CONSIDERACIONES GENERALES

DE LA TERAPÉUTICA ANTIPARASITARIA

tratamiento
tratamiento

Larvas en hierba
DESARROLLO
DE REPERCUSIONES
LA INDIRECTAS
INMUNIDAD D E F M A M J J A S O N
Invierno primavera verano otoño

Control de la Trichostrongilosis

Menos CONOCER
evidente EL Hospedador
CICLO
Niveles Medio ambiente
VITAL
tolerables
DEL
Vacunas ? PARÁSITO Infestaciones mixtas

Control
Zo

Biológico
ot
s
ica

éc
ni
g

ca
oló

s
ac
rm
Fa

LUCHA
INTEGRADA

H
Sa igio
os
gic

ni -
ta
ó
id ios

ri
i ol

as
Ep tud
em
Es

Manejo

1
 Repercusión de las
enfermedades parasitarias

Clínico Productivo
decomisos Zoonótico
producción cárnica y láctea
potencial reproducción Medio ambiental
piel, lana,...

35

30

25

20

15

10

0
antimicrobianos antiparasitarios inmunológicos metabólicos otros

Amplio uso de los antiparasitarios

Mecanismos de acción y dianas farmacológicas

ECTOPARASITOS NEMATODOS TREMATODOS CESTODOS
LACTONAS MACROCÍCLICAS:
avermectinas y milbemicinas
Canales de Cl-Glutamato
ORGANOFOSFORADOS Y
CARBAMATOS
Acetilcolinesterasa

PIRETROIDES IMIDAZOTIAZOLES SULFONAMIDAS

Canales de Sodio TETRAHIDROPIRIDINAS (Clorsulon)
FORMAMIDINAS (amitraz) Receptores Nicotínicos Metabolismo Glucosa
Octopamina PIPERACINA DIAMFENETIDAS
FENILPIRAZOLES Receptores GABA Metabolismo Malato
(Fipronilo)
DIETIL CARBAMACINA
ORGANOCLORADOS
(GABA) Metabolismo ARA
Inmunidad Hospedador
CLORONICOTÍNICOS
(imodacloprida) ARSENICALES
Receptores Nicotínicos Inactivacion Enzimática
BENZOILFENIL UREAS
ISOQUINOLINAS
Formación de Quitina
(Prazicuantel)
DERIVADOS DE LAS
Permeabilidad al Calcio
TRIAZINAS
Depósito de Quitina BENZIMIDAZOLES Y PROBENZIMIDAZOLES
ANALOGOS ECDISONA β- Tubulinas
(metopreno) SALICILANILIDAS Y FENOLICOS
Hormona Juvenil Fosforilización Oxidativa

2
ECTOCIDAS

ENDOCIDAS

ENDECTOCIDAS ANTIPROTOZOARIOS
ANTIHELMÍNTICOS

Lactonas
Macrocíclicas

Activas frente a ectoparásitos y nematodos

Elevada potencia

Amplio margen de seguridad

Perfil farmacocinético adecuado

USO GENERALIZADO

RESISTENCIAS

Programa de Cooperación Internacional sobre la Armonización de los Requerimientos Técnicos para el

Registro de Medicamentos Veterinarios

Necesidad de Nuevos Antiparasitarios

3
 Estructura química
AVERMECTINAS
S. avermectilis:
IVERMECTINA: mayoría de especies
DORAMECTINA: rumiantes y cerdos
SELAMECTINA: perros y gatos
EPRINOMECTINA: ganado lechero
OCH3

OCH3
O
O
H CH3

CH3 O
O
H

O R

MILBEMICINAS
1
O
S. aureolacrimosus:
MILBEMICINA OXIMA: perros

AVERMECTINAS S. cyanogriseus non cianogenus:

O
MOXIDECTINA: caballos, rumiantes
CH3
LACTONAS MACROCÍCLICAS
R5

PRODUCTOS ORIGINADOS
EN LA FERMENTACIÓN
DE Streptomices avermectilis
Fermentación
Streptomices

A Streptomices avermectilis
B
AVM A1 AVM A2 AVM B1 AVM B2

A1a A2a B2a

B1a

A1b B2b
A2b
B1b

"A" C5-metoxi
"B" C5-hidroxi
"1" C22 = C23
"2" C23-hidroxi
"a" C25-butilo
"b" C25-isopropilo

4
 Mecanismo de acción
Mecanismos de entrada
en el parásito: β
Contacto
Ingestión α α
Cl-

Localizaciones del canal ClGlu

β
?
CANAL CL-GLU
C l-
Lactonas macrocíclicas
Pared muscular Glutamato

Faringe

C l-

Hiperpolarización
Parálisis Alteraciones
reproductivas

Alteraciones de la ingesta

+ respuesta inmune del hospedador

Espectro actividad
ESPECTRO

CESTODOS
TREMATODOS
ARTRÓPODOS

NEMATODOS

DICTIOCAULUS

TOXASCARA

HAEMONCHUS

STEPHANURUS

5
Espectro actividad
NEMATODOS OJOS

FILAROIDEA
Onchocerca (rum, equ)
Dirofilaria (can, fel)*

RESPIRATORIO
SPIRUOIDEA
Thelazia (rum)
CORAZÓN
Habronema (equ)
Draschia (equ) TRICHOSTRONGYLOIDEA
Dyctiocaulus (equ, rum)

METASTRONGYLOIDEA
TRICHOSTRONGYLOIDEA Metastrongylus (sui)
Ostertagia (rum) Oslerus (can)
Haemonchus (rum) ESTÓMAGO/S
Hyostrongylus (sui)
Cooperia (rum)
Nematodirus (rum)
Trichostrongylus STRONGYLOIDEA
ANCYLOSTOMIDAE
I.D.
Bunodtomun (rum)
Ancylostoma (can, fel)
Uncinaria (can, fel)
ASCARIDOIDEA

RENAL
Parascaris (equ)
Ascaris (sui) STRONGILIDAE
Toxascaris (can, fel) Triodontophorus (equ)
I.G. Stephanurus (sui)

Oesophagostomum (rum, sui)

RHABDITOIDEA Chabertia (rum)
Strongyloides Strongylos (equ)
Cyathostomas (equ)

TRICHUROIDEA
Trichuris

Triquinella (sui)*

Capillaria (can, ave)

Espectro actividad
ARTRÓPODOS

CLASE INSECTA CLASE ARACHNIDA

O.ACARINA
piojos
moscas

O. DIPTERA garrapatas
IXODIDAE
Boophilus

O.ANOPLURA ácaros
ácaros no excavadores
OESTRIDAE excavadores PSOROPTIDADE
Hypoderma
Oestrus O.MALLOPHAGA Psoroptes
Gasterophilus SARCOPTIDAE Chorioptes
Dermatobia Sarcoptes Otodectes
Haematopinus Notoedres
Linognatus Knemidocoptes CHEYLETIDAE
MUSCIDAE Solenopotes
Haematobia Psorergates
DEMODICIDAE Cheyletiella
HIPOBOSCIDAE Demodex
Damalinia DERMANYSSIDAE
Malophagus
LAMINISIOPTIDAE Pneumonyssus
Laminosioptes

6
Espectro actividad
LIMITACIONES

PARASITOS

Cooperia spp ESTADÍOS

Estados hipobióticos
Chorioptes spp Estadíos mucosos,...
Otodectes spp
Nematodirus spp Adultos

Damalinmia spp
Trichuris spp

Farmacocinética
ELIMINACIÓN
CARACTERÍSTICAS BÁSICAS

Metabolismo:

hígado
ABSORCIÓN
Grasa: esterificación

Ruminal: 1% metab.
Rumiantes p.o. adsorción
Excreción:

Heces: ++++

orina
DISTRIBUCIÓN
Leche: si, excepto eprinomectina

Unión p.p. 93%

pulmón
corazón grasa
Concentración (ng/ml)

riñón Hígado
corazón

músculo pulmón

sangre
Metabolitos
polares HÍGADO Metabolitos
cerebro MENOS polares

GRASA

Tiempo (d)

7
 Farmacocinética
Factores que influyen en el comportamiento cinético

VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Oral
Intrarruminal
Concentración (ng/ml) Parenteral

CARACTERÍSTICAS BÁSICAS
Tiempo (d)

Transdérmica
Pour-on
Spot-on

Farmacocinética

Factores que influyen en el comportamiento cinético

Ivermectina (iv)

ESPECIE
Concentración (ng/ml)

rumiantes
vaca IVM
oveja suidos Metabolitos polares
(hidroximetilados)
perro Metabolitos
MENOS polares

Metabolitos polares
(desmetilados) GRASA

Tiempo (d) HÍGADO

Permanencia:
Permanencia
•Rumiante>omnívoros/carnívoros>lagomorfos/roedores
•Cabras???

8
 Farmacocinética
FACTORES QUE INFLUYEN EN EL
COMPORTAMIENTO FARMACOCINÉTICO

MRT (d) Vss (l/kg)

•TIPO DE LACTONA:
ivermectina 7.35 3.35
•moxidectina= más liposoluble
doramectina 9.09 2.92

moxidectina 14.16 13.6

•FORMULACIONES Y SISTEMAS DE ADMINISTRACIÓN:
•Mejora en la aplicación y en la eficacia
•Bolos intrarruminales: menor estrés, menores costes
• ¿periodo de supresión? •VIA DE ADMINISTRACIÓN:
oral
intrarruminal
sistémica
transdérmica

Sistema osmótico- vacuno

Membrana semipermeable

faringe Z. alta densidad

epiglo IVM + excipiente

tis Fluido ruminal
esófa
go
lanzabo
Z. osmótica
los

spot-on: vertido
puntual

pour-on=vertido dorsal

Seguridad/efectos adversos Ataxia

Temblores
Depresión
Postración
REACCIONES ADVERSAS Coma y muerte
DERIVADAS DE LA
MUERTE DEL PARÁSITO NEUROTOXICIDAD

Cl- Zona
modulador

Zona
receptor

Bloq. canales
Moduladores canales

Cl-

EFECTOS
SOBRE GABA
DE MAMÍFEROS
F
F

F
F

CANAL
RAQUÍDEO

p-gp F
IC
ESÓFAGO
F

INFLUENCIA
DE LAS P-GLUCOPROTEINAS
Hipodermosis bovina

9
 Seguridad
SELECTIVIDAD

Vertebrados

CANAL GLUCl NO EXISTE

PASO A TRAVÉS DE BHE ESCASO DAD

E
CONCENTRACIONES QUE AFECTAN
LA TRANSMISIÓN GABAÉRGICA
SON MÁS ELEVADAS QUE LAS TERAPÉUTICAS

AMPLIO MARGEN DE SEGURIDAD

Consideraciones especiales

Hospedador:
Quelónidos y cocodrilianos
Peces y crustáceos
Aves
Perros pastores: collie Especie Edad
Dosificación terneros >8 meses
Estados fisiológicos
Edad potros >4 meses
Gestación
Periparto
cachorros >6 semanas
Principales asociaciones

especie lactona antiparasitario asociado

ivermectina pamoato de pirantel

Canina
milbemicina
lufenurón
oxima
Bovina ivermectina closurlón

Inmunológico
Ovina moxidectina Clostridium y C.
pseudotuberculosis

10
 Seguridad
medioambiental

ATMÓSFERA

fo
to

SUELO
deg
ra

Gran fijación
da
ble

Degradación biológica
Insectos coprófagos
Degradación de excretas
LACTONAS
MACROCÍCLICAS

AGUA

ESPECTRO DE
RESISTENCIAS
Resistencias
MECANISMOS
TRICHOSTRONGILUS
DE RESISTENCIA
F
F

F F
F
Cl-
COOPERIA

p-gp F
IC Células digestivas
F y del sistema excretor
F Cl-

HAEMONCHUS
P-glucoproteínas
 R. MULTIGÉNICA Canal GluCl
 MUY SEMEJANTE ENTRE
NEMATODOS Y ARTRÓPODOS

SUBDOSIS O REITERACION
FENOMENO RESIDUAL
DIFERENCIAS CINETICAS
CARÁCTER INMUNOL. CABRAS

11
 DESPARASITACIÓN A INTERVALOS

DRM DRM

IVM IVM
IVM

Tiempo (sem)

Fase de exposición al parásito

NEMATOCIDAS
LACTONAS MACROCÍCLICAS:
avermectinas y milbemicinas
Canales de Cl-Glutamato
ORGANOFOSFORADOS Y
CARBAMATOS
Acetilcolinesterasa

IMIDAZOTIAZOLES
TETRAHIDROPIRIDINAS
Receptores Nicotínicos
PIPERACINA
Receptores GABA MICROTÚBULO

DIETIL CARBAMACINA
Metabolismo ARA
Inmunidad Hospedador PROTOFILAMENTO DE TUBULINA

ARSENICALES
Inactivacion Enzimática
DÍMERO DE TUBULINA

BENZIMIDAZOLES Y PROBENZIMIDAZOLES
β- Tubulinas
SALICILANILIDAS Y FENOLICOS
Fosforilización Oxidativa

12
R2
4
N3 BENZIMIDAZOLES
R2, : tiazólicos
5

R1
metilcarbamatos
2
tiólicos halogenados
6
N1
R 5, aromáticos (FlBZ, MBZ, LBZ, FBZ, OFZ)
7
alifáticos (TBZ, CBZ, ABZ, OBZ, PBZ)
Compuestos anfóteros
S
S N=C-2(NHCO2CH3)
polvo blanco cristalino, FEBANTEL (FBT)
insolubles o ligeramente
NHCOH2OCH3
solubles en agua
CH3CH2 N=C-
un anillo bencénico unido a CH2S 2(NHCO2CH3)
un anillo imidazólico NETOBIMÍN
(NTB)

NHC-NHCO2CH3)
S
TIOFANATO
NHC-NHCO2CH3) (TFN)
S

BENZIMIDAZOLES Y PROBENZIMIDAZOLES

TIAZÓLICOS:
tiabendazol (TBZ)
cambendazol (CBZ) VENTAJAS

METILCARBAMATOS ♣ amplio espectro

mebendazol (MBZ) ♣ seguros para el hospedador
flubendazol (FLBZ) ♣ activos frente a inmaduros
ciclobendazol (CIBZ) ♣ ovicidas
oxibendazol (OBZ) ♣ eficacia (especie hospedador
y dosis)
albendazol (ABZ)
albendazol sulfóxido (ABZSO)
febendazol (FBZ)
INCONVENIENTES

HALOGENADOS: ♣ baja hidrosolubilidad

triclabendazol (TCBZ) ♣ resistencias

PROBENZIMIDAZOLES
netobimin (NTB)
tiofanato (TFT)
febantel (FBT)

13
 MECANISMO DE ACCIÓN DE BZD Y PRO-BZD

Mecanismo de acción
Inhibición de la polimerización de la tubulina, lo que
impide la formación de los microtúbulos;
se unen al dímero de tubulina por el lugar de
unión de la colchicina (CLC-site)
MICROTÚBULO
Provoca el desenrollado de una pequeña región del
monómero de β-tubulina, de forma que, cuando el
PROTOFILAMENTO DE TUBULINA
complejo BZD-tubulina se une al protofilamento, impide
la unión de más unidades al extremo de crecimiento,
DÍMERO DE TUBULINA rompiendo el equilibrio de los microtúbulos.
α y β- tubulina unión específica BZD - CLC-site por radicales cisteinil
disposición coplanar
mamíferos,13 invertebrados 11-15,

La unión BZD-tubulina debe ser estable y pseudo-

irreversible; depende la selectividad de acción
sobre los diversos parásitos y frente a los
hospedadores

MECANISMO DE ACCIÓN BZD

DE BZD Y PRO-BZD
Parásito

OVARIO
mitosis

ÚTERO tubulina
oviposición

hospedador
INTESTINO
secreción/absorción Respuesta
Inmunitaria
Alteraciones
tegumentarias Inanición
e intestinales

Alteraciones reproductivas

MOTILIDAD

EFECTO
ANTIHELMÍNTICO

14
 CAPTACIÓN DE
GLUCOSA

OTROS MECANISMO DE ACCIÓN

MECANISMOS NO DESEQUILIBRIO
BZD MICROTÚBULOS CONOCIDOS BIOQUÍMICO

Efecto ovicida: capacidad de

FUMARATO
REDUCTASA penetrar en el interior del huevo
Depende de hidrofobicidad de las
SECRECIÓN
moléculas
DE Ach
Efecto larvicida: L1, L2, L3 y L4
PARÁSITO
No afecta hipobióticos o
arrestados. 10-20 veces más
MOTILIDAD ENFERMO
ALTERADA

potente que el efecto ovicida

MUERTE EXPULSIÓN

Espectro de actividad
Nematodos cestodos trematodos

ABZ
FBZ
OFZ
RCBZ
FBT
TFT
NTB
TCBZ

CARACTERISTICAS FARMACOCINÉTICAS

Baja hidrosolubilidad, pobre absorción gastrointestinal y

amplio metabolismo
Administración: vía oral (o intrarruminal), en forma de
suspensión, pasta o granulados,
(ricobendazol y netobimín, P.O. S.C.).
• En monogástricos, pequeño volumen de su aparato
digestivo y rápido tránsito de la ingesta,
•la biodisponibilidad F y MRT muy reducidos.
(dosis múltiples)
3.0

RUMEN
• En rumiantes condicionado por 2.5
CONCENTRACIÓN

ABOMASO
•Actividad ruminal 2.0
I.D.
• Cierre de la gotera reticular
(mg/l)

1.5
• mayor significación clínica en
1.0
profármacos
• Tipo y calidad de la dieta: 0.5

0.0
0 10 20 30 40 50 60 70
TIEMPO (h)

15
 CARACTERISTICAS FARMACOCINÉTICAS

Distribución
Bajo Volumen de distribución
Baja unión a proteínas plasmáticas
Permanencias relativamente cortas para su uso
* excepto el triclabendazol

Metabolismo: + Gastrointestinal: predomina reac. de

reducción
+ Hepático:
Fase I: oxidaxión/hidroxilación
Fase II: conjugación con
sulfato/glucurónico

METABOLISMO DE LOS BZD Y PRO-BZD

Administración oral Administración SC

de ricobendazol (ABZSO)
tracto gastrointestinal tracto gastrointestinal

NTB ABZ* ABZSO* ABZSO2 ABZ* ABZSO* ABZSO2

bilis bilis
FMO FMO
ABZSO* ABZSO*

ABZSO* ABZSO* ABZSO* ABZSO*

p-450 p-450

ABZSO2 ABZSO2 ABZSO2 ABZSO2

hígado plasma hígado plasma

Excreción : Bilis (aromáticos y m. conjugados) y

Orina (alifáticos y m. hidroxilados
circuitos entero entéricos
entero hepáticos

16
 Reacciones adversas y toxicidad

Hospedador
No presentan toxicidad aguda, con un margen de seguridad elevado
(20-30). No mutagénicos ni carcinogénicos. Sí aneugenicidad (cel.
somáticas)
Hepatotoxicidad leve, alt. timo y bazo
Perros = gl. Rojos y Ht
Pueden originar, efectos teratogénicos, lo que ha obligado a prohibir
su uso durante el primer tercio de la gestación.
(no producen efectos OFZ, OBZ, TCBZ)

Medioambiental:
Efectos leves pero permanentes por baja hidrosolubilidad
No anelidos, Si hongos y algunos artrópodos (moscas)

Residuos:
10-28 días carne ; 2-4 leche

Interacciones
Cimetidina (inhibidor de las monoxigenasas hepáticas) +
Mebendazol, (a dosis terapéuticas), resulta eficaz frente a
parásitos que habitualmente son resistentes,
Fenitoína y carbamacepina (inductores enzimáticos) diminuyen
los niveles séricos de mebendazol.
Algunos benzimidazoles (tiabendazol) pueden actuar como
potentes inhibidores de las enzimas microsomales hepáticas de
la familia del citocromo P450. (puede alterar niveles de
teofilina, dicumarol).

Resistencias
loci de los genes síntesis de β-tubulina (isotipo-1 e isotipo-2)
tubulina se une de forma lábil y reversible
1º reducción en los alelos del locus del isotipo-1 con pérdida
de sensibilidad al antihelmíntico,
2º delección en el locus del isotipo-2 que confiere un mayor
grado de resistencia. (> nº poblaciones parásitos resistentes).

17
 Asociaciones

BZD + Dietilcarbamacina: ampliar el espectro

infestaciones larvas filaria.
BZD + Prazicuantel (+ pamoato de pirantel):
mejorar eficacia frente a cestodos.
BZD + Niclosamida:
En animales de producción, se pueden encontrar las
siguientes combinaciones:
BZD + Closantel: aumentar el espectro frente a
trematodos.
TCBZ + Levamisol: completar el espectro
trematocida del BZD con el efecto nematocida del
levamisol.

OTROS NEMATOCIDAS
• ORGANOFOSFORADOS:
– Bóvidos INHIBICIÓN IRREVERSIBLE DE LA AChE
– Équidos
– Suidos
– Canidos MECANISMO
• TRICLORFÓN
DE ACCIÓN
• DICLORVÓS
• HALOXON
• NAFTALOFOS
• FENTIÓN
• CUMAFÓS
• CRUFOMATE
• CLORFENVINFÓS
• DIAZINÓN

18
 ORGANOFOSFORADOS
Eficacia General
Espectro que cubre para caballo, cerdo y
perro es satisfactorio,
En rumiantes es limitado, más eficaz en
parásitos de cuajar e intestino delgado
muy poco en intestino grueso
(oesophagostomun, chabertia..)
Diferente susceptibilidad de AchE (hospedador diferentes
especies parasitarias)
Ej. Haloxón
haemonchus forma complejo irreversible
ascaridos menos sensibles
nematodirus y oesophagostomun a penas son
sensibles.

La baja toxicidad en el hospedador se basa en esta baja

susceptibilidad.

Contraindicaciones

No tratar animales con otros

fármacos inhibidores de AchE
(Eserina, prostigmina), pesticidas,
carbamatos o relajantes musculares
(succinil colina)

19
AGONISTAS IMIDAZOTIAZOLES
NICOTÍNICOS
UNC-29
Na+ UNC-38 Na+UNC-38

Na+ Na+ LEV-1 UNC-29

1. Ach
TETRAMISOL

LEVAMISOL
Na+
2. BUTAMISOL
despolarización parálisis espástica

MECANISMO DE ACCIÓN:
• AGONISTA NICOTÍNICO
• INHIBIDORES DE LA AchE
• INHIBICIÓN DE LA FUMARATO REDUCTASA

ESPECTRO DE ACTIVIDAD:
• ADULTICIDA
• LARVICIDA
• NO OVICIDA
• NO CESTOCIDA NI TREMATOCIDA

IMIDAZOTIAZOLES

OTRAS CARACTERÍSTICAS:
• FARMACOCINÉTICA (V/O; S/C; P/C)
• RESISTENCIAS (Cruzadas con Tetrahidropirimidinas)
• TOXICIDAD (Équidos)
Levamisol más de 50 metabolitos, oxidación del anillo
imidazólico, parahidroxilación del anillo fenólico y
oxidación del átomo de azufre. Se excretan por orina
USOS TERAPÉUTICOS:
• INDICACIONES:
– Nematodos G-I y pulmonares
– Especialmente, Ancilostomas y Trichuris
• CONTRAINDICACIONES:
– No asociar con cloramfenicol.
– No utilizar en A. de producción láctea ni
gestantes

20
 TETRAHIDROPIRIMIDINAS

PIRANTEL MECANISMO DE ACCIÓN:

BLOQUEO NEUROMUSCULAR
MORANTEL IRREVERSIBLE Y DESPOLARIZANTE

OXANTEL

ESPECTRO DE ACTIVIDAD:
• ADULTICIDA
• NO OVICIDA
• NO LARVICIDA

• CESTOCIDA
• NO TREMATOCIDA

TETRAHIDROPIRIMIDINAS

USOS TERAPÉUTICOS:
NEMATODOS GASTROINTESTINALES:
• SOLUCIONES O POLVOS:
– PAMOATO Y TARTRATO
– CITRATO
• BOLOS INTRARUMINALES:
– TARTRATO.

CONTRAINDICACIONES:
• ADMINISTRACIÓN ENDOVENOSA
• ASOCIACIÓN CON FÁRMACOS DE MECANISMO
DE ACCIÓN SIMILAR

21
 DERIVADOS PIPERAZÍNICOS: Piperazina
AGONISTAS
Cl-Cl-
PIPERAZINA: GABAérgicos
• Adipato
• Cloruro
• Citrato
• Fosfato Cl-
• Sulfato

MECANISMO DE ACCIÓN
AGONISTA GABA-érgico Hiperpolarización
(Potenciación en medios ricos en CO2)
Parálisis Flácida

ESPECTRO DE ACTIVIDAD:
NEMATODOS GI:
• Ascaris
• Vermes nodulares
Grandes Nematodos Intestinales

DERIVADOS PIPERAZÍNICOS: Piperazina

TOXICIDAD:
• NEUROTOXICIDAD AGUDA (Temblores
musculares, ataxia y transtornos del
comportamiento):
– Perros
– Gatos
• GASTROINTESTINAL (Timpanismo y
diarrea transitoria):
– Rumiantes
– Cerdos

USOS TERAPÉUTICOS:
Aves
Perros y gatos
Cerdos
Caballos

22
DERIVADOS PIPERAZÍNICOS: Dietilcarbamazina
DEC

MECANISMOS DE ACCIÓN:
• FILARIAS:
– BLOQUEO DE LA SÍNTESIS DE
ENDOPERÓXIDOS CÍCLICOS:
LTA4
LTC4
PGI2
PGE2
– AUMENTO DE LA RESPUESTA INMUNE:
Adhesión endotelial
Actividad citotóxica de plaquetas y
granulocitos
Inmovilización de microfilarias
• RESTO DE NEMATODOS:
– Similar al resto de los derivados piperazínicos

OTROS NEMATOCIDAS

• FENOTIAZINAS:
– Rumiantes
– Équidos
– Aves
– No Cerdos
– Perros y gatos
– Hombre

• n-BUTIL CLORURO:
– Ascaris
– Anquilostomas

23
 Mecanismos de acción y dianas farmacológicas
ECTOPARASITOS NEMATODOS TREMATODOS CESTODOS
LACTONAS MACROCÍCLICAS:
avermectinas y milbemicinas
Canales de Cl-Glutamato
ORGANOFOSFORADOS Y
CARBAMATOS
Acetilcolinesterasa

PIRETROIDES IMIDAZOTIAZOLES SULFONAMIDAS

Canales de Sodio TETRAHIDROPIRIDINAS
FORMAMIDINAS (amitraz)
Octopamina
FENILPIRAZOLES
(Fipronilo)
ORGANOCLORADOS
(GABA)
CLORONICOTÍNICOS
(imodacloprida)
Receptores Nicotínicos
BENZOILFENIL UREAS
Formación de Quitina
DERIVADOS DE LAS
TRIAZINAS
Depósito de Quitina
ANALOGOS ECDISONA
(metopreno)
Hormona Juvenil
(Clorsulon)
Receptores Nicotínicos Metabolismo Glucosa
PIPERACINA DIAMFENETIDAS
Receptores GABA Metabolismo Malato
DIETIL CARBAMACINA
Metabolismo ARA
Inmunidad Hospedador
ARSENICALES
Inactivacion Enzimática
ISOQUINOLINAS
(Prazicuantel)
Permeabilidad al Calcio
BENZIMIDAZOLES Y PROBENZIMIDAZOLES
β- Tubulinas
SALICILANILIDAS Y FENOLICOS
Fosforilización Oxidativa

CESTOCIDAS

CONSIDERACIONES GENERALES:
• TRATAMIENTO DE PARÁSITOS ADULTOS:
– Tenicidas y tenífugos
ISOQUINOLINAS
– Eliminación completa del parásito (Prazicuantel)
– Evaluación de la terapia (2-3 semanas) Permeabilidad al Calcio

• TRATAMIENTO DE LARVAS:
– Cisticercosis
– Hidatidosis
• CONTROL DE HOSPEDADORES BENZIMIDAZOLES Y
INTERMEDIARIOS DE VIDA LIBRE: PROBENZIMIDAZOLES
β- Tubulinas
– Piojos y pulgas
– Roedores y lagomorfos
– Ácaros del suelo
SALICILANILIDAS Y FENOLICOS
Fosforilización Oxidativa

24
 CESTOCIDAS

FÁRMACOS CESTOCIDAS:
• COMPUESTOS INORGÁNICOS:
– Estaño
– Arseniato de plomo
• COMPUESTOS ORGÁNICOS:
 NATURALES:
– Cucurbitina
– Kamala
– Àc. Filícico
– Arecolina
 SINTÉTICOS:
– Praziquantel
– Epsiprantel
– Benzimidazoles
– Otros

HOMEOSTASIS DEL CALCIO

CESTOCIDAS: PRAZIQUANTEL

Derivado pirazin-isoquinolínico
Centro racémico
Solo el isómero R tiene actividad antiparasitaria

Amplio espectro: cestodos y trematodos.

Epsiprantel es pirazino-
MECANISMO DE ACCIÓN:
benzacepina
• INCREMENTO EN LA PERMEABILIDAD aprobada exclusivamente
AL Ca2+ para su uso como cestocida
• VACUOLIZACIÓN DEL TEGUMENTO por vía oral.

25
 MODIFICADORES DE LA PERMEABILIDAD DE MEMBRANA
PRAZIQUANTEL
Sangre del hospedador
Ca++ Ca++
1 Ca++
Doble 5 Ca++ Ca++ Ca++
Ca++ 2
membrana 3
Na+ 4
Na . . .
. ...7.. ..++. . . .
+

6
.Ca.... .. . Tegumento
Ca++
Músculo .citosólico
.
.. .. 11
12

Músculo

8 9
SERCA Déposito Ca++ Déposito Ca++
-IP3 -Ca++

R.S. Núcleo
Ca
++

10 SERCA
++
Ca
Membrana simple
Célula Subtegumentaria

ALTERACIÓN Rápido
DE LA HOMEOSTASIA
efecto DEL CALCIO
Ca++ tegumento Ca++ musculatura
Vacualización— ampollas visibles Parálisis espástica
Ruptura del tegumento
↓ Fijación mucosa intestinal h.
Exposición de antígenos del parásito Alteración metabólica

MUERTE: PARÁLISIS + RESPUEST INMUNE + EFECTO METABÓLICO

CESTOCIDAS: PRAZIQUANTEL

FARMACOCINÉTICA:
• BUENA ABSORCIÓN TRAS ADMÓN V/O; S/C; I/M
• ↑ perros, peor en rumiantes (32%) y en cerdos (5%)
• mejor administrar con comida: HIDRATOS DE CARBONO/
GRASA
• DISTRIBUCIÓN COMPLETA (Atraviesa BHE eficaz frente
a cenurosis))
• Vd elevados >2 l/kg favorece la eficacia
• Elevada Unión p.p. 70%
• I.M. altas concentraciones hígado y riñón
• METABOLISMO HEPÁTICO RÁPIDO
• 1er paso 90% aprox cit. p 450 (3A4)
• mono y bi hidroxilados (4OHPZQ)
• EXCRECIÓN RENALmuy rápida: permanencias cortas (mínimos
residuos)
• leche

26
 Interacciones medicamentosas:

Cimetidina, 17-α-etinilestradiol, defenhidramina,

ketoconazol o miconazol incrementa las
concentraciones plasmáticas de PZQ.

Dexametasona, bicarbonato sódico, cloroquina,

carbamazepina, rifampicina (CYP 2C9, 2C19 y 3A4)
o fenobarbital disminuye la biodisponibilidad

La administración conjunta de PZQ y albendazol

incrementa de forma importante el AUC de este
último fármaco.

PZQ con zumo de uvas mejora de forma importante

su eficacia, ya que el zumo de uva produce la
inhibición de la enzima CYP 3A4

SEGURIDAD:
• PERROS Y GATOS (Vómitos y depresión)
• NO EMBRIOTÓXICO NI TERATOGÉNICO
2500 2400

2000

1500

1000

500 Eliminación muy rápida

3 13
0
SEGURIDAD DTmin Dtmax DL50

Amplio margen de seguridad

No mutagénicos ni carcinogénicos ¿clastogénicos?

No afecta la reproducción

NO LMR (ANEXO II)

SI en gestantes

27
ESPECTRO DE ACTIVIDAD

• Excelente: adultos de cestodos

• Bueno frente a estadios larvarios de cestodos
• Puede ser efectivo frente a todas las especies de trematodos
(Schistomidae).

DOSIS:
Generalmente, una dosis única es efectiva

COMBINACIONES
para ampliar el espectro
Pirantel/febantel/mebendazol/lactonas macrocíclicas

CONTRAINDICACIONES:
razas de perros rastreadoras o sabuesos en administración
parenteral
cachorros (perros<4 sem; gatos<6 sem
precaución en pinzones y en peces como las coridoras por su
sensibilidad.

CESTOCIDAS: EPSIPRANTEL

SIMILITUD CON PRAZIQUANTEL:

• ESTRUCTURA QUÍMICA
• MECANISMO DE ACCIÓN
• SEGURIDAD

SÓLO DE LOCALIZACIÓN FARMACOCINÉTICA:

GASTROINTESTINAL
• MALA ABSORCIÓN
• NO SE METABOLIZA
• ELIMINACIÓN POR HECES

USOS TERAPÉUTICOS: Dipylidium caninum

• FORMAS MADURAS (99-100%)
• FORMAS LARVARIAS (90-95%) Taenia pisiformis
– Perros y gatos (5-7,5 mg/kg)
Echinococcus granulosus

28
 CESTOCIDAS: BENZIMIDAZOLES

FORMAS ADULTAS:
NINGUNO ES ACTIVO FRENTE A
Dipylidium caninum • MEBENDAZOL
• FENBENDAZOL
• OXFENDAZOL
• ALBENDAZOL

FORMAS LARVARIAS:
• FENBENDAZOL (vacas y roedores)
• CAMBENDAZOL (vacas)
• MEBENDAZOL (rumiantes, cerdos, conejos y roedores)
• FLUBENDAZOL (cerdos)

CESTOCIDAS: OTROS

OTROS CESTOCIDAS ORGÁNICOS SINTÉTICOS:

• BUNAMIDINA:
– Perros y gatos
– Pequeños rumiantes
• NICLOSAMIDA:
–Perros y gatos
• DICLOROFENO:
– Perros y gatos
– Ovejas
. HEXACLOROFENO:
– Combinado con nematocidas – Perros
– Rumiantes
– Aves
• RESORANTEL:
– Rumiantes
• BITIONOL:
– Perros y gatos
– Rumiantes
– Aves

29
 Mecanismos de acción y dianas farmacológicas
ECTOPARASITOS NEMATODOS TREMATODOS CESTODOS
LACTONAS MACROCÍCLICAS:
avermectinas y milbemicinas
Canales de Cl-Glutamato
ORGANOFOSFORADOS Y
CARBAMATOS
Acetilcolinesterasa

PIRETROIDES IMIDAZOTIAZOLES SULFONAMIDAS

Canales de Sodio TETRAHIDROPIRIDINAS (Clorsulon)
FORMAMIDINAS (amitraz) Receptores Nicotínicos Metabolismo Glucosa
Octopamina PIPERACINA DIAMFENETIDAS
FENILPIRAZOLES Receptores GABA Metabolismo Malato
(Fipronilo)
ORGANOCLORADOS DIETIL CARBAMACINA
Metabolismo ARA
(GABA)
CLORONICOTÍNICOS Inmunidad Hospedador
(imodacloprida) ARSENICALES
Receptores Nicotínicos Inactivacion Enzimática
BENZOILFENIL UREAS
ISOQUINOLINAS
Formación de Quitina
(Prazicuantel)
DERIVADOS DE LAS
Permeabilidad al Calcio
TRIAZINAS
Depósito de Quitina BENZIMIDAZOLES Y PROBENZIMIDAZOLES
ANALOGOS ECDISONA β- Tubulinas
(metopreno) SALICILANILIDAS Y FENOLICOS
Hormona Juvenil Fosforilización Oxidativa

CONSIDERACIONES GENERALES AL TRATAMIENTO DE TREMATODOSIS

(FASCIOLOSIS)

Fasciolas <8-10 sem

↑↑ [ parénquima hepático/conductos biliares]

Fasciolas >10 sem

↑↑ [ plasmáticas]

Hospedadores intermediarios

30
 TREMATOCIDAS

PRINCIPALES ENFERMEDADES:
• FASCIOLOSIS
• PARAMFISTOMOSIS
• PARAGONIMOSIS

TREMATOCIDAS ADULTOS:
• IONÓFOROS PROTÓNICOS
• SULFONAMIDAS
• BENZIMIDAZOLES
TREMATOCIDAS INMADUROS
• DIAMFENETIDA

TREMATOCIDAS: IONÓFOROS PROTÓNICOS

• FENOLES SUSTITUÍDOS:
– NITROXINIL
– NICLOFOLÁN
– NICLOSAMIDA
• SALICILANILIDAS:
– RAFOXANIDA
– CLOSANTEL
– OXICLOZANIDA

MECANISMO DE ACCIÓN:
• INHIBICIÓN DE LA SÍNTESIS DE ATP
(no selectivo)
• DISMINUCIÓN DEL pH TEGUMENTARIO
(selectivo)

31
 MECANISMO DE ACCIÓN
DE LOS IONÓFOROS PROTÓNICOS

Desacopladores de la fosforilación oxidativa

H+
Membrana mitocondrial H+
externa
H+
Membrana mitocondrial
interna H+
H+
H+ e-
e-
H+
H+

electrónico
transporte
Cadena de
H+
electrónico
transporte
Cadena de

H+ H+

H+ H+
H+ H+
H+ ADP+P
ADP+P
H+
H+
ATP-sintetasa
ATP-sintetasa
ATP H+
H+
H+
H+
H+
mitocondria

MECANISMO DE ACCIÓN
DE LOS IONÓFOROS
Rafoxanida

Closantel

IONÓFOROS
PROTÓNICOS

32
IONÓFOROS PROTÓNICOS CARACTERÍSTICAS
FARMACOCINÉTICAS
ESPECTRO DE ACCIÓN
TREMATODOS CESTODOS
Alta unión a proteínas plasmáticas
NITROXINIL*
RAFOXAMIDA* Larga permanencia
OXICLONAZIDA
Alta eficacia frente a
CLOSANTEL*
parásitos HEMATÓFAGOS
HEXACLOROFENO Amplios intervalos
de dosificación
DICLOROFENOL
NICLOSAMIDA

*: nematodos
Metabolito glucuronoconjugado activo
Excreta bilis

Baja absorción oral

Altas concentraciones g.i.

SEGURIDAD:
Trematodos: margen de seguridad mayor en las salicilanilidas (closantel y
oxiclozanida).Nitroxinil: tiñe de amarillo leche y lana, ↓prod láctea
Cestodos: baja toxicidad

CESTOCIDAS / TREMATOCIDAS
IONOFOROS PROTONICOS

. RESORANTEL:
– Rumiantes Moniezia spp
Thysaniezia giardi y Avitellina
spp Paramphistomum spp
–Metabolismo rápido. Poco
tóxico
BITIONOL: (Glutation STransferasa)
Perros y gatos
Rumiantes 50-90 mg/kg
Aves (0’2-0’9 g/kg)
Pobre absorción PO, > concentracion en bilis.
. HEXACLOROFENO:
– Perros 10-25 mg/kg
– Rumiantes
– Aves (30-60 mg/kg)
Insoluble en agua
Eficaz formas maduras (a partir de 12
semanas) de F. Hepática y F. Gigantica
las inmaduras pueden verse afectadas si
están en bilis,.
Farmacocinética: vía oral y SC
conjugación con glucorónico
Excrecion biliar
Seguridad: MT estrecho
La toxicidad: excitabilidad o depresión,
trastornos visuales, vómito,
leucocitosis y proteinuria..

33
 TREMATOCIDAS: IONÓFOROS PROTÓNICOS

ESPECTRO DE ACTIVIDAD

F. MADURA F. INMADURA PARAMFISTOMA CESTODOS NEMATODOS

• FENOLES SUSTITUÍDOS:
– NITROXINIL XXX XX - X XX
– NICLOFOLÁN XXX - XX X -
– NICLOSAMIDA XXX - XX X -

• SALICILANILIDAS:
– RAFOXANIDA XXX XX XX - XX
– CLOSANTEL XXX XX - - XX
– OXICLOZANIDA XXX - - - XX

FENOLES SUSTITUIDOS
NITROXINIL
insoluble en agua,
Dosis: 10 mg/kg
Farmacocinética: PO (las
bacterias del rumen lo
metabolizan) SC o IM, sal
hidrosoluble N-etilglucosamina
Unión p.p. 97-98%
Poco metabolizado.
Excreción por orina y heces
leche.
Seguridad: MT pequeño
ataxia, sedación, postración,
hipernea, taquicardia e
incremento del metabolismo
con hipertermia.
no es teratógeno
nicarcinogénico.
tiñe de amarillo la lana o el
pelo.
NICLOFOLAN
análogo nitro-sustituido del
hexaclorofeno
2,7 mg/kg formas adultas y
8 mg/kg F.DE 4 semanas.
Se metaboliza en parte en CRR
a metabolitos activos.
Con soluciones salinas provocan
cierre GR y se incrementa su
toxicidad.
Se excreta en leche
Seguridad:vía oral (MS=1,5), y
SC o IM (MS=2,5-3). se puede
dar a vacas gestantes o enfermas
fiebre, taquipnea, salivación y
en algunas ocasiones muerte
NICLOSAMIDA
insoluble en agua
perros y gatos (100-150
mg/Kg), vaca: 50 mg/Kg;
Oveja y cabra 100 mg/Kg).
Baja absorción PO
Actúa en la luz GI
Escasa toxicidad
distrofia en hígado y la
presencia de exudado en
el glomérulo renal
BROMSALANOS
Bi- y Tri-bromsalanos
BIFENOLICOS
30-60 mg/kg ,

34
 TREMATOCIDAS: IONÓFOROS PROTÓNICOS

SALICILANILIDAS
OXYCLOZANIDA RAFOXANIDA CLOSANTEL
insoluble en agua, Dosis 5-15 mg/kg P.O. insoluble en agua,
Dosis: 10-15 mg/kg 3 mg/kg parenteral Dosis: 5-15 mg/kg

Farmacocinética: PO, altas Farmacocinética: PO, IR SC. Farmacocinética: PO, SC.

concentraciones en hígado, riñón
e intestino.
Unión p.p. 99%
Se metaboliza ampliamente
conjugándose con glucurónico.
Excreción por heces (procedente
de bilis), y en menor medida por
orina. por leche .
Seguridad: efectos adversos SNC
y digestivo (depresión, diarrea,
inapetencia,..).
No es mutagénico ni
carcinogénico.
Unión p.p. 97 %
No metaboliza en CRR.
Bajo Cl Alta permanencia.
Residuos en tejidos
Seguridad: Neurotoxicidad y
cataratas en perros
Inapetencia, diarrea y alt oculares
Rumiantes
Unión p.p. 97 %
No metaboliza en CRR.
SÍ EN HÍGADO
Bajo Cl Alta permanencia.
Excreción por heces
Seguridad: bien tolerado No
afecta reproducción
Ceguera por deg retiniana y
deg axonal nervio óptico
Elevacion de AST, ALT y
ALP. Creat, Urea…
Teratógeno.

TREMATOCIDAS que AFECTAN

EL METABOLISMO
ENERGÉTICO DEL PARÁSITO
CLORSULÓN:
Inhiben las enzimas 3-fosfoglicerato quinasa y la fosfoglicerato mutasa
Fasciolosis adultas

DIANFENETIDA:
Metabolismo del malato
Fasciolas inmaduras

35
 TREMATOCIDAS: SULFONAMIDAS

CLORSULÓN
MECANISMO DE ACCIÓN: METABOLISMO DE LA
GLUCOSA
• INHIBICIÓN DE FOSFOGLICERATO-CINASA
• INHIBICIÓN DE FOSFOGLICERATO-MUTASA
ESPECTRO DE ACTIVIDAD:
• FASCIOLAS:
– Adultas
– Inmaduras <8 SEM 4xDosis>
• PARAMFISTOMOSIS (Pobre)
FARMACOCINÉTICA: • OTROS FASCIOLOIDES
• V/O; I/M; S/C (con ivermectina)
• UNIÓN A G.R.
• SEMIVIDA CORTA: • eliminación rápida
– P.S. leche = 3 d • no teratógeno
– P.S. Carne = 8 d

MECANISMO DE ACCIÓN
DEL CLORSULÓN

Necrosis en células
Digestivas

36
 TREMATOCIDAS: SULFONAMIDAS

CLORSULÓN
MECANISMO DE ACCIÓN: METABOLISMO DE LA
GLUCOSA
• INHIBICIÓN DE FOSFOGLICERATO-CINASA
• INHIBICIÓN DE FOSFOGLICERATO-MUTASA

ESPECTRO DE ACTIVIDAD:
• FASCIOLAS:
– Adultas
– Inmaduras <8 SEM 4xDosis>
• PARAMFISTOMOSIS (Pobre)
• OTROS FASCIOLOIDES
Baja toxicidad
Inocuo en reproductores
No teratógeno, ni carcinógeno

FARMACOCINÉTICA DEL CLORSULÓN V/O; I/M; S/C (con ivermectina

La absorción oral es relativamente buena y varía con las • UNIÓN A G.R.
especies. • SEMIVIDA :
La eliminación relativamente lenta:
– P.S. leche = 3 d
Metabolismo escaso:
Excretado vía renal sin transformar (>95%)
– P.S. Carne = 8 d
160
3,5 mg/kg
140
120
EFICACIA

100
(%)

cabras
80 ovejas

60
0 50 100 150
40
20
0
T1/2B (H) AUC
≠ ovejas y cabras
OVEJA CABRA

37
 TREMATOCIDAS: DIAMFENETIDA
PROFARMACO (DAMD)
INTERFIERE EL
MET.GLUCOLÍTICO
• AUMENTA CONCENTRACIONES DIANFENETIDA
DE MALATO DIANFENETIDA

DESACILASAS

Mono amina hospedador

Alta concentración en
parénquima hepático y en vías
Diamina METABOLITOS AMINICOS biliares
ACTIVOS Bajas Cp

Leucina y uridina

Fasciolas inmaduras
malato
parasito
Síntesis de ARN

Síntesis de proteínas

Disminución de la motilidad a largo plazo

inanición Alteraciones
muerte en el tegumento

TREMATOCIDAS: DIAMFENETIDA
PROFARMACO (DAMD)

MECANISMO DE ACCIÓN: METABOLISMO DEL MALATO

• INTERFIERE EL METABOLISMO GLUCOLÍTICO
• AUMENTA CONCENTRACIONES DE MALATO

FARMACOCINÉTICA: DAMD (metabolito diacetilado amina de dianfenetida

V/O (absorción)
HÍGADO (parénquima: metabolito activo) no en conductos biliares
HÍGADO (parénquima: metabolito inactivo
VÍAS BILIARES (excreción)

• OVEJAS - Solo Diamfenetida (100 mg/kg)

• CABRAS - Asociado con Rafoxanida

38
 ESPECTRO DE ACCIÓN DE LA DIANFENETIDA

TRATAMIENTO DE LAS FORMAS INMADURAS DE FASCIOLA.

Espectro de actividad:
las fases más jóvenes de F. hepatica,
su actividad disminuye con el envejecimiento del parásito.

100
90
80
70
60
50
eficacia (%)
40
30 no teratógeno
20
• pérdida de lana
10
0 • combinación con ionóforos
1sem 7sem 10sem 12sem

TREMATOCIDAS: BENZIMIDAZOLES

ABZ, NTB, RCBZ:

• FASCIOLA ADULTA

FBZ:
• TREMATODOS RUMINALES
• TREMATODOS HEMÁTICOS
• TREMATODOS PANCREÁTICOS

TCBZ:
• FASCIOLA ADULTA
• FASCIOLA INMADURA
• OTROS FASCIOLOIDES

• OVEJAS: 10 mg/kg
• CABRAS: 5 mg/kg - Solo TCBZ
• VACAS: 12 mg/kg - Asociado con FBZ
• CABALLO: 12 mg/kg

39