día
 Se aumenta hasta 60 mg/día
MEPROBAMATO - CARISOPRODOL:
 Sedantes usados como relajantes musculares centrales
 Suspenderlos lleva a
o ABSTINENCIA
o ANSIEDAD
o TEMBLORES
o ESPASMOS MUSCULARES
o INSOMNIO
o ALUCINACIONES AUDITIVAS y VISUALES
BACLOFENO:
 Hiperpolarización
o Cierre de canales de calcio
o Aumento de conductancia
o Inhibición de canales de entrada de calcio dendríticos
 Suprime la actividad de aferentes sensoriales
o Interneuronas espinales
o Neuronas motoras
 Dolor en px con espasticidad
 Es efectivo y es menos sedativo
 No reduce la fuerza muscular
 Se absorbe rápido
 Vida media 3 - 4 hrs
 Dosis:
o 15 mg 2 veces al día
o 100 mg diarios según tolerancia
 Por catéter intratecal
o Controla espasticidad severa
o Dolor muscular que no responde a nada
 Tolerancia parcial es después de meses
o Reajuste de dosis
 Síndrome de abstinencia agudo si interrumpimos
 Efectos adversos:
o Somnolencia excesiva
 o Depresión respiratoria
o Coma
 Retirada debe ser lenta
 Precaución en embarazo
o A dosis altas
 Onfalocele
 Osificación esternal
 Por vo
o Dolor lumbar intratable
o Síndrome de la persona rígida
o Neuralgia del trigémino
o Cefalea en racimos
o Hipo intratable
o Tic nervioso
o Reflujo gastroesofágico
o Dependencia al alcohol, nicotina y cocaína
TIZANIDINA:
 Similar a CLONIDINA
 Reduce espasticidad
 Menos efectos cardiovasculares
 Alivia espasmo muscular
 Comparable con DIAZEPAM, Baclofeno
 Menor debilidad muscular
 Efectos adversos:
o Somnolencia
o Hipotensión
o Mareos
o Boca seca
o Astenia
o Hepatotoxicidad
 Requiere vigilancia en:
o Función hepática
o PA
o Función renal
 Dosis:
o 2 mg cada 6 - 8 hrs
o 36 mg/día máximo
 Efectos en migraña crónica
 No se interrumpe abruptamente
o Hipertensión de rebote
o Taquicardia
o Espasmos
OTROS ESPASMOLÍTICOS DE ACCIÓN CENTRAL:
 GABAPENTINA:
o Antiepiléptico
o Agente espasmolítico
 PREGABALINA:
o Análogo de Gabapentina
o Alivia trastornos dolorosos que involucran espasmo muscular
o PROGABIDA
o GLICINA
 Pasa BHE
 Reducen espasticidad
 TOXINA BOTULÍNICA:
o Quimiodenervación y parálisis local
o Usado en parálisis cerebral
o Incontinencia de vejiga hiperactiva
o Migraña crónica
o Efectos adversos:
 Infecciones del tracto respiratorio
 Debilidad muscular
 Incontinencia urinaria
  Caida
 Fiebre
 Dolor
 DANTROLENO:
o Reduce la fuerza del músculo esquelético
o Interfiere con acoplamiento de excitación - contracción en fibras musculares
o Interfiere con la liberación de calcio activador a través de canal de calcio del retículo sarcoplásmico
o Músculo cardíaco y liso
 Mínimamente deprimidos
o Se inicia con:
 25 mg diarios en dosis única
 Se aumenta 100 mg 4 veces al día como máximo
o Se absorbe 1/3 de la dosis oral
o Vida media: 8 hrs
o Efectos adversos:
 Debilidad muscular generalizada
 Sedación
 Hepatitis
o Se usa en HIPERTERMIA MALIGNA
 Es necesario para controlar la acidosis y temperatura corporal
 IV:
 1 mg/kg se repite de ser necesario
 10 mg/kg
ANTIESPASMÓDICOS:
 CARISOPRODIL:
 CLORZOXAZONA:
 CICLOBENZAPRINA:
o PROTOTIPO
o Relacionada con antidepresivos tricíclicos
o Efectos secundarios antimuscarínicos
o Ineficaz en:
 Espasmo muscular por parálisis cerebral
 Lesión de médula espinal
o Puede causar sedación significativa
 Confusión
 Alucinaciones visuales transitorias
o Para espasmo muscular agudo:
 20 - 40 mg/día VO en dosis divididas
 METOCARBAMOL:
 ORFENADRINA:
 ANEMIAS:
La hematopoyesis, es decir la producción de células madre indiferenciadas de eritrocitos circulantes, plaquetas y leucocitos
 Produce más de 200 mil millones de células sanguíneas por día
 Más aún en individuos con condiciones que causan pérdida o destrucción de estas células
 Se requiere un suministro de:
o Hierro
o Vitamina B12
o Ácido fólico
 Se da en la médula ósea
 Requiere además:
o Factores de crecimiento hematopoyéticos:
 Proteínas que regulan la proliferación y diferenciación de células hematopoyéticas
 Suministros inadecuados de nutrientes o factores de crecimiento traen una escasez de células sanguíneas funcionales
 ANEMIA:
o Deficiencia de eritrocitos que trasportan O2: Más común
 Se trata con facilidad
o ANEMIA DE CÉLULAS FALCIFORMES:
 Resulta de una mutación genética en la molécula de hemoglobina
 TROMBOCITOPENIA - NEUTROPENIA:
o Frecuentes
AGENTES USADOS EN ANEMIAS:
 HIERRO:
o Farmacología básica:
 Deficiencia de hierro es la causa más común de anemia crónica
 Produce:
 Palidez
 Fatiga
 Mareos
 Disnea por esfuerzo
 Síntomas de Hipoxia tisular
 Adaptaciones cardiovasculares a la anemia crónica:
 Taquicardia
 Aumento del gasto cardíaco
 Vasodilatación
 Empeoran en personas con enfermedad cardiovascular subyacente.
 Hierro forma el núcleo del anillo de hierro - porfirina hem
 Junto a cadenas de globina: Forma Hemoglobina
 Se une reversiblemente al O2
 Mecanismo esencial para suministrar O2 desde los pulmones hasta los tejidos
 En ausencia de hierro se forman eritrocitos pequeños con hemoglobina insuficiente
 ANEMIA MICROCÍTICA HIPOCRÓMICA
 El hem que contenga el hierro es un componente esencial de MIOGLOBINA, citocromos y
proteínas
o Farmacocinética:
 El hierro INORGÁNICO LIBRE es tóxico
 Se requiere para proteínas esenciales como la hemoglobina
 Proteínas especializadas de transporte, almacenamiento, FERRIRREDUCTASA y FERROXIDASA
 Sus concentraciones están controladas por la demanda del cuerpo de síntesis de
hemoglobina y reservas adecuadas de hierro.
 La HEPCIDINA:
 Producido en las células hepáticas sirve como regulador central clave del sistema
 El hierro usado para la hematopoyesis se recupera de la CATÁLISIS de la hemoglobina en eritrocitos ancianos o
dañados
 SOLO SE PIERDE una pequeña cantidad de hierro del cuerpo cada día
 Los requisitos dietéticos son mínimos y se suplen con facilidad
 PERO en POBLACIONES ESPECÍFICAS:
 Niños en crecimiento
 Mujeres embarazadas
 Pérdida de hierro: Menstruación
 Los requerimientos de hierro exceden los suministros y se desarrolla una
deficiencia.
 Absorción:
 Una persona sana absorbe 5 - 10% del hierro o alrededor de 0.5 - 1 mg al día
 Se absorbe en el duodeno y yeyuno proximal
  Intestino delgado distal puede absorber en caso de ser necesario
 Absorción aumenta en respuesta a sus reservas o al aumento de requerimiento
 Absorción total de hierro aumenta 1 - 2 mg/día en mujeres que menstrúan
 3 - 4 mg/día en embarazadas
 Disponible en una variedad de alimentos:
 Carne
 De donde se puede absorber de manera eficiente
 Vegetales
 Granos
 Menos disponible para la absorción
 Hierro no hem de alimentos, hierro en las slaes de hierro inorgánico se reducen a hierro ferroso
mediante una FERRIRREDUCTASA
 Antes de ser absorbido por las células de la mucosa intestinal
 Hierro atraviesa la membrana luminal de la célula de la mucosa intestinal
 Transporte activo de hierro ferroso por transportador de metal divalente DMTQ
 Absorción de hierro complejo no hem
 Es transportado el hierro separado hem por un transportador conocido como
FERROPORTINA
 Oxidado a Hierro férrico
 Por la FERROXIDASA HEFAESTINADA
 Hepcidina inhibe la liberación de hierro de las células intestinales como
 Ferritina
 Apoferritina
 Transporte:
 Hierro se transporta en el plasma unido a Transferrina
 Transferrina - hierro entra en las células eritroides en proceso de maduración
 Mecanismo eficiente para suministrar hierro demandado por el desarrollo de
glóbulos rojos.
 Aumento de eritropoyesis se asocia con el incremento en el número de receptores de transferrina en el
desarrollo de células eritroides y reducción en la liberación de HEPCIDINA HEPÁTICA.
 Almacenamiento:
 Además del almacenamiento en:
 Células de la mucosa intestinal
 Se deposita como FERRITINA:
 Macrófagos de
 Hígado
 Bazo
 Huesos
 Células del hígado parenquimales
 Movilización de hierro de los macrófados y hepatocitos se controla
 Regulación de Hepcidina de la actividad de Ferroportina
 Altas concentraciones de Hepcidina inhiben liberación de hierro
 Ferritina es detectable en suero
 Ya que está en equilibrio con la ferritina de almacenamiento en los tejidos reticuloendoteliales
 Nivel de ferritina sérica puede usarse para estimar las reservas totales de hierro
corporal.
 Eliminación:
 No hay mecanismo de excreción del hierro
 Pequeñas cantidades se pierden en heces
 Exfoliación de células de la mucosa GI
 Se eliminan en:
 Bilis
 Orina
 Sudor
 Estas pérdidas no representan más de 1 mg de hierro por día
 Ya que la capacidad del cuerpo para excretar hierro es limitada la regulación de este equilibrio
 Se logra mediante el cambio de absorción intestinal y almacenamiento en respuesta a las
necesidades del cuerpo
 Regulación alterada lleva a una patología grave.
o Farmacología clínica:
 Indicaciones:
 Tratamiento o prevención de la anemia por déficit de hierro
 Anemia hipocrómica, microcítica
 VCM y la hemoglobina son bajos
  Déficit de hierro se ve en poblaciones con mayor requerimiento
 Bebés
 Niños en crecimiento
 Embarazo
 Lactantes
 Personas con enfermedad renal crónica
 Pierden hierro en la hemodiálisis
 Absorción inadecuada causa deficiencia de hierro
 Después de una gastrectomía
 Pacientes con enfermedad severa del Intestino delgado
 Resulta en una malabsorción general
 La causa más común de deficiencia de hierro en adultos es la pérdida de sangre
 Mujeres en menstruación: Pierden 30 mg de hierro en cada periodo
 Mujeres con sangrado abundante pierden más
 Mujeres premenopáusicas tienen poca reserva o deficiencia de hierro
 Mujeres postmenopáusicas se pierde sangre en el tracto GI
 Pacientes anémicos con deficiencia de hierro inexplicable
 Evaluar para descubrir la hemorragia Gi oculta
 Tratamiento
 Se trata con preparaciones Vía oral o parenteral
 Hierro oral: Corrige la anemia rápido y completo al igual que la parenteral
 En caso de que la absorción sea normal
 Excepto en pacientes con diálisis
 Tratamiento con eritropoyetina
 Parenteral
 Terapia con hierro oral:
 Preparaciones orales
 Hierro ferroso se absorbe de manera más eficiente
 Por sales ferrosas
 SULFATO FERROSO
 GLUCONATO FERROSO
 FUMARATO FERROSO
 Efectivos y de bajo costo
 Tratamiento de la mayoría de pacientes
 Las sales proporcionan diversas cantidades de hierro elemental
 Déficit de hierro se puede incorporar diario alrededor de 50 - 100 mg del mismo a la
hemoglobina
 25% del hierro oral administrado como sal ferrosa puede ser absorbido
 Se deben administrar 200 - 400 mg de hierro elemental para corregir dicha deficiencia
 Pacientes que no toleran dosis grandes pueden recibir dosis diarias más bajas
 Corrección más lenta pero completa
 El tratamiento oral se continua por 3 - 6 meses después de la corrección de la causa de la
pérdida de hierro
 Corrige la anemia y reabastece las reservas necesarias
 EFECTOS ADVERSOS:
 Nauseas
 Malestar epigástrico
 Calambres abdominales
 Estreñimiento
 Diarrea
 Relacionados con la dosis
 Se superan disminuyendo la porción diaria
 Tomando las tabletas después de las comidas o con las
comidas
 Algunos tienen efectos Gi menos severos que otros
 Pacientes que toman hierro oral
 Heces negras
 Oculta el diagnóstico de pérdida continua de sangre GI
 Terapia con hierro parenteral:
 Debe reservarse para personas con deficiencia de hierro documentada que NO tolera o No
absorbe hierro oral
 Anemia crónica que no se sostiene con hierro oral
 Enfermedad renal crónica avanzada con hemodiálisis
  Tratamiento con Eritropoyetina
 Afecciones posgastrectomía
 Resección anterior del Intestino delgado
 Enfermedad inflamatoria intestinal
 Intestino proximal
 Síndromes de malabsorción
 El desafío es que esta vía produce toxicidad grave dependiente de la dosis
 Limita la capacidad de aplicación
 Pero si se formula como coloide que contiene partículas con núcleo de Oxihidróxido
de hierro
 El hierro se libera con lentitud de las partículas estables
 Formas tradicionales:
 HIERRO DEXTRÁN
 Oxihidróxido férrico que contiene 50 mg de hierro elemental
 Por Inyección IM - IV
 IV se usa más frecuentemente
 Elimina el dolor local
 Elimina la tinción tisular
 Que ocurre por otra vía
 Permite administrar la dosis completa necesaria para
corregir la deficiencia de hierro
 EFECTOS ADVERSOS:
 Cefalea
 Mareo ligero
 Fiebre
 Artralgia
 Nauseas
 Vómito
 Dolor de espalda
 Enrojecimiento
 Urticaria
 Broncoespasmo
 Anafilaxia y muerte: Raro
 Se debe administrar una pequeña dosis antes de aplicarla completa para
prevenir la reacción de hipersensibilidad
 Pacientes que tuvieron alergia o que hayan recibido antes tienen
posibilidades de reacciones de hipersensibilidad después del tratamiento
 Riesgo de anafilaxia está relacionado con preparaciones de peso
molecular alto.
 COMPLEJO DE GLUCONATO FÉRRICO DE SODIO
 SACAROSA DE HIERRO
 Alternativas
 Carboximaltosa férrica:
 Hierro coloidal
 Ferumoxitol:
 Nanopartícula de óxido de hierro
 Cubierta con carbohidrato
 Se elimina en el sistema reticuloendotelial
 Permitiendo que el hierro sea almacenado
como ferritina
 Liberado como transferrina
 Interfiere en estudios de imágenes de resonancia magnética
 O los estudios se hacen antes o se elige otra
alternativa
 En pacientes tratados crónicamente es importante controlar los niveles de almacenamiento de
hierro para evitar la toxicidad grave asociada a sobrecarga
o Toxicidad clínica:
 Toxicidad aguda con hierro:
 En niños pequeños que ingieren las tabletas accidentalmente
 10 tabletas pueden ser letales en niños pequeños
 Niños envenenados con hierro oral:
 Gastroenteritis necrosante con vómito
 Dolor abdominal
  Diarrea sanguinolenta
 Choque
 Letargo
 Disnea
 Se observa mejoría, pero es seguido de:
 Acidosis metabólica severa
 Coma
 Muerte
 Se debe realizar:
 Irrigación intestinal completa
 Eliminar píldoras no absorbidas
 DEFEROXAMINA:
 Quelante de hierro
 IV
 Favorece su excreción en orina y heces
 Carbón activado:
 NO AYUDA
 Terapia de poyo para la hemorragia GI, acidosis metabólica y choque
 Toxicidad crónica con hierro:
 Hemocromatosis: Depósitos excesivos en:
 Corazón
 Hígado
 Páncreas
 Otros
 Propicia insuficiencia orgánica y muerte
 En pacientes con hemocromatosis hereditaria
 Excesiva absorción de hierro
 Receptores de transfusiones de glóbulos rojos en un largo periodo (talasemia)
 Sobrecarga de hierro en ausencia de anemia
 Se trata por flebotomía intermitente
 Una unidad de sangre se elimina cada semana o hasta que todo el hierro sea
eliminado
 DEFEROXAMINA
 Quelantes de hierro orales
 DEFERASIROX
 DEFERIPRONA (rara vez se asocia a Agranulocitosis) (se requiere control semanal de
biometría hemática completa)
 Menos eficaces y peligrosas
 Pero puede ser lo único en caso de no responder a flebotomía
 VITAMINA B12:
o Cofactor para varias reacciones bioquímicas esenciales
o Su deficiencia origina:
 Anemia megaloblástica
 Síntomas GI
 Trastornos neurológicos
o La deficiencia por falta de suministro adecuado en la dieta es inusual, en adultos la falta de esta vitamina
 En adultos mayores es común y de fácil tratamiento.
o Química:
 Desoxiadenosilcobalamina
 Metilcobalamina
 Formas activas de la vitamina en humanos
 Cianocobalamina
 Hidroxicobalamina
 En fuentes alimenticias, se convierten en formas activas
 Principal fuente.
 Síntesis microbiana
 Carne: Hígado
 Huevos
 Lácteos
o Farmacocinética:
 Se almacena en hígado
 Adulto promedio tiene una reserva de 3000 - 5000 mcg
 Pequeñas cantidades de pierden en orina y heces
  Requerimientos diarios normales son de 2 mcg
 Tardaría 5 años en acabarse las reservas y se desarrolle anemia Megaloblástica
 Si se detuviera la absorción de B12
 Esta vitamina se absorbe después de que se complejiza con el FACTOR INTRÍNSECO
 Se combina con la B12
 Liberada de fuentes dietéticas en estómago y duodeno
 Complejo factor intrínseco B12 se absorbe en el íleon distal
 Por el sistema de transporte altamente selectivo mediado por receptor
 La deficiencia de esta vitamina es el resultado de una mala absorción de la misma por falta de factor intrínseco
 O mal funcionamiento del mecanismo de absorción en el íleon distal
 Deficiencia nutricional es rara
 Puede verse en vegetarianos estrictos después de no consumir carne durante años.
 Una vez absorbida la B12 se trasporta a las células del cuerpo ligadas a una familia de glucoproteínas
especializadas
 Transcobalamina I, II y III
 Exceso de B12 se almacena en hígado
o Farmacodinamia:
 2 reacciones enzimáticas esenciales requieren B12
 Metilcobalamina sirve de intermediario para formar: Metionina
 Sin B 12 la conversión y almacenamiento de Folato a tetrafolato (precursor de cofactores de folato) no
ocurre
 El déficit de B12 origina insuficiencia de los cofactores de folato
 Transferencia de grupos de Carbono
 Acumulación de folato y disminución de cofactores tetrahidrofolato en la deficiencia de B12 se conoce como:
 TRAMPA DE METILFOLATO
 Es por eso que en caso de anemia megaloblástica puede corregirse con la ingestión de
grandes cantidades de ácido fólico
 Ácido fólico se reduce a Dihidrofolato por la DIHIDROFOLATO REDUCTASA
 Sirve como fuente de Tetrahidrofolato
 Requerido en la síntesis de purinas y dTMP
 Para la síntesis de ADN
 Deficiencia de B12 causa acumulación de homocisteína por la formación reducida de METILCOBALAMINA
 Necesaria para convertir Homocisteína en Metionina
 Aumento de homocisteína sérica ayuda a establecer un diagnóstico de deficiencia de B12
 También ayuda con el riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica
 Interrupción de la síntesis de Metionina como causa de Daño neurológico
 La administración de ácido fólico en el contexto de la deficiencia de B12 NO evitará manifestaciones neurológicas
 Corregirá la anemia causada por falta de esta vitamina
o Farmacología clínica:
 Se usa para tratar o prevenir el déficit
 Manifestación más característica de esta deficiencia es ANEMIA MACROCÍTICA MEGALOBLÁSTICA
 Con leucopenia o trombocitopenia leves o moderada
 Médula ósea hipercelular con acumulación de células eritroides megaloblásticas y otras precursoras
 Síndrome neurológico asociado:
 Parestesias en nervios periféricos
 Debilidad
 Espasticidad
 Ataxia
 La corrección de la deficiencia detiene la progresión de la enfermedad neurológica
 NO PUEDE revertir todos los síntomas presentes en varios meses
 Al diagnosticar anemia megaloblástica se debe determinar si es por déficit de B12 o de ácido fólico
 Midiendo niveles séricos de vitaminas
 SCHILLING:
 Mide absorción y excreción urinaria de B12 marcada radiactivamente
 Se usa para definir el mecanismo de malabsorción de B12
 Causas más comunes de deficiencia de B12 son:
 ANEMIA PERNICIOSA:
 Resultado de la secreción defectuosa del factor intrínseco por las células de la mucosa
gástrica
 Tienen atrofia distal y no secretan el factor intrínseco
 Tienen autoanticuerpos contra el factor intrínseco
 La prueba de Schilling demuestra una absorción disminuida de B12
 Marcada radiactivamente
 Se corrige al administrar factor intrínseco con B12 radiactivo
  GASTRECTOMÍA PARCIAL O TOTAL:
 AFECCIONES QUE ACTÚAN EN ÍLEON DISTAL
 Síndromes de malabsorción
 Enfermedad inflamatoria intestinal
 Resección del Intestino delgado
 Estrictos veganos que no consumen carne, huevos o lácteos pueden tener esta
deficiencia.
 Si la prueba de Schilling no reaccionara como en el caso de
 Enfermedad inflamatoria intestinal
 Resección quirúrgica
 Se busca alternativas que incluyen pruebas de anticuerpos del factor intrínseco y
análisis de niveles elevados de HOMOCISTEÍNA y ÁCIDO METILMALÓNICO
 Para el diagnóstico de anemia perniciosa con ALTA sensibilidad y
especificidad.
 Los casos de deficiencia de B12 son causados por malabsorción de estas vitamina
 Se requieren inyecciones parenterales de esta para terapia
 Pacientes con enfermedades reversibles
 La enfermedad subyacente se trata después del tratamiento inicial con B12 parenteral
 B12 como inyección parenteral está disponible como:
 CIANOCOBALAMINA
 HIDROXICOBALAMINA: Más unida a proteínas
 Más tiempo en la circulación
 100 - 1000 mcg de B12 IM diario o cada 2 días 1 - 2 semanas para reponer reservas corporales
 Mantenimiento:
 1 - 2 mcg IM 1 vez al mes de por vida
 Anomalías neurológicas:
 Terapia de mantenimiento: 1 - 2 semanas por 6 meses antes de cambiar a inyecciones
mensuales
 Mezclas de factor intrínseco - B12 orales y extractos de hígado NO se usan para deficiencia de B12
 Dosis orales de 1000 mcg suelen ser suficientes para tratar anemia perniciosa que no toleran
las inyecciones
 Si la anemia perniciosa está en remisión después de la terapia parenteral, se usa B12 vía intranasal
 Aerosol
 Gel
 ÁCIDO FÓLICO:
o Se requieren formas reducidas de ácido fólico para proporcionar precursores para síntesis de aminoácidos, purinas y ADN
o Esta deficiencia es común
 Se corrige con facilidad con la administración de ácido fólico
o Las consecuencias van más allá del problema de la anemia
 Implicada como causa de malformaciones congénitas en neonatos
 Desempeña función en la enfermedad vascular.
o Química:
 Experimenta reducción, catalizada por la Dihidrofolato reductasa
 Para dar ácido dihidrofólico
 Tetrafolato se transforma en cofactores de folato
 Estos cofactores son inconvertibles mediante diversas reacciones enzimáticas
 Cumplen la función de donar unidades de carbono a diversos niveles de oxidación
o Farmacocinética:
 50 - 200 mcg de ácido fólico se absorbe por día
 Mujeres embarazadas: 300 - 400 mcg por día
 Están presentes en:
 Levadura
 Hígado
 Riñón
 Vegetales verdes
 5 - 20 mf de folato se almacena en hígado y otros tejidos
 Folatos se excretan: Orina y heces
 Se destruyen por catabolismo
 Niveles séricos se reducen en pocos días después de disminuir la ingesta
 Las reservas corporales son bajas y requerimientos altos
 Deficiencia de ácido fólico y anemia megaloblástica se desarrollan en 1 - 6 meses después de
detener el consumo de ácido fólico
 Dependiendo del estado nutricional del paciente y la tasa de uso de folato.
 Ácido fólico inalterado se absorbe fácil en el yeyuno proximal
  Folatos dietéticos consisten en formas de Poliglutamato
 Antes de ser absorbidos todos menos un residuo de glutamil debe ser hidrolizados por la enzima
 Alfa 1 glutamil transferasa
 Dentro del borde en cepillo de la mucosa intestinal
 Se distribuye por todo el cuerpo
 Dentro de las células el N - metiltetrahidrofolato se convierte en tetrahidrofolato
 Para la desmetilación se requiere B12
o Farmacodinamia:
 Cofactores de tetrahidrofolato participan en reacciones de transferencia de 1 carbono
 Se produce el dTMP necesario para la síntesis de ADN
 Enzima TIMIDILATO SINTASA cataliza la Nmetiltetrahidrofolato a desoxiuridina monofosfato
 Para formar dTMP
 En tejidos que proliferan con rapidez se consumen grandes cantidades de tetrahidrofolato en esta reacción
 Síntesis de ADN requiere regeneración continua de tetrahidrofolato por reducción de Dihidrofolato
 Dihidrofolato reductasa
 Actividades catalíticas combinadas de dTMP sintasa, dihidrofolato reductasa y serina transhidroximetilasa
 Se denominan CICLO DE SÍNTESIS DE dTMP
 Las enzimas de este ciclo son blancos de fármacos contra el cáncer
 Cofactores de tetrahidrofolato participan en otras reacciones esenciales
 Se requiere N - metilentetrahidrofolato para la reacción dependiente de B12
 Genera metionina a partir de Homocisteína
 Cofactores de tetrahidrofolato donan unidades de carbono en la síntesis de purinas esenciales
o Farmacología clínica:
 Deficiencia de folato trae anemia megaloblástica
 Microscópicamente indistinguible de anemia causada por deficiencia de B12
 PERO esta deficiencia NO CAUSA SÍNDROME NEUROLÓGICO que se observa en la deficiencia de B12
 Pacientes con anemia megaloblástica el estado de folato se evalúa con análisis de folato sérico o folato en
eritrocitos
 Niveles de folato en eritrocitos son de mayor valor en el diagnóstico que los niveles séricos
 Nivele séricos tienden a ser lábiles
 Deficiencia de ácido fólico es causada por una ingesta dietética inadecuada de folatos
 Alcohólicos y personas con enfermedad hepática pueden desarrollar deficiencia de ácido fólico
 Por mala alimentación
 Almacenamiento hepático disminuido de folatos
 Embarazadas y personas con anemia hemolítica
 Mayores requerimientos de folato
 Se vuelven deficientes de ácido fólico
 Deficiencia de ácido fólico afecta al tubo neural del feto
 Pacientes con síndromes de mala absorción desarrollan deficiencia de folato
 Pacientes con diálisis renal están en riesgo de insuficiencia
 Folatos se eliminan del plasma en la diálisis
 Deficiencia de ácido fólico puede ser causada por fármacos
 Metotrexato
 Trimetoprim
 Pirimetamina
 Inhiben la dihidrofolato reductasa
 Insuficiencia de cofactores de folato
 Anemia megaloblástica
 Terapia a largo plazo de FENITOÍNA
 Deficiencia de folato
 Raro que cause anemia megaloblástica
 Administración parenteral de ácido fólico es poco necesario
 Consumido por vía oral se absorbe bien
 Incluso en quien padece de malabsorción
 1 mg de ácido fólico vía oral diario
 Revierte anemia megaloblástica
 Restablece los valores normales de folato sérico
 Repone las reservas corporales de folatos
 La terapia debe continuar hasta corregir la causa de anemia
 Si se requiere tratamiento de forma indefinida en pacientes con malabsorción o insuficiencia dietética
 Pacientes de alto riesgo
 Embarazadas
 Alcohólicos
 Anemia hemolítica
 Enfermedad hepática
 Enfermedades de la piel
 Pacientes con diálisis renal
 Se debe administrar suplementos de ácido fólico para prevenir la deficiencia
 FACTORES DE CRECIMIENTO:
 Son hormonas glucoprotéicas que regulan la proliferación y diferenciación de células progenitoras hematopoyéticas en la médula
ósea
o Los 1ros identificados se llamaron FACTORES ESTIMULANTES DE COLONIAS
 Estimulaban el crecimiento de colonias de diversas células progenitoras de médula ósea
o ERITROPOYETINA
o FACTOR ESTIMULANTE DE COLONIAS DE GRANULOCITOS
o FACTOR ESTIMULANTE DE COLONIAS DE GRANULOCITOS Y MACRÓFAGOS
o INTERLEUCINA 11
o AGONISTAS DEL RECEPTOR DE TROMBOPOYETINA
 ROMIPLOSTIM
 ELTROMBOPAG
 Factores de crecimiento y fármacos que imitan su acción tienen efectos
o Sobre la función de varios tipos celulares
 Incluyendo células NO hematológicas
ERITROPOYETINA:
 Química y farmacocinética:
o Glucoproteína de 34 - 30 kDa
 1er factor de crecimiento hematopoyético
o Después de administrarla IV
 Vida media sérica: 4 - 13 hrs
 IR Crónica
o No se elimina por diálisis
o Se mide en UI
o DARBEPOETINA ALFA: Forma de eritropoyetina más glucosilada
 Vida media más larga: 2 - 3 veces más que Epoetina alfa
 Se suministra como 1 sola dosis IV o Sub C en intérvalos de 2 semanas o mensuales
 Se administra semanalmente
 EPOETINA ALFA:
 Se administra 3 veces por semana
 Farmacodinamia:
o Eritropoyetina estimula la proliferación y diferenciación de eritrocitos
 Al interactuar con receptores de eritropoyetina en progenitores de eritrocitos
o Receptor de Eritropoyetina es miembro de la familia JAK/STAT
 Usan la fosforilación de proteínas
 Activación del factor de transcripción para regular la función celular
o Induce a la liberación de reticulocitos
o Eritropoyetina endógena:
 Se produce en el riñón
 Respuesta a hipoxia tisular
 Se origina más eritropoyetina, mayor tasa de trascripción del gen
 Corrigiendo la anemia
 SOLO si la respuesta de la médula ósea no sea afectada por:
 Deficiencia nutricional de eritrocitos
 Trastornos primarios de la médula ósea
 Supresión de la médula ósea por fármacos o enfermedades
crónicas
o Existe una relación inversa entre hematocrito o hemoglobina y eritropoyetina en suero
o Personas no anémicas tienen niveles séricos de eritropoyetina menores a 20 UI/L
 A medida que el HTO y HB bajan la anemia se hace más severa
 Niveles de eritropoyetina suben de manera exponencial
o Pacientes con niveles de eritropoyetina moderadamente grave
 100 - 500 UI/L
 Pacientes con anemia grave tienen miles de UI
o Anemia de la IR CRÓNICA:
 Pacientes con enfermedad renal los niveles de eritropoyetina son bajos
 Riñones no pueden producir factor de crecimiento
 Responden mejor al tratamiento con eritropoyetina exógena
 En la mayoría de trastornos primarios de médula ósea
 Anemia aplásica
 Leucemia
 Trastorno mieloproliferativo
 Trastorno mielodisplásico
  Y anemias nutricionales
 Niveles endógenos de eritropoyetina son altos
 Menos probabilidad de una respuesta a eritropoyetina exógena
 Farmacología clínica:
o Agentes estimulantes de eritropoyesis
 Mejoran a pacientes con varios tipos de anemia
 Mejoran los niveles de HTO y HB
 Eliminan la necesidad de transfusiones
 Mejoran los índices de calidad de vida
 Se usan rutinaria
 Anemia secundaria a enfermedad renal crónica
o Pacientes tratados con estos agentes
 Aumentan el recuento de reticulocitos en 10 días
 Aumentan los niveles de HTO y HB en 2 - 6 semanas
 Dosis de estos agentes se ajustan para mantener un nivel de Hb que no exceda los 10 - 12 g/dL
o Apoyar el aumento de eritropoyesis
 Pacientes con enfermedad renal crónica requieren suplementos de hierro oral o parenteral
 También puede ser necesaria la administración de suplementos de folato
o La concentración normal de O2 el Factor inducible por hipoxia era inactivado por las PROLIL HIDROXILASAS
 Y cuando no están activas aumenta la eritropoyesis
o Eritropoyetina también reduce la necesidad de transfusión de sangre en quienes son sometidos a quimioterapia
 Ca mielosupresor
 Nivel de Hb menor a 10 g/dL
 Síndromes mielodisplásicos de bajo riesgo
 Anemia
 Con requerimiento de transfusión de células sanguíneas
o Pacientes con eritropoyetina sérica desproporcionadamente baja por anemia
 Responden mejor al tratamiento
o Eritropoyetina endógena menor de 100 UI
 Mejor respuesta
o Eritropoyetina entre 100 - 500 UI
 Responden de manera ocasional
o METOXI - POLIETILENGLICOL:
 NO se usa en tratamiento de anemia causada por quimioterapia
 Mayor muerte
 Toxicidad:
o HTA
o Complicaciones trombóticas
o Agentes estimuladores de eritropoyesis
 Aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares graves y tromboembólicos
 Accidente vasculocerebral
 Muerte
 Administrados para soportar niveles de Hb mayores de 11 g/dL
 Trombosis venosa
 Muerte
 La Hb no debe exceder los 11 g/dl
 Pacientes con ER crónica que reciben ESA
 PRECAUCIÓN:
 Ca
 Es mejor no usar ESA cuando se recibe terapia contra el Ca
o Reacciones alérgicas a ESA son poco frecuentes
 Aplasia pura eritrocitaria
 Acompañados de anticuerpos neutralizantes contra eritropoyetina
FACTORES DE CRECIMIENTO MIELOIDE:
 Química y farmacocinética:
o G - CSF:
 G - CSF recombinante Filgrastim
 Se produce en un sistema de expresión bacteriano
 Tbo - filgrastim
 Pegfilgrastim:
 Conjugación covalente de Filgrastim
 Vida media en suero más prolongada que el Filgrastim
o GM - CSF
  rHuGM- CSF sargramostim
 Producido de la levadura
 Farmacodinamia:
o Estimulan la proliferación y diferenciación al interactuar con receptores específicos
 En las células progenitoras mieloides
o Miembros de la familia JAK/STAT
o G - CSF: estimula la proliferación y diferenciación de progenitores de neutrófilos
 Activa la actividad fagocítica de neutrófilos maduros y prolonga su supervivencia en la circulación
 Moviliza células madre hematopoyéticas
 Aumentan su concentración en sangre periférica
o GM - CSF:
 Tiene acciones más amplias que G - CSF
 Factor de crecimiento multipotencial que estimula la proliferación y diferenciación de células progenitoras
granulocíticas tempranas y tardías
 Progenitores eritroides
 Megacariocitos
 Estimula la función de neutrófilos maduros
 Actúa junto a IL 2
 Estimular la proliferación de células T
 Factor local de inflamación
 Moviliza células madre en sangre periférica
 Menos eficaz y más tóxico
 Farmacología clínica:
o Neutropenia inducida por quimioterapia en Ca:
 Efecto adverso común de los fármacos citotóxicos usados para el cáncer
 Aumenta el riesgo de infección grave en pacientes con quimioterapia
 Transfusión de pacientes neutropénicos con granulocitos se realiza con poca frecuencia y éxito limitado
 Introducción de G - CSF
 Tratamiento de neutropenia inducida por quimioterapia
 Acelera drásticamente la tasa de recuperación de neutrófilos después de la quimioterapia
mielosupresora
 Reduce la duración de neutropenia
 Aumenta el recuento
 Capacidad de aumentar los neutrófilos después de la terapia mielosupresora es casi universal
 Impacto en lo clínico es variable
 Pelfigrastim: Alternativa al G - CSF para prevenir neutropenia febril inducida por quimioterapia
 1 vez por ciclo de quimio
 Acorta el periodo de neutropenia grave un poco más que G - CSF
 GM - CSF
 Reduce la duración de la neutropenia después de la quimioterapia citotóxica
 Reduce la incidencia de neutropenia febril, porque produce fiebre
 5 mcg/kg diario de G - CSF
 250 mcg/m2 de GM - CSF
 Se inicia dentro de las 24 - 72 hrs después de completar la quimioterapia
 Se continúa hasta que el recuento de neutrófilos sea más de 10 mil células
 PEGFILGRASTIM:
 1 dosis de 6 mg
 G - CSF y GM - CSF son seguros después del tratamiento de inducción y consolidación de leucemia mieloide y
linfoblástica
 No hay evidencia de que estos factores reduzcan la tasa de remisión o aumenten la recaída
 Estos factores aceleran la recuperación de neutrófilos y reducen las tasas de infección y días de
hospitalización
o Otras aplicaciones:
 G - CSF y GM - CSF son efectivos en el tratamiento de neutropenia asociada a
 NEUTROPENIA CONGÉNITA
 NEUTROPENIA CÍCLICA
 MIELODISPLASIA
 ANEMIA APLÁSICA
 Pacientes con estos trastornos responden con aumento de neutrófilos
 Disminución de la frecuencia de infecciones
 G - CSF y GM - CSF no estimulan la formación de eritrocitos y plaquetas
 Se combinan con otros factores de crecimiento para
 Pancitopenia
 Factores de crecimiento mieloides desempeñan un papel importante en
  TRASPLANTE AUTÓLOGO DE CÉLULAS MADRE
 Para pacientes sometidos a altas dosis de quimioterapia
 Quimioterapia a altas dosis + células madre
 Se usan para tratar a
 Tumores resistentes a dosis estándar de fármacos quimioterapéuticos
 Regímenes de dosis altas producen mielosupresión extrema
 Contrarresta con reinfusión de células madre hematopoyéticas (recogidas antes de iniciar la quimio)
 G - CSF o GM - CSF: Reduce el tiempo de injerto y recuperación de neutropenia
 Pacientes que reciben células madre de la médula ósea o sangre periférica
 Pacientes tratados por linfoma o tumores sólidos
 También se usa para apoyo a pacientes que recibieron trasplante alogénico de médula ósea
 Neoplasias malignas hematológicas
 Insuficiencia de médula ósea
 Aceleran la recuperación de la neutropenia sin aumentar la incidencia de enfermedad aguda de injerto
vs huésped.
 Función más importante de los factores de crecimiento mieloides en el trasplante es
 Movilización de las PBSC
 Células madre recogidas de la sangre periférica han reemplazado la médula ósea
 Preparación hematopoyética usada en el trasplante autólogo como alogénico.
 El trasplante de PBSC: Da como resultado un injerto más rápido de céluas hematopoyéticas
 G - CSF es la citocina más utilizada para mover PBSC
 Mas eficaz
 Menos tóxico
 Comparada con GM - SCF
 Para movilizar células madre para trasplante
 Donantes reciben: 5 - 10 mcg/kg diario por vía SC por 4 días
 5to día se someten a LEUCAFÉRESIS
 Éxito del trasplante depende de la transfusión de cantidades adecuadas de células madre
 CD34: Marcador para células madre requeridas
 Injerto rápido y duradero de todos los linajes celulares
 Puede tomar varias leucaféresis para recolectar suficientes CD34
 En adultos mayores
 Expuestos a radio o quimioterapia
 Pacientes con mielona múltiple o linfoma NO Hodkin
 Responden de manera subóptima al G - CSF
 Es factible agregar al G - CSF + PLERIXAFOR
 Nuevo movilizador de células madre hematopoyéticas
 PLERIXAFOR:
 Moviliza las células CD34 evitando que el factor 1alfa se una a CXCR4
 Dirija a las CD34 hacia la médula ósea
 Se administra por inyección SC
 Despues de 4 días de tratamiento con G - CSF
 11 hrs antes de Leucaféresis
 Se puede usar con G - CSF hasta 4 días contínuos
 Se elimina vía renal
 Se ajusta la dosis en pacientes con insuficiencia renal
 Es bien tolerado
 EFECTOS ADVERSOS:
 Reacciones en el lugar de inyección
 Trastornos GI
 Mareos
 Fatiga
 Cefalea
 Toxicidad:
o Se usan mas
 G - CSF
 PEGFILGRASTIM
 Se toleran mejor
 Pueden causar dolor en huesos
 Desaparece al suspender los fármacos
o GM -CSF:
 No es tan usado
 Provoca efectos secundarios más severos
 A dosis más altas
  Fiebre
 Malestar general
 Artralgias
 Mialgias
 Síndrome de fuga capilar
 Edema periférico
 Derrames pleurales o pericárdicos
 Reacciones alérgicas pero no frecuentes
 ROTURA ESPLÉNICA
 Rara pero grave
 Uso de G - CSF para mover PBSC
FACTORES DEL CRECIMIENTO DEL MEGACARIOCITO:
 Pacientes con trombocitopenia tienen alto riesgo de hemorragia
 Trasfusión de plaquetas se usa para tratar la trombocitopenia
o Reacciones adversas en el receptor
o Algunos pacientes no exhiben el aumento esperado en el recuento de plaquetas
 TROMBOPOYETINA e IL11
o Reguladores endógenos para la producción de plaquetas
 3 antagonistas de la trombopoyetina son para el tratamiento de Trombocitopenia
o ROMIPLOSTIM
o ELTROMBOPAG
o AVATROMBIPAG
 FOSTAMATINIB:
 Profármaco inhibidor de tirosina cinasa
 Química, farmacocinética y farmacodinamia:
o IL 11 proteína de 65 - 85 kDa
 Producida por fibroblastos y células de estroma en la médula ósea
 OPRELVEKIN: Forma recombinante de IL 11
 Vida media es de 7 - 8 hrs
 Al ser inyectado por vía SC
 Actúa por un receptor de citocina de superficie celular específico para estimular crecimiento de células
linfoides y mieloides
 Actúa con factores de crecimiento para estimular el crecimiento de progenitores
megacariocíticos primitivos
 Aumenta las plaquetas y neutrófilos primitivos.
 RIMIPLOSTIM:
 Peptido agonista de trombopoyetina unido a fragmentos de anticuerpos que sirven para prolongar la
vida media del péptido
 Después de la administración SC
 Se elimina por el sistema reticuloendotelial
 Vida media 3 - 4 días
 Inversamente relacionada con el recuento de plaquetas en suero
 Más prolongada en pacientes con trombocitopenia
 Mas corta en pacientes con recuento de plaquetas se han recuperado a niveles normales
 Aprobado para la terapia de pacientes con trombocitopenia inmune crónica
 Respuestas inadecuadas a otras terapias
 Tiene afinidad alta por el receptor MPL humano
 Incrementa el recuento de plaquetas
 Depende de la dosis
 1 vez por semana en inyección SC
o ELTROMBOPAG:
 Molécula agonista de la trombopoyetina no peptídica
 Activa por vía oral
 Para pacientes con trombocitopenia inmune crónica que han tenido respuesta inadecuada a otras terapias
 Tratamiento de pacientes con Hepatitis C
 Permitir el inicio de la terapia con Interferon
 Después de la administración oral
 Niveles máximos: 2 - 6 hrs
 Vida media: 26 - 35 hrs
 Se excreta en las heces
 Interactúa con el dominio transmembrana del receptor MPL
 Similar al Romiplostim
 Da como resultado un incremento del recuento de plaquetas
 Dependiente de la dosis
 o AVATROMBOPAG:
 Agonista de la trombopoyetina activo por vía oral
 Tratamiento de trombocitopenia en adultos con enfermedad hepática crónica
 Aumenta el recuento de plaquetas
 Más de 50 mil antes de procedimientos
 Tratamiento de pacientes con trombocitopenia inmunitaria crónica
 Respuesta inadecuada a otras terapias
 Dosis en pacientes con enfermedad del hígado:
 60 mg VO por 5 días
 Si el recuento de plaquetas es menor a 40 mil
 50 mg al día por 5 días
 Si el recuento es de 40 mil a menos de 50 mil
 10 - 13 días antes del procedimiento
 Recuento de plaquetas aumentó a partir del día 4 después de la dosis
 Alcanzó un máximo en los días 10 - 13
 Volvió a valores basales a las 4 - 5 semanas
 Pacientes con trombocitopenia inmunitaria con respuesta inadecuada a terapia previa
 Dosis es de 20 mg/día
o FOSTAMATINIB:
 PRO fármaco activo por vía oral
 Pacientes con trombocitopenia inmunitaria crónica
 Respuesta inadecuada a otras terapias
 Metabolito activo
 R406: Inhibe la Tirosina cinasa SYK
 Bloquea las vías de señalización Fc de activación de las células B
 Disminuyendo la eliminación de plaquetas en la circulación
 Mediada por anticuerpos
 Se metaboliza por CYP3A4
 Inhibidores de CYP3A4
 Ketoconazol
 Aumentan el efecto del fármaco
 Dosis inicial:
 100 mg 2 veces al día
 Farmacología clínica:
o Interleucina 11 está aprobada para la prevención secundaria de trombocitopenia
 Pacientes que reciben quimioterapia citotóxica
 Tratamiento de cánceres no mieloides
 Reduce el número de transfusiones de plaquetas requeridas por pacientes que experimentan
trombocitopenia severa
 Despues de un ciclo previo de quimioterapia
 Aunque tiene efectos estimuladores sobre las células hematopoyéticas
 No tiene efectos sobre la leucopenia causada por la quimio mielosupresora
 Se administra por inyección SC
 50 mcg/kg/día
 6 - 24 hrs después de finalizada la quimioterapia
 Se continúa por
 14 - 21 días
 Hasta que el recuento de plaquetas aumenta a más de 50 mil células/microlitro
o Pacientes con trombocitopenia inmune crónica que no responden al tratamiento con:
 Esteroides
 Inmunoglobulinas
 Esplenectomía
 ROMIPLOSTIM
 ELTROMBOPAG
 AVATROMBOPAG
 FOSTAMATINIB
 Se usan para aumentar el recuento de plaquetas en la mayoría de pacientes
 A dosis mínima requerida para mantener recuentos de plaquetas superiores a 50
mil células/microlitro
 Toxicidad:
o IL 11
 Fatiga
 Cefalea
  Mareos
 Efectos cardiovasculares
 Anemia : Por hemodilución
 Disnea: Acumulación de líquido en pulmones
 Arritmias auriculares transitorias
 Hipopotasemia
 Reversibles
o Eltrombopag:
 Hepatotóxico
 Se debe controlar la función hepática
 En pacientes con hepatitis C
o Eltrombopag - Romiplostim - Avatrombopag:
 Trombosis de la vena porta
 Contexto de enfermedad hepática crónica
o Romiplostim:
 En pacientes con síndromes mielodisplásicos
 Aumenta el recuento de blastos
 Aumenta el riesgo de progresión a leucemia mieloide aguda
 Fibrosis de la médula con agonistas de trombopoyetina
 Reversible al suspender el fármaco
 Trombocitopenia de rebote tras la interrupción de agonistas de trombopoyetina
o Fostamatinib:
 Diarrea
 HTA
 Toxicidad hepática
 Neutropenia
 ANTICOAGULANTES
FARMACOLOGÍA DE LOS ANTICOAGULANTES
o El anticoagulante ideal evita la trombosis patológica y limita la lesión por perfusión
o Permite una respuesta normal a la lesión vascular y limita la hemorragia.
o Se logra con la preservación de la fase de iniciación de TF - VIIa del mecanismo de coagulación
 Con la atenuación de la fase de propagación de la vía intrínseca secundaria al desarrollo del coágulo
o TODOS LOS ANTICOAGULANTES Y FIBRINOLÍTICOS TIENEN MAYOR RIESGO DE SANGRADO COMO PRINCIPAL
TOXICIDAD
 INHIBIDORES INDIRECTOS DE TROMBINA:
o Su efecto antitrombótico se ejerce por su interacción con una proteína separada, ANTITROMBINA
o Heparina NO FRACCIONADA
 Heparina de alto peso molecular
o Heparina de BAJO PESO MOLECULAR
o FONDAPARINUX
 Se unen a la antitrombina y aumentan la inactivación del factor Xa
 La heparina no fraccionada y la de bajo peso molecular
 Mejoran la inactivación de trombina por la antitrombina.
 HEPARINA:
o Química y mecanismo de acción:
 Mezcla heterogénea de mucopolisacáridos sulfatados
 Se une a las superficies de las células endoteliales y a proteínas plasmáticas
 Actividad biológica depende de Antitrombina endógena anticoagulante
 ANTITROMBINA
 Inhibe las proteasa del factor de coagulación
 Trombina Iia, IXa y Xa
 En ausencia de Heparina estas reacciones son lentas
 Con heparina se aceleran 1000 veces
 Las moléculas de heparina activa se unen a la antitrombina y provocan un cambio con este inhibidor
 Expone su sitio activo para una interacción más rápida con las proteasas
 Factores de coagulación activados
 Heparina funciona como cofactor para la reacción antitrombina - proteasa sin ser consumida
 Al formarse el complejo antitrombina - proteasa
 Heparina se libera intacta para renovar la unión a más antitrombina
 Heparina de alto peso molecular con alta afinidad por la antitrombina
 Inhiben marcadamente la coagulación sanguínea al inhibir 3 factores:
 Trombina
 Factor Xa
 Heparina no fraccionada/bajo peso molecular
 Inhiben al factor X activado
 Tienen menos efecto sobre la trombina que las de alto peso molecular
 ENOXAPARINA
 DALTEPARINA
 TINZAPARINA
 Más efectivas en varias condiciones tromboembólicas
 Las heparinas de bajo peso molecular en comparación con las de alto peso, tienen la misma eficacia
 Mayor biodisponibilidad del sitio de inyección subcutáneo
 Requisitos de dosificación menos frecuentes
 1 - 2 veces al día
 Enoxaparina se obtiene de las mismas fuentes que heparina de alto peso molecular
 Dosis en miligramos
 Fondapariux: En miligramos
 Dalteparina, Tinzaparina y Danaparoid (heparinoide de bajo peso molecular que contiene sulfato de heparano,
dermatano y condroitina)
 Unidades de antifactor Xa
o Farmacología clínica:
 Prevención y tratamiento de
 Enfermedad tromboembólica venosa
 Trombosis arterial
 Prevención de trombosis en intervención quirúrgica arterial o cardíaca
 Se administra por vía parenteral
 IV
 SC
 NO POR IM
  Unido a proteínas plasmáticas
 Eliminación:
 Fase de unión a proteína saturable va seguida por eliminación
 Dependiente de la dosis
 Vida media: 30 min - 2 hrs
o Monitoreo del efecto:
 Se necesita en pacientes que reciben heparina fraccionada
 Tiempo parcial de tromboplastina activada
 Aunque tambien sirve
 Protamina
 Dosificación basada en el peso de heparinas de bajo peso molecular
 Farmacocinética y niveles plasmáticos predecibles
 Función renal normal
 NIVELES DE HEPARINA DE BAJO PESO MOLECULAR NO SE MIDEN
 Excepto en
 IR
 Obesidad
 Embarazo
 Los niveles de heparina de bajo peso se determinan mediante unidades anti Xa
 Enoxaparina:
 Niveles terapéuticos máximos
 0.5 - 1 unidad/mL
 2 veces al día
 1.5 unidades/mL
 1 vez al día
o Toxicidad:
 Hemorragia:
 Principal efecto adverso
 Se puede reducir mediante una selección de los pacientes
 Control de dosis
 Estrecha vigilancia
 Mujeres mayores
 Pacientes con IR
 Son más propensos
 Heparina es de origen animal y debe ser usada con precaución en personas alérgicas
 Pérdida de cabello
 Alopecia reversible
 A largo plazo:
 Osteoporosis
 Fracturas espontáneas
 Acelera la depuración de lipemia posprandial a liberar lipoproteína lipasa de los tejidos
 A largo plazo
 Deficiencia de mineralocorticoides
 Trombocitopenia:
 Hipercoagulabilidad sistémica que ocurre en 1 - 4% de los individuos tratados con heparina de alto peso
 Quirúrgicos están en mayor riesgo
 Incidencia informada de trombocitopenia inducida por heparina es menor en niños fuera del entorno de
cuidados críticos
 Raro en mujeres embarazadas
 Riesgo de trombocitopenia por heparina es mayor en individuos tratados con heparina de alto peso
molecular de origen bovino
 Comparado con heparina porcina
 Menor riesgo en aquellos tratados con heparina de bajo peso molecular
 Morbilidad y mortalidad de trombocitopenia por heparina están relacionadas con eventos trombóticos
 Trombosis venosa ocurre con mayor frecuencia
 Oclusión de arterias periféricas o centrales no es inusual
 Si hay cateter permanente
 Riesgo de trombosis aumenta
 Necrosis cutánea
 En tratamiento con Warfarina
 En ausencia de inhibidor directo de trombina
 Por agotamiento agudo de proteína C anticoagulante dependiente de
Vitamina K
 Producido en altos niveles de proteínas procoagulantes
  Estado de hipercoagulabilidad activo
 En todos los pacientes que reciben heparina
 Conteos de plaquetas se realizan con frecuencia
 Trombocitopenia que aparece en un marco de tiempo consistente con una respuesta inmune
a Heparina
 Sospecha de trombocitopenia por heparina
 Cualquier trombo nuevo en paciente que recibe tratamiento con Heparina
 Sospecha de Trombocitopenia por heparina
 Paciente con trombocitopenia por heparina
 Trata mediante la interrupción de la administración de Heparina
 Inhibidor directo de trombina ARGATROBAN
o Contraindicaciones:
 Trombocitopenia por heparina
 Hipersensibilidad al fármaco
 Hemorragia activa
 Hemofilia
 Trombocitopenia significativa
 Púrpura
 HTA grave
 Hemorragia intracraneal
 Endocarditis infecciosa
 TBC activa
 Lesiones ulcerosas del tracto GI
 Peligro de aborto
 Carcinoma visceral
 Enfermedad hepática o renal avanzada
 SE DEBE EVITAR EN:
 Pacientes recientemente operados de cerebro
 Médula espinal
 Ojo
 Pacientes sometidos a punción lumbar
 Bloqueo anestésico regional
 SOLO SI ESTÁ INDICADA SE PUEDE USAR EN EMBARAZO
o Administración y dosis:
 Heparina de
 0.2 - 0.4 unidades/mL: Protamina
 0.3 - 0.7 unidades/mL: Bajo peso molecular
 Tratamiento de la enfermedad tromboembólica venosa
 PTT: 1.5 - 2.5
 Pero el uso de PTT para monitorizar heparina es problemático
 Se puede usar la actividad anti Xa para evaluar la concentración de
heparina
 Antes de iniciar el tratamiento se debe evaluar la integridad del sistema hemostático del paciente mediante la
historia de los episodios hemorrágicos previos
 PT basal
 PTT
 Si hay tiempo de coagulación prolongado es necesario determinar la causa
 Déficit o inhibición
 Antes de iniciar la terapia
 Objetivos del tratamiento se evalúan como riesgo - beneficio
 Pacientes de alto riesgo:
 Medir PTT como actividad anti Xa es útil
 Si administramos de manera intermitente Heparina
 Actividad de Aptt o anti Xa debe medirse 6 hrs después de la dosis administrada
 Mantener la prolongación de aPTT a 2 - 2.5
 Es mejor heparina de bajo peso molecular
 No se requiere monitoreo
 IV continua de Heparina
 Bomba de infusión
 Después del bolo de inyección: 80 - 100 unidades/kg
 Se requiere infusión continua de 15 - 22 unidades/kg por hora
 Mantener la actividad anti Xa: 0.3 - 0.7 unidades/mL
 Profilaxis a dosis bajas se logra con
 Heparina SC
 5000 unidades cada 8 - 12 hrs
 Nunca se administra Heparina IM
 Riesgo de formación de hematomas
 ENOXAPARINA profiláctica
 SC: 30 mg 2 veces al día
 40 mg 1 vez al día
 Dosis completa:
 1 mg/kg por vía SC cada 12 hrs
 Nivel de antifactor Xa de 0.5 - 1 unidad/mL
 Pacientes que lo requieran pueden ser tratados con:
 1.5 mg/kg 1 vez al día
 Objetivo de anti Xa de 1.5 unidades/mL
 DALTEPARINA:
 Dosis profiláctica:
 5000 unidades por vía SC 1 vez al día
 Enfermedad venosa:
 200 unidades/kg 1 vez al día
 Síndrome coronario
 120 unidades/kg cada 12 hrs
 Heparina de bajo peso molecular
 Precaución en pacientes con IR
 Peso corporal mayor a 150 kg
 Medición del nivel de anti Xa es útil para guiar la dosificación
 FONDAPARINUX:
 Se une con avidez a antitrombina con alta actividad específica
 Inactivación eficiente del factor Xa
 Vida media larga: 15 hrs
 1 vez al día por vía SC
 Eficaz en la prevención y tratamiento de tromboembolismo venoso
 Sin reacción cruzada con anticuerpos de trombocitopenia inducida por heparina en la mayoría
o Reversión:
 Acción anticoagulante se trata mediante la descontinuación del fármaco
 Si hay sangrado
 Antagonista específico como
 SULFATO DE PROTAMINA
 Péptido básico que se combina con Heparina
 Forman un complejo sin actividad anticoagulante
 Por cada 100 unidades de Heparina
 1 mg de Sulfato de Protamina: IV
 Tasa de infusión no supera los 50 mg en ningún periodo de 10 min
 Se debe evitar el exceso de Protamina
 Tiene efecto anticoagulante
 Neutralización de Heparina de bajo peso molecular por Protamina es incompleta
 1 mg de Protamina para neutralizar 1 mg de ENOXAPARINA
 Protamina NO revierte actividad de FONDAPARINUX
 EXCESO DE DANAPAROID se elimina con PLASMAFÉRESIS
 WARFARINA - ANTICOAGULANTES CUMARÍNICOS:
o Química y farmacocinética:
 Se descubrió con una sustancia anticoagulante de trébol que causó hemorragia en el ganado
 Dicumarol o Warfarina se usó como rodenticidas
 Se administra como sal de sodio
 Biodisponibilidad oral del 100%
 UPP: 99& de Warfarina racémica se une a albúmina plasmática
 Contribuye a su volumen de distribución
 Vida media: 36 hrs
 Falta de excreción urinaria
 Mezcla racémica de 2 enantióforos
 S - Warfarina levogiratoria: 4 veces más potente
 R - Warfarina dextrogiratoria
o Mecanismo de acción:
 Anticoagulantes de cumarina bloquean la Y-carboxilación de residuos de glutamato en protrombina
 Factores VII, IX, X
 Proteínas anticoagulantes endógenas C y S
  Este bloqueo da como resultado moléculas de coagulación incompleta que son inactivas
 Reacción de carboxilación se acopla a la oxidación de vitamina K
 Se debe reducir para reactivarla
 Warfarina evita que el metabolismo reductor del epóxido de Vitamina K vuelva a su forma activa
 Hidroquinona
 Cambio mutacional del gen de la enzima responsable
 Vitamina K epóxido reductasa
 Resistencia genética a la warfarina
 Hay un retraso de 8–12 horas en la acción de la warfarina.
 Su efecto anticoagulante es el resultado de un equilibrio entre
 Síntesis parcialmente inhibida
 Degradación inalterada de los cuatro factores de coagulación dependientes de la vitamina K
 Inhibición resultante de la coagulación depende de su vida media de degradación en la circulación, son de
 6, 24, 40 y 60 horas
 Para los factores VII, IX, X y II
 Proteína C tiene una vida media corta similar al factor VIIa por tanto
 Efecto inmediato de la warfarina es agotar el factor VII procoagulante y la proteína C anticoagulante
 Puede crear estado hipercoagulabilidad transitoria por la actividad residual de los
procoagulantes de vida media más larga
 Frente al agotamiento de proteína C
 En pacientes con hipercoagulabilidad activa
 DVT
 PE aguda
 Heparina de bajo o alto peso molecular
 Se usa para lograr la anticoagulación inmediata
 Hasta reducir, inducido por Warfarina de los factores de coagulación
procoagulante
Duración de esta terapia: 5 - 7 días
o Toxicidad:
 Atraviesa barrera placentaria
 Trastorno hemorrágico en el feto
 Proteínas fetales con residuos de carboxiglutamato en hueso y sangre son afectados
 Grave defecto congénito
 Formación anormal del hueso
 NUNCA en embarazo
 Necrosis cutánea con actividad reducida de proteína c
 En 1ras semanas de tratamiento
 Pacientes que heredaron la deficiencia de proteína C
 Raro que provoque
 Infarto de la mama
 Tejidos grasos
 Intestino
 Extremidades
 Lesión patológica asociada a infarto hemorrágico es
 Trombosis venosa
 Hipercoagulabilidad por agotamiento de Proteína C inducida por Warfarina
o Administración y dosificación::
 Dosis estándar
 5 - 10 mg
 Ajuste inicial de tiempo de protrombina es de 1 semana
 Dosis de mantenimiento:
 5 - 7 mg/día
 Tiempo de protrombina
 Se aumenta a un nivel que represente una reducción de la actividad de protrombina al 25% de lo normal y se
mantenga allí para la terapia a largo plazo
 Si la actividad es menor a 20% la dosis de Warfarina se debe reducir hasta que la actividad se eleve por encima
de 20%
 Polimorfismos 2CYP2C9 y VKORC1
 Efectos significativos en la dosis de warfarina
 Pacientes que muestren resistencia a Warfarina
 Progresión o recurrencia de un evento trombótico en el rango terapéutico
 En pacientes con cáncer avanzado
 Gastrointestinal (Síndrome de Trousseau)
 Heparina es superior a warfarina en prevención de tromboembolismo venoso en pacientes con Ca
o Interacciones farmacológicas:
 Interactúan con muchas drogas y estados de enfermedad
 FARMACOCINÉTICOS
 Implican inducción de la enzima CYP2C9 del citocromo P450
 Inhibición enzimática
 Reducción de unión a proteínas plasmáticas
 MÁS PELIGROSAS:
 Pirazolonas: Obsoletas
 Fenilbutazona
 Sulfinpirazona
 Aumentan la hipoprotrombinemia
 Inhiben la función plaquetaria
 Inducen a úlcera péptica
 Mecanismos para interacción hipoprotrombinémica son
 Inhibición estereoselectiva de la transformación metabólica oxidativa de S- warfarina
 Metronidazol
 Fluconazol
 Trimetoprim sulfametoxazol
 Inhibición de ambos enantiomorfos:
 Amiodarona
 Disulfiram
 Cimetidina
 Desplazamiento de Warfarina unida a Albúmina
 Aumentando la fracción
 FARMACODINÁMICOS
 Sinergismo
 Alteración de la hemostasia
 Sintesis reducida del factor de coagulación
 Enfermedad hepática
 Antagonismo competitivo
 Vitamina K
 Control fisiológico alterado
 Vitamina K
 Resistencia hereditaria a anticoagulantes orales
 Las más graves son las que aumentan el efecto anticoagulante y riesgo de hemorragia
 Aspirina: Efectos sobre la función plaquetaria
 Enfermedad hepática: Aumenta la tasa de renovación de los factores de coagulación
 Hipertiroidismo: Aumenta la tasa de renovación de los factores de coagulación
 Aumentan efectos de warfarina
 Cefalosporinas de 3ra generación
 Eliminan bacterias del tracto intestinal
 Producen Vitamina K
 Inhiben al epóxido reductasa de la vitamina K
 Barbitúricos y rifampicina:
 Disminuyen el efecto anticoagulante por inducción de las enzimas hepáticas que transforman warfarina racémica.
 Colestiramina se une a warfarina en el intestino y reduce su absorción y biodisponibilidad
 El efecto anticoagulante se reduce farmacodinámicamente con:
 Mayor ingesta de Vitamina K
 Por el aumento de la síntesis de factores de coagulación
 Diuréticos como CLORTALIDONA - ESPIRONOLACTONA:
 Por concentración de factor de coagulación
 Resistencia hereditaria
 Mutación de moléculas del ciclo de reactivación de la vitamina K
 Hipotiroidismo
 Disminuye el índice de rotación de los factores de coagulación
 FÁRMACOS QUE NO TIENEN EFECTO EN LA TERAPIA ANTICOAGULANTE:
 Etanol
 Fenotiazidas
 Benzodiacepinas
 Acetaminofen
 Opioides
 Indometacina
 Antibióticos
o Reversión:
  El efecto anticoagulante excesivo/hemorragia se revierte al suspenderse el medicamento y administrar Vit K
 Oral
 Parenteral: Fitonadiona
 Plasma fresco o congelado
 Concentrado de protrombina y factor VIIa recombinante
 La desaparición del efecto excesivo no se correlaciona con las concentraciones plasmáticas de warfarina
 Sino con reestablecer la actividad de los factores de coagulación
 Exceso moderado del efecto anticoagulante sin hemorragia requiere SUSPENDER el fármaco
 En caso de hemorragia grave, el efecto de la Warfarina se revierte con complejo de PROTROMBINA o factor VIIa junto a
Vit K IV
 Pr la vida media prolongada de Warfarina, una sola dosis de Vit K no es suficiente
 INHIBIDORES DEL FACTOR ORAL DIRECTO Xa:
 Incluyen:
 RIVAROXABÁN
 APIXABÁN
 EDOXABÁN
 BETRIXABÁN
 Son la nueva clase de anticoagulantes orales que NO requieren monitorizar
 Junto a los inhibidores de trombina directos
o Farmacología:
 Tanto Ribaroxabán, Apixabán, Edoxabán y Betrixabán inhiben al factor Xa
 Esto en la vía común final de la coagulación
 Se dan a dosis fijas y sin monitoreo
 Inicio de acción más rápido
 Vida media más corta
 RIVAROXABÁN:
 Alta biodisponibilidad oral
 Con alimentos
 Nivel plasmático máximo: 2 - 4 hrs
 UP: Extensamente unido
 Sustrato para el citocromo P450
 Transportador de Glucoproteína P
 Fármacos que inhiben al CYP3A4 como a la Glucoproteína P: Ketoconazol
 Efecto del fármaco aumentado
 1/3 se excreta inalterado en orina
 Resto se metaboliza y excreta en orina y heces
 Vida media 5 - 9 hrs
 Pacientes de 20 - 45 años
 Aumenta en ancianos y en px con IR o IH
 APIXABÁN:
 Biodisponibilidad: 50%
 Absorción: Prolongada
 Vida media: 12 hrs a dosificación contínua
 Sustrato del sistema del citocromo P450 y Glucorpoteína P
 Se excreta en orina y heces
 Inhibe al CYP3A4 y a la Glucoproteína P
 Alteración de la función renal y hepática
 Resultan en el aumento del fármaco
 EDOXABÁN:
 Inhibidor de Xa
 1 vez al día
 Biodisponibilidad: 62%
 Concentraciones plasmáticas máximas: 1 - 2 hrs
 No son afectadas por los alimentos
 Vida media: 10 - 14 hrs
 No induce a CYP450
 No requiere reducción de dosis con el uso de inhibidores de la Glucorpoteína P
 Se excreta sin cambios en la orina
 BETRIXABÁN:
 1 vez al día
 Biodisponibilidad: 34%
 Vida media: 19 - 27 hrs
 Concentración máxima: 3 - 4 hrs
 Se reduce 70%
 Si se toma con alimentos
  Disminución de la dosis si se utiliza con inhibidores de la Glucoproteína P
 IR
 Excreción: Hígado
 Precaución en caso de enfermedad hepática
o Indicaciones y dosificación:
 RIVAROXABÁN:
 Prevención del ACV embólico en pacientes con FIBRILACIÓN AURICULAR SIN CARDIOPATÍA
VALVULAR
 Prevención de tromboembolismo venoso luego de cirugía de cadera o rodilla
 Dosis profiláctica 10 mg por 35 días : Cadera
 12 días: Rodilla
 Tratamiento de enfermedad tromboembólica venosa
 15 mg 2 veces al día durante 3 semanas seguido de 20 mg/día
 Dependiendo de la presentación clínica y factores de riesgo
 3 - 6 meses de tratamiento
 APIXABÁN:
 Prevención del ACV en fibrilación auricular no valvular
 5 mg 2 veces al día
 Prevención de enfermedad tromboembólica venosa VTE después de cirugía de cadera o rodilla
 10 mg 2 veces al día la 1ra semana
 Seguida de 5 mg 2 veces al día
 Duración, misma que Rivaroxabán
 Tratamiento y prevención a largo plazo de VTE
 2.5 mg 2 veces al día
 EDOXABÁN:
 Prevención del ACV en fibrilación auricular no valvular
 Tratamiento de VTE después del tratamiento con Heparina de bajo peso molecular
 Durante 5 - 10 días
 En ambas la dosis es de 60 mg 1 vez al día
 En pacientes con depuración de Creatinina de 15 - 50 mL/min
 Pacientes que toman inhibidores de Glucoproteína P concomitante
 30 mg 1 vez al día
 CONTRAINDICACIONES:
 Pacientes con fibrilación auricular
 Pacientes con depuración de creatinina + 95mL/min
 Mayor tasa de ACV isquémico en comparación con quienes toman Warfarina
 BETRIXABÁN:
 Profilaxis de VTE
 Dosis única inicial de 160 mg
 Seguidos de 80 mg 1 vez al día
 Tomados a la misma hora cada día con los alimentos
 Reducir la dosis en pacientes con deterioro renal grave
 Uso de inhibidore de Glucoproteína P
 Duración 35 - 42 días
o Evaluación y reversión del efecto:
 Medición del efecto antiXa no es necesaria
 ANDEXANET ALFA: Compite por la unión a fármacos antiXa
 Apixabán y Rivaroxabán, el Andexanet por infusión IV disminuye los efectos de estos fármacos.
 Fue aprobado para revertir el sangrado que pone en riesgo la vida de los pacientes tratados con estos
fármacos
 La dosis es en función a la dosis de los fármacos y del tiempo desde la última dosis
 400 mg IV a 30 mg/min
 4 mg por minuto hasta 120 min
 Dosis más alta 800 mg en bolo a 30 mg/min
 8 mg/min hasta 120 min
 COMPLICACIONES:
 Paro cardíaco
 Muerte súbita
o También el concentrado de factor 4 puede ser un método alternativo para el sangrado que pone en riesgo la vida
 INHIBIDORES DIRECTOS DE LA TROMBINA:
o Ejercen su efecto anticoagulante uniéndose directamente al sitio activo de la trombina
 Inhibiendo así los efectos posteriores de esta
 Contrasta así con los inhibidores INDIRECTOS: heparina de alto peso molecular y la de bajo peso
molecular
  Estas 2 actúan a través de la trombina
o HIRUDINA - BIVALIRUDINA
 Inhibidores directos de la trombina bivalentes
 Se unen al sitio catalítico o activo de la trombina
 También en un sitio de reconocimiento del sustrato
o ALGATROBÁN - MELAGATRÁN:
 Se une solo al sitio activo de la trombina
 Inhibidor oral de la trombina DABIGATRÁN
 INHIBIDORES PARENTERALES DE LA TROMBINA:
o Hirudina:
 Inhibidor específico e irreversible de la trombina
 De la saliva de la sanguijuela: Antes Lepirudina
 Independiente de la ANTITROMBINA
 Puede alcanzar e inactivar a la trombina unida a fibrina en los trombos
o Lepirudina:
 Poco efecto en plaquetas o tiempo de sangrado
 Debe administrarse vía parenteral
 Se controla mediante PTT
 Se aprobó para
 Pacientes con trombosis relacionada a Trombocitopenia inducida por HEPARINA
 Se excreta por riñón
 Con precaución en pacientes con IR
 NO HAY ANTÍDOTO
 40% de pacientes tratados a largo plazo desarrollan un anticuerpo dirigido contra el complejo TROMBINA -
LEPIRUDINA
 No son eliminados por riñón y dan efecto anticoagulante prolongado
 Pacientes reexpuestos desarrollaron anafilaxia
 Descontinuado
o BIVALIRUDINA:
 IV
 Comienzo y compensación de acción rápidos
 Vida media corta
 Depuración renal: 20%
 Metabólico es el resto
 Inhibe la activación plaquetaria
 Se usa en ANGIOPLASTÍA CORONARIA PERCUTÁNEA
o ARGATROBÁN:
 Inhibidor de la trombina
 Aprobado para pacientes con trombocitopenia inducida por heparina con o sin trombosis
 Angioplastía coronaria en pacientes con trombocitopenia inducida por heparina
 Vida media corta
 IV continua
 Se controla por PTT
 Depuración no está afectada en enfermedad renal
 Depende de la función hepática
 Se reduce la dosis en pacientes con enfermedad hepática
 INHIBIDORES ORALES DIRECTOS DE TROMBINA:
 Permiten dosificación fija y respuesta anticoagulante previsible
 Es innecesaria la monitorización MESILATO DE ETEXILATO DE DABIGATRÁN:
 Único inhibidor aprobado
 DABIGATRÁN:
 Reducir riesgo de ACV y embolia sistémica con fibrilación auricular no valvular
 Tratamiento de enfermedad trombótica venosa después de 5 - 7 días de tratamiento con HEPARINA
 Reducción de riesgo de enfermedad trombótica venosa recurrente
 Profilaxis de enfermedad trombótica venosa después de una cirugía de reemplazo de cadera o rodilla
o Farmacología:
 Inhibidores directos de trombina
 Después de la administración oral
 MESILATO DE ETEXILATO DE DABIGATRÁN
 Profármaco de DABIGATRÁN
 Biodisponibilidad oral: 3 - 7 %
 Sustrato para la bomba de salida de Glucoproteína P
 Inhibidores de la glucoproteína P deben evitarse en IR
  Vida media: 12 - 17 hrs
 Deterioro renal resulta en la eliminación más prolongada del fármaco
o Administración y dosis:
 Prevención de ACV
 Embolia sistémica en fibrilación auricular no valvular
 150 mg 2 veces al día
 Depuración de creatinina superior a 30 mL7min
 Depuración de creatinina de 15 - 30 mL/min
 75 mg 2 veces al día
 NO SE NECESITA MONITOREO
o Evaluación y reversión:
 Toxicidad primaria: HEMORRAGIA
 Prolonga el tiempo de PTT, trombina y ecarina
 Prueba de coagulación basada en veneno de víbora
 IDARUCIZUMAB:
 Se une al Dabigatrán y revierte el efecto
 En cirugías de emergencia o hemorragia que pone en peligro la vida
 5 g IV
 Si vuelve a sangrar se puede administrar una segunda dosis
 Se excreta en riñones
 Vida media: 1 hr
 La reversión de Dabigattrán expone a pacientes a enfermedad trombótica subyacente
 Administración restringida en aquellos con sangrado que pone en peligro la vida o con cirugía
o Resumen de los anticoagulantes orales:
 Demostraron eficacia equivalente y menores tasas de hemorragia que con Warfarina
 Menos interacciones medicamentosas
 Sin monitorización
 Pero la vida media lleva a que si por olvido el paciente no toma el fármaco lleva a pérdida del efecto y hay riesgo
de tromboembolismo
FIBRINOLÍTICOS:
o Lisan los trombos catalizando la serina proteasa PLASMINA a partir del precursos plasminógeno
o IV crean un estado lítico generalizado
 Trombos hemostáticos protectores y tromboembolismos diana se descomponen
 FARMACOLOGÍA:
o Estreptocinasa: Proteína sintetizada por estreptococos que se combina con el proactivador de plasminógeno
 Cataliza la conversión de plasminógeno inactivo en plasmina
o Urocinasa: Enzima sintetizada en el riñón que convierte plasminógeno en plasmina activa
 Plasmina sola no se puede usar
 Los inhibidores naturales (antiplasmina) del plasma previenen sus efectos
 En ausencia de inhibidores la UROCINASA y el coomplejo ESTREPTOCINASA se permite
o Plasmina fromada dentro de un trombo por estos activadores está protegida por las antiplasminas plasmáticas
 Lisa el trombo desde adentro.
o Plasminógeno se puede activar endogeno
 ACTIVADORES DE PLASMINÓGENO TISULAR
 Activa el plasminógeno unido a fibrina
 Limita la fibrinólisis al trombo formado
 Evita la activación sistémica
 El activador de plasminógeno tisular se fabrica como ALTEPLASA.
o RETEPLASA:
 Otro activador de plasminógeno tisular
o TENECTEPLASA:
 Vida media más larga
 Se administra como bolo IV
o RETEPLASA y TENECTEPLASA
 Tan efectivas como Alteplasa
 Esquemas de dosis más simples
 INDICACIONES Y DOSIS:
o Administración IV
 Embolia pulmonar con inestabilidad hemodinámica
 Trombosis venosa profunda grave
 Síndrome de vena cava superior
 Tromboflebitis ascendente
 De vena iliofemoral con edema severo de extremidades inferiores
 o Administración Intra arterial
 Enfermedad vascular periférica
o Terapia trombolítica del IAM
 Cuidadosa selección del paciente
 Uso e agente
 Beneficio de terapia coadyuvante
 ESTREPTOCINASA:
 IV
 Dosis de carga: 250 000 unidades
 Mantenimiento: 100 000 unidades durante 24 - 72 hrs
 Algunos desarrollan:
 Fiebre
 Reacciones alérgicas
 Resistencia terapéutica
 Asociada a mayor riesgo de hemorragia en el ACV isquémico agudo
 1.5 millones de unidades
 NO SE RECOMIENDA
 UROCINASA:
 Dosis de carga: 300 000 unidades durante 10 min
 Mantenimiento: 300 000 unidades durante 12 hrs
 ALTEPLASA:
 Bolo de 15 mg
 0.75 mg/kg - 50 mg durante 30 min
 0.5 mg/kg hasta 35 mg durante 60 min
 RETEPLASA:
 Dos inyecciones
 10 unidades
 Segunda: 30 min después de la 1ra inyección
 TENECTEPLASA:
 Único bolo IV
 30 - 50 mg
 Depende del peso corporal
 Activador de plasminógeno tisular:
 ACV isquémico agudo
 Dentro de 3 hrs del inicio de síntomas
 0.9 mg/kg
 No debe superar los 90 mg
 10% en bolo
 Resto en infusión de 1 hr
ANTIPLAQUETARIOS:
o Función plaquetaria está regulada por 3 categorías:
 Agentes generados fuera de la plaqueta
 Interactúan con receptores de la membrana plaquetaria
 Catecolaminas
 Colágeno
 Trombina
 Prostaciclina
 Agentes generados dentro de las plaquetas
 Interactúan con receptores de membrana
 ADP
 Prostaglandina D2, E2
 Ácido acetilsalicílico
 Serotonina
 Agentes generados dentro de la plaqueta que actúan dentro de la plaqueta
 Endoperóxidos de prostaglandina
 Tromboxano A2
 Nucleótidos cíclicos monofosfato de Adenosina
 Monofosfato de guanosina
 Calcio
 ÁCIDO ACETILSALICÍLICO:
o Tromboxano A2
 Causa que las plaquetas cambien de forma
 Liberen sus gránulos
 Agreguen
 o Fármacos que antagonizan, interfieren con la agregación plaquetaria y prolongan el tiempo de hemorragia
 PROTOTIPO: ÁCIDO ACETILSALICÍLICO
 Inhibe la síntesis de Tromboxano A2
 Acetilación irreversible de la COOX
 Otros salicilatos y AINES tambien la inhiben pero son reversibles
 PROFILAXIS PRIMARIA:
 Px sin antecedentes de IAM o ACV
 Lleva a riesgo hemorrágico
 A dosis bajas: 75 - 100 mg/día
 Prevención primaria en adultos de 40 - 70 años
 Con riesgo de enfermedad cardiovascular ateroesclerótica y sin riesgo de
sangrado
 PREVENCIÓN SECUNDARIA:
 De eventos vasculares en pacientes con antecedentes
 TIENOPIRIDINAS: Ticlopidina, Clopidogrel, Prasugrel
o Reducen la agregación plaquetaria al inhibir la vía ADP
o Bloquean al receptor ADP P2Y en las plaquetas
o Sin efecto sobre prostaglandinas
o Se usa para prevenir TROMBOSIS en pacientes sometidos a colocación de endoprótesis vascular coronaria
 TICLODIPINA:
 Prevención de ACV en pacientes con antecedentes de ataque isquémico transitorio o accidente
vasculocerebral trombótico
 Combinada con ASPIRINA
 Prevención de trombosis en la endoprotesis vascular coronaria
 Efectos adversos:
 Nauseas
 Dispepsia
 Diarrea
 Hemorragia
 Leucopenia: Mas grave
 Púrpura trombocitopénica trombótica
 Dosis:
 250 mg 2 veces al día por VO
 Menores a 500 mg/día son eficaces con menos efectos adversos
 PRECAUCIÓN:
 Para prevenir ACV se debe restringir en aquellos que no toleran la terapia con aspirina o la
han suspendido
 CLOPIDOGREL:
 Pacientes con angina inestable o IAM sin elevación del ST
 Combinado con aspirina
 Pacientes con IAM con elevación del ST
 Infarto de miocardio reciente
 ACV
 Enfermedad arteerial periférica establecida
 IAM sin elevación del ST
 Dosis:
 300 mg VO : Carga
 75 mg diarios
 Dosis diaria de aspirina: 75 - 325 mg
 IAM con elevación del ST
 75 mg de Clopidogrel VO
 Junto a Aspirina
 Infarto reciente, ACV o enfermedad vascular periférica
 75 mg/ día
 Menos efectos adversos que Ticlopidina
 Rara vez se asocia a neutropenia
 Púrpura trombocitopénica trombótica
 Efectos antitrombóticos dependen de la dosis
 Dentro de 5 hrs después de la dosis de carga oral: 300 mg
 Se inhibe 80% de la actividad plaquetaria
 Dosis de mantenimiento:
 75 mg/día que logra la máxima inhibición plaquetaria
 Duración del efecto: 7 - 10 días
 Profármaco que requiere activación a través de la isoforma CYPC19
  Cuidado con OMEPRAZOL

PRASUGREL:
 Para pacientes con síndromes coronarios agudos
 VO a dosis de carga: 60 mg y luego 10 mg
 Combinado con aspirina
 Mayor riesgo de hemorragia
 CONTRAINDICACIONES:
 Antecedentes de TIA o ACV
 Mayor riesgo de sangrado
 TICAGRELOR:
 Aprobado para uso oral junto a Aspirina
 Pacientes con síndrome coronario agudo
 CANGRELOR:
 Inhibidor parenteral de P2Y
 IV
 Intervenciones coronarias en pacientes sin terapia inhibitoria previa
 VORAPAXAR:
 Antagonista del receptor proteasa de plaquetas 1
 Reducción de eventos recurrentes en pacientes con antecedentes de MI o
arteriopatía periférica
 Vida media prolongada
 2.08 mg/día VO
 Concentración máxima de 1 - 2 hrs después de una dosis de 2.08 mg
o Resistencia al ÁCIDO SALICÍLICO y CLOPIDOGREL:
 En parte, esta variación refleja la definición de
resistencia (trombosis recurrente durante el tratamiento antiplaquetario versus pruebas in vitro), los métodos por l
os cuales se mide la respuesta al fármaco y el cumplimiento por parte del paciente
 BLOQUEO DE RECEPTORES DE PLAQUETA GLUCOPROTEÍNA IIB/IIIA:
o Antagonistas de GP Iib/IIIa se usan en:
 Síndromes coronarios agudos
 Se dirigen al complejo receptor plaquetario GP Iib/IIIa
 ABCIXIMAB:
 Intervención coronaria percutánea
 Síndromes coronarios agudos
 EPTIFIBATIDA:
 Derivado del veneno de cascabel
 TIROFIBÁN:
 Infusión contínua
 ANTIPLAQUETARIOS ADICIONALES DIRECTOS:
o DIPIRIDAMOL:
 Vasodilatador que inhibe la función plaquetaria
 Impide la captación de adenosina y la actividad de fosfodiesterasa cGMP
 Se combina con ASAPIRINA para
 Isquemia cerebrovascular
 Se combina con WARFARINA:
 Profilaxis primaria de tromboembolismo en pacientes con válvulas cardíacas protésicas
 Dipiridamol + 25 mg de aspirina
 Profilaxis de enfermedad cerebrovascular
o CILOSTAZOL:
 Inhibidor de fosfodiesterasa
 Promueve la vasodilatación y la inhibición de agregación plaquetaria
 Para tratamiento de claudicación intermitente
MEDICAMENTOS PARA PREVENIR LA COAGULACIÓN;
 TROMBOSIS VENOSA:
o Factores de riesgo:
 Trastornos hereditarios:
 Tendencia a formación de trombos se derivan de anormalidades cuanti o cualitativas del sistema
anticoagulante natural
 Deficiencias en anticoagulantes naturales antitrombina, prot. C y prot. S son la razón de 15% de los
apcientes con trombosis juvenil
 Mutaciones de ganancia de función
 Factor V de Leiden
 Protrombina 20210
 Mutaciones de PÉRDIDA de función
  Riesgo más alto de trombosis

Enfermedad adquirida
 Riesgo aumentado de tromboembolia asociada a
 Fibrilación auricular
 Colocación de válvulas cardíacas mecánicas
 Reposo en cama prolongado
 Procedimientos Qx de alto riesgo
 Ca
 Aumentan la incidencia de trombosis venosa profunda y embolia
 Síndrome de anticuerpos antifosfolipídico es otro factor
 Factores de riesgo sinérgicos + factores de riesgo hereditarios
 Mutación de factor V de Leiden + anticonceptivos
 Más riesgo
o Manejo antitrombótico:
 Prevención:
 Prevención primaria de trombosis venosa reduce la incidencia de émbolos pulmonares y la tasa de
mortalidad
 HEPARINA y WARFARINA: Previenen trombosis venosa
 SC de HEPARINA no fraccionada: en dosis bajas, Heparina de bajo peso molecular o
Fondapariux
 Profilaxis eficaz
 Warfarina es eficaz pero requiere monitoreo
 Tratamiento de enfermedad establecida:
 Iniciar con RIVAROXABÁN solo
 Heparina no fraccionada o de bajo peso molecular
 5 - 7 días
 Superposición de warfarina
 Al establecer los efectos de Warfarina
 Se continúa la terapia durante 6 semanas o 6 meses
 Depende de la presentaciónclínica
 Warfarina:
 Cruza placenta
 Hemorragia en el embarazo
 Defectos en el desarrollo del feto
 1er trimestre
 Enfermedad tromboembólica venosa en embarazadas se trata con Heparina
 Inyección SC
 TROMBOSIS ARTERIAL:
o Activación de plaquetas es un proceso esencial para trombosis arterial
o Tratamiento don inhibidores de plaquetas
 Aspirina
 Clopidogrel
 Ticlodipina
 Indicado en pacientes con TIA y ACV
 Angina inestable
 IAM
 PRASUGREL
 TICAGRELOR:
 Alternativas en síndromes coronarios agudos manejados con intervenciones coronarias percutáneas
 En angina e infarto
 Se usan junto a Beta bloqueantes, bloqueantes de canales de calcio y fibrinolíticos
TRASTORNOS HEMORRÁGICOS:
 VITAMINA K:
o Confiere actividad biológica sobre protrombina y factores VII, IX y X
 Participa en su modificación postribosomal
o Soluble en lípidos
o En verduras de hoja verde
o Requerimiento dietético es bajo
o K1
 Alimentos
o K2
 Tejidos humanos
 Sintetizada por bacterias intestinales
 o K1 y K2 requieren sales biliares para la absorción del tracto intestinal
o K1:
 Disponible en forma oral y parenteral
 Efecto se retrasa 6 hrs
 Se completa a las 24 hrs
 Si se trata la depresión de la actividad de protrombina por exceso de WARFARINA
 Deficiencia de Vit K
 IV debe ser lento
 Si es rápido, produce:
 Disnea
 Dolor en pecho
 Dolor de espalda
 Muerte
 Subcutánea es errática
 Se administra en todos los neonatos para prevenir
 Enfermedad hemorrágica de la deficiencia de Vit K
 En prematuros
o Vit k3 NUNCA ES TERAPÉUTICA
o Deficiencia de Vit K es en pacientes hospitalizados en UCI
 Dieta deficiente
 Nutrición parenteral
 Cirugía reciente
 Tx con antibióticos múltiples
 Uremia
o Insuficiencia hepática severa produce disminución de síntesis de proteínas y diátesis hemorrágica que NO responde a Vit K
 FRACCIONES DE PLASMA:
o Fuentes y preparaciones:
 Las deficiencias de los factores de coagulación plasmática causan hemorragias
 Sangrado ocurre si la actividad del factor es menor a 5 - 10% de lo normal
 Deficiencia del factor VIII
 HEMOFILIA CLÁSICA/A
 Deficiencia del factor IX
 ENFERMEDAD DE LA NAVIDAD/B
 Fracciones del plasma concentradas y preparaciones de proteínas recombinantes están disponibles para tratar
estas deficiencias
 Administrar concentrados de factores tratados con calor o detergente, derivados de plasma,
concentrados de factor recombinante
 Tratamiento estándar para prevenir y tratar el sangrado asociado a hemofilia
 Concentrado del factor VIII liofilizado
 Grandes grupos de plasma
 Transmisión de enfermedades como Hepatitis B, C y VIH se reducen o eliminan mediante la pasteurización y
extracción de plasma con solventes
 ELOCTATO:
 Conjugado del dominio del factor VIII - Fc
 Prolonga la vida media del factor VIII
 Permite dosificar 2 veces por semana
 IDELVIÓN:
 Conjugado del factor IX de albúmina
 Vida media de 100 hrs
 Profilaxis o tratamiento del sangrado en pacientes con hemofilia B
 Dosificación semanal
 VONICOG ALFA:
 Recombinante del factor de von Willebrand
 Tratamiento y control de hemorragia en adultos con transtorno
 Plasma fresco congelado
 Deficiencias de factores para los que no hay forma recombinante de proteína
 Preparación de reemplazo de plasma
 Vitamina K
 Factores: II, VII, IX, X
 Reversión rápida de la warfarina en pacientes sangrantes
o Usos clínicos:
 Pacientes con hemofilia A y B
 Reciben reemplazo del factor VIII y IX
  Como profilaxis de sangrado y a dosis más altas para tratar eventos hemorrágicos o
preparación para cirugía
 ACETATO DE DESMOPRESINA:
 Aumenta la actividad del factor VII en px con hemofilia A leve o de von Willebrand
 Preparación para cirugía menor
 Extracción de dientes
 Intranasal a dosis altas
 Eficaz y bien tolerada
 Concentrados liofilizados de plasma que tienen factores IX, X
 CRIOPRECIPITADOS:
 Fracción de proteína plasmática que se obtiene a partir de sangre entera
 Para tratamiento de deficiencias o anormalidades cualitativas del fibrinógeno
 CIV
 Enfermedad hepática
 1 unidad tiene 300 mg de fibrinógeno
 Para pacientes con deficiencia del factor VIII y enf de von Willebrand
 SI LA DESMOPRESINA NO ESTÁ INDICADA
 FACTOR RECOMBINANTE VIIa:
o Tratamiento de hemofilia A o B heredada o adquirida
o Tratamiento de hemorragia asociada a procedimientos invasivos en la hemofilia congénita o adquiridao deficiencia del
factor VII
o Factor VIIa inicia la activación de la vía de coagulación
 Activando factorres IX y Xen asociación con el factor tisular
 Por inyección en bolo
 Para hemofilia A o B con inhibidores y hemorragia
 Dosis:
 90 mg/kg cada 2 hrs
 Hasta lograr hemostasia
 3 - 6 hrs hasta normalizar
 Deficiencia congénita del factor VII
 Dosis: 15 - 30 mg/kg cada 4 - 6 hrs
 Hasta lograr la hemostasia
 Factor VIIa se utilizó para indicaciones como
 Hemorragia con traumatismo
 Cirugía
 Hemorragia intracerebral
 Toxicidad por warfarina
 MEDICAMENTOS HUÉRFANOS PARA TRATAR TRASTORNOS DE COAGULACIÓN HEREDITARIOS RAROS:
o Factor XIII transaminasa que reticula la fibrina dentro de un coágulo
 Estabilizándolo
o Deficiencia del factor XIII es rara
o Se recomienda SUBUNIDAD A RECOMBINANTE DEL FACTOR XIII
o Concentrado de factor X
 Control de hemorragia en pacientes con deficiencia del factor X
 Tratamiento perioperatorio en px con deficiencia leve del factor X
o CONCENTRADO DE PROTEÍNA C:
 Derivada del palsma para tratamiento de
 Trombosis potencialmente mortal
 Púrpura fulminante
 Trombosis en piel
 Circulación sistémica
o ANTITROMBINA RECOMBINANTE:
 Prevención de eventos tromboembólicos perioperatorios
 Periparto en pacientes con deficiencia hereditaria de antitrombina
o EMICIZUMAB:
 Reemplaza la función del factor VIII
 Anticuerpo monoclonal contra factores Ixa y X
 Reduce eventos de sangrado en px con hemofilia con o sin inhibidores del factor VIII
 Previene la frecuencia de episodios de sangrado en px adultos y pediátricos con hemofilia A
 Dosis:
 SC: 3 mg/kg al día x 1 semana
 1.5 mg/kg cada semana
 3 mg/kg cad 15 días
  6 mg/kg mensual
 Biodisponibilidad: 80 - 90%
 Vida media: 27 días
 Trombosis en px que reciben concentrados del complejo de protrombina
 Interfiere con PTT estándar
 INHIBIDORES FIBRINOLÍTICOS: Ácido aminocaproico:
o Similar a la lisina
o Inhibidor sintético de la fibrinólisis
o Inhibe la activación de plasminógeno
o Se absorbe con rapidez por VO
o Eliminación: Riñón
o Dosis oral: 6 g 4 veces al día
o IV:
 Dosis de carga de 5 g durante 30 min
 Así evitamos la hipotensión
o ÁCIDO TRANEXÁMICO:
 VO: dosis de carga de 15 mg/kg
 Seguida de 30 mg/kg cada 6 hrs
 Terapia coadyuvante de hemofilia
 Terapia para sangrado de terapia fibrinolítica
 Profilaxis hemorragia recurrente por aneurisma intracraneal
 Hemorragia gastrointestinal postquirúrgica
 Sangrado posprostatectomía
 Hemorragia vesical secundaria a
 Cistitis por radiación y fármacos
 EFECTOS ADVERSOS:
 Trombosis intravascular por inhibición del activador de plasminógeno
 Hipotensión
 Miopatía
 Malestar abdominal
 Diarrea
 Congestión nasal
 NO SE USA EN PX CON:
 CIV
 Hemorragia genitourinaria del tracto superior
 Riñón
 Uréteres
 Posibilidad de coagulación excesiva