3.

HERENCIA Y ENFERMEDAD
HERENCIA AUTOSÓMICA
Herencia que se transmite en genes que se encuentran en los autosomas o cromosomas no sexuales.
Autosómica dominante Autosómica recesiva
● Para que se transmita sólo se requiere un alelo enfermo. ● Enfermo si ha heredado dos alelos enfermos, genotipos/fenotipos:
● Existen dos genotipos y dos fenotipos básicos: − aa: sano − aA o Aa: sano portador − AA: enfermo
− Aa o aA: enfermo. − aa: sano. ● ♂/♀ tienen misma probabilidad de padecer y transmitir enf
● La mayoría de enf suelen mostrar 2 características: edad ● Patrón de herencia:
tardía de aparición y expresión clínica variable. − Transmisión horizontal: padres sanos pueden tener hijos enfermos
● La expresión se establece según la penetrancia y expresividad − Progenitor enf→ hijos sanos, salvo q otro progenitor sea portador
del gen afectado. La + frec es la hipercolesterolemia familiar. y/o enfermo.
● Patrón hereditario: alelos dominantes (patológicos o no) siguen − Los 2 progenitores enfermos: todos los hijos enfermos.
un patrón característico: − Uno enf y otro portador: 50% enfermos y 50% portadores
− Transmisión vertical: todo p/c tiene 1 progenitor afectado. No − Ambos portadores: 25% enf, otro 25% sanos y 50% portadores
hay portadores sanos (aunque sí modificaciones de la expresión). − Un progenitor portador: 50% de hijos portadores y 50% sanos.
− Afecta a ambos sexos x igual, eL sano es homocigoto recesivo. ● Consanguinidad favorece reunión de genes recesivos poco frec→ en
− Un enfermo tendrá un 50% de afectados y un 50% de sanos. población endogámica es + habitual enf genéticas transmitidas AR
− Los hijos sanos de un afectado sólo tendrán hijos sanos. ● Ventaja selectiva del heterocigoto→ a veces aparece cierta enf en
− Cierta proporción de afectados es x mutación de novo o mayor % de lo esperado. Un ej: en heterocigotos para el gen de la
espontánea, de gen sano a defectuoso con patrón de herencia AD anemia falciforme, más resistente al paludismo que homocigotos
● Algunas enf con herencia AD no se manifiestan hasta la edad sanos (con dos copias no alteradas del gen de la anemia falciforme).
adulta⇒ sanos fenotípicamente progenitores de hijos enfermos, ● La enf monogénica AR + frec es la anemia drepanocítica
ya que en algunas se produce el fenómeno de anticipación

HERENCIA LIGADA AL SEXO HERENCIA AUTOSÓMICA INFLUIDA POR EL SEXO

Se transmite en genes que se localizan en cromosomas X o Y ● Enf con loci en autosomas→ se expresan en ambos sexos, pero a ≠ frec
Herencia ligada al cromosoma X ● Ej hemocromatosis, es AR con incidencia 10 veces menor en mujeres.
■ Existe herencia ligada al X dominante y recesiva. ● Ej: calvicie; heterocigotos para un par de alelos autosómicos son
■ Individuos masculinos si heredan el alelo malo, siempre calvos si son varones, y pelo normal si son mujeres⇒ gen dominante
serán fenotípicamente enfermos. en hombres y recesivo en mujeres.
− X recesiva: todas las hijas de un varón enfermo serán HERENCIA MITOCONDRIAL
portadoras sanas. No se transmite de padre enfermo a hijo ■ ADN mitocondrial se transmite x vía materna xq ovocito aporta
− X dominante: en muejres afectadas→ gravedad < varones mitocondrias durante la fecundación al cigoto
afectados, x el fenómeno de Lyon o inactivación de un ■ ADN mitocondrial→ alta tasa de mutación, en un mismo individuo
cromosoma X en las mujeres de forma aleatoria. y cé existen ≠ ADN mitocondriales (heteroplasmia).
Herencia ligada al cromosoma Y ■ Esto confiere gran variabilidad en expresión de enf con herencia
■ Sólo se transmite de varón a varón. mitocondrial.
■ En el cromosoma Y r/c una correcta definición del sexo ■ Ej: encefalopatía y miopatías, neuropatía óptica de Leber, Sd MELAS
fenotípico (gen SRY, r/c Sd del testículo femineizante) y (myoencephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodies) y Sd
para el desarrollo de la espermiogénesis. MERRF (epilepsia mioclónica asociada a fibras rojas rotas)
ANOMALIAS CROMOSÓMICAS
● Alteraciones cromosómicas que pueden originar patologías son de dos tipos: estructurales y numéricas.
● Cualquier anomalía cromosómica puede ser congénita en la totalidad de cél del organismo (el cigoto con alteración), o cél aisladas
(mosaicismo). Del 65 al 80% de las alteraciones cromosómicas del cigoto a/a abortos espontáneos.
● Mayoría son esporádicos y sin APF; riesgo de recurrencia en madres con un hijo con alteración cromosómica es del 1%.
● Existe anomalías adquiridas (sólo afecta a algunas cél/tej) como cáncer, expo a mutágenos químicos y radiaciones ionizantes.
● En los casos adquiridos suele haber gran heterogeneidad en las alteraciones cromosómicas, y en los congénitos la alteración es la
misma para todas las células afectadas.
− Molas hidatiformes: alteración numérica en embriones, las vellosidades coriónicas crecen como tumor invasivo. Son de 2 tipos:
›› Completa: sin feto, cariotipo 46,XX, cromosomas de origen paterno. Los 2 cromosomas de c/pareja son idénticos. Se piensa que se
origina x fecundación de un ovocito sin núcleo.
›› Parcial: contiene restos de placenta y/o un feto atrófico, son triploides, el contenido adicional puede ser paterno o materno.
Anomalías cromosómicas estructurales
● Es reordenación lineal de genes en los cromosomas
● Incidencia es 1 cada 2.000 nacimientos, las + frec son deleciones y traslocaciones.
− Deleción: pérdida de un segmento cromosómico. Se nombra con # del cromosoma y el brazo afectado, seguido del signo menos.
− Microdeleción: deleciones no observables x técnicas citogenéticas, sí x biología molecular. Son de interés:
›› 13q14 a/a retinoblastoma.
›› 22q11 a/a Sd de Di George.
›› 5p15 origina Sd del maullido de gato.
− Duplicación: repetición de segmento cromosómico.
− Inversión: CB de sentido de segmento cromosómico.
− Transposición: un segmento delecionado se traslada a otra posición, en el propio cromosoma o a otro 15% de deleciones→ se traspone,
no afecta al individuo si presenta reordenamiento balanceado o equilibrado, en meiosis→ aparece monosomías o trisomías parcial
− Traslocación: x deleción en 2 cromosomas, en la reparación se interCB los segmentos, es balanceada o recíproca. Nomenclatura: letra
t y en paréntesis los cromosomas implicados x orden numérico, ej: Linfoma de Burkitt→ t(8;14).
− Cromosomas dicéntricos: traslocación o transposición, el segmento se lleva el centrómero→ el nuevo cromosoma con 2 centrómeros
− Cromosomas en anillo: x deleción en polos de un cromosoma y a la reparación se empalman extremos.
− Isocromosomas: deleción de un brazo y duplicación del otro, dando lugar a cromosoma con ambos brazos idénticos.
− Rotura cromosómicas: herencia AR con roturas cromosómicas→ Sd de Bloom, ataxia-telangiectasia y xerodermapigmentosu
− Traslocación robertsoniana: es intermedio entre anomalías numéricas y estructurales. Por fusión de cromosomas acrocéntricos. Los
brazos largos quedan preservados. Portadores con esta traslocación dan lugar a trisomías o monosomías de un cromosoma completo.
El portador posee 45 cromosomas (uno es doble). Algunos casos de Sd de Down o de Patau se producen x este mecanismo→ presentan
46 cromosomas, uno de ellos doble
Anomalías cromosómicas numéricas
● Anomalía numérica con variación (ganancia o pérdida) del # euploide.
− Poliploidía: cél con # de cromosomas ≠ de 46, pero múltiplo de 23 (triploide, 69; tetraploide, 92) el 1,7% de las concepciones son
poliploides, pero todos acaban como abortos espontáneos.
− Aneuploidía: cél con # de cromosomas ≠ al euploide y no es múltiplo de 23. Las trisomías son las aneuploidías + frec
Las aneuploidías ≠ a trisomías y Sd de Turner que afectan a todas las cél del organismo no son compatibles con la vida, pero sí en
material de abortos y en cel aisladas como en cáncer y expo a mutágenos químicos y radiaciones
Anomalías cromosómicas más frecuentes
A. Trisomías B. Alteraciones de los cromosomas sexuales
● > mitad de abortos espontáneos presentan aneuploidía. La + ● Menos graves que los autosomas. Rasgo pp es infertilidad.
frec es la del par 16, pero sólo se advierte en abortos espontáneos. − Sd de Turner (45,X): única monosomía compatible con la vida.
● Se ven trisomías de pares 21, 13,18 y 9 (el 92% de afectos de 1/5.000 mujeres, + habitual→ no llegan a nacer, la frec de abortos
trisomía 9 completa no llegan a nacer). A adultos sólo llegan el espontáneos es 99%. Un 50% son monosomías puras (45,X): todas
Sd de Down y portadores de trisomías de gonosomas las cél tienen 45 cromosomas, un 33% con mosaicismo y el resto
− 21: Sd de Down, la + frec: 1/700 NV, el 78% no nace (aborto 46,XX, pero uno de los X es anormal x deleciones en su brazo corto.
espontáneo). El 95% con cariotipo 47,+21 x no disyunción en Patología x no expresarse algunos genes del segmento homólogo del
la meiosis. Un 1% son mosaicos: coexisten cél 46 y 47,+21 x cromosoma X. Estos genes no se inactivan x efecto Lyon.
no disyunción en 1ra mitosis del embrión. El 3-4% tienen − Sd de la “superhembra” o triple X (47,XXX), x la no disyunción
reordenamiento balanceado, la + frec t(14q;21q). Genes meiótica, la mayoría de ocasiones no hay patología, se a/a retraso
responsables están en 21q22.1 y se sitúan 5 genes: los + IMP mental leve y psicosis. En p/c que poseen > 3 cromosomas X
superóxido dismutasa-1 y GART. SOD1: cataboliza paso de (48,XXXX, 49,XXXXX) aparece retraso mental y cuadros psicóticos,
radical de O2 a peróxido de H2→ sobreexpresión r/c son más intensos cuanto mayor sea el # de cromosomas X.
envejecimiento prematuro. Gen GART codifica 3 ez en síntesis − Sd de Klinefelter (47,XXY): ♂ x no disyunción meiótica. Un
de purinas, sus niveles están siempre ↑→ explica anomalías 60% el X extra es de la madre. A veces hay mosaico 46,XY/47,XXY
neuropsíquicas del Sd. El riesgo de recurrencia es 1-2% según 2 Hay corpúsculo de Barr→ propio de cél femenina. S-s: microrquidia,
factores: edad de la madre y si progenitores son portadores. Si azoospermia y ginecomastia, retraso mental y conducta antisocial.
la madre porta traslocación en cromosomas 21, la probabilidad − Sd del “supermacho” (47,XYY): + altos, inteligencia normal o ↓,
de que su descendencia viable porte la trisomía 21 es de 100% no estériles (hijos sanos) y riesgo ↑ de problemas conductuales.
− 18: Sd de Edwards, predomina en mujeres. El 95% acaba en − Sd del cromosoma X frágil o de Martin-Bell: 2da causa de retraso
aborto espontáneo y de los que nacen, el 90% muere en 1er año. mental tras Sd Down y 1ra ligada al sexo. Es x fragilidad de región
Origen: no disyunción en meiosis, riesgo de recurrencia del 1%. Xq27.3 afecta al gen FMR1, el telómero tiene aspecto deshilachado-
Sintomatología: afecta a pies (astrágalo vertical) y dedos de frágil. El cariotipo ofrece imagen característica, pero abordaje Dx es el
manos (cruzamiento del 2.° y 5.° sobre el 3.° y 4.°), el resto son estudio directo del gen FMR1. S-s: retraso mental y genital, orejas y
s-s inespecíficos: microcefalia o displasia del pabellón auricular nariz de mayor tamaño del normal. El 30% de portadoras tiene
− 13: Sd de Patau, el 90% muere en 1er año de vida. En el 80% retraso mental moderado, tmb puede presentar fallo ovárico
es x no disyunción meiótica; en el 20% uno de los padres es
portador de traslocación entre cromosomas 13 y 14: t(13;14q).