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GUIA DE MANEJO DE LA HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR EN ATENCION

PRIMARIA

Book · April 2012

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1 author:

Ángel Díaz Rodríguez

Universidad de León
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 Índice
Introducción ....................................................1

Clasificación ....................................................2

Hipercolesterolemia familiar .....................3

Genética de la HF ......................................4
Clínica .............................................................5
Criterios de sospecha de HF ..................6
Diagnóstico ..................................................7
Diagnóstico del Caso Índice .............8
Diagnóstico genético .........................8
Diagnóstico de los familiares
afectos ................................................11
Tratamiento................................................13
Idea original y edición:
YOU & US, S.A. 2012
Tratamiento en adultos ..................13
Ronda de Valdecarrizo, 41 A, 2.ª planta Tratamiento en niños y
Tel.: 91 804 63 33 - www.youandussa.com adolescentes ....................................16
Tres Cantos. 28760 Madrid
Seguimiento ................................................17
Diseño y diagramación: APO B defectuosa familiar (DBF) ............18
Equipo de Diseño YOU & US, S.A.
Hiperlipemia familiar combinada .............19

Hipercolesterolemia poligénica ..............21

ISBN: 978-84-695-0893-0
DL: Bibliografía ....................................................23

Cuestionario .................................................26

Solicitada acreditación a la Comisión de Formación Continuada

de los Profesionales Sanitarios de la Comunidad de Madrid

II III
 Introducción
Las Hipercolesterolemias Familiares (HF) son un grupo de enfermedades caracterizadas por
un aumento en la concentración sérica de colesterol total (CT) a expensas del transportado en
las lipoproteínas de baja densidad (cLDL), con una transmisión de herencia autosómica dominante
y un elevado riesgo de enfermedad coronaria precoz (1).
Constituyen un importante problema de salud pública, ya que se asocia a un ato riesgo de
desarrollar enfermedad cardiovascular prematura con un riesgo de muerte a edad temprana en
aproximadamente el 5% de la población general española, por lo que es de capital importancia
el diagnóstico y e tratamiento precoz, para prevenir la enfermedad cardiovascular y/o minimizar
su impacto en la población de nuestro país.
En la actualidad existe la posibilidad de establecer el diagnóstico de certeza, localizando a la
persona con máxima sospecha clínica de padecer una HF (caso índice o probando), confirmán-
dolo con el test genético. Una vez identificado y diagnosticado al caso índice, es necesario rea-
lizar el cribado y la detección genética en cascada familiar (familiares e primer grado) ya que el
50% de ellos van a estar afectados (2). A pesar de la seguridad del diagnóstico genético, la HF

1
GUÍA de MANEJO de la
Hipercolesterolemia
familiar
en ATENCIÓN PRIMARIA
está infradiagnosticada, y lo que es peor aún, de los diagnosticados la mayoría están infratrata-
dos e infracontrolados (3) a pesar de disponer de un arsenal terapéutico seguro y eficaz para lo-
grar los objetivos de control en la mayoría de estos pacientes.
Aunque la mayoría de las guías clínicas para la prevención de las ECV no incluyen a las HF,
estos pacientes tienen un alto riesgo cardiovascular (RCV) y, puesto que presentan una enfer-
medad aterosclerótica a partir de la segunda década de la vida (4), son pacientes de alto riesgo
en los que no aplican las escalas (SCORE, Framingham).
Según la OMS, si la HF se diagnostica de forma precoz, sería una de las intervenciones sa-
nitarias más rentables económicamente. Permitirá reducir el número de pacientes hospitaliza-
dos e incrementar la expectativa de vida entre 10 y 30 años, en función de la edad y sexo del
paciente (5).
Es necesario un Plan de Detección Nacional basado en criterios clínicos y diagnóstico gené-
tico en cascada familiar, con la finalidad de detectar y tratar precozmente los casos, que ha de-
mostrado que puede cambiar la historia natural de la enfermedad, con el objetivo de disminuir
la morbilidad y la mortalidad en sujetos con predisposición genética a padecer hipercolesterole-
mia familiar.
Clasificación
Las hipercolesterolemias familiares o de base genética, son un conjunto de trastornos que
se caracterizan por unas concentraciones elevadas de colesterol y de las fracciones lipoprotei-
cas que los transportan, junto a una marcada agregación familiar y un mayor riesgo de des-
arrollar enfermedad cardiovascular prematura.
La concentración plasmática de colesterol total (CT) es el resultado de complejas interaccio-
nes entre genes y ambiente. En el caso de las hipercolesterolemias familiares, predomina el
efecto de los genes sobre el de los factores ambientales.
Las hipercolesterolemias primarias se pueden subdividir en dos grupos, hipercolesterolemias
puras e hipercolesterolemias combinadas, según predomine un aumento del colesterol plasmá-
tico o colesterol y triglicéridos:
• Hipercolesterolemias primarias:
Se caracteriza por un aumento del colesterol plasmático por elevación de las LDL, fenotipo
IIa y alto riesgo de ECV precoz e incluyen:
• Hipercolesterolemia Familiar Monogénicas.
• Apo B 100 Defectuosa Familiar.
2 3
• Hiperlipemia Familiar Combinada (fenotipo IIa).
• Hipercolesterolemia poligénica.
• Hipercolesterolemias primarias combinadas o mixtas:
Se caracteriza por aumento del colesterol y los triglicéridos plasmáticos, cursa con suero
turbio e incluyen:
• Hiperlipemia familiar combinada (fenotipo IIb).
• Disbetalipoproteinemia familiar (fenotipo III).
Si bien la Hipercolesterolemia Poligénica es la hiperlipemia más frecuente, suponiendo el
80% de las hipercolesterolemias, el concepto de Hipercolesterolemia Familiar o Hipercolestero-
lemia Familiar Monogénica suele reservarse para los fenotipos IIa (formas de hipercolesterole-
mia puras dependientes del cLDL).
Es necesario señalar que sólo la Hipercolesterolemia Familiar y la Apo B-100 Defectuosa
Familiar tienen diagnóstico genético, y por lo tanto, nos centraremos especialmente en su
abordaje y manejo por los médicos de atención primaria en profundidad, así como un apartado
para la Hipercolesterolemia Familiar Combinada por su alta frecuencia y por su impacto en el des-
arrollo de la enfermedad cardiovascular, aunque no se disponga, por el momento, de diagnós-
tico genético para esta entidad (6).
Hipercolesterolemia familiar
Se transmite de forma autosómica dominante con penetrancia completa, por lo que una
persona con HF tiene el 50% de probabilidades de transmitir el gen anormal a su descenden-
cia. Por lo tanto, aproximadamente la mitad de los hijos, independientemente del sexo, padecerá
también de HF.
Es muy importante que todos los familiares de un sujeto diagnosticado de HF, conozcan sus
concentraciones de colesterol. Si un descendiente de un paciente con HF, tiene concentraciones
normales de colesterol, quiere decir que ha heredado el gen normal, y no desarrollará la enfer-
medad. Sin embargo, aquellos que tienen un colesterol elevado deben estudiarse en profundi-
dad, puesto que su diagnostico y tratamiento precoz mejoran muy favorablemente su pronóstico.
La HF está causada por mutaciones en el gen que codifica el receptor de las LDL (rLDL)
localizado en el cromosoma 19, lo que produce una reducción importante del número de re-
ceptores hepáticos funcionalmente activos, que son los que eliminan el cLDL de la circulación
sanguínea. Al disponer de una menor cantidad de receptores, el cLDL aumenta de forma consi-
derable en sangre, favoreciendo su depósito en las arterias y de esta forma, aumenta la proba-
bilidad de presentar un infarto agudo de miocardio a edades muy tempranas (7).
GUÍA de MANEJO de la
Hipercolesterolemia
familiar
en ATENCIÓN PRIMARIA
Cada persona tiene dos genes, uno heredado del padre y el otro de la madre, que codifican
estos receptores. Por su mecanismo de transmisión, se reconocen dos genotipos diferentes: HF
homocigota e HF heterocigota.
La HF homocigota de la enfermedad es muy rara (prevalencia 1/1.000.000) y los individuos
afectados carecen de receptores de LDL, al tener mutados ambos alelos del gen, presentando
concentraciones muy elevadas de colesterol plasmático total (entre 700 y 1000 mg/dl). Des-
arrollan aterosclerosis en una etapa temprana de la vida y a pesar de la instauración de trata-
mientos agresivos, los niveles elevados de cLDL se modifican muy poco, falleciendo generalmente
por enfermedad cardiaca antes de los 30 años de edad.
El HF heterocigoto (HFh) es mucho más frecuente y afecta aproximadamente a uno de
cada 400-500 individuos. En ellos, el número de receptores de LDL se reduce a un 50%, siendo
suficientes los restantes para que se una la misma cantidad de cLDL a la célula, pero a costa de
elevarse de 2 a 3 veces la concentración extracelular de cLDL. Esto hace que estos pacientes
presenten un riesgo elevado de cardiopatía isquémica precoz, entre los 30 y los 50 años, aun-
que muchos de ellos tienen una vida de duración normal. Además, algunos estudios con angio-
grafía coronaria, han demostrado que la ateroesclerosis coronaria puede aparecer a partir de los
17 años de edad en los varones, y de los 25 años en las mujeres que presentan la enfermedad.
Se estima que aproximadamente 200.000 personas morirán prematuramente de enfermedad co-
ronaria. Los pacientes afectos tienen una disminución de la esperanza de vida en 20 a 30 años.
Genética de la HF
Las causas de la HF homocigota es el defecto en el gen del receptor de LDL. Las causas
de HF heterocigota pueden ser un defecto en el gen del receptor LDL, un defecto en el gen de
la Apo B-100 o un defecto en el gen PCSK9.
Como se ha señalado con anterioridad el defecto básico de la HF radica en mutaciones del gen
que codifica el rLDL, localizado en el brazo corto del cromosoma 19 (región p13.1-p13.3) (8).
Hasta la fecha se han descrito a nivel mundial más de 1200 mutaciones que afectan a este gen.
En función de la parte del proceso de endocitosis del cLDL que se vea afectado tendremos
un tipo de mutantes u otros desde el punto de vista funcional. Las mutaciones del gen del rLDL
causantes de la HF se suelen dividir en 5 clases (Tabla I):
• Mutación de clase 1: es la más frecuente y en ella los alelos son nulos, por fallo en la ex-
presión de la síntesis del rLDL. Son las formas más graves, sin ninguna actividad del rLDL.
• Mutación de clase 2: Alelos defectuosos para el transporte, ya que las proteínas codifica-
das del receptor no adoptan una estructura tridimensional adecuada, quedando bloquea-
das completa o parcialmente en el proceso de transporte entre el retículo endoplásmico y
el aparato de Golgi, con lo que los receptores no aparecen en la superficie.
4 5
Clases de mutaciones del rLDL
Clase 1 Alelos nulos
Clase 2 Alelos defectuosos para el transporte
Clase 3 Alelos defectuosos para la unión
Clase 4 Alelos defectuosos para internalización celular
Clase 5 Alelos defectuosos para el reciclado
Tabla I
• Mutación de clase 3: Alelos defectuosos para la unión, codificando las proteínas del re-
ceptor y siendo transportadas a la superficie celular de forma normal, pero carecen de la
capacidad de unión a las partículas de cLDL.
• Mutación de clase 4: Los alelos defectuosos para la internalización, en los que las prote-
ínas del rLDL se unen al cLDL normalmente, pero el complejo no logra agruparse en vesí-
cula de clatrina, con lo que se no introduce en el interior celular.
• Mutación de clase 5: los alelos defectuosos para el reciclado, codificando receptores que
se unen al cLDL y se internalizan el ligando en el endosoma y por tanto, sin reciclarse a la
superficie celular.
Si la síntesis del rLDL, su transporte, su unión, su internalización o su reciclado no funcionan
correctamente, se producirá una acumulación de colesterol en la sangre, facilitándose la for-
mación de placas ateromatosas, con sus consecuencias clínicas.
Las mutaciones que se corresponden con el alelo nulo (clase 1) son las más graves y sue-
len estar asociadas con fenotipos más graves que cursan con ateroesclerosis subclínica más
avanzada, valores superiores de cLDL, mayor incidencia de cardiopatía isquémica precoz, peor
respuesta terapéutica y la necesidad de un tratamiento más intensivo. Se recomienda un segui-
miento más estricto de los pacientes portadores de este tipo de genes. Los de clase 3 son los
siguientes en gravedad, recomendándose lo mismo que para los alelos nulos (9-11).
Clínica
Los criterios clínicos utilizados para identificar a pacientes con HF se basan en altos niveles
de colesterol total y de cLDL, historia familiar de hipercolesterolemia con evidencia de transmi-
sión dominante, aumentando la probabilidad diagnóstica sin hay presencia de niños con hiper-
colesterolemia.
GUÍA de MANEJO de la
Hipercolesterolemia
familiar
en ATENCIÓN PRIMARIA
La HF Se caracteriza por un aumento del cLDL, presencia de ECV prematura, especialmente
coronaria. Esta puede manifestarse con una antelación de al menos 20 años respecto a los pa-
cientes sin HF y con frecuencia se acompaña de depósitos lipídicos extravasculares: xantomas
tendinosos, arco corneal y xantelasmas.
Los xantomas tendinosos de localización preferente en los tendones aquíleos y extensores
de la mano, aunque son patognomónicos, habiéndose descrito que solo un 29-30%de pacien-
tes con HF diagnosticada genéticamente presentan xantomas en el tendón de Aquiles, diagnos-
ticado mediante ultrasonidos o resonancia magnética (12,13). Los xantomas no son palpables
en las etapas iniciales de la enfermedad, por ello se deben palpar los tendones y determinar la
existencia de irregularidades o asimetría.
El arco corneal es un anillo pálido alrededor del iris. Tiene valor diagnóstico de HF cuando
se da antes de los 45 años. Su valor clínico es tanto mayor cuanto mas joven es el sujeto que lo
presenta. Un arco corneal verdadero está separado del limbo corneal por una banda clara, ya que
el depósito de colesterol no sobrepasa el borde de la membrana de Bowman. La edad a la que
aparece, los antecedentes y la presencia de dislipemia permite establecer el diagnóstico dife-
rencial con el arco corneal senil que aparece fisiológicamente con la edad a partir de los 45
años.
Los Xantelasmas son depósitos de colesterol en los párpados, suelen ser planos de color
amarillento anaranjado y simétricos. Aunque se observan con relativa frecuencia en la HF, no
son patognomónicos de esta enfermedad, ya que pueden estar presentes en otros trastornos de
los lípidos.
Criterios de sospecha de HF
Debemos considerar el diagnóstico de HF en cualquier adulto con colesterol total superior a
290 mg/dl y el cLDL superior a 190 mg/dl, con antecedentes de familiares directos con hiper-
colesterolemia (padres, hermanos o hijos), especialmente si hay niños o adolescentes afectos,
generalmente con triglicéridos normales.
La probabilidad es mayor si el cLDL es superior a 250 mg/dl y existe al menos uno de los si-
guientes criterios:
1. cLDL > 150 mg/dl en familiares menores de 18 años.
2. cLDL > 190 mg/dl en familiares mayores de 18 años.
3. Presencia de enfermedad cardiovascular prematura, especialmente cardiopatía isquémica,
en el caso índice o probando y/o en los familiares directos.
4. Presencia de xantomas tendinosos en el caso índice y/o familiares directos.
6 7
Si no se conocen o no se disponen de los antecedentes familiares, debe sospecharse una HF
cuando el cLDL sea superior a 300 mg/dl, con triglicéridos normales ( menores de 200 mg/dl,
habiendo descartado las causas secundarias.
La gran variabilidad clínica y bioquímica interindividual del colesterol total y del cLDL no per-
mite realizar una identificación inequívoca de esta enfermedad, aunque los pacientes con HF
heterocigota suelen presentar niveles de cLDL aproximadamente el doble que la población ge-
neral, en un rango entre 190 y 400 mg/dl.
Diagnóstico
Para la aproximación al diagnóstico se debe hacer una detección en la población general, te-
niendo en cuenta los criterios de sospecha, en busca del caso índice y posteriormente una de-
tección genética en cascada de familiares de un caso índice confirmado. Las claves para el
diagnóstico secuencial de la HF se describen en la tabla II.
Ante la sospecha diagnóstica se debe confirmar la hipercolesterolemia al menos en dos oca-
siones. Una vez confirmada la dislipemia, en una consulta programada, completaremos la anam-
nesis, realizaremos una exploración física exhaustiva buscando xantomas tendinosos, arco
corneal y/o xantelasmas, realizaremos una analítica completa para excluir causas secundarias.
Una vez excluidas las causas secundarias, calcularemos el riesgo añadido a la hipercolesterole-
mia, que en las HF es siempre alto y determinaremos el fenotipo, que en las HF es de tipo IIa.
Diagnóstico secuencial del la HF y de los familiares afectos
1. Medir el perfil lipídico completo (LDL elevado) y confirmarlo al menos con dos determinaciones.
2. Historia clínica personal y familiar de hipercolesterolemia y ECV precoz.
3. Búsqueda de xantomas tendinosos, arco corneal y xantelasmas.
4. Excluir causas secundarias.
5. Utilizar los criterios de diagnóstico clínico de MedPed sólo para el caso Índice.
6. Hacer el diagnóstico genético si el caso índice cumple los criterios de probabilidad o certeza.
7. Hacer siempre el árbol genealógico familiar para la búsqueda de familiares afectados.
8. Para el diagnóstico en cascada familiar de HF a partir del caso índice no se deben usar los
criterios de MedPed. Este se debe realizar con los niveles de CT y LDL y confirmarlo con
diagnóstico genético.
9. Considerar HF HOMOCIGOTICA si el CT > 600 mg/dl.
Tabla II
GUÍA de MANEJO de la
Hipercolesterolemia
familiar
en ATENCIÓN PRIMARIA

Diagnóstico del caso índice Criterios de OMS, MedPed para el diagnóstico clínico de HF heterocigota (14)
Existen una serie de criterios de selección de pacientes susceptibles que se aplican solamente Historia Familiar Puntuación
para la valoración de casos índice o probandos (casos de máxima sospecha clínica), que nos van
a permitir seleccionar a los pacientes candidatos a realizar el test genético, par ello se emple- I. Familiar de primer grado con enfermedad coronaria prematura 1
arán los criterios de diagnóstico clínico de MedPed (14) avalados por la OMS (15) (tabla III). II. Familiar de primer grado con cLDL > 210 mg/dl 1
III. Familiar de primer grado con xantomas o arco corneal < 45 años 2
MedPed ≥ 6 puntos), está indicado realizar un estudio genético para confirmar la HF heteroci-
Cuando un paciente tiene un diagnóstico clínico probable (puntuación en los criterios de
IV. Hijos < 18 años con cLDL ≥150 mg/dl 2
gota. Cuando el diagnóstico clínico es cierto (puntuación ≥ 8 puntos), se puede encontrar una
Historia Personal Puntuación
mutación den el gen rLDL en un 85% de los casos. Por lo cual, el empleo de los criterios clíni-
cos para la detección del caso índice aumenta mucho el rendimiento del diagnóstico genético, I. Antecedentes de enfermedad coronaria precoz* 2
por lo se recomienda emplear esta estrategia de búsqueda del caso índice para que el programa II. Antecedentes de enfermedad vascular periférica y cerebral precoz 1
de detección de la HF sea muy eficiente.
Exploración Física Puntuación
En cuanto al método de derivación del paciente con diagnóstico probable, existe una amplia
variabilidad entre CCAA. Existe la posibilidad de realizar el diagnóstico genético desde aten- I. Presencia de xantomas tendinosos 6
ción primaria (Castilla-León lo tiene protocolizado) y en otras CCAA, se deriva al paciente a II. Presencia de arco corneal precoz (< 45 años) 4
las Unidades de Lípidos.
Valores de cLDL** Puntuación
En todo caso, siempre que cumpla los criterios anteriormente expuestos, se debe ofrecer la
posibilidad del estudio genético, explicándole al paciente en que consiste y cuales son sus be- I. > 330 mg/dl 8
neficios. II. 250 – 330 mg/dl 5
La derivación del paciente se debe de realizar con todos los datos de filiación, antecedentes III. 190 – 250 mg/dl 3
personales y familiares de HF, perfiles lipídicos (al menos 2) que confirmen la hipercolesterole- IV. 150 – 190 mg/dl 1
mia, datos de la exploración física completa, que incluyan los estigmas de la HF y el formulario
Examen Genético Puntuación
de MedPed completado, con una puntuación ≥6 puntos. En aquellas CCAA en las que el diag-
nóstico genético se pueda realizar en atención primaria, además deberá firmar el consentimiento • Mutación en el gen del receptor de LDL 8
informado.
Solo se deben realizar para la búsqueda de casos índice > 18 años
Diagnóstico genético Diagnóstico clínico de HF heterocigota:
La evaluación clínica y de laboratorio es muy valiosa para identificar individuos con elevada Posible: 3-5 puntos, Probable: 6-7 puntos, Cierto ≥8 puntos
Se puede solicitar el estudio genético a partir de una puntuación ≥6
*≤55 años en varones y ≤ 60 años en mujeres.
sospecha de tener una HF. Sin embargo, el diagnóstico clínico tiene una serie de limitaciones:
dificultad en la obtención de una adecuada historia familiar, dificultad para diferenciar la HF de
otras dislipemias basándose exclusivamente en los niveles de cLDL, problemas para diagnosti- ** La concentración de cLDL para el cálculo de la puntuación es sin tratamiento farmacológico.
car precozmente a los familiares en función de los niveles de cLDL sobre todo en niños (10- cLDL: colesterol unido a las lipoproteínas de baja densidad
19% no es posible asumir un diagnóstico clínico de HF), los niveles de colesterol varían con la Modificado de Desfeche J et al (14)
edad y el sexo, tampoco existe un nivel preciso de colesterol que sea diagnóstico y si éste se en-
cuentra en un rango bajo (270-300 mg/dl) puede confundirse con otras causas de hipercoles-
terolemia, existen casos de familias que cumplen los criterios clínicos y que no presentan una Tabla III

8 9
GUÍA de MANEJO de la
Hipercolesterolemia
familiar
en ATENCIÓN PRIMARIA

HF y, por último, los xantomas tendinosos no están presentes en todos los pacientes con HF (< obesidad, diabetes, intolerancia o efectos secundarios de los hipolipemiantes, respuesta al tra-
30%). tamiento, tratamiento actual y objetivos de control.
La falta de sensibilidad y especificidad de los métodos clínicos frente al diagnóstico genético
puede provocar que colectivos de pacientes con HF sean insuficiente y/o erróneamente diag- Diagnóstico de los familiares afectos
nosticados. En la actualidad el 80% de los pacientes con HF no están diagnosticados ni trata- Ante un resultado positivo en el estudio genético de un caso índice es necesario realizar un
dos, y de los diagnosticados y tratados, sólo el 10 % alcanzan niveles de colesterol óptimos. estudio en cascada familiar a todos los familiares de primer grado. Para llevar a cabo el diag-
Por lo tanto, el diagnóstico genético constituye el diagnóstico definitivo (16). El diagnóstico nóstico de los familiares afectos realizaremos un árbol genealógico familiar con al menos 3 ge-
genético basado en el análisis de ADN del gen del rLDL es muy específico y, es el recomendado neraciones que recoja los antecedentes familiares expuestos (figura 1) a partir del caso índice
por el programa internacional OMS, MedPed (14). ya diagnosticado (6).
El diagnóstico genético ya se está utilizando en España mediante DNAchip (LIPOCHIP) (17) y En este árbol familiar característico de una HF heterocigota se observa la agregación fami-
es muy coste-eficaz. Según datos de la Fundación de Hipercolesterolemia en España es muy liar vertical, el caso índice y que al menos el 50% de los miembros de la familia está afectado.
coste-efectivo y por lo tanto una de las medidas más rentables en salud (18). Con una muestra Incluso como se ve en este genograma desde la infancia. Aproximadamente el 85% de los va-
de saliva, una única vez y a cualquier edad, permite confirmar el diagnóstico clínico de forma rá- rones y un 50% de las mujeres sufren un episodio coronario antes de los 65 años si no reciben
pida (19), detectar colectivos de individuos que aparentemente no presentan síntomas de HF, fa- tratamiento.
cilita la detección familiar (20) y el tratamiento precoz. Por estas razones, la identificación precoz de los familiares a partir de un caso confirmado y
Adicionalmente es un método incruento, muy fácil de realizar a cualquier paciente, ya que sólo el inicio temprano del tratamiento, incluso desde la infancia, son de capital importancia en la
requiere una muestra de saliva, y muy sencillo de solicitar para el médico en cualquier centro sa- prevención cardiovascular prematura y muerte en esta población.
nitario de su entorno.
Una vez solicitado el test genético, el médico recibe un informe claro y conciso, con los re-
Genograma de una familia afecta de HF Heterocigota (6)
sultados obtenidos tras el análisis de la muestra del paciente, que en caso de ser positivo, nos
indica la mutación que presenta el gen causante de la HF (rLDL, Apo B-100 y PCSK9) con la re-
ferencia de la mutación, la identificación genética, la identificación proteica, la clase de mutación Muerte IAM 47a 94 a
y la clasificación mutacional, por lo que el LIPOCHIP proporciona un diagnóstico rápido, en todos
los genes conocidos causantes de la HF, identifica los grandes reordenamientos (10% de todas
las mutaciones), resultado que no se obtiene mediante la secuenciación.
A nivel mundial se han descrito más de 1200 mutaciones del rLDL causante de la HFh. A nivel 60 a 66 a
nacional, el registro español tiene censados más de 962 casos y con la plataforma Lipochip más IAM 45 a 64 a
de 3.780 casos. Se han detectado mas de 271 mutaciones funcionales distintas, con una gran
heterogeneidad en las mutaciones ya que ninguna está presente en más del 6% de los casos
(18). Aunque las mutaciones se distribuyen por todo el territorio español, algunas son más es-
pecíficas de algunas regiones. Las mutaciones en el gen de la Apo B que causa el defecto fa- 25 a 19 a 18 a 17 a 26 a 24 a
miliar de la Apo B-100, se localizan preferentemente en Galicia (21). España comparte numerosas
mutaciones con Europa y con el norte de África. 3a Caso Índice

Si el test genético es positivo, sería necesario recoger en la historia clínica del caso índice
Mujer/Varón afecto de HF Mujer/Varón no afecto de HF
confirmado los siguientes datos: árbol genealógico familiar, perfil lipídico completo, anteceden-
tes personales: edad de inicio de la enfermedad cardiovascular si está presente, tabaquismo, HTA,
Figura 1

10 11
GUÍA de MANEJO de la
Hipercolesterolemia
familiar
en ATENCIÓN PRIMARIA

Una vez identificados a los familiares del caso índice a través del árbol familiar, para su co- Tratamiento
rrecto estudio y diagnóstico, ya no se deben usar los criterios de MedPed. En los familiares afec-
tos se recomienda la realización del perfil lipídico, hacer el diagnóstico de sospecha con los Tratamiento en adultos
niveles de CT y cLDL y si sus niveles sugieren una HFh, se debe confirmar con diagnóstico ge- Las Guías Europeas de Prevención de la Enfermedad Cardiovascular del año 2007 (16) y las úl-
nético, según se muestra en el algoritmo 1 (22). timas recomendaciones recogidas en la Guía de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) y de la
Es muy importante diagnosticar a todos los miembros de la familia afectos, especial- Sociedad Europea de Aterosclerosis (EAS) sobre el manejo de las dislipemias de 2011 , clasifican
mente a los más jóvenes y niños, que son los que más se van a beneficiar del diagnóstico y las hipercolesterolemias familiares como de alto riesgo cardiovascular y por lo tanto, no se debe de
tratamiento precoz. realizar el cálculo del RCV en estos pacientes, por lo que está justificado el tratamiento farmacoló-
gico hipolipemiantes en personas jóvenes asintomáticas desde el momento del diagnóstico.
En los niños, se aconseja medir el cLDL antes de los 8 años y repetir las medidas antes y des-
pués de la pubertad. En niños familiares de un caso índice ya diagnosticado genéticamente, El objetivo del tratamiento es la reducción de las concentraciones de cLDL en sangre con el
unos niveles de cLDL superiores a 150 mg/dl son de alta sospecha de HFh y se les debe reali- fin de reducir el riesgo de cardiopatía isquémica. Los objetivos en los pacientes con HF serán un
zar el análisis genético. Cuando los niveles de cLDL sean superiores a 500 mg/dl se debe con- cLDL < 100 mg/dl en todos los casos, y en aquellos que además presenten ECV establecida
siderar la posibilidad de una HF homocigota. serán conseguir un cLDL < 70 mg/dl. Cuando no se puedan lograr estos objetivos se adminis-
trará tratamiento con la potencia suficiente para lograr al menos una reducción del cLDL mayor
del 50% (23).
En la actualidad las evidencias científicas disponibles (24) ponen de manifiesto que existe una
Diagnóstico en cascada familiar de la HFh a partir del caso índice confirmado clara relación entre la reducción del cLDL y la reducción de episodios coronarios, de tal forma,
que lo más aceptado científicamente, es que el cLDL cuanto más bajo mejor. Existe una reduc-
ción de un 23% de cualquier episodio por ECV por cada 1 mmol/l de descenso en el cLDL (39
Caso Índice mg/dl). Cualquier reducción en el cLDL es importante aunque el paciente no alcance el objetivo,
Criterios de Med-Ped siendo esto especialmente válido para aquellos casos de muy alto riesgo cardiovascular con un
Confirmación con test genético positivo
cLDL muy alto (> 250), aunque a ser posible es necesario alcanzar los objetivos de control.
Hasta hace poco tiempo estos objetivos eran difíciles de alcanzar en la mayoría de los pa-
Búsqueda de familiares cientes debido a la eficacia limitada de los fármacos hipolipemiantes. Actualmente, la disponibi-
(Perfil lipídico) lidad de nuevas estatinas en monoterapia, y de ezetimiba en tratamiento combinado con estatinas
a dosis máxima, nos permite conseguir reducciones de cLDL próximas al 80%.
Clásicamente la HF es una hiperlipemia de difícil manejo (25). El tratamiento actual consiste
≤ 18 años ≥ 18 años en dieta y modificación del estilo de vida con el fin de reducir el colesterol en pacientes con HF,
o bien estas modificaciones en combinación con fármacos, además del control integral de todos
los factores de riesgo cardiovascular que presente el paciente.
CT ≥ 220 ó LDL > 150 CT ≥ 250 ó LDL > 190 Los fármacos de elección para añadir a las modificaciones del estilo de vida, cuando éstas
resulten insuficientes, son las estatinas. Existe una gran variabilidad clínica en la respuesta de
los pacientes con HF a las estatinas dependiendo de la heterogeneidad de las mutaciones pre-
sentes en el gen del rLDL (26). El tratamiento integral de la HF se detalla en la tabla IV.
Ánalisis genético
En la HF heterocigota cuando las estatinas no sean suficientes para lograr los objetivos de
control se deben asociar, de elección a la ezetimiba. Aunque como se expone en la tabla IV se
Algoritmo 1 admiten otras asociaciones.

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GUÍA de MANEJO de la
Hipercolesterolemia
familiar
en ATENCIÓN PRIMARIA

Tratamiento de la dislipemia en la HFh También se ha evaluado la utilidad del tratamiento de estatina + ezetimiba en HF homoci-
gota. Así, esta terapia produce un beneficio adicional a la monoterapia con estatinas en dosis altas
Objetivos: en estos pacientes (27). Por otro lado, la asociación de ezetimiba con dosis altas de estatinas ha
Reducir el RCV global con control integral de todos los FRCV presentes. demostrado ser más eficaz en controlar la hipercolesterolemia de rebote que se produce en los
Alcanzar el objetivo cLDL, o al menos una reducción > 50% para reducir el RCV. pacientes con HF homocigota postratamiento con LDL aféresis (28).
1. Modificación del estilo de vida: La LDL aféresis es un procedimiento similar a la diálisis renal que consiste en la eliminación
Dieta: reducción de grasas saturadas, grasas trans y colesterol de la dieta. selectiva de los componentes aterogénicos del plasma, tales como el CT, LDL, Lp(a) y Fibrinó-
Aumento de la ingesta de fibra. geno, conservando al mismo tiempo, las lipoproteínas fisiológicas anti-aterogénicas en las hi-
Aporte calórico adecuado. percolesterolemias graves.
Alimentos funcionales enriquecidos en fitosteroles vegetales. Existen diferentes procedimientos de LDL aféresis: Adsorción por cromatografía, Adsorción
Alimentos ricos en Omega 3 y 6. con columnas de heparina-agarosa, Adsorción con sulfato de dextrano, Precipitación con he-
Uso de suplementos de arroz con levadura roja. parinas en medio ácido (HELP), Termoprecipitación, Anticuerpos anti LDL unidos a sacarosa
Uso de suplementos de policosanol. (IADS), Doble filtración (DF), y DALI (Directa absorción de lipoproteínas), siendo los 3 últimos pro-
Reducción del exceso de peso corporal. cedimientos los más utilizados, la DA y DALI en adultos y los IADS en niños.
Dejar de fumar. Las indicaciones de la LDL aféresis son actualmente:
Ejercicio físico y aumento de la actividad física fabitual.
• HF homocigota con LDL > 500 mg/dl
2. Tratamiento farmacológico:
• HF heterocigota acompañada de enfermedad arteriosclerótica severa y riesgo de enfer-
Elegir el fármaco adecuado para reducir el colesterol:
medad isquémica progresiva que no se controla con la dieta y altas dosis de estatinas de
Monoterapia: última generación y ezetimibe.
Estatinas (elección).
Ezetimiba (intolerancia o contraindicación de las estatinas). • Hipercolesterolemia severa con intolerancia contraindicación o no respuesta al tratamiento
convencional.
Resinas.
Ácido Nicotínco. • Hipercolesterolemia Lp-X
Esteroles vegetales. • Riesgo de restenosis después de angioplastia coronaria.
Terapia combinada:
Estatinas + Ezetimiba (elección).
Estatinas + Á. Nicotinico. La frecuencia de la aféresis debe ser una vez cada dos semanas. La duración del procedi-
Estatinas + Resinas. miento es aproximadamente de tres horas y el efecto adverso más frecuente es el descenso de
Estatinas + esteroles vegetales. la presión arterial, que puede afectar al 3% de los casos.
LDL aféresis La aféresis de LDL es una estrategia terapéutica segura y eficaz para el tratamiento de la hi-
Dar dosis adecuadas para conseguir el objetivo terapéutico. percolesterolemia familiar homocigota. Se han descrito casos con aféresis de LDL durante más
de 15 años y se ha demostrado la eliminación de los xantomas y la regresión de la ateroescle-
El tratamiento es permanente, solo se interrumpirá ante reacciones adversas. rosis coronaria y de la válvula aórtica. Por esto, se recomienda iniciar el procedimiento a la edad
HFh: Hipercolesterolemia Familiar heterocigota; RCV: Riesgo Cardiovascular; FRCV: factores de riesgo
de 6-7 años, ya que comenzar después de los 10 años puede ser demasiado tarde para preve-
cardiovacular; cLDL: colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad. nir el estrechamiento de la válvula aórtica (estenosis aórtica). La aféresis de LDL no afecta a la
velocidad de crecimiento ni al desarrollo hormonal de los niños tratados durante años.
Tabla IV

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GUÍA de MANEJO de la
Hipercolesterolemia
familiar
en ATENCIÓN PRIMARIA
Tratamiento en niños y adolescentes
El uso de muchos de los medicamentos efectivos en el tratamiento de adultos con esta en-
fermedad no está permitido en niños, por lo que el tratamiento básico para niños con hiperco-
lesterolemia familiar es la dieta.
Las nuevas recomendaciones para el tratamiento de la HF en niños y adolescentes (29,30)
establecen las directrices a seguir. Para decidir a que niños se deben de tratar y con que medi-
das terapéuticas se debe individualizar en función de los antecedentes de ECV precoz, el sexo
del niño, la edad y las concentraciones de CT y LDL.
La alimentación es la base del tratamiento de la HF en los niños. Los niños son muy sensi-
bles a los cambios de la alimentación en la primera década de la vida consiguiendo con la dieta
reducciones de LDL del 15-25%. Estas modificaciones en la dieta se deben comenzar a partir
de los 2 años de edad.
Una nueva opción terapéutica tanto para los niños como para los adultos es el empleo de
alimentos enriquecidos con esteroles vegetales (productos lácteos, margarinas vegetales y
zumos); 2 gramos al día de esteroles vegetales incluidos en estos productos consiguen reduc-
ciones del LDL del 10-15%. Lo importante cuando se emplean estos alimentos funcionales es
ajustar el aporte calórico total y en el derivado de grasa, además de hacer una alimentación
equilibrada rica en frutas y verduras.
El tratamiento con fármacos se indica tras 6 meses al menos de dieta adecuada con res-
tricción de grasas, en niños varones de 10 años o mujeres un año después de iniciar la menar-
quia en las siguientes situaciones: LDL > 190 mg/dl; LDL > 160 mg/dl con historia de ECV
prematura; o si se asocian otros factores de riesgo como HTA, tabaco o Diabetes Mellitus.
Actualmente la medicación de primera elección son las estatinas aprobadas por la FDA desde
1995 para su uso en niños y adolescentes con HF heterocigota. Se pueden usar todas las esta-
tinas comercializadas, excepto la fluvastatina, la rosuvastatina y la pitavastatina que se está va-
lorando su aplicación en niños y adolescentes. En España está aprobada la Pravastatina para el
tratamiento de la HF en niños.
Otros fármacos para su uso en niños son las resinas, que se pueden utilizar desde los 6 años
de edad, dependiendo del RCV, y el ezetimiba sólo o en combinación con estatinas. Hay pocos
estudios realizados en niños en el momento actual. Su principal indicación sería en pacientes en
los que no están indicadas las estatinas, no se toleren las resinas o como tratamiento inicial.
El resumen de las principales recomendaciones para el tratamiento en niños y adolescen-
tes, y los principales factores para recomendar el tratamiento farmacológico se resumen en la
tabla V.
riesgo cardiovascular, que en pacientes de alto riesgo, como los que padecen HF, tienen un efecto
sinérgico y exponencial sobre su riesgo cardiovascular global.
16
Recomendaciones para recomendar el tratamiento en niños y adolescentes con HFh (29)
• Seguir la dieta pobre en grasas, controlar el peso, realizar actividad física y, en general, llevar
una vida saludable, son los elementos que constituyen la piedra angular del tratamiento contra
la hipercolesterolemia durante la primera década de la vida.
• Añadir a una dieta saludable esteroles o estanoles vegetales a partir de los 6 años.
• En los niños que cumplen criterios para iniciar tratamiento con fármacos para reducir el colesterol
se recomienda una estatina a dosis bajas o moderadas como tratamiento de primera línea y
administrada una vez al día.
• Considerar comenzar con una estatina en los niños a partir de los 10 años y en las niñas un año
después de la primera menstruación si el cLDL > 190 mg/dl y presentan otros FR como historia
familiar de enfermedad cardiovascular prematura, presencia de cHDL bajo (< 40 mg/dl),
diabetes, HTA o tabaquismo.
• Después de 6-8 semanas de comenzar el tratamiento farmacológico, realizar una medición del
perfil lipídico, transaminasas y CPK. Si no hay anomalías en las pruebas de laboratorio y la
tolerancia es buena volver a realizar una analítica a los 3 meses. Y si continua normal realizar
controles periódicos cada 6 meses.
Factores para considerar el tratamiento con fármacos en niños
• Una historia familiar de enfermedad coronaria de comienzo prematura.
• Sexo masculino y edad mayor de 10 años.
• cLDL > de 240 mg/dl.
• cHDL bajo (< 40 mg/dl.).
• Presencia de depósitos de lípidos (xantomas).
• Otros factores de riesgo cardiovascular (tabaco, diabetes, hipertensión arterial, etc.).
Modificada de Rodenburg J et al29
HFh: Hipercolesterolemia Familiar heterocigota; cLDL: colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad; FR:
factores de riesgo; cHDL: colesterol unido a lipoproteinas de alta densidad; HTA: hipertensión arterial; CPK:
creatin fosfokinasa.
Tabla V
Seguimiento
El seguimiento de estos pacientes, debe ir dirigido al control global de todos los factores de
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Hipercolesterolemia
familiar
en ATENCIÓN PRIMARIA

Por lo tanto, es de capital importancia, detectar y controlar precozmente cualquier otro FRCV Criterios para el diagnóstico de HFC
que aparezca en el transcurso de la vida de estos sujetos.
Familia afectada:
Por otro lado, en los pacientes previamente al tratamiento con estatinas deben tener un con-
trol analítico, además de con el perfil lipídico completo y hormonas tiroideas, perfil glucémico, he- 1. Dos o más miembros de primer grado afectados de hiperlipemia mixta, o de combinaciones
pático (transaminasas), renal y determinación basal de CPK. de fenotipos, entre hipercolesterolemia pura (IIa), hiperlipemia mixta (IIb) o
hipertrigliceridemia (IV).
Los controles analíticos se repetirán a los 3 meses del inicio del tratamiento y cada vez que
Exclusión:
modifiquemos la dosis o los fármacos. Estos controles siempre serán incluirán perfil lipídico,
para ver si el paciente está en objetivos, transaminasas, CPK y función renal en casos de tera- • Presencia de xantomas tendinosos en la familia.
pia combinada. • Concentraciones de LDL >300 mg/dl en dos o más familiares de primer grado con fenotipo IIa.

Una vez logrados los objetivos de control se realizarán controles cada 6 meses con las mis-
Diagnóstico del miembro de la familia afectado:
mas determinaciones.
1. En adultos: CT > 240 mg/dl (o LDL > 160 mg/dl) y/o TG > 200 mg/dl
Además, se debe adiestrar a los pacientes a reconocer los síntomas más graves y mas fre- En < 20 años: CT > 200 mg/dl (o LDL >130mg/dl y/o TG > 120 mg/dl
cuentes (mialgias, miopatías) y en caso de existir que acudan de forma rápida a la consulta.
2. Descartar factores causales.
Criterios de exclusión para el diagnóstico:
• IMC > 35 Kg/m2
APO B Defectuosa Familiar (DBF) • Hb A1c > 10 % (en sujetos con hiperlipemia mixta o hipertrigliceridemia)
• Hipotiroidismo no controlado (TSH > 5 UI/ml)
El defecto familiar de unión de Apo B-100 (DFB) se hereda de forma autosómica dominante
y se caracteriza por la presencia de xantomas tendinosos, concentraciones plasmáticas eleva- • Consumo de alcohol > 40 g/día
das de CT y LDL, y cardiopatía isquémica (CI) precoz. Puede ser clínicamente indistinguible de
Modificado de Carmena R (34)
la HF. El diagnóstico definitivo se realiza por estudio genético.
cLDL: colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad; CT: colesterol total; TG: triglicéridos; IMC: índice de
Cuatro mutaciones localizadas en el gen de la Apo B (R3500Q, R3500W, R3531C y R3480P) masa corporal; Hb A1c: Hemoglobina glicosilada; TSH: hormona estimulante del tiroides.
son las responsables del DFB. La más prevalente de ellas es la mutación R3500Q, localizadas
preferentemente en Galicia. Tabla VI

La prevalencia estimada del DFB en nuestro país es muy baja, 2,8 casos por cien mil habi-
tantes para población general y aproximadamente del 1% en sujetos con diagnóstico clínico de
HF, siendo más elevada en poblaciones centroeuropeas y norteamericanas (2,5-8 casos por cien
mil habitantes). En 1999 se encontró y caracterizó la primera familia española afectada de DFB
(31) y en 2001 el primer homocigoto (32).
El despistaje de portadores de la mutación R3500Q en la zona donde se encontró la primera
familia ha permitido detectar un mayor número de casos y conocer las características clínico –
biológicas de la enfermedad en España donde existen pocos datos sobre la misma. El manejo y
tratamiento es el mismo que el de la HF (Tabla IV).
Hiperlipemia familiar combinada
La Hiperlipemia familiar combinada (HFC) es un trastorno hereditario muy frecuente del me-
tabolismo de las lipoproteínas, estimándose su prevalencia en un 1-2% de la población general.
Aproximadamente el 20% de los sujetos con infarto de miocardio o enfermedad cardiovascular
prematura (ECV) presentan una HFC y hasta un 40% cuando se consideran todos los supervi-
vientes de un infarto de miocardio (33). Esto se debe a que predispone de forma grave al des-
arrollo de aterosclerosis precoz.
Las concentraciones de colesterol plasmático se encuentran entre 260-300 mg/dl y las de
triglicéridos, aunque varían mucho, entre 250 y 450 mg/dl. A menudo se encuentra un valor dis-

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GUÍA de MANEJO de la
Hipercolesterolemia
familiar
en ATENCIÓN PRIMARIA

minuido de cHDL < 35 mg/dl. Una Apo B > 130 mg/dl (34) es un hallazgo frecuente en la HFC
y corresponde a un aumento de partículas VLDL, IDL y LDL en este trastorno. Las partículas de
LDL suelen ser pequeñas y densas.
La presentación clínica de la HFC se expresa totalmente con alteraciones lipídicas al final de
la segunda década o al inicio de la tercera década de la vida, aunque también se puede obser-
var en la infancia y adolescencia. En una misma familia hay sujetos con colesterol o triglicéridos
elevados, o ambos a la vez, por lo que la expresión fenotípica de la hiperlipemia cambia en el
mismo paciente a lo largo del tiempo, y también dentro del grupo familiar (35). No se dispone de
ninguna prueba que establezca un diagnóstico de certeza para la HFC. El diagnóstico debe ba-
sarse en el estudio familiar y en la exclusión de otras causas de hiperlipemias. Aunque no existe
una definición de consenso, la mayor parte de los estudios consideran que un paciente presenta
HFC si reúne los siguientes criterios diagnósticos (tabla VI).
Es frecuente en la HFC la presencia de otras alteraciones metabólicas en el propio individuo
o en sus familiares. Hasta un 20-30 % tienen diabetes, hipertensión arterial y obesidad de pre-
dominio central con resistencia a la insulina. También es frecuente la infiltración grasa del hígado
con una elevación discreta de los enzimas hepáticos.
La resistencia a la insulina se relaciona con un conjunto de alteraciones metabólicas y car-
diovasculares conocidas como síndrome metabólico y caracterizado por un descenso en los ni-
veles de cHDL acompañado de un aumento de los triglicéridos, glucosa en ayunas e hipertensión
arterial. El fenotipo de alteraciones lipoproteicas presentes en el síndrome metabólico es muy si-
milar al que exhibe la HFC, las principales diferencias entre ambas entidades se describen en la
tabla VII.
El tratamiento de la HFC además de la modificación del estilo de vida, incluye tratamiento far-
macológico según la tabla VIII.
Diagnóstico diferencial entre HFC y SM
HFC Síndrome Metabólico
• Hiperapo B y aumento de cLDL
• Fenotipo lipoproteico variable • cLDL normal con aumento de apo B
• 50% familiares afectados • Sin variación en el fenotipo lipídico
• Manifestaciones clínicas precoces presen- • Menos agregación familiar
tes desde la infancia
Tabla VII
Tratamiento farmacológico de la Hiperlipemia familiar combinada
• Monoterapia con estatinas o fibratos, según predomine el perfil lipídico
• Terapia combinada:
• Estatina + Fibrato (Fenofibrato)
• Estatina + Ac. Nicotínico
• Estatina + Omega 3
• Fibrato o Ácido Nicotinico + Omega 3
• Fibratos + Ezetimiba (uso todavía no autorizado en España).
• Triple asociación:
• Estatinas + Fibratos o Niacina + Omega 3
• Estatinas + Ezetimibe + Omega 3
Tabla VIII
Hipercolesterolemia poligénica
Es la forma más común de hipercolesterolemia primaria y es la consecuencia de numerosos
genes y su interacción con factores ambientales, especialmente una alimentación inadecuada.
La coincidencia en una misma persona de varios genes que tienden a inducir elevaciones mo-
deradas del colesterol plasmático, teóricamente daría lugar a una hipercolesterolemia poligé-
nica (HP). La gran mayoría de personas con aumento en los niveles de colesterol tendrán una HP.
Su frecuencia es de aproximadamente un 5% de la población adulta. Se calcula que en España
puede afectar a más de un millón de personas.
Con frecuencia las personas con hipercolesterolemia poligénica tienen historia familiar de
enfermedad coronaria prematura (angina, infarto de miocardio) y antecedentes familiares de hi-
percolesterolemia.
Generalmente, en las familias de las personas afectadas la distribución media de las con-
centraciones de colesterol están más elevadas que en la población normal. Las personas jóve-
nes con hipercolesterolemia poligénica pueden tener las concentraciones de colesterol normales
o ligeramente elevadas y la hipercolesterolemia se puede expresar más tardíamente, general-
mente por encima de los 20 años.
El diagnóstico debe sospecharse en cualquier persona con cifras de CT de 280 a 320 mg/dl
y con concentraciones de TG normales. Se puede asociar con hipertensión, obesidad y/o diabe-
tes con el consiguiente aumento de desarrollar una enfermedad cardiovascular.

20 21
GUÍA de MANEJO de la
Hipercolesterolemia
familiar
en ATENCIÓN PRIMARIA

Diagnóstico diferencial de las Hipercolesterolemias primarias

La HP responde suele responder muy bien a las modificaciones dietéticas. En algunas per-
sonas con una elevación moderada del colesterol, las medidas dietéticas con disminución del con-
HF HFC HP sumo de grasas saturadas, como lácteos enteros, embutidos, carnes grasas, productos de bollería
y platos precocinados entre otros, pueden ser suficientes para controlar el colesterol.
Edad de comienzo Desde el nacimiento >20 años >20 años
Si con las modificaciones en el estilo de vida no se ha conseguido un adecuado control de
Herencia Autosómico dominante Autosómico dominante Poligénica las cifras de colesterol se requiere tratamiento con fármacos, siendo el fármaco de elección las
estatinas.
Homocigotos: 1/1.000.000
Frecuencia 1-2% 5% Para realizar el diagnóstico diferencial con otras hipercolesterolemias primarias es necesa-
Heterocigotos 1/400-500
rio tener en cuenta, de forma resumida, los datos de la tabla IX.
Homocigotos: 600-1.200 mg/dl
Colesterolemia 260-350 mg/dl 280-320 mg/dl
Heterocigotos 300-600 mg/dl
Aumento cLDL, TG o Aumento de
Lipoproteinas Aumento cLDL
ambas cLDL Bibliografía
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Hiperlipoproteinemias. Clínica y tratamiento. Barcelona; Ediciones Doyma SA 1990:153-8.

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 GUÍA de MANEJO de la Hipercolesterolemia familiar.Trastorno genético del metabolismo de las lipoproteínas
Hipercolesterolemia CUESTIONARIO
familiar
en ATENCIÓN PRIMARIA

Cuestionario
[Este cuestionario debe contestarse en el Díptico de Evaluación adjunto]

1. En relación con la hipercolesterolemia familiar señale la 5. Señale la respuesta correcta:

respuesta FALSA: a. La mutación del gen que codifica el rLDL se localiza en el brazo largo del cromosoma 19.
a. Presentan un elevado riesgo de enfermedad coronaria precoz b. La HF homocigota es muy recuente.
b. Están presentes en la mayoría de la población. c. La HF heterocigota es muy rara.
c. Constituyen un problema de salud de primer orden. d. La HF poligénica es la más frecuente.
d. Son pacientes de alto riesgo cardiovascular e. La Hiperlipemia familiar combinada tiene diagnóstico genético.
e. No es necesario calcularles el riesgo cardiovascular.
6. Cuales son las clases de mutaciones del gen rLDL más graves:
2. El fenotipo típico de la Hipercolesterolemia Familiar es: a. Clase 1 o de alelos nulos
a. I b. Clase 2 o de alelos defectuosos para el transporte
b. IIa c. Clase 3 o de alelos defectuosos para la unión
c. III d. Clase 4 o de alelos defectuosos para la internalización celular.
d. IV e. Clase 5 o de alelos defectuosos para el reciclado.
e. V
7. Señale la respuesta falsa en relación con la Hipercolesterolemia
3. Las hipercolesterolemias primarias puras, incluyen todas las familiar heterocigota:
siguientes, EXCEPTO: a. Afecta a uno de cada 400-500 individuos.
a. Hipercolesterolemia familiar Homocigota. b. Una de sus causas es el defecto del rLDL.
b. Hipercolesterolemia familiar Heterocigota. c. También se puede deber a un defecto en el gen de la Apo B-100.
c. Apo B-100 Defectuosa Familiar d. Otro defecto se localiza en el gen PCSK9.
d. Hipercolesterolemia Poligénica e. Los individuos que padecen esta enfermedad tienen una esperanza de vida normal.
e. Disbetalipoproteinemia familiar
8. Cuál de los siguientes signos no es típico de la
4. ¿ En que cromosoma se localiza la alteración del gen del hipercolesterolemia familiar heterocigota:
receptor de LDL, responsable de la hipercolesterolemia familiar? a. Xantomas tendinosos
a. Cromosoma 6 b. Xantelasmas
b. Cromosoma 12 c. Lipemia retinalis
c. Cromosoma 15 d. Arco corneal
d. Cromosoma 19 e. Elevación del cLDL.
e. Cromosoma 21

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 Hipercolesterolemia familiar.Trastorno genético del metabolismo de las lipoproteínas
CUESTIONARIO

9. ¿ Cuando deberemos sospechar una hipercolesterolemia 13. En el diagnóstico de los familiares afectos de un caso índice
familiar?: confirmado, se debe considerar la probabilidad de una HF
a. En cualquier adulto con colesterol total superior a 290 y el cLDL superior a 190 mg/dl homocigota en la siguiente situación:
con antecedentes familiares de hipercolesterolemia. a. cLDL > 150 mg/dl.
b. Los pacientes con cLDL >250 mg/dl tienen más probabilidades si el cLDL es >150 b. cLDL > 170 mg/dl.
mg/dl en familiares menores de 18 años.
c. cLDL > 200 mg/dl.
c. Los pacientes con cLDL >250 mg/dl tienen más probabilidades si el cLDL es >190 mg/dl
d. cLDL > 300 mg/dl.
en familiares mayores de 18 años.
e. cLDL > 500 mg/dl.
d. Presencia de xantomas tendinosos en el caso índice y/o familiares afectos.
e. En todos los anteriores.
14. Las Guías de la ESC/EAS 2011 sobre el manejo de las dislipemias
consideran a la Hipercolesterolemia familiar con un riesgo:
10. Para el diagnóstico del caso índice o de máxima sospecha
diagnóstica, se debe realizar todo los siguiente, EXCEPTO: a. Muy alto.
a. Confirmación de la hipercolesterolemia con varias determinaciones. b. Alto.
b. Excluir causas secundarias. c. Medio
c. Tener antecedentes familiares. d. Bajo
d. Realizar el test de MedPed. e. Muy bajo
e. Con un diagnostico clínico de certeza, no es necesaria la realización del test genético.
15. Los objetivos de control en los pacientes con HF y enfermedad
11. Para el diagnóstico de los familiares afectos de un caso índice o cardiovascular establecida según las Guías ESC/EAS 2011 son:
probando confirmado genéticamente no se deben de utilizar: a. cLDL < 160 mg/dl.
a. Antecedentes familiares de hipercolesterolemia. b. cLDL < 130 mg/dl.
b. Antecedentes de enfermedad coronaria prematura. c. cLDL < 100 mg/dl.
c. Los niveles de colesterol total y cLDL. d. cLDL < 80 mg/dl.
d. Los criterios de MedPed. e. cLDL < 70 mg/dl.
e. El árbol genealógico familiar o genograma
16. Señale la respuesta FALSA en relación con el tratamiento de la
12. Señale la respuesta FALSA: HF heterocigota:
a. El diagnóstico de certeza de la HF es el estudio genético. a. Las modificaciones del estilo de vida sólo son importantes en la infancia y la adolescencia.
b. El empleo del Lipochip tiene la limitación de ser un método muy cruento y muy difícil de b. El tratamiento de elección son las estatinas.
realizar. c. Los pacientes con alelos nulos responden peor a las estatinas y tienen cardiopatía
c. El diagnóstico genético es muy coste-eficaz. isquémica prematura.
d. El diagnóstico genético permite un diagnóstica rápido y preciso. d. Se trata de una hiperlipemia de muy difícil manejo.
e. El Lipochip proporciona un diagnóstico seguro en todos los genes conocidos causantes e. Existe una gran variabilidad clínica a la respuesta al tratamiento con estatinas que depende
de la HF. de la heterogeneidad de las mutaciones presentes en el gen del rLDL.

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 17. Las modificaciones en el estilo de vida en los pacientes con HF
heterocigota NO incluyen:
a. Dieta con reducción de grasas saturadas, trans y colesterol de la dieta.
b. Suplementos de arroz con levadura roja.
c. Suplementos de policosanoles.
d. Alimentos enriquecidos con fitosteroles vegetales.
e. Dieta pobre en fibra.

18. En relación con el tratamiento de la HF heterocigota en niños y

adolescentes, no es cierto que:
a. La dieta constituye la piedra angular durante las primera década de la vida.
b. Se pueden añadir a la dieta esteroles o estanoles vegetales a partir de los 6 años de edad.
c. Las estatinas se pueden administrar desde la primera infancia.
d. Se debe considerar el tratamiento con fármacos si los niveles de cLDL son mayores de
240 mg/dl.
e. Considerar dar estatinas en niños mayores de 10 años y en niñas un año después de la
menarquia.

19. En el seguimiento de los pacientes con HF, se debe realizar todo

lo siguiente, EXCEPTO:
a. Control precoz e integral de todos los factores de riesgo presentes.
b. Analítica al inicio del tratamiento que incluya perfil lipídico, transaminasas y CPK.
c. Repetir los controles analíticos a los 3 meses siempre que modifiquemos dosis de
fármacos y hasta que el paciente esté controlado.
d. Adiestrar a los pacientes en el conocimiento de los efectos secundarios más frecuentes
y más graves de la medicación.
e. Cuando el paciente esté controlado es suficiente con un control analítico anual.

20. Señale la respuesta FALSA:

a. La Apo B Defectuosa Familiar es más frecuente en Galicia.
b. El tratamiento de la Apo B Defectuosa Familiar es el mismo que el de la HF.
c. La Hiperlipemia Familiar Combinada solo cursa con fenotipo IIa.
d. La Hiperlipemia Familiar Combinada agrega síntomas del Síndrome Metabólico con el
que muchas veces se confunde.
e. La Hipercolesterolemia Familiar Poligénica es la forma más frecuentes de las
hipercolesterolemias primarias afectando al 5% de la población.

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