CAPÍTULO 60 Quimioterapia de la tuberculosis la enfermedad

causada por el complejo de Mycobacterium avium y la lepra

• Infeccion por Mycobacterium avium-intracellulare (MAC) difícil de tratar debido a 3
barreras naturales:
1. Pared celular
a. 60% de pared formada por lípidos, evitando ingreso de F´s
2. Bombas de eflujo
a. Bombeo de productos químicos de citoplasma bacteriano de
vuelta a espacio extracelular
3. Ubicación en el hospedero
• Micobacterias:
o Crecen rápido o lento en agar
o Agentes lentos son susceptibles a los ATB desarrollados específicamente
para las micobacterias
o Agentes rápidos son susceptibles a ATB usados contra muchas bacterias
Historia

• Lehman 1943
o ácido para-aminosalicílico (PAS) → 1er F exitoso para tx de TB
• Waksman y Schatz
o Estreptomicina
• Domagk 1946
o Tiacetazona
• Squibb, Hoffman La Roche y Bayern 1961
o Isoniazida
Medicamentos antimicobacteriales
Rifamicinas: rifampicinas, rifapentina y rifabutina

• ATB´s macrocíclicos importantes en tx de enfermedades micobacterianas

• Mecanismo de acción
o La acción de la rifampicina contra M. tuberculosis típica el mecanismo por el
cual actúan las rifamicinas
▪ Rifampicina
• Entra a bacilos en forma dependente de la [ ]
• Alcanza [ ]´s de equilibrio dinámico en 15 min
• Se une a subunidad β de la RNA polimerasa dependiente de
DNA (rpoB)
• Se forma complejo F-enzima estable
• Fijación de F suprime formación de cadenas en sintesis de
RNA
• Resistencia bacteriana
o Resistencia debida a alteraciones en rpob
▪ 86% mutaciones en codones 526 y 531
• Rifampicina
o Actividad antibacterial
▪ Inhibe crecimiento de bacterias gram(+) y gram(-) como: E. coli,
Pseudomonas, Proteus y Klebsiella
▪ Muy activa VS S. aureus, Neisseria meningitidis y H, influenzae
▪ Inhibe crecimiento de Legionella
▪ Inhibe crecimiento in vitro de muchos aislados clínicos de M.
tuberculosis en [ ]´s de 0.06 a 0.25 mg/L
▪ Efecto bactericida VS Mycobaceterium leprae.
o ADME
▪ Alimentos ↓ Cpmax 1/3
▪ Tomar rifampicina con estomago vacio
▪ UPP 85%
▪ Biodisponibilidad 68%
▪ Cmax total 8-20 μg/mL
▪ T ½ 2-5 h
o Usos terapéuticos
▪ Para tx de TB
• En adultos 600mg 1 vez al día
• En niños 15mg/kg
▪ Profilaxis de la enfermedada meningocócica y la meningitis por H.
influenzae
▪ Combinada con β-lactámico o vancomicina útil para tx de encocarditis
por estafilococos u osteomielitis
▪ Indicada para erradicación de estado portador de estafilococo nasal
▪ Para tx de brucelosis combinar con doxiciclina
o Efectos secundarios
▪ Salpullido (0.8%), náuseas (0.5%) y vómitos (1.5%)
▪ Trastornos gastrointestinales
▪ Presencia de proteinuria
▪ Ha ocurrido durante terapia: trombocitopenia, leucopenia transitoria
y anemia.
▪ Evitar uso durante embarazo ya que atraviesa placenta
o Sobredosis
▪ Decoloración anaranjada de la piel, los fluidos y la superficie de la
mucosa→ síndrome de hombre rojo
• Rifapentina
o ADME
▪ Comida rica en grasa ↑ área bajo la curva (AUC) en 50%
▪ Tomar con alimentos
▪ UPP 97%
▪ Cmax total 8-30 μg/mL
▪ T ½ 14-18 h
o Usos terapéuticos
▪ Para tx de TB
• 10mg/kg 1 vez a la semana
 • Rifabutina
o ADME
▪ No tiene efecto por la comida
▪ Eliminación vía principal CYP3A
▪ Disposición biexponencial
▪ [ ]´s más altas en tejido que en plasma
▪ UPP 71%
▪ Biodisponibilidad 20%
▪ Cmax total 0.2-0.6μg/mL
▪ T ½ 32-67 h
o Usos terapéuticos
▪ Para tx de TB
• 5mg/kg/d
o Efectos secundarios
▪ Erupción cutánea (4%). Intolerancia gastrointestinal (3%) y
neutropenia (2%)
▪ Uveítis y artralgias en px´s con dosis mayores de 450mg diariamente
• Las tres:
▪ Buena penetración en muchos tejidos
▪ Cmax y AUC en SNC y el fluido del pericardio alcanzan solo 13-20%
▪ Excretados por bilis y eliminados a traves de heces, solo 1/3 por orina
Pirazinamida

• Análogo de pirazina sintética de la nicotinamida

• Conocida también como amida del ácido pirazinoico, pirazina carboxilamida y
pirazinacarboxamida
• Se sinteza en 1936 en los labs de Merck en Alemania
• 1952 se examina por 1ra vez como agente anti-TB
• Mecanismo de acción
o Se activa hasta ácido pirazinoico en condiciones ácidas
o Parte de F se infiltra al interior de M. tuberculosis, donde pirazinaminidasa la
desamina en ac. pirazinoico (POA-) enviándola por difusión pasiva al medio
extracelular
o POA- se protona hasta POAH y entra al bacilo
o Con esto se proponen mecanismos de la muerte bacteriana:
1. Inhibición de la sintasa de ac. graso tipo I, lo que interfiere con la sintesis
de ac. micólico
2. Unión con la proteína ribosómica S1(RpsA) e inhibición de la trans-
traducción
3. Reducción de la alteración del pHintracelular sobre el transporte
mediante POAH
• Mecanismo de resistencia
o Mutaciones en un punto único den el gen pncA
o Mutaciones en los blancos RpsA y panD
o Tasa de eflujo del POA predice la resistencia
 • ADME
o Biodisponibilidad oral 90%
o Absorción GI
▪ Absorbedores rápidos (56%)
▪ Absorbedores lentos (44%)
o Se concentra en 20v en el fluido de revestimiento epitelial del pulmón
o Eliminación y volumen de distribución aumenta con masa de px
o Volumen de distribución es mayor en hombres
o T ½ varía según peso y genero
o Metabolismo hepático
o Eliminación
▪ Orina
▪ Se reduce en presencia de IR
o Hemodiálisis la elimina, dosificar F nuevamente después de cada sesión
• Usos terapéuticos
o Tx TB
▪ Dosis oral 35 mg/kg
• Efectos secundarios
o Lesión al hígado (efecto más grave)
▪ Todos los px´s someterse a PFH´s
o Inhibe excreción de urato→hiperuricemia (episodios agudos de gota)
o Artralgias, anorexia, náuseas y vómitos, disuria, malestar general y fiebre
Isoniazida

• Mecanismo de acción
o Entra en bacilos por difusión pasiva
o Debe activarse a su forma tóxica dentro del bacilo mediante KatG (enzima
que fx como catalasa y peroxidasa)
o Forma activa forma aductos con NAD+ y NADP+
o El aducto nicotinoilo-NAD inhibe las actividades de InhA (prot transportadora
de acilo enoilo) y KasA
o Lo anterior inhibe sintesis de ac. micólico
o Sucede muerte de la celula bacteriana
• Mecanismos de resistencia
o Por mutación o eliminación de KatG
o Por sobreexpresión de genes para InhA
• ADME
o BD aprox 100%
o UPP 10%
o 75-95% excreta por orina en 24h
o Metabolizada por la arilamina hepática NAT2
o Acetilación:
▪ Rápida se observa en inuits (esquimales) y japoneses
▪ Lenta predomina en los escandinavos, judíos y blancos del norte de
África
• Disponible en píldora, elixir y administración parenteral
 • Efectos secundarios
o [ ]´s séricas altas de aspartato y alanina
o 0.1% de los px´s producen lesión hepática grave
o Anomalías mentales: euforia, deterioro transitorio de la memoria, perdida de
autocontrol y psicosis florida
o Vasculitis
o Sequedad de boca, angustia epigástrica, metahemoglobinemia, tinnitus y
retención urinaria
• Sobredosis
o 1.5g puede ser toxico
o Triada clínica:
▪ Convulsiones
▪ Coma
▪ Acidosis metabólica
o Síntomas aparecen 0.5-3 h de ingesta:
▪ Ataxia, neuropatía periférica, mareos y dificultad para hablar
• Intearcción con F´s
o Potente inhibidor de CYP2C19 y CYP3A
▪ Carbamazepina
▪ Acetaminofén
▪ Diazepam
▪ Etosuximida
Etambutol

• Soluble en agua y estable al calor

• Mecanismo de acción
o Inhibe a la arabinosil transferasa III (codificadas por los genes embAB),
interrumpiendo ensamblaje de pared celular micobacteriana
• Mecanismo de resistencia
o Mutaciones en el codon 306 del gen embB
• ADME
o BD 80% aprox
o UPP 10-40%
o T ½ de 3 h en las primeras 12 h y una t ½ de 9h entre 12 y 24h
o Eliminación y volumen de distribución es mayor en niños
o 80% del F no se metaboliza
o Excreción renal
• Usos terapéuticos
o Disponible en tabletas
o Para tx de TB y en infeccion por M. kansassi
o 20 mg/kg diario para adultos y niños
• Efectos secundarios
o 1% disminución de agudeza visual
o 0.5% erupción
o 0.3% fiebre medicamentosa
 o Otros: prurito, dolor en las articulaciones, malestar GI, dolor abdominal,
malestar general, cefaleas, mareos, confusión mental, desorientacion y
posibles alucinaciones
o Neuritis óptica (el más importante)
Aminoglucosidos: estreptomicina, amikacina y kanamicina

• Resistencia bacteriana
o Inhiben sintesis de proteinas al unirse a la subunidad ribosomal 30s,
causando lectura incorrecta del código genético
o Mutaciones en rpsL, rrs, GidB
• Usos terapéuticos
o T de infecciones micobacterianas
Fluroquinolonas

• Son inhibidores de la girasa de DNA

• Ofloxacina y ciprofloxacina agentes anti-TB de 2da línea
• Penetran muy bien SNC
• Moxifloxacina vitl para tx de TB-MDR pulmonar
Etionamida

• Mecanismo de acción
o Inhibe crecimiento de micobacterias al inhibir inhA, lo que inhibe sintesis de
ac. micólico
• ADME
o BD 100%
o Cmax de 1.4 mg/L en 2h
o T ½ 2h
o Metabolismo hepático
o Elimina en orina
o Solo administración por vía oral
• Efectos secundarios
o Malestar GI
o Anorexia, náuseas y vómitos, irritación gástrica, depresión mental,
somnolencia y astenia
Cicloserina

• Mecanismo de acción
o Inhibe la alanina racemasa deteniendo las reacciones en la que se
incorpora D-alanina a la sintesis de la pared celular bacteriana
• ADME
o T ½ 9h
o Cmax se alcanzan en 45 min en ayunas, 3.5h con comida rica en grasa
o 50% se excreta de forma intacta en orina en las primeras 12 h
• Efectos secundarios
o Cefalea, somnolencia, psicosis grave, convulsiones e ideas suicidas
Capreomicina

• Cuatro componentes activos:

o Capreomicinas IA, IB, IIA y IIB
• Actividad antimicobacteriana es similar a las de los aminoglucósidos
• Resistencia cruzada con kanamicina y neomicina
• La resistencia se desarrolla cuando se administra sola
• Reacciones adversas
o Pérdida auditiva, tinnitus, proteinuria transitoria, cilindruria y retención de
nitrógeno
o IR es rara
o Eosinofilia
o Leucocitosis, leucopenia, erupciones y fiebre
Principios de la quimioterapia antituberculosis
Terapia antituberculosis

• 1era línea
o Isoniacida
o Pirazinamida
o Rifampicina
o Etambutol
• 2na línea
o Etionamida
o PAS
o Cocloserina
o Amikacina
o Kanamicina
o Capreomicina
• En la actualidad solo se recomienda la terapia antituberculosa combinada→
reducción de la duración de la terapia
Principios de la terapia antileprosa

• Prevalencia ha disminuido en casi 90%, sin embargo siguen focos en África, Asia y
América del Sur
• Tipos clínicos principales de lepra que afectan la terapia:
1. Lepra tuberculoide
2. M. leprae
3. Forma lepromatosa
• Se reconocen dos formas intermedias principales de la enfermedad
1. Enfermedad tuberculoide limítrofe
2. Enfermedad indeterminada
Historia

• M. leprae
o Armauer Hansen 1873
o No puede producir ATP de NADH
 o No sobrevive en condiciones hipóxicas
o Tiempo de duplicación de 14 d
o Intracelular obligado
o 3-5 hasta 20 a hasta presentar síntomas
Tipos de terapia antileprosa

• Terapia se basa en múltiples F´s que incluyen rifampicina, clofazimina y dapsona

• Rifampicina F con mayor efecto
o No administrarse durante una reacción de ¨reversion¨
o Clofazimina solo tiene efectos bacteriostáticos VS M. leprae
• Terapia definitiva; terapia estándar
o Lepra oligobacilar
▪ 1 sola dosis de 600mg de rifampicina oral, combinada con 100mg de
dapsona 1 vez al mes durante 6 meses
o Terapia multibacilar
▪ Misma terapia que oligobacilar pero agregando clofazimina 300mg
diarios
▪ Régimen tiene que durar 1 año
• Tratamiento de las reacciones en la lepra
o Px´s pueden desarrollar ¨rx´s de reversión¨
o Tx con clofazimina o talidomida es efectivo
Dapsona

• Amplio espectro
• Tiene efectos antibacterianos, antiprotozoarios y antifúngicos
• Se usa también en dermetitis herpetiforme
• Mecanismo de acción
o Análogo estructural de PABA
o Inhibidor competitivo de la sintasa de
dihidropteroato
o Suprime migración de los neutrófilos
• Efectos antimicrobianos
o Antibacterial
▪ Bacteriostática VS M. leprae en
[ ]´s de 1-10mg/L
o Antiparasitario
▪ Muy eficaz VS plasmodium
falciparum
o Antifúngico
▪ En [ ]´s de 0.1mg/L efectiva VS
Pneumocystis jiroveci
• Resistencia a los medicamentos
o Resitencia causada por mutaciones en
genes que codifican la sintasa de dihidropteroato
• ADME
o Absorción completa
 o V ½ de eliminación 20-30h por orina
o Se somete a N-acetilación por NAT2
• Usos terapéuticos
o Lepra
o Combinación con cloroproguanil para tx de malari
o Profilaxis y tx de P. jiroveci y de T. gondii
• Dapsona y deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
o Causa hemolisis grave en px´s con deficiencia de G6PF
• Efectos secundarios
o Hemolisis
o Metahemoglobinemia
o Cefalea, nerviosismo, insomnio, visión borrosa, parestesias, neuropatía
periférica reversible, fiebre medicamentosa, hematuria, prurito, psicosis y
erupciones cutáneas
Clofazimina

• Colorante de riminofecina soluble en grasa

• Para tx de lepra y ulceras cutáneas crónicas
• Mecanismo de acción
o Posibles mecanismos:
▪ Disrupción de la membrana
▪ Inhibición de la fosfolipasa micobacteriana A2
▪ Inhibición dl transporte microbiano de K+
▪ Generación de peróxido de hidrógeno
▪ Interferencia con la cadena de transporte electrónico bacteriana
o Actividad antibacteriana y antiinflamatoria por inhibición de macrófagos,
celulas T
• ADME
o Administración VO
o BD 45-60%
▪ Se incrementa 2v con comidas ricas en grasa
▪ Disminuye 30% con antiácidos
o T ½ 70 dias
o Metabolismo hígado en 4 pasos: deshalogenación hidrolítica, desaminación
hidrolítica, glucoronidación e hidroxilación
• Efectos secundarios
o 40-50% de px´s problemas GI
o Deposición de cristales en mucosa intestinal, hígado, bazo y ganglios
linfáticos abdominales
o Decoloración de la secreción corporal, del ojo y de la piel