LICENCIATURA:

Médico Cirujano

MATERIA:
Patología

TEMA:
Resumen Capítulo 7 Neoplasias

SEMESTRE Y GRUPO
3ro B

PROFESOR
Gabriel Juan Mandujano Álvarez

ALUMNO:
Fernando Iván Montero Elizondo
 Capítulo 7: Neoplasias
NOMENCLATURA

Neoplasia significa «nuevo crecimiento». Tumor se equipara a neoplasia. La oncología es el estudio de los tumores o
neoplasias. En la etapa moderna, una neoplasia se define como un trastorno genético del crecimiento celular que se
desencadena por mutaciones adquiridas o, con menos frecuencia, heredadas que afectan a una sola célula y a su
descendencia clonal.

Todos los tumores constan de dos componentes: 1) células neoplásicas que constituyen el parénquima tumoral, y 2)
estroma reactivo formado por tejido conjuntivo, vasos sanguíneos y células del s istema inmunitario adaptativo e innato.

La clasificación de los tumores y su comportamiento biológico se basan principalmente en el componente

parenquimatoso, pero su crecimiento y diseminación dependen fundamentalmente de su estroma.

En algunos tumores, las células parenquinmatosas estimulan la formación de abundante estroma colágeno, en el
fenómeno denominado desmoplasia. Algunos tumores desmoplásicos, por ejemplo, algunos cánceres de la mama
femenina, son duros como piedras o escirros.

Tumores benignos

Los tumores benignos permanecen localizados en su sitio de origen y generalmente son susceptibles de extirpación
quirúrgica. Cuando los tumores benignos ocurren en lugares vulnerables (ejem. Cerebro) en este caso, incluso los
tumores «benignos» pueden causar una morbilidad significativa y, en ocasiones, incluso ser mortales.

Nomenclatura de los tumores benignos de células mesenquimatosa: sufijo «-oma» se adjunta al nombre del tipo de
célula del que surge el tumor.

Fibroma: tumor benigno de células similares a fibroblastos.

Condroma: Tumor benigno cartilaginoso

Nomenclatura de los tumores epiteliales benignos: se clasifican según su célula de origen, otros según su apariencia
microscópica y otros según su arquitectura macroscópica.

Adenoma: Neoplasias epiteliales benignas derivadas de tejidos glandulares incluso si las células tumorales no llegan a
conformar estructuras glandulares.

Papilomas: Neoplasias epiteliales benignas que producen proyecciones en forma de dedos o verrugosas desde las
superficies epiteliales.

Cistoadenomas: Las que forman grandes masas quísticas, como en el ovario.

Cistoadenomas papilares: Algunos tumores producen proyecciones papilares que sobresalen hacia los espacios
quísticos.

Pólipo: Neoplasia benigna o maligna, produce una proyección muy visible por encima de una superficie mucosa
(ejemplo, hacia la luz gástrica o cólica).

Pólipo adenomatoso: Si el pólipo tiene tejido glandular.

Tumores malignos

Los tumores malignos pueden invadir y destruir estructuras adyacentes y diseminarse a sitios distantes (metastatizan) Se
denominan colectivamente cánceres.

No todos los tumores malignos siguen una evolución mortal; algunos se descubren en etapas tempranas y permiten su
resección quirúrgica, y otros se curan con fármacos administrados sistémicamente o anticuerpos terapéuticos.

Nomenclatura de los tumores malignos, los tumores malignos derivados de los tejidos mesenquimatosos sólidos
generalmente se denominan sarcomas (p. ej., fibrosarcoma y condrosarcoma), mientras que los que surgen de células
formadoras de sangre se denominan leucemias (literalmente, sangre blanca) linfomas (tumores de linfocitos o de sus
precursores).

Las neoplasias malignas de origen epitelial se denominan carcinomas. Los carcinomas pueden calificarse todavía más.

Carcinoma epidermoide: las células tumorales se asemejan al epitelio escamoso estratificado.

Adenocarcinoma: las células epiteliales neoplásicas crecen en un patrón glandular. En ocasiones, el tejido u órgano de
origen se puede identificar y se añade como descriptor como en el adenocarcinoma de células renales o el carcinoma
epidermoide broncógeno.

Tumores mixtos

En algunos tipos de tumores, es evidente más de una línea de diferenciación, lo que crea distintas subpoblaciones de
células.

Tumor mixto de la glándula salival: contiene componentes epiteliales dispersos dentro de un estroma mixoide que
puede contener islas de cartílago o hueso. Todos estos elementos surgen de un solo clon neoplásico capaz de producir
células tanto epiteliales como mesenquimatosas; por tanto, la designación preferida de esta neoplasia es adenoma
pleomorfo.

La gran mayoría de las neoplasias, incluidos los tumores mixtos, están compuestas por células de una sola capa germinal
(mesodermo, endodermo o ectodermo).

Teratoma: Contiene células o tejidos maduros o inmaduros reconocibles que pertenecen a más de una capa germinativa
(y, a veces, a las tres). El teratoma se origina a partir de células germinativas totipotenciales que normalmente están
presentes en el ovario y los testículos y, a veces, también se encuentran en restos embrionarios anómalos en la línea
media.

Teratoma quístico de ovario (quiste dermoide): se diferencia principalmente a lo largo de las líneas ectodérmicas para
crear un tumor quístico revestido por epitelio escamoso repleto de pelo, glándulas sebáceas y estructuras dentales.

Hamartomas: son masas desorganizadas compuestas por células autóctonas del tejido afectado, se consideran
neoplasias benignas.

Coristoma: Es el término que se aplica a un resto de células heterotópicas (fuera de lugar), (ejemplo: puede encontrarse
un pequeño nódulo de tejido pancreático bien desarrollado y normalmente organizado en la submucosa del estómago o
del intestino delgado).

CARACTERÍSTICAS DE LAS NEOPLASIAS BENIGNAS Y MALIGNAS

Los tumores benignos y malignos generalmente se pueden distinguir en función de diversas características histológicas y
anatómicas. Los tumores malignos suelen crecer más rápidamente que los tumores benignos, pero hay tantas
excepciones que la velocidad de crecimiento no es un factor que discrimine de forma fiable entre benignidad y
malignidad.

Diferenciación y anaplasia

Diferenciación: se refiere al grado en que las células parenquimatosas neoplásicas se asemejan a las correspondientes
células parenquimatosas normales, tanto morfológica como funcionalmente.

Anaplasia: ausencia de diferenciación

En general, los tumores benignos están bien diferenciados (Ejem. Lipoma). Solo el crecimiento de estas células en una
masa discreta revela su naturaleza neoplásica. En los tumores benignos bien diferenciados, las mitosis suelen ser raras y
tienen una configuración normal.

Al contrario, la mayor parte de las neoplasias malignas presentan alteraciones morfológicas que delatan su posibilidad
de comportamiento agresivo.
Adenocarcinomas de tiroides bien diferenciados: forman folículos de aspecto normal
Carcinomas epidermoides: Contienen células que parecen idénticas a las células epiteliales escamosas normales
La naturaleza maligna de estos tumores se revela por la infiltración de tejidos adyacentes y por su capacidad de
metastatizar
Las células tumorales malignas a menudo presentan otros cambios morfológicos reveladores:

•Pleomorfisrno: se refiere a la variación del tamaño y la forma de las células.

•Morfología nuclear anormal: De forma característica, las células tumorales malignas tienen núcleos que son
desproporcionadamente grandes. La forma nuclear es variable y a menudo irregular, y la cromatina a menudo se
encuentra gruesamente agrupada y distribuida a lo largo de la membrana nuclear o teñida de forma más oscura de la
normal (hipercromática). También se suelen encontrar nucléolos anormalmente grandes.
• Mitosis: los tumores malignos indiferenciados a menudo contienen muchas células en mitosis, lo que refleja su alta
tasa de proliferación. La presencia de mitosis, sin embargo, no equivale a malignidad.
•Pérdida de polaridad: la orientación de las células anaplásicas entre sí o con las estructuras de soporte como las
membranas basales está marcadamente alterada. Las capas de células o las grandes masas de células tumorales crecen
de forma desorganizada.

Las células transformadas bien diferenciadas tienen mayor probabilidad de conservar las capacidades funcionales de sus
homólogas normales. Los tumores benignos casi siempre están bien diferenciados y a menudo conservan funciones
normales, al igual que muchos tumores malignos bien diferenciados.

Por el contrario, los tumores indiferenciados altamente anaplásicos suelen perder las actividades funcionales
especializadas de su tejido de origen, pero a veces adquieren funciones nuevas e imprevistas.

Metaplasia, displasia y carcinoma in situ

• Metaplasia: se define como el reemplazo de un tipo de celda por otro tipo. La metaplasia casi siempre se asocia a una
lesión con reparación y regeneración tisular. A menudo, el tipo de célula de reemplazo se adapta mejor a alguna
alteración en el entorno local. Desafortunadamente, el epitelio metaplásico es propenso a su transformación maligna.

• Displasia: Significa «crecimiento desordenado» Se encuentra principalmente en las células epiteliales y se reconoce
por varios cambios morfológicos. Las células displásicas pueden presentar un pleomorfismo considerable y, a menudo,
contienen grandes núcleos hipercromáticos con una elevada relación entre el núcleo y el citoplasma.

• Carcinoma in situ: Cuando la displasia es grave y afecta a todo el espesor del epitelio, pero la lesión no atraviesa la
membrana basal, se denomina carcinoma in situ. El carcinoma in situ se observa a menudo en la piel, la mama, la vejiga y
el cérvix. Los cánceres in situ epiteliales muestran todas las características citológicas de malignidad, tienen una alta
probabilidad de progresión a tumores malignos invasivos.

Sin embargo, aunque la displasia puede ser un precursor de la transformación maligna, no siempre progresa a un tumor
maligno. Con la eliminación de las causas desencadenantes, incluso las displasias moderadas pueden ser completamente
reversibles. Incluso el carcinoma in situ puede persistir durante años antes de adquirir capacidad de infiltrar. Finalmente,
debe tenerse en cuenta que, aunque la displasia a menudo ocurre en el epitelio metaplásico, no todo el epitelio
metaplásico es displásico.

Invasión local

El crecimiento de los tumores malignos va acompañado de infiltración progresiva, destrucción del tejido circundante y,
finalmente, diseminación sistémica, mientras que casi todos los tumores benignos crecen como masas cohesionadas y
expandibles que permanecen localizadas en su sitio de origen y no tienen capacidad de infiltrar o metastatizar en sitios
distantes.

Los tumores benignos crecen y se expanden lentamente, por lo general desarrollan un margen de tejido fibroso
comprimido llamado cápsula que los separa del tejido normal circundante. La cápsula tumoral consta de matriz
extracelular (MEC) depositada por células del estroma, como los fibroblastos, que se activan por el daño hipóxico
resultante de la presión del tumor en expansión.
Los hemangiomas: (neoplasias benignas compuestas por vasos sanguíneos enmarañados) a menudo no están
encapsulados e infiltran el sitio en el que surgen (p. ej., la dermis de la piel y el hígado); cuando estas lesiones son
extensas, pueden ser irresecables.

Los tumores malignos, en general, están mal delimitados con respecto al tejido normal circundante y carecen 2 de
planos de división bien definidos. Los tumores malignos de expansión lenta pueden desarrollar una cápsula fibrosa
aparentemente envolvente y presionar a lo largo de un frente amplio estructuras normales adyacentes.

Junto con el desarrollo de metástasis, la invasividad es el factor que mejor discrimina entre tumores malignos y benignos.
La mayor parte de los tumores malignos no reconocen los límites anatómicos normales.

Metástasis

La metástasis se define como la diseminación de un tumor a sitios físicamente discontinuos con respecto al tumor
primario, un acontecimiento que señala inequívocamente a un tumor como maligno. La invasividad de los tumores
malignos les permite penetrar en los vasos sanguíneos, los vasos linfáticos y las cavidades corporales, lo que les brinda la
oportunidad de diseminarse.

En general, aproximadamente el 30% de los tumores sólidos se presentan como enfermedad metastásica. En general, la
probabilidad de metástasis de un tumor sólido se correlaciona con otras características de malignidad, como la falta de
diferenciación, la invasión local agresiva, el crecimiento rápido y el gran tamaño.

La metástasis es un proceso complejo e impredecible que involucra muchos factores relacionados tanto con el invasor
como con el huésped.

Vías de propagación

Los tumores malignos se diseminan por tres vías: 1) siembra directa de cavidades o superficies corporales; 2)
diseminación linfática, y 3) diseminación hematógena.

Siembra de cavidades y superficies corporales.

Ocurre cuando una neoplasia maligna penetra en un «campo abierto» natural que carece de barreras físicas. La
afectación más frecuente es la cavidad peritoneal, pero puede verse afectada cualquier cavidad corporal (pleural,
pericárdica, subaracnoidea y articular). Esta siembra es particularmente característica de los carcinomas originados en
los ovarios, que a menudo se diseminan hacia las superficies del peritoneo y producen un revestimiento canceroso
denso. A veces, los carcinomas apendiculares secretores de moco o los carcinomas de ovario llenan la cavidad peritoneal
con una masa neoplásica gelatinosa denominada seudomixoma peritoneal.

Diseminación linfática.

El transporte a través de los vasos linfáticos es la vía más común para la diseminación inicial de carcinomas. Los sarcomas
también utilizan a veces esta vía. Los tumores no contienen vasos linfáticos funcionales, pero parece que los vasos
linfáticos ubicados en los márgenes de los tumores malignos infiltrantes son suficientes para la diseminación linfática de
las células tumorales. El patrón de diseminación sigue las vías naturales del drenaje linfático. Sin embargo, los ganglios
linfáticos locales pueden ser saltados (lo que se denomina metástasis saltatorias).

Un ganglio linfático centinela se define como «el primer ganglio en el territorio linfático regional que recibe la linfa del
tumor primario». El examen del ganglio centinela también se ha utilizado para evaluar la diseminación de melanomas,
cánceres de colon y otros tumores.

La respuesta inmunitaria a las células tumorales o a los antígenos en los ganglios linfáticos que los drenan puede
provocar agrandamiento (hiperplasia) de estos. Por lo tanto, los ganglios lináticos agrandados no siempre albergan
metástasis.

Diseminación hematógena.

La diseminación hematógena es característica de los sarcomas, pero también se observa en los carcinomas.
La evidencia histológica de penetración en vasos pequeños en el sitio de la neoplasia primaria es una característica
ominosa asociada a las metástasis hematógenas. Los vasos afectados suelen ser pequeñas venas, ya que las arterias, con
sus paredes más gruesas, son más resistentes a la penetración. Sin embargo, puede ocurrir diseminación arterial cuando
las células tumorales atraviesan lechos capilares pulmonares o derivaciones arteriovenosas pulmonares o cuando los
tumores malignos del pulmón (primarios o metastásicos) dan lugar a émbolos tumorales.

Varios factores influyen en los patrones de metástasis vascular. Con la invasión venosa, las células tumorales transmitidas
por la sangre a menudo vienen a detenerse en el primer lecho capilar que encuentran. Es comprensible que el hígado y
los pulmones se vean afectados con mayor frecuencia por diseminación hematógena, porque todo el drenaje del área
portal fluye hacia el hígado y toda la sangre de la cava fluye hacia los pulmones.

EPIDEMIOLOGÍA DE LOS TUMORES MALIGNOS

Los estudios epidemiológicos han establecido el vínculo causal entre el tabaquismo y el cáncer de pulmón, y la
comparación de la dieta y las frecuencias de cáncer en diferentes regiones del mundo ha relacionado las dietas ricas en
grasas y pobres en fibra con el cáncer de colon.

Se espera que se obtengan conocimientos adicionales sobre las causas de los tumores malignos mediante estudios que
relacionen determinadas influencias ambientales, raciales (posiblemente hereditarias) y culturales con neoplasias
específicas.

La fuerte asociación de ciertas enfermedades inflamatorias y de otro tipo con tumores malignos también proporciona
pistas sobre su patogenia.

Impacto global de los tumores malignos

En 2018 se calculó que los tumores malignos eran responsables de más de 9,5 millones de fallecimientos en todo el
mundo, lo que representa casi 1 de cada 6 fallecimientos totales. Además, debido al aumento del tamaño y la edad de la
población, se prevé que los casos de tumores malignos y las muertes relacionadas con ellos en todo el mundo aumenten
hasta 21,4 millones y 13,2 millones, respectivamente, alrededor de 2030.
Los tumores más comunes en los hombres son los originados en la próstata, los pulmones y el colon/ recto. En las
mujeres, los cánceres de mama, pulmón y colon/ recto son los más frecuentes.

Factores medioambientales

Aunque tanto los factores genéticos como los ambientales contribuyen, las influencias ambientales son los factores de
riesgo dominantes para la mayoría de los tumores malignos.

Entre los factores medioambientales mejor establecidos que afectan al riesgo de tumores malignos se encuentran los
siguientes:

• Microorganismos infecciosos. Aproximadamente el 15% de todos los tumores malignos en todo el mundo son
causados directa o indirectamente por microorganismos infecciosos (ejemplo, el virus del papiloma humano (VPH) )

• Tabaquismo. es el factor ambiental más importante que contribuye a la muerte prematura en EE.UU. Fumar en
particular cigarrillos, está involucrado en el cáncer de boca, faringe, laringe, esófago, páncreas y vejiga, y, lo que es más
relevante, aproximadamente en el 90% de los cánceres de pulmón.

• Consumo de alcohol. El abuso del alcohol aumenta el riesgo de carcinoma de orofaringe (excepto labio), laringe y
esófago, y, debido al desarrollo de cirrosis alcohólica, de carcinoma hepatocelular.

• Dieta. La amplia variación geográfica en las incidencias de carcinoma colorrectal, carcinoma de próstata y carcinoma de
mama se ha atribuido a diferencias en la dieta.

• Obesidad. Las personas con más sobrepeso en la población de EE.UU. tienen una mortalidad por tumores malignos
entre un 52% (hombres) y un 62% (mujeres) más altas que sus homólogas más delgadas.

• Antecedentes reproductivos. La exposición acumulada a lo largo de la vida a la estimulación de estrógenos,

particularmente si no se opone la progesterona, aumenta el riesgo de cáncer de mama y endometrio, tejidos que
responden a estas hormonas.

• Carcinógenos medioambientales. Acechan en el medio ambiente, en el lugar de trabajo, en los alimentos y en las
prácticas personales. Las personas pueden estar expuestas a factores cancerígenos cuando salen al exterior (p. ej., rayos
ultravioleta [UV), polución), beben agua de pozos (p. ej., arsénico, particularmente en Bangladés), toman ciertos
medicamentos (p. ej., metotrexato), van a trabajar (p. ej., asbestos) o descansan en casa {p. ej., carne a la brasa, dieta
rica en grasas, alcohol).

Edad

La mayoría de los carcinomas se presentan en adultos mayores de 55 años. Los tumores malignos son la principal causa
de muerte en las mujeres de 40 a 79 años y los hombres de 60 a 79;

La incidencia creciente de tumores malignos con la edad probablemente se explica por la acumulación de mutaciones
somáticas que acompaña al envejecimiento de las células. La disminución de la capacidad inmunitaria en personas de
edad avanzada también puede influir.

Entre las neoplasias comunes de la infancia y la niñez se encuentran los llamados tumores de células azules redondas
pequeñas, como el neuroblastoma, el tumor de Wilms, el retinoblastoma, la leucemia linfoblástica aguda y el
rabdomiosarcoma.

Afecciones predisponentes adquiridas

Las afecciones adquiridas que predisponen a tumores malignos se pueden dividir en trastornos inflamatorios crónicos,
lesiones precursoras y estados de inmunodeficiencia.

Los trastornos inflamatorios crónicos y las lesiones precursoras abarcan un conjunto diverso de afecciones que están
todas asociadas con una mayor replicación celular, lo que parece crear un suelo «fértil» para el desarrollo de tumores
malignos.
• Inflamación crónica. El riesgo de desarrollar tumores malignos aumenta en individuos afectados por una amplia
variedad de enfermedades inflamatorias crónicas, tanto infecciosas como no infecciosas. Los tumores que surgen en el
contexto de una inflamación crónica son, en su mayoría, carcinomas, pero también se encuentran mesoteliomas y varios
tipos de linfoma.

La inflamación crónica puede aumentar la reserva de células madre tisulares,que pueden ser particularmente
susceptibles a la transformación.

Además, las células inmunitarias activadas producen especies reactivas de oxígeno que pueden dañar el ADN y los
mediadores inflamatorios que pueden promover la supervivencia celular, incluso frente al daño genómico.

•Lesiones precursoras. Las lesiones precursoras se definen por cambios morfológicos localizados que identifican un
campo de epitelio con mayor riesgo de transformación maligna.

Estos cambios pueden adoptar la forma de hiperplasia, metaplasia o displasia. Las lesiones precursoras de tipo
hiperplásico a menudo provienen de la exposición crónica a factores tróficos. Uno de los precursores más comunes de
este tipo es la hiperplasia endometrial, que está causada por la estimulación estrogénica sostenida del endometrio.

Otras lesiones «de riesgo» son las neoplasias benignas. Una lesión clásica de este tipo es el adenoma velloso del colon,
que progresa a cáncer aproximadamente en el 50% de los casos si no se trata. Sin embargo, se debe subrayar que la
mayoría de los tumores benignos se transforman de forma infrecuente (p. ej., leiomiomas uterinos, adenoma pleomorfo)
y otros no se transforman en absoluto (p . ej., lipomas).

• Inmunodeficiencia y tumores malignos. Los pacientes inmunodeprimidos, en particular los que tienen deficiencias en
la imnunidad de los linfocitos T, tienen un mayor riesgo de tumores malignos especialmente de los tipos causados por
virus oncógenos. Tumores asociados a virus se encuentran los linfomas, ciertos carcinomas, y algunos sarcomas y
proliferaciones seudosarcomatosas.

Predisposición genética e interacciones entre factores medioambientales y hereditarios

En algunas familias, los tumores malignos son un rasgo hereditario, generalmente debido a mutaciones de la línea
germinal en un gen supresor de tumores.

Por ejemplo, se ha observado que el riesgo de cáncer de mama en mujeres que heredan copias mutadas de los genes
supresores de tumores BRCA1 o BRCA2 es casi 3 veces mayor para las mujeres nacidas después de 1940 que para las
mujeres nacidas antes de ese año.

Por el contrario, los factores genéticos pueden alterar la probabilidad de tumores inducidos principalmente por
carcinógenos ambientales. Esto se debe a que la variación genética (polimorfismos) de ciertas enzimas, como el sistema
del citocromo P-450, inflúye en la conversión de procarcinógenos en carcinógenos activos.

BASES MOLECULARES DE LOS TUMORES MALIGNOS: FUNCIÓN DE LAS ALTERACIONES GENÉTICAS Y

EPIGENÉTICAS

• El daño genético no letal se encuentra en el corazón de la carcinogenia.

El daño inicial (o mutación) puede estar causado por exposiciones medioambientales, puede ser heredado en la línea
germinal o puede ser espontáneo y aleatorio, cayendo en la categoría de «mala suerte». El término ambiental, usado en
este contexto, se refiere a cualquier mutación adquirida causada por intermediarios exógenos, como virus o sustancias
químicas ambientales, o por productos endógenos del metabolismo celular que pueden dañar el ADN (como las
especies reactivas de oxígeno) o alterar la expresión génica a través de mecanismos epigenéticos (p. ej., los denominados
oncometabolitos)

• Un tumor se forma por la expansión clonal de una sola célula precursora que ha sufrido daño genético (es decir, los
tumores son clonales).

• Cuatro clases de genes (protooncogenes que promueven el crecimiento, genes supresores de tumores que inhiben el
crecimiento, genes que regulan la muerte celular programada o apoptosis y genes responsables de la reparación del
ADN) son los principales objetivos de las mutaciones que causan los tumores malignos.
Las mutaciones que activan protooncogenes pueden causar un aumento de una o más funciones normales del producto
génico codificado que promueve la aparición de tumores o la aparición de una función completamente nueva que es
oncógena.

Las mutaciones que afectan a los genes supresores de tumores generalmente causan una «pérdida de función» y, en la
mayoría de los casos, ambos alelos deben dañarse antes de que pueda ocurrir la transformación. Como resultado, los
genes supresores de tumores mutados suelen comportarse de forma recesiva.

Los genes que regulan la apoptosis pueden adquirir anomalías que provoquen una menor muerte celular y, por tanto,
una mayor supervivencia.

Las mutaciones con pérdida de función que afectan a los genes de reparación del ADN contribuyen indirectamente a la
carcinogenia al afectar a la capacidad de la célula para reconocer y reparar el daño genético no letal en otros genes.

Como resultado, las células afectadas adquieren mutaciones a un ritmo acelerado, un estado denominado fenotipo
mutador, que se caracteriza por la inestabilidad genómica.

• La carcinogenia es el resultado de la acumulación de mutaciones complementarias de forma escalonada a lo largo

del tiempo.

Las neoplasias malignas tienen varios atributos fenotípicos denominados características distintivas de los tumores
malignos, como el crecimiento excesivo, la invasividad local y la capacidad de formar metástasis a distancia, que se
deben a alteraciones genómicas que cambian la expresión y la función de genes clave y, por lo tanto, confieren un
fenotipo maligno.

• Las mutaciones que contribuyen a la adquisición de las características distintivas de los tumores malignos se
denominan mutaciones conductoras.

La primera mutación conductora que inicia una célula en el camino hacia la malignidad es la mutación iniciadora, que
generalmente se mantiene en todas las células tumorales malignas posteriores.

El desarrollo de un tumor maligno requiere que la célula «iniciada» adquiera una serie de mutaciones conductoras
adicionales, cada una de las cuales también contribuye al desarrollo del tumor.

Se desconoce el tiempo a lo largo del cual ocurre esto en la mayoría de los tumores malignos, pero parece ser
prolongado.

Surge la idea la idea de que los tumores malignos surgen de células con propiedades similares a las de las células madre,
las llamadas células madre tumorales, que tienen una capacidad de autorrenovación y persistencia a largo plazo.

• Las mutaciones con pérdida de función de los genes que mantienen la integridad genómica parecen ser un paso
temprano común en el camino hacia la malignización, particularmente en tumores sólidos.

Las mutaciones que conducen a la inestabilidad genómica no solo aumentan la probabilidad de adquirir mutaciones
conductoras, sino que también aumentan en gran medida la frecuencia de mutaciones que no tienen consecuencias
fenotípicas, las llamadas mutaciones pasajeras, que son mucho más comunes que las mutaciones conductoras.

• Las mutaciones en muchos otros genes contribuyen a la oncogenia al interferir en las respuestas inmunitarias del
huésped o alterar las interacciones con el estroma, o por otros mecanismos.

Una vez establecidos, los tumores evolucionan genéticamente durante su crecimiento y progresión bajo la presión de
la selección darwiniana (supervivencia del más capacitado).

Al principio, todas las células de un tumor son genéticamente idénticas, y la descendencia es de una sola célula
transformada fundadora. Sin embargo, cuando un tumor produce clínica (generalmente cuando alcanza una masa de
aproximadamente 1 g, o aproximadamente 109 células), ha pasado por un mínimo de 30 duplicaciones de células. Estos
diversos subclones tumorales compiten por el acceso a los nutrientes y a los nichos microambientales, y los más aptos
«ganan» esta lucha darwiniana y llegan a dominar la masa tumoral. Esta tendencia nociva de los tumores a volverse más
agresivos con el tiempo se conoce como progresión tumoral.
Se identificaron dos tipos de mutaciones en estos estudios:

1) mutaciones que están presentes en todos los sitios tumorales evaluados, que presumiblemente estaban presentes en
la célula fundadora en el momento de la transformación, y 2) mutaciones que son exclusivas de un subconjunto de sitios
tumorales, que probablemente se adquirieron después de la transformación durante el crecimiento y la diseminación del
tumor.

Además de las mutaciones del ADN, las aberraciones epigenéticas también contribuyen a las propiedades malignas de
las células tumorales.

Entre las modificaciones epigenéticas se encuentran la metilación del ADN, que tiende a silenciar la expresión génica, y
las modificaciones de las histonas, proteínas que empaquetan el ADN en la cromatina, que, según su naturaleza, pueden
potenciar o inhibir la expresión génica. El estado epigenético de la célula dicta qué genes se expresan, lo que, a su vez,
determina el compromiso de estirpe y el estado de diferenciación de las células tanto normales como neoplásicas.

Características celulares y moleculares distintivas de los tumores malignos

Parece que todos los tumores malignos presentan ocho cambios fundamentales en la fisiología celular, que se
consideran las características distintivas de los tumores malignos.

• Autosuficiencia respecto de las señales de crecimiento. Los tumores tienen la capacidad de proliferar sin estímulos
externos, generalmente como consecuencia de la activación de oncogenes.

• Insensibilidad a las sefiales inhibidoras del crecimiento. Puede que los tumores no respondan a moléculas que
inhiben la proliferación de células normales, generalmente debido a la inactivación de genes supresores de tumores que
codifican componentes de vías inhibidoras del crecimiento.

• Metabolismo celular alterado. Las células tumorales experimentan un cambio metabólico hacia la glucólisis aeróbica
(el llamado efecto Warburg), que permite la síntesis de las macromoléculas y orgánulos necesarios para el crecimiento
celular rápido.

• Evasión de la apoptosis. Los tumores son resistentes a la muerte celular programada.

• Potencial replicativo ilimitado (inmortalidad). Los tumores tienen una capacidad proliferativa ilimitada, una propiedad
similar a la de las células madre que permite que las células tumorales eviten la senescencia celular y la catástrofe
mitótica.

• Angiogenia sostenida. Las células tumorales, al igual que las células normales, no pueden crecer sin un suministro
vascular que aporte nutrientes y oxígeno y elimine los productos de desecho. Por tanto, los tumores deben inducir
angiogenia.

• Capacidad para invadir y metastatizar. Las metástasis tumorales son la causa de la gran mayoría de las muertes por
tumores malignos y surgen de la interacción de procesos que son intrínsecos a las células tumorales y de señales
iniciadas por el ambiente tisular.

• Capacidad para eludir la respuesta inmunitaria del huésped. Las células del sistema inmunitario innato y adaptativo
pueden reconocer y eliminar a las células que presentan antígenos anormales (p. ej., una oncoproteína mutada). Las
células tumorales presentan una serie de alteraciones que les permiten eludir la respuesta inmunitaria del huésped.

La adquisición de las alteraciones genéticas y epigenéticas que confieren estas características puede acelerarse por la
inestabilidad genómica y por la inflamación promovida por el tumor maligno. Estas se consideran características
habilitadoras, porque promueven la transformación celular y la posterior progresión del tumor.
 Autosuficiencia
respecto de las señales de crecimiento: oncogenes

Los oncogenes son genes mutados que causan un crecimiento celular excesivo, incluso en ausencia de factores de
crecimiento y otras señales externas que promueven el crecimiento.

Los oncogenes son versiones mutadas o sobreexpresadas de genes celulares normales, que se denominan
protooncogenes.

La señalización inducida por el factor de crecimiento fisiológico se puede determinar en los siguientes pasos:

• Unión de un factor de crecimiento a su receptor específico.

• Activación transitoria y limitada del receptor del factor de crecimiento, que, a su vez, activa varias proteínas
citoplásmicas transductoras de señales.

• Transmisión de la señal traducida al núcleo a través de proteínas efectoras citoplásmicas adicionales y segundos
mensajeros o por una cascada de moléculas de transducción de señales.

• Inducción y activación de factores de transcripción y alteraciones epigenéticas que inician y mantienen la transcripción
del ADN.

• Expresión de genes y factores codificados que promueven la entrada y progresión de la célula en el ciclo celular lo que
finalmente da como resultado la división celular.

• Paralelamente, cambios en la expresión de otros genes que apoyan la supervivencia celular y alteraciones metabólicas
que son necesarias para un crecimiento óptimo.

Se han identificado aberraciones en múltiples vías de señalización dentro de las neoplasias, y muchos componentes de
estas vías actúan como oncoproteínas cuando han mutado.

Por el contrario, muchos supresores de tumores actúan inhibiendo uno o más componentes de estas mismas vías que
favorecen el crecimiento. Las principales vías de señalización que regulan el comportamiento celular, como la vía del
receptor tirosina cinasa, la vía del receptor acoplado a la proteína G, la vía JAK/STAT, la vía WNT, la vía Notch, la vía
Hedgehog, la vía TGF-B/SMAD y la vía NF-KB.

Las anomalías en cada una de estas vías están involucradas en el desarrollo y la progresión de varios tumores malignos.

El estudio sobre oncoproteínas y supresores de tumores se ha centrado en su capacidad para acelerar inhibir,
respectivamente, la replicación del ADN y la progresión del ciclo celular.

Oncoproteínas y crecimiento celular

Los oncogenes tienen múltiples funciones, pero prácticamente todos codifican oncoproteínas constitutivamente activas
que participan en las vías de señalización que conducen a la proliferación de células. Por lo tanto, los protooncogenes, las
versiones reguladas normales de los oncogenes, pueden codificar factores de crecimiento, receptores de factores de
crecimiento, transductores de señales, factores de transcripción o componentes del ciclo celular.

Factores de crecimiento.

La mayoría de los factores de crecimiento son sintetizados por un tipo de células y actúan sobre una célula vecina de tipo
diferente que expresa el receptor del factor de crecimiento adecuado. Algunas células tumorales, sin embargo, sintetizan
el mismo factor de crecimiento al que responden, creando un bucle autocrino.

Receptores del factor de crecimiento.

Un gran número de oncogenes codifican receptores de factores de crecimiento, de los cuales los receptores tirosina
cinasas son posiblemente los más importantes en los tumores malignos. Normalmente, el receptor se activa de forma
transitoria mediante la unión de un factor de crecimiento específico, acontecimiento que induce un cambio rápido en la
conformación del receptor a un estado dimérico activo. A continuación, el receptor activado autofosforila los residuos de
tirosina en su propia cola intracelular, y estos residuos modificados sirven de sitios para el reclutamiento de otras
moléculas de señalización. Las versiones oncógenas de estos receptores se asocian a mutaciones que condicionan una
actividad tirosina cinasa constitutiva independiente del factor de crecimiento. Por lo tanto, los receptores mutantes
envían señales mitógenas a la célula de forma continua, incluso en ausencia de factor de crecimiento en el entorno.

Componentes distales de la vía de señalización del receptor tirosina cinasa.

La activación del receptor tirosina cinasa estimula RAS y dos “brazos” de señalización principales, la cascada de la MAPK
y la vía PI3K/ AKT. Dada la importancia de estas vías en la mediación del crecimiento celular, RAS, PI3K y otros
componentes de estas vías suelen presentar mutaciones con ganancia de función en diferentes tipos de tumores
malignos. Las mutaciones puntuales de los genes de la familia RAS constituyen el tipo más común de anomalía que
involucra protooncogenes en los tumores humanos. Se han identificado varias mutaciones puntuales de RAS distintas en
células tumorales que reducen notablemente la actividad GTPasa de la proteína RAS. Estas formas mutadas de RAS
quedan atrapadas en la forma unida a GTP activada y, como resultado, la célula recibe señales de crecimiento continuo.

• Mutaciones de BRAF, un miembro de la familia RAF de proteína cinasas de serina/treonina, se encuentran en

cerca del 100% de las leucemias de células peludas, el 60% de los melanomas y un porcentaje menor de una amplia
variedad de otras neoplasias, como los carcinomas de colon. Al igual que la activación de mutaciones de RAS, las
mutaciones con activación de BRAF estimulan las cinasas posteriores y finalmente activan los factores de transcripción

• Las mutaciones en las cinasas de la familia PI3K también son muy frecuentes en ciertos tumores malignos. Por
ejemplo, aproximadamente el 30% de los carcinomas de mama tienen mutaciones con ganancia de función de PI3K. En
otros casos, PI3K está “desenfrenada” por mutaciones con pérdida de función de su regulador negativo, llamado PTEN,
un supresor de tumores que suele estar mutado en el carcinoma endometrial.

Tirosina cinasas no receptoras.

También se encuentran mutaciones oncógenas en varias tirosina cinasas no receptoras que normalmente están
localizadas en el citoplasma o en el núcleo. En muchos casos, las mutaciones toman la forma de translocaciones o
reordenamientos cromosómicos que crean genes de fusión que codifican tirosina cinasas constitutivamente activas. A
pesar de su localización no membranosa, estas oncoproteínas parecen activar las nusmas vías de sefialización que los
receptores tirosina cinasas. Un ejemplo importante de este mecanismo oncógeno involucra la tirosina cinasa ABL. En la
leucemia mieloide crónica (LMC) y en un subconjunto de leucemias linfoblásticas agudas, el gen ABL se transloca desde
su localización normal en el cromosoma 9 al cromosoma 22, donde se fusiona con el gen BCR. El gen de fusión resultante
codifica una proteína BCR-ABL quimérica con actividad tirosina cinasa constitutiva.

Factores de transcripción.

Todas las vías de transducción de señales convergen en el núcleo, donde se activa la expresión de genes diana que
coordinan el avance ordenado de la célula a través del ciclo celular. De hecho, la consecuencia última de las vías de
señalización mitógenas desreguladas es la estimulación inadecuada y continua de los factores de transcripción nuclear
que impulsan los genes promotores del crecimiento. Entre los factores de transcripción de esta clase están los productos
de los protooncogenes MYC, MYB, JUN, FOS y REL. De estos, MYC se ve afectado con mayor frecuencia en los tumores
malignos, se expresa en prácticamente todas las células eucariotas y pertenece a los genes de respuesta temprana
inmediata, que son inducidos rápida y transitoriamente por la señalización RAS/MAPK después de la estimulación de los
factores de crecimiento en las células quiescentes. MYC tiene acciones notablemente amplias, varias de las cuales
contribuyen no solo al crecimiento celular desregulado, sino también a otras características distintivas de los tumores
malignos.

• MYC activa la expresión de muchos genes que están involucrados en el crecimiento celular.

• Algunos genes diana de MYC, como las ciclinas D, están directamente involucrados en la progresión del ciclo
celular.

• MYC también potencia la expresión de genes de ARNr y el procesamiento del ARN1 mejorando el ensamblaje
de los ribosomas necesarios para la síntesis de proteínas.

• Entre los genes involucrados en el metabolismo que son potenciados por MYC se encuentran múltiples enzimas
glucolíticas y factores involucrados en el metabolismo de la glutamina, los cuales contribuyen a la generación de
intermediarios metabólicos que son necesarios para la síntesis de macromoléculas.

• MYC puede considerarse un regulador transcripcional maestro del crecimiento celular. De hecho, los tumores
de los seres humanos con crecimiento más rápido, son los que tienen las concentraciones más elevadas de MYC.

• En algunos contextos, MYC potencia la expresión de telomerasa. La telomerasa es uno de los distintos factores
que contribuyen a la capacidad de replicación sin fin de las células tumorales.

• MYC puede colaborar para reprogramar células somáticas en células madre pluripotenciales. Esta capacidad ha
llevado a sospechar que MYC también contribuye a la “pluripotencialidad” de las células tumorales.

Ciclinas y cinasas dependientes de ciclinas. La progresión de las células a través del ciclo celular está coordinada por
cinasas dependientes de ciclinas (CDK), que se activan al unirse a las ciclinas, llamadas así debido a la naturaleza cíclica
de su síntesis y degradación. Los complejos CDK-ciclina fosforilan proteínas diana cruciales que conducen a las células a
avanzar en el ciclo celular. Mientras que las ciclinas despiertan las CDK, los inhibidores de CDK, silencian a las CDK y
ejercen un control negativo sobre el ciclo celular. La expresión de estos inhibidores está inhibida por las vías de
señalización mitógena, promoviendo así la progresión del ciclo celular.

Hay dos puntos de control principales del ciclo celular, uno en la transición G1/S y el otro en la transición G2/M, ambos
estrictamente regulados por un equilibrio de proteínas promotoras y supresoras del crecimiento, así como por sensores
de daño del ADN. Las principales mutaciones asociadas a tumores malignos que afectan al punto de control G1 /S se
pueden agrupar, a grandes rasgos, en dos clases.

• Mutaciones con ganancia de función en genes de ciclina D y CDK4, que promueven la progresión G1/S
desregulada y, por lo tanto, actúan como oncogenes. La amplificación del gen CDK4 también ocurre en melanomas,
sarcomas y glioblastomas. Los inhibidores de CDK4 son eficaces para el tratamiento de cánceres de mama avanzados
asociados a una actividad excesiva de CDK4. Existen mutaciones que afectan a otras CDK y a la ciclina E en los tumores
malignos, pero son menos importantes para el control de la transición G1/S.

• Mutaciones con pérdida de función en genes que inhiben la progresión G1/S. Ejemplos de estos genes
supresores de tumores son los que codifican inhibidores de CDK, que inhiben los complejos de ciclina D/CDK y con
frecuencia están mutados o silenciados de otra manera en muchas neoplasias malignas de seres humanos. Por ejemplo,
las mutaciones de la línea germinal de p16 (CDKN2A) están presentes en el 25% de las familias propensas al melanoma.
Además, los dos genes supresores de tumores más importantes, RB y TP53, codifican proteínas que inhiben la progresión
de G1/S.
 Insensibili
dad a la inhibición del crecimiento: genes supresores de tumores.

Los productos de la mayoría de los genes supresores de tumores frenan la proliferación celular, y las anomalías de estos
genes conducen al fracaso de la inhibición del crecimiento, otra característica distintiva fundamental de la carcinogenia.
Las proteínas supresoras de tumores controlan una serie de puntos que evitan el crecimiento desregulado. Muchos
supresores de tumores, como RB y p53, son parte de una red reguladora que reconoce el estrés genotóxico de cualquier
fuente y responde deteniendo la proliferación. De hecho, la expresión de un oncogén en células normales con genes
supresores de tumores intactos conduce a la inactividad o la detención permanente del ciclo celular en lugar de a una
proliferación incontrolada. Otro conjunto de supresores de tumores parece estar involucrado en la diferenciación celular
lo que hace que las células entren en un grupo diferenciado posmitótico sin potencial de replicación.
RB: gobernador de la proliferación. RB, un regulador negativo clave de la transición del ciclo celular G1/S, está inactivado
directa o indirectamente en la mayoría de los tumores malignos de seres humanos. RB existe en un estado
hipofosforilado activo en las células en reposo y en un estado hiperfosforilado inactivo en las células que pasan por la
transición del ciclo celular G1/S. Su función puede verse afectada de dos formas diferentes.

• Mutaciones con pérdida de función que involucran los dos alelos RB.

• Un cambio del estado hipofosforilado activo al estado hiperfosforilado inactivo causado por mutaciones con
ganancia de función que regulan positivamente la actividad CDK/ ciclina D o por mutaciones con pérdida de función que
anulan la actividad de los inhibidores de CDK.

Una vez que una célula entra en la fase S, está obligada a completar la mitosis. Las concentraciones elevadas de
complejos CDK4/ ciclina D, CDK6/ ciclina D y CDK2/ ciclina E provocan hiperfosforilación e inhibición de RB, liberando
factores de transcripción E2F que impulsan la expresión de genes necesarios para la progresión a la fase S. Las vías de
señalización del factor de crecimiento, por lo general, regulan positivamente la actividad de los complejos CDK/ ciclina e
impulsan las células a través de la transición G1/S, mientras que los inhibidores del crecimiento inclinan la balanza en
sentido contrario al regular positivamente los inhibidores de CDK. RB es el punto de integración de estas señales
opuestas, lo que lo convierte en un regulador clave de la progresión del ciclo celular.

La pérdida del control del ciclo celular normal es fundamental para la transformación maligna, y que al menos uno de los
cuatro reguladores clave del ciclo celular (p16/INK4a, ciclina D, CDK4, RB) está desregulado en la gran mayoría de los
tumores malignos humanos. En las células que albergan mutaciones en cualquiera de estos genes o en factores
ascendentes que regulru1 su expresión y función (receptor de tirosina cinasas, RAS), el RB puede estar inactivado
funcionalmente incluso si el gen RB en sí no está mutado.

TP53: guardián del genoma. TP53, un gen supresor de tumores que regula la progresión del ciclo celular, la reparación
del ADN, la senescencia celular y la apoptosis, es el gen mutado con más frecuencia en los tumores malignos humanos.
TP53 codifica la proteína p53, que está estrechamente regulada en varios niveles. De manera análoga a RB, muchos
tumores sin mutaciones en TP53 tienen, en cambio, otras mutaciones que afectan a las proteínas que regulan su función.
Por ejemplo, MDM2 y las proteínas relacionadas de la familia MDM2 estimulan la degradación de p53; estas proteínas
están sobreexpresadas con frecuencia en neoplasias con alelos normales de TP53.

• Daño del ADN e hipoxia. Los iniciadores clave de la activación de p53 después de daño del ADN o estrés
hipóxico son dos proteínas cinasas relacionadas, la ataxia-telangiectasia mutada (ATM) y la ataxia-telangiectasia
relacionada con Rad3 (ATR). Los tipos de daño detectados por ATM y ATR son diferentes, pero los efectos posteriores son
similares. Una vez activados, tanto ATM como ATR estimulan la fosforilación de p53 y MDM2.

• Estrés “oncógeno”. La activación de oncoproteínas como RAS conduce a una señalización suprafisiológica
sostenida a través de vías favorecedoras del crecimiento, como las cascadas MAPK y PI3K/ AKT. Estas señales aberrantes
crean estrés celular y conducen a un aumento de la expresión de p14/ ARF, que está codificada por el gen supresor de
tumores CDKN2A. p14/ ARF se une a MDM2 y desplaza a p53, permitiendo que las concentraciones de p53 aumenten
dentro de la célula.

Una vez que p53 se acumula en una célula con concentraciones que son suficientes para activar la transcripción de genes
diana, pueden producirse varios efectos, cada uno más grave que el anterior en relación con el destino final de la célula
afectada.

• Detención transitoria del ciclo celular inducida por p53. La detención del ciclo celular de inicio rápido mediada
por p53 puede considerarse una respuesta primordial al daño del ADN. Ocurre en la fase G1 y es causada por la
transcripción dependiente de p53 del gen CDKN1A, que codifica el inhibidor CDK de p21. p21 inhibe los complejos de
CDK4/ ciclina D, manteniendo así a RB en un estado hipofosforilado activo y bloqueando la progresión de las células
desde la fase G1 a la fase S. p53 también ayuda al proceso al inducir proteínas como GADD45 (detención del crecimiento
y daño del ADN) que mejoran la reparación del ADN.

• Senescencia inducida por p53. La senescencia es un estado de detención permanente del ciclo celular
caracterizado por cambios específicos en la morfología y la expresión génica que lo diferencia de la detención reversible
del ciclo celular. Al igual que otras respuestas de p53, la senescencia puede ser estimulada en respuesta a varios tipos de
estrés, como la señalización de un oncogén sin oposición, la hipoxia y el acortamiento de los telómeros.
• Apoptosis inducida por p53. La apoptosis de células con daño irreversible del ADN es el mecanismo de
protección definitivo contra la transformación neoplásica. p53 dirige la transcripción de varios genes proapoptósicos
como BAX y PUMA que inclinan la balanza a favor de la muerte celular a través de la vía mitocondrial.

APC: guardián de la neoplasia de colon. La poliposis adenomatosa del colon (APC) es un miembro de la clase de
supresores de tumores que actúan regulando negativamente las vías de señalización que promueven el crecimiento. Las
mutaciones con pérdida de función de la línea germinal que involucran el locus APC en el cromosoma 5q21 se relacionan
con la poliposis adenomatosa familiar, un trastorno autosómico dominante en el que los individuos que heredan un alelo
mutante desarrollan miles de pólipos adenomatosos en el colon durante la adolescencia o la tercera década de la. Al
igual que con otros genes supresores de tumores, ambas copias de APC deben perderse para que se desarrolle un
adenoma.

La APC es un componente de la vía de señalización WNT, que tiene una función importante en el control del crecimiento
y la diferenciación celular durante el desarrollo embrionario. Las moléculas de WNT emiten señales al unirse a los
receptores de la superficie celular de la familia Frizzled (FRZ). Esto estimula varias vías, de las cuales la fundamental es la
que involucra APC y P-catenina. Una función principal de la proteína APC es mantener bajo control la actividad de la P-
catenina. La importancia del complejo de P-catenina en la génesis de tumores queda atestiguada por el hecho de que
muchos tumores de colon con genes APC normales portan mutaciones de P-catenina que evitan su destrucción
dependiente de APC, lo que nuevamente conduce a su acumulación y aumento de la expresión de genes dirigidos
dependientes de P-catenina. Por tanto, la P-catenina, diana de las APC, es en sí misma una protooncoproteína.

Cadherina E. La P-catenina también se une a la cola citoplásmica de la cadherina E, una proteína de la superficie celular
que mantiene la adhesividad intercelular. La pérdida de contacto célula-célula, como ocurre después de una herida o
lesión epitelial, interrumpe la interacción entre la cadherina E y la P-catenina. Al igual que la señalización de WNT, esto, a
su vez, permite que la P-catenina se transloque al núcleo y estimule genes que promueven la proliferación, una respuesta
adecuada a la lesión que puede ayudar a reparar una herida. La pérdida de cadherina E puede contribuir al fenotipo
maligno al permitir una fácil disgregación de las células, que luego pueden invadir localmente o metastatizar.

CDKN2A. El gen CDKN2A codifica dos productos proteínicos: el inhibidor de cinasa dependiente de ciclina p16/INK4a,
que bloquea la fosforilación de RB mediada por CDK4/ ciclina D, reforzando así el punto de control G1/S, y p14/ ARF, que
activa la vía p53 por inhibición de MDM2 y evita la destrucción de p53. p16 también parece ser importante en la
inducción de la senescencia celular. Otros inhibidores de la cinasa dependiente de ciclina también actúan como
supresores de tumores y con frecuencia están mutados o silenciados de otra forma en muchas neoplasias malignas de
los seres humanos.

Vía del TGF-p. En la mayoría de las células epiteliales, endoteliales y hematopoyéticas normales, el TGF-P es un potente
inhibidor de la proliferación. Regula los procesos celulares por unión a los receptores de TGF-P, lo que estimula las
señales intracelulares que involucran reguladores transcripcionales de la familia de proteínas SMAD. En circunstancias
normales, estas señales activan genes antiproliferativos (genes que codifican inhibidores de cinasas dependientes de
ciclina) y desactivan genes que impulsan el crecimiento celular (MYC, ciclinas y cinasas dependientes de ciclina).

PTEN. El homólogo de fosfatasa y tensina (PTEN) es una fosfatasa asociada a la membrana codificada por un gen del
cromosoma 10q23 que está mutado en el síndrome de Cowden, actúa como un supresor de tumores al servir como un
freno en la cascada de señalización PI3K/ AKT. La función del gen PTEN se pierde en muchos tumores por deleción,
mutaciones puntuales deletéreas o silenciamiento epigenético.

VHL. Las mutaciones con pérdida de función de la línea germinal del gen de von Hippel-Lindau (VHL) del cromosoma 3p
se relacionan con el carcinoma hereditario de células renales y con varios otros tumores y proliferaciones. VHL es un
componente de un complejo proteínico que une covalentemente cadenas de ubicuitina a sustratos proteínicos
específicos, promoviendo así su degradación por el proteosoma. VHL es parte del sistema que regula las respuestas
celulares a los niveles de oxígeno. Las mutaciones con pérdida de función en VHL impiden la ubicuitinación y
degradación de HIFla, incluso en condiciones normóxicas, y, por lo tanto, se asocian con concentraciones aumentadas de
factores de crecimiento angiógenos y alteraciones del metabolismo celular que favorecen el crecimiento.
STK11. El gen STK11, también conocido como LKB1, codifica una serina/treonina cinasa que es un importante regulador
del metabolismo celular. Las mutaciones de STK11 con pérdida de función de la línea germinal causan el síndrome de
Peutz-Jeghers. STK11 tiene efectos pleótropos en múltiples facetas del metabolismo celular, como la captación de
glucosa, la gluconeogenia, la síntesis de proteínas, la biogenia mitocondrial y el metabolismo de los lípidos. Se
encuentran mutaciones de STK11 esporádicas de pérdida de función en diversos carcinomas, un hallazgo que apunta a la
importante función de la alteración del metabolismo celular en el establecimiento y el mantenimiento del estado
transformado.

Alteraciones metabólicas que promueven el crecimiento: el efecto Warburg. Incluso en presencia de abundante oxígeno,
las células tumorales muestran una forma distintiva de metabolismo celular caracterizado por altos grados de captación
de glucosa y una mayor conversión de glucosa en lactato (fermentación) a través de la vía glucolítica. Este fenómeno,
llamado efecto Warburg y también conocido como glucólisis aeróbica, se conoce desde hace muchos años. La glucólisis
aeróbica proporciona a las células tumorales que se dividen rápidamente intermediarios metabólicos que son necesarios
para la síntesis de componentes celulares, mientras que la fosforilación oxidativa mitocondrial no lo hace. La razón por la
que las células en crecimiento dependen de la glucólisis aeróbica se hace evidente cuando se considera que una célula
en crecimiento tiene un requisito biosintético estricto; debe duplicar todos sus componentes celulares antes de que
pueda dividirse y dé lugar a dos células hijas.

La reprogramación metabólica se produce mediante cascadas de señalización distales a los receptores del factor de
crecimiento, las mismas vías que están desreguladas por mutaciones en oncogenes y genes supresores de tumores en los
tumores malignos. Algunos de los puntos importantes de solapamiento entre los factores de señalización que favorecen
el crecimiento y el metabolismo celular son:

• Señalización del receptor tirosina cinasa/PI3K/AKT. La señalización de PI3K/ AKT regula positivamente la
actividad de los transportadores de glucosa y múltiples enzimas glucolíticas, aumentando así la glucólisis; promueve la
derivación de intermediarios mitocondriales a las vías que conducen a la biosíntesis de lípidos, y estimula los factores
necesarios para la síntesis de proteínas. Además, las tirosina cinasas receptoras fosforilan e inhiben la piruvato cinasa,
que cataliza el último paso de la vía glucolítica, la conversión de fosfoenolpiruvato en piruvato. Esto crea un efecto de
represión que conduce a la acumulación proximal de mediadores glucolíticos, que se desvían para la síntesis de ADN,
ARN y proteínas.

• MYC. Entre los factores metabólicos más importantes regulados positivamente por MYC se encuentran
múltiples enzimas glucolíticas y la glutaminasa, que es necesaria para la utilización mitocondrial de la glutamina, otra
fuente importante de compuestos intermedios necesarios para la biosíntesis de componentes celulares.

Autofagia. La autofagia es un estado de deficiencia grave de nutrientes en el que las células no solo detienen su
crecimiento, sino que también canibalizan sus propios orgánulos, proteínas y membranas como fuentes de carbono para
la producción de energía. Las células tumorales a menudo parecen ser capaces de crecer en condiciones ambientales
marginales sin desencadenar autofagia, lo que sugiere que las vías que inducen la autofagia están inhabilitadas. De
acuerdo con esto, varios genes que promueven la autofagia son supresores de tumores, lo que significa que la pérdida de
la autofagia aumenta el crecimiento tumoral.

Oncometabolismo. Un grupo de alteraciones genéticas descubiertas a través de estudios de secuenciación del genoma
tumoral consiste en mutaciones en enzimas que participan en el ciclo de Krebs. De estas, las mutaciones en la isocitrato
deshidrogenasa (IDH) han despertado el mayor interés, ya que han revelado un nuevo mecanismo de oncogenia
denominado oncometabolismo. Los pasos propuestos en la vía oncógena que involucra IDH son los siguientes:

• La IDH adquiere una mutación que conduce a una sustitución de aminoácidos específica que involucra residuos
en su sitio activo. Como resultado, la proteína mutada pierde su función IDH y en su lugar adquiere una nueva actividad
enzimática que cataliza la síntesis de 2-hidroxiglutarato (2-HG).

• El 2-HG, a su vez, actúa como inhibidor de varias otras enzimas que requieren un metabolito llamado a-
cetoglutarato como cofactor. Entre las proteínas que son inhibidas por 2-HG se encuentran varios miembros de la familia
TET, comoTET2.
• TET2 es uno de varios factores que potencian la metilación del ADN, que es una modificación epigenética que
controla la expresión genética normal y que a menudo falla en los tumores malignos. Según el modelo, la pérdida de
actividad de TET2 conduce a patrones anormales de metilación del ADN

Evasión de la muerte celular. Las células tumorales con frecuencia contienen mutaciones de genes que resultan en
resistencia a la muerte celular apoptósica. Hay dos vías que conducen a la apoptosis: la vía intrínseca parece ser el
árbitro principal de la vida y la muerte en las células tumorales, ya que estas células están sujetas a una serie de
tensiones intrínsecas que pueden iniciar la apoptosis, en particular el daño del ADN, pero también alteraciones
metabólicas. Estas tensiones aumentan muchas veces cuando los tumores se tratan con quimio- o radioterapia.

La activación de la intrínseca vía conduce a la permeabilización de la membrana externa mitocondrial y a la liberación de

moléculas, como el citocromo c, que inician la apoptosis. La integridad de la membrana externa mitocondrial está
determinada por un delicado equilibrio entre los miembros proapoptósicos y antiapoptósicos de la familia de proteínas
BCL2. Las proteínas proapoptóticas BAX y BAK son necesarias para la apoptosis y promueven directamente la
permeabilización mitocondrial. Su acción es inhibida por los miembros antiapoptósicos de esta familia, ejemplificados
por BCL2 y BCL-XL. Un tercer grupo de proteínas, las denominadas proteínas solo BH3, que incluyen BIM, BAD, BID y
PUMA, modifican el equilibrio entre los miembros de la familia proapoptósica y antiapoptósica al neutralizar las acciones
de proteínas antiapoptósicas, como BCL2 y BCL-XL, promoviendo así la apoptosis. Cuando la suma total de todas las
proteínas BH3 expresadas "sobrepasa" la barrera proteínica antiapoptósica BCL2/BCL-XL, BAX y BAK se activan y forman
poros en la membrana mitocondrial. Esto permite que el citocromo c se filtre al citosol, donde se une a APAF-1 y activa la
caspasa 9, que, a su vez, escinde y activa las caspasas ejecutoras.

Dentro de este marco, es posible ilustrar los dos mecanismos principales mediante los cuales las células tumorales
evaden la apoptosis:

• Pérdida de función de TP53: La pérdida de la función de p53 impide la regulación positiva de PUMA, una
proteína proapoptósica solo BH3, en respuesta al daño del ADN y otras tensiones, lo que permite que las células que de
otro modo morirían sobrevivan.

• Sobreexpresión de miembros antiapoptósicos de la familia BCL2: La sobreexpresión de BCL2 es un

acontecimiento común que conduce a la protección de las células tumorales contra la apoptosis. Uno de los ejemplos
mejor comprendidos se encuentra en el linfoma folicular, un tumor de linfocitos B que se caracteriza por una
translocación típica que fusiona el gen BCL2 con el gen de la cadena pesada de las inmunoglobulinas
transcripcionalmente activo. La sobreabundancia resultante de BCL2 protege a los linfocitos transformados de la
apoptosis.

Potencial de replicación ilimitado: propiedades similares a las células progenitoras de las células tumorales. Todos los
tumores malignos contienen células que son inmortales y tienen un potencial replicativo ilimitado. Las respuestas no se
conocen por completo, pero tres factores interrelacionados parecen ser cruciales para la inmortalidad de estas células:

• Evasión de la senescencia: La mayoría de las células humanas normales tienen la capacidad de dividirse entre
60 y 70 veces. Después de esto, las células se vuelven senescentes, abandonando permanentemente el ciclo celular sin
volver a dividirse nunca más. El estado de senescencia está asociado con la regulación positiva de p53 e INK4a/p16, se
piensa que estos contribuyen a la senescencia en parte al mantener a RB en un estado hipofosforilado, lo que favorece la
detención del ciclo celular.

• Evasión de las crisis mitóticas: La crisis mitótica se ha atribuido al acortamiento progresivo de los telómeros,
secuencias especiales de ADN en los extremos de los cromosomas que se unen a varios tipos de complejos proteínicos
protectores. La mayoría de las células somáticas no expresan telomerasa, la enzima responsable del mantenimiento de
los telómeros, y con cada división celular sus telómeros se acortan. Cuando el ADN telomérico está completamente
erosionado, los extremos del cromosoma expuestos son “detectados” cuando el ADN de doble hélice se rompe. Si las
células afectadas tienen p53 funcional, la célula detiene su crecimiento y puede sufrir apoptosis, pero, si p53 es
disfuncional, la vía de unión de extremos no homólogos se activa y pueden unirse los extremos “desnudos” de dos
cromosomas. El daño genómico en forma de bola de nieve causado por ciclos repetidos de “puente-fusión-rotura” acaba
provocando una catástrofe mitótica y la muerte celular. La telomerasa se expresa en concentraciones muy bajas en la
mayoría de las células somáticas y, por tanto, es probable que las células en proliferación que evadan la senescencia
mueran de esta forma. Sin embargo, las células en crisis que reactivan la telomerasa puede restaurar sus telómeros y
sobrevivir. Estas células pueden haber sufrido daños en oncogenes y en genes supresores de tumores durante la crisis y
tienen un alto riesgo de transformación maligna.

• Autorenovación. Las células madre de larga duración poseen otra propiedad fundamental, la capacidad de
autorenovación. En términos simples, la autorenovación significa que cada vez que una célula madre se divide, al menos
una de las dos células hijas sigue siendo una célula madre. Las células en “tránsito” hacia un estado diferenciado son a
menudo muy proliferativas, pero eventualmente se diferencian, dejan de dividirse y ocasionalmente pueden volverse
senescentes o sufrir apoptosis. El crecimiento y el mantenimiento continuos de muchos tejidos que contienen células de
vida corta, como los elementos formados de la médula ósea y la sangre, y las células epiteliales del aparato digestivo y de
la piel, dependen de una población residente de células madre tisulares que son capaces de autorenovación. Los
tumores son inmortales y tienen una capacidad proliferativa ilimitada, también deben contener células que se renuevan
por sí mismas, las llamadas células madre tumorales.

Angiogenia. Los tumores malignos en crecimiento estimulan la neoangiogénesis, durante la cual brotan nuevos vasos de
los capilares. La neovascularización proporciona los nutrientes y el oxígeno necesarios, y las células endoteliales en
proliferación también estimulan el crecimiento de las células tumorales adyacentes al secretar factores de crecimiento
como el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF) y el PDGF. Aunque los vasos del tumor resultante son eficaces
para suministrar nutrientes y eliminar desechos, no son del todo normales; los vasos tienen fugas, están dilatados y
tienen un patrón de conexión desordenado, características que se pueden apreciar en las angiografías. Al permitir que
las células tumorales tengan fácil acceso a estos vasos anómalos, la angiogénesis también contribuye a las metástasis. La
angiogénesis es, por tanto, un aspecto esencial de la malignidad.

En el caso de las células tumorales, varias alteraciones potencian la síntesis de factores proangiogénicos:

• La carencia relativa de oxígeno por la hipoxia estabiliza HIF1α, un factor de transcripción sensible al oxígeno
mencionado anteriormente que activa la transcripción de las citocinas proangiogénicas VEGF y factor de crecimiento de
los fibroblastos básico (bFGF). Estos factores crean un gradiente angiogénico que estimula la proliferación de células
endoteliales y guía el crecimiento de nuevos vasos hacia el tumor.

• Las mutaciones conductoras en ciertos oncogenes y supresores de tumores favorecen la angiogénesis. Por
ejemplo, p53 estimula la expresión de moléculas antiangiogénicas, como la trombospondina 1, y reprime la expresión de
moléculas proangiogénicas, como VEGF. Por tanto, la pérdida de p53 no solo elimina los puntos de control del ciclo
celular y altera el metabolismo de las células tumorales, sino que también proporciona un entorno más permisivo para la
angiogénesis. Por el contrario, las mutaciones con ganancia de función en RAS o MYC regulan positivamente la síntesis de
VEGF.

• Las proteasas, que pueden ser elaboradas por células tumorales o por células del estroma, también influyen en
el equilibrio local de factores angiogénicos y antiangiogénicos. Muchas proteasas liberan bFGF de la MEC, que constituye
un sitio de almacenamiento para este factor, mientras que otras proteasas liberan factores antiangiogénicos, como
angiostatina y endostatina.

Invasión y metástasis. La invasión y las metástasis son las principales causas de morbilidad y mortalidad relacionadas con
los tumores malignos y, por lo tanto, son objeto de intensa investigación. La invasión local de las células tumorales puede
dañar o destruir estructuras vitales y es un requisito previo para la diseminación a sitios distantes. Además, deben
superar los desafíos de escapar de las defensas inmunitarias y adaptarse a un microambiente que es bastante diferente
al de su lugar de origen. La complejidad de esta serie de acontecimientos puede explicar por qué no se han encontrado
"genes de metástasis" individuales; puede ser que el "fenotipo metastásico" requiera la acumulación de alteraciones
genéticas y epigenéticas complementarias que colectivamente promuevan la cascada metastásica. Este conjunto de
"habilidades" puede estar presente solo en células infrecuentes, o incluso puede requerir una colaboración entre
subclones, cada uno de los cuales proporciona alguna función necesaria. Esta última idea conlleva que el éxito de las
metástasis puede depender de la migración en grupos cohesivos de las células, situación sobre la que existen algunas
pruebas.

Invasión de la matriz extracelular. La organización estructural y la función de los tejidos normales están determinadas por
las interacciones entre las células y la MEC. Los compartimentos de tejido están separados entre sí por dos tipos de MEC,
la membrana basal y el tejido conjuntivo intersticial, cada uno formado por diferentes combinaciones de colágeno,
glucoproteínas y proteoglucanos. Para poder generar metástasis, las células del carcinoma deben romper la membrana
basal subyacente, atravesar el tejido conjuntivo intersticial y, en última instancia, obtener acceso a la circulación
penetrando a través de la membrana basal vascular. La invasión de la MEC inicia la cascada metastásica y es un proceso
activo que puede dividirse en varios pasos:

• "Pérdida" de las interacciones entre las células tumorales.

• Degradación de la MEC.

• Fijación a componentes de la MEC remodelados.

• Migración e invasión de células tumorales.

El desplazamiento es el paso final de la invasión, que conduce a las células tumorales a través de las membranas basales
degradadas y a las zonas de proteólisis de la matriz. La migración es un proceso de varios pasos que involucra muchas
familias de receptores y varias vías de señalización que eventualmente inciden sobre el citoesqueleto de actina. Las
células deben adherirse a la matriz en su borde anterior, desprenderse de la matriz en su borde posterior y contraer el
citoesqueleto de actina para avanzar hacia adelante. Este movimiento parece estar estimulado y dirigido por varios tipos
de factores, que probablemente varían entre los diferentes tipos de tumores. Entre estos se encuentran:

• Citocinas procedentes de células tumorales, como quimioquinas y factores de crecimiento (p. ej., factor de
crecimiento similar a la insulina), que actúan como factores de motilidad autocrinos.

• Productos de degradación de los componentes de la matriz (p. ej., colágeno, laminina).

• Factores paracrinos procedentes de células del estroma, como el factor de crecimiento/factor de dispersión de
los hepatocitos, que se une al receptor tirosina cinasa MET en las células tumorales y estimula la motilidad.

Evasión de la vigilancia inmunitaria. Suponiendo que el sistema inmunitario sea capaz de reconocer y eliminar tumores
incipientes, se deduce que los tumores que crecen en individuos inmunocompetentes deben estar compuestos por
células que son visibles para el sistema inmunitario del huésped o que activan mecanismos que inhiben la inmunidad del
huésped. En apoyo de este concepto, ahora es evidente que las sustancias terapéuticas que neutralizan estos
mecanismos pueden conducir a la regresión del tumor, incluso en pacientes con tumores malignos avanzados.

Los tumores malignos expresan varios tipos de moléculas que pueden ser reconocidas por el sistema inmunitario como
antígenos extraños. Se han demostrado antígenos tumorales que provocan una respuesta inmunitaria en muchos
tumores inducidos experimentalmente y en algunos tumores malignos de seres humanos. Estos antígenos proteínicos se
pueden clasificar según su fuente y estructura molecular de la siguiente manera:

• Neoantígenos producidos a partir de genes que portan mutaciones pasajeras y conductoras. Estos genes
mutados codifican proteínas variantes que nunca han sido vistas por el sistema inmunitario y, por lo tanto, pueden
reconocerse como no propias.

• Proteínas celulares normales sobreexpresadas o expresadas de forma aberrante. Los antígenos tumorales
también pueden ser proteínas celulares normales que se sobreexpresan o se expresan de forma aberrante en las células
tumorales. Un ejemplo de una proteína sobreexpresada que puede ser antigénica es la tirosinasa, una enzima
involucrada en la biosíntesis de melanina que se expresa solo en los melanocitos normales y en los melanomas. Puede
resultar sorprendente que el sistema inmunitario sea capaz de responder a este autoantígeno normal. La explicación
probable es que la tirosinasa normalmente se sintetiza en cantidades tan pequeñas y en tan pocas células sanas que no
es reconocida por el sistema inmunitario y no induce tolerancia.

• Antígenos tumorales producidos por virus oncógenos. En varios tumores asociados con infecciones víricas
activas o latentes en evolución, los virus responsables codifican proteínas víricas que el sistema inmunitario reconoce
como extrañas. Los linfocitos T citotóxicos desempeñan una función vital en la vigilancia contra los tumores inducidos
por virus al reconocer antígenos víricos y lisar las células infectadas por virus. La importancia de este mecanismo
inmunitario se hace evidente por la alta incidencia de tumores inducidos por virus que se observa en pacientes con
inmunodeficiencia de linfocitos T heredada o adquirida.

Mecanismos efectores antitumorales. Las respuestas de los CTL contra los tumores se inician mediante el reconocimiento
de antígenos tumorales por las células presentadoras de antígenos del huésped. Muchos tumores, en particular los que
crecen rápidamente, tienen una alta fracción de células que sufren muerte celular, ya sea por apoptosis o por necrosis.
Las células dendríticas y los macrófagos en el microambiente tumoral ingieren células tumorales o liberan antígenos
tumorales y migran a los ganglios linfáticos de drenaje. Aquí, presentan los antígenos asociados a moléculas del CPH de
clase II y, a través de un mecanismo llamado presentación cruzada, también del CPH de clase I, lo que permite que los
antígenos sean reconocidos por los CTL CDS+ vírgenes. La activación de CTL específicos de antígeno también requiere
moléculas coestimuladoras, que se regulan positivamente en las células presentadoras de antígenos presumiblemente
por DAMP. Una vez activados por la interacción con la célula presentadora de antígenos, los CTL específicos del tumor
pueden migrar desde los ganglios linfáticos al tumor y destruir las células tumorales, directamente y de forma seriada,
sin la ayuda de otros tipos de células.

Mecanismos de la evasión inmunitaria por los tumores.

• Crecimiento selectivo de variantes antígeno-negativas. Durante la progresión del tumor, pueden eliminarse
subclones que expresan antígenos fuertemente inmunógenos, y las células tumorales que sobreviven son las que han
perdido sus antígenos.

• Pérdida o reducción de la expresión de moléculas del CPH. Puede que las células tumorales no expresen
concentraciones normales de moléculas HLA de clase 1, perdiendo así la capacidad de presentar antígenos citosólicos y
pudiendo escapar del ataque de los linfocitos T citotóxicos. Sin embargo, estas células pueden activar los linfocitos NK si
las células tumorales expresan ligandos para los receptores de activación de los linfocitos NK.

• Participación de las vías que inhiben la activación de los linfocitos T. Las células tumorales inhiben activamente
la inmunidad tumoral al regular al alza los “puntos de control” reguladores negativos que suprimen las respuestas
inmunitarias. A través de varios mecanismos, las células tumorales pueden promover la expresión del receptor inhibidor
CTLA-4 en linfocitos T específicos de tumores.

• Secreción de factores inmunodepresores. Los tumores pueden secretar varios productos que inhiben la
respuesta inmunológica del huésped. El TGF-β es secretado en grandes cantidades por muchos tumores y es un potente
inmunodepresor.

• Inducción de linfocitos T reguladores (Treg). Algunos estudios sugieren que los tumores sintetizan factores que
favorecen el desarrollo de Treg inmunodepresores, que también podrían contribuir a la “inmunoevasión”.

Inestabilidad genómica

Factores de reparación de errores en el ADN. Las proteínas reparadoras de errores en el ADN colaboran para actuar
como “correctores ortográficos” durante el proceso de replicación del ADN. Cuando se pierde esta función de “corrección
de pruebas”, los errores se acumulan en todo el genoma. Algunos de estos errores pueden crear por casualidad
mutaciones en el controlador y, con el tiempo, puede producirse un tumor maligno. Una de las características distintivas
de los defectos de reparación de errores es la inestabilidad de microsatélites. Los microsatélites son repeticiones en
tándem de uno a seis nucleótidos que se encuentran en todo el genoma.

Factores de reparación por escisión de nucleótidos. La radiación ultravioleta provoca el entrecruzamiento de los residuos
de pirimidina, lo que impide la replicación normal del ADN. Este daño del ADN es arreglado por el sistema de reparación
por escisión de nucleótidos. Varios genes están involucrados en la reparación por escisión de nucleótidos. Las
mutaciones hereditarias de pérdida de función en cualquiera de estos genes dan lugar a un síndrome llamado
xerodermia pigmentaria.

Factores de reparación mediante recombinación homóloga. Otros tipos de daño del ADN, en particular los enlaces
cruzados del ADN covalente y las roturas del ADN bicatenario, se reparan mediante un proceso complejo llamado
recombinación homóloga. Varios trastornos causados por defectos en factores de recombinación homóloga están
asociados a un mayor riesgo de tumores malignos.

Inestabilidad genómica regulada en células linfoides. Un tipo especial de daño en el ADN desempeña una función central
en la patogenia de los tumores de los linfocitos B y T. Los linfocitos B en desarrollo expresan un par de productos génicos,
RAG1 y RAG2, que llevan a cabo la recombinación del segmento V(D)J, lo que permite el ensamblaje de genes receptores
de antígenos funcionales. Además, después de encontrar el antígeno, los linfocitos B maduros expresan una enzima
especializada llamada citosina desaminasa inducida por activación (AID), que es necesaria tanto para la recombinación
del cambio de clase del gen de inmunoglobulina como para la hipermutación somática.

Desregulación de genes asociados a los tumores malignos:

Cambios cromosómicos. Ciertas anomalías cromosómicas están muy relacionadas con neoplasias particulares e
inevitablemente conducen a la desregulación de genes con una función esencial en la patogenia de ese tipo de tumor.
Además, se pueden ganar o perder cromosomas completos. Aunque los cambios en el número (aneuploidía) y la
estructura de cromosomas generalmente se consideran fenómenos tardíos en la progresión de los tumores malignos, en
algunos casos, puede ser un acontecimiento temprano que inicia el proceso de transformación.

Translocaciones cromosómicas. Cualquier tipo de reordenamiento cromosómico (translocaciones, inversiones,

amplificaciones e incluso pequeñas deleciones) puede activar protooncogenes, pero la translocación cromosómica es el
mecanismo más común. Las translocaciones pueden activar protooncogenes de dos formas:

• Por sustitución de un promotor o un potenciador, en la que la translocación determina la sobreexpresión de un

protooncogén al intercambiar sus elementos reguladores con los de otro gen, normalmente uno que está muy
expresado.

• Por formación de un gen de fusión en el que las secuencias codificantes de dos genes se fusionan en parte o en
su totalidad, dando lugar a la expresión de una nueva proteína quimérica con propiedades oncógenas.

Deleciones. Las deleciones cromosómicas son otra anomalía estructural muy común en las células tumorales. La deleción
de regiones específicas de cromosomas está asociada con la pérdida de genes supresores de tumores particulares. Las
deleciones que involucran al cromosoma 13q14, el sitio del gen RB, están asociadas con el retinoblastoma, y la deleción
del gen supresor de tumores VHL en el cromosoma 3p es un acontecimiento común en los carcinomas de células renales.

Amplificación de un gen. La sobreexpresión de oncogenes también puede deberse a la reduplicación y la amplificación de

sus secuencias de ADN. Esta amplificación puede producir hasta varios cientos de copias del oncogén en la célula
tumoral. En algunos casos, los genes amplificados producen cambios cromosómicos que pueden identificarse
microscópicamente. Se observan dos patrones mutuamente excluyentes: 1) múltiples estructuras extracromosómicas
pequeñas llamadas dobles diminutos, y 2) regiones de tinción homogénea. Estas últimas proceden de la inserción de los
genes amplificados en nuevas ubicaciones cromosómicas, que pueden estar alejadas de la ubicación normal del oncogén
involucrado.

Reordenamientos cromosómicos complejos. La verdadera extensión de los reordenamientos cromosómicos en los

tumores malignos solamente se hace visible ahora gracias a la secuenciación del genoma completo de las células
tumorales, lo que permite una “reconstrucción” completa de los cromosomas a partir de secuencias de ADN. La
cromotripsis se observa en el 1-2% de los tumores malignos en su conjunto, y es particularmente frecuente en
osteosarcomas y gliomas. Parece ser el resultado de un solo acontecimiento en el que ocurren decenas a cientos de
roturas cromosómicas en un solo cromosoma o en varios cromosomas. El origen de estas roturas es incierto, pero se
activan mecanismos de reparación del ADN que unen las piezas de manera desordenada, creando muchos
reordenamientos, deleciones e incluso amplificaciones.

Cambios epigenéticos

Silenciamiento de genes supresores de tumores mediante hipermetilación local del ADN. Algunas células tumorales
presentan una hipermetilación selectiva de los promotores de genes supresores de tumores que condiciona su
silenciamiento transcripcional. Normalmente, la hipermetilación se produce en un solo alelo y la función de la otra copia
del gen supresor de tumores afectado se pierde a través de otro mecanismo, como una mutación puntual incapacitante
o una deleción.

Cambios globales en la metilación del ADN. Además de la hipermetilación local de genes supresores de tumores, muchos
tumores presentan patrones anómalos de la metilación del ADN a lo largo de todo el genoma. Los tumores que suelen
presentar una metilación anormal del ADN, como la leucemia mieloide aguda, a veces tienen mutaciones en genes que
codifican las metiltransferasas del ADN u otras proteínas que influyen en la metilación del ADN, lo que sugiere que las
alteraciones observadas tienen una base genética.
Cambios en las histonas. Las histonas son responsables del “empaquetado” del ADN y que los cambios en la posición de
las histonas o las modificaciones posteriores a la traducción regulan la transcripción de genes. Las células tumorales a
menudo muestran cambios en las histonas cerca de los genes que influyen en el comportamiento celular. Al igual que
sucede con la metilación del ADN, en muchos casos estas alteraciones parecen tener una base genética, y son atribuibles
a mutaciones en proteínas que “escriben”, “leen” y “borran” las marcas de histonas o que colocan nucleosomas en el
ADN.

SUSTANCIAS CANCERÍGENAS Y SUS INTERACCIONES CELULARES

Carcinogenia química. En la carcinogénesis química, se describieron por primera vez las etapas de iniciación y promoción
durante el desarrollo de los tumores malignos. la iniciación se debe a la exposición de las células a una dosis suficiente
de una sustancia cancerígena. Provoca daños permanentes en el ADN. Los promotores pueden inducir la aparición de
tumores a partir de células iniciadas, pero no son tumorigénicos por sí mismos. La aplicación de promotores conduce a la
proliferación y expansión clonal de células iniciadas. Impulsadas a proliferar, los subclones de las células iniciadas sufren
varias mutaciones adicionales y, finalmente, surge un don tumoral con todas las características distintivas.

Todos los carcinógenos químicos iniciadores son electrófilos muy reactivos, sus objetivos son el ADN, el ARN y las
proteínas, y, en algunos casos, estas interacciones provocan la muerte celular. La célula mutada luego transmite las
lesiones de ADN a sus células descendientes.

Carcinógenos de acción directa. Los carcinógenos de acción directa no necesitan su transformación metabólica para
convertirse en carcinógenos. La mayoría son carcinógenos débiles, pero algunos son importantes, porque son fármacos
quimioterapéuticos con impacto en los tumores (p. ej., agentes alquilantes).

Carcinógenos de acción indirecta. Los carcinógenos de acción indirecta necesitan su transformación metabólica para
convertirse en carcinógenos activos; los productos cancerígenos se denominan carcinógenos finales. La mayoría de los
carcinógenos químicos actúan indirectamente y requieren activación metabólica para convertirse en carcinógenos
finales. La mayoría de los carcinógenos indirectos son metabolizados por monooxigenasas dependientes del citocromo P-
450. Los genes que codifican estas enzimas son polimórficos, y la actividad y la inducibilidad de estas enzimas varían
significativamente entre individuos. Debido a que estas enzimas son esenciales para la activación de los procarcinógenos,
la susceptibilidad a la carcinogenia está relacionada en parte con las variantes polimórficas particulares que hereda un
individuo.

Carcinogenia por radiación.

Rayos ultravioleta: La exposición a los rayos ultravioleta derivados del sol, particularmente en personas de piel clara, se
asocia con una mayor incidencia de carcinomas epidermoides y basocelulares, así como melanoma de piel. El grado de
riesgo depende del tipo de rayos ultravioleta, la intensidad de la exposición y la pigmentación de la piel; esta última
refleja la cantidad de melanina en la piel que absorbe la luz. La porción de rayos UV del espectro solar se puede dividir en
tres rangos de longitud de onda: UVA, UVB y UVC. Se piensa que los UVB son responsables de la inducción de cánceres
cutáneos. Los UVC, aunque son un potente mutágeno, no se consideran relevantes, ya que son filtrados por la capa de
ozono que rodea la Tierra.

La luz UVB es cancerígena debido a su capacidad para formar dímeros de pirimidina en el ADN. La absorción de la
energía de un fotón de luz ultravioleta por el ADN produce una reacción química que conduce al entrecruzamiento
covalente de las bases de pirimidina, especialmente residuos de timidina adyacentes en la misma cadena de ADN. Esto
distorsiona la hélice de ADN e impide el emparejamiento adecuado del dímero con las bases en la hebra de ADN
opuesta. Se piensa que, con una exposición excesiva al sol, la capacidad de la vía de reparación por escisión de
nucleótidos se ve superada y empiezan a actuar los mecanismos de reparación del ADN propensos a errores.

Radiación ionizante: Las radiaciones electromagnéticas (rayos X, rayos gamma) y de partículas (partículas alfa, partículas
beta, protones, neutrones) son todas cancerígenas. En los seres humanos, por razones que no están claras, existe una
jerarquía de vulnerabilidad de los tejidos a los tumores inducidos por radiación. Los más frecuentes son las leucemias
mieloides (tumores de granulocitos y sus precursores). Por el contrario, la piel, los huesos y el aparato digestivo son
relativamente resistentes a las neoplasias inducidas por radiación, aunque las células epiteliales digestivas son
vulnerables a los efectos agudos de la radiación que destruyen las células y la piel está «en primera línea» para toda la
radiación externa.

Carcinogenia microbiana

HTLV-1: retrovirus endémico en Japón, el Caribe y partes de América del Sur y África que causa la leucemia/linfoma de
linfocitos T del adulto. HTLV-1 codifica dos proteínas víricas, Tax y HBX, que se sospecha que contribuyen a la
leucemogenia a través de mecanismos inciertos. Después de un largo período de latencia (décadas), un pequeño
porcentaje de las personas infectadas con HTLV-1 desarrollan leucemia/linfoma T del adulto, un tumor CD4+ que surge
de una célula infectada con HTLV-1, presumiblemente debido a la adquisición de mutaciones adicionales en el genoma
de la célula huésped.

VPH: causa importante de verrugas benignas, cáncer de cuello uterino y cáncer de orofaringe. Los tipos oncógenos del
VPH codifican las oncoproteínas víricas E6 y E7, que se unen a p53 y Rb, respectivamente, con alta afinidad y neutralizan
su función. El desarrollo del cáncer está asociado a la integración del VPH en el genoma del huésped y a mutaciones
adicionales necesarias para la adquisición de las características del tumor. Los cánceres asociados al VPH se pueden
prevenir mediante la vacunación contra los tipos de VPH de alto riesgo.

VEB: virus del herpes ubicuo implicado en la patogenia de los linfomas de Burkitt, linfomas B en pacientes con
inmunodepresión de linfocitos T (infección por VIH, receptores de trasplantes) y otros tipos de tumores. El genoma del
VEB alberga varios genes que codifican proteínas que activan las vías de señalización de los linfocitos B; en conjunto,
estas señales son potentes inductores del crecimiento y la transformación de los linfocitos B. Cuando no existe
inmunidad por los linfocitos T, los linfocitos B infectados con VEB pueden "crecer" rápidamente como tumores invasivos
de linfocitos B. En presencia de una inmunidad de linfocitos T normal, un pequeño grupo de los pacientes infectados
desarrollan tumores de linfocitos B positivos para el VEB (linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin) o carcinomas (por
ejemplo, carcinoma nasofaríngeo).

VHB y VHC: causan del 70 al 85% de los carcinomas hepatocelulares en todo el mundo. Los efectos oncógenos son
multifactoriales; el efecto dominante parece ser la inflamación crónica mediada por la inmunidad, la lesión hepatocelular
y la proliferación reparadora de hepatocitos. La proteína HBx del VHB y la proteína del núcleo del VHC pueden activar las
vías de transducción de señales que también pueden contribuir a la carcinogenia.

H. pylori: involucrado en el adenocarcinoma gástrico y el MALToma. La patogenia de los tumores gástricos inducidos por
H. pylori es multifactorial e incluye la inflamación crónica y la proliferación reparadora de las células gástricas. Los genes
de patogenicidad de H. pylori, como CagA, también pueden contribuir al estimular las vías del factor de crecimiento. La
infección crónica por H. pylori produce proliferaciones policlonales de linfocitos B que pueden dar lugar a un linfoma de
linfocitos B (MALToma) del estómago como resultado de la acumulación de mutaciones.

ASPECTOS CLÍNICOS DE LAS NEOPLASIAS

Efectos hormonales y locales. La localización es un determinante crucial en los efectos clínicos de los tumores benignos y
malignos. Los tumores pueden afectar a tejidos vitales y a su función, causar la muerte de los tejidos afectados y
proporcionar un nido para la infección. Los tumores malignos que se originan o metastatizan en una glándula endocrina
pueden causar insuficiencia endocrina al destruirla. Las neoplasias del intestino, tanto benignas como malignas, pueden
causar obstrucción a medida que aumentan de tamaño.

Las neoplasias benignas y malignas originadas en las glándulas endocrinas pueden causar problemas clínicos por la
síntesis de hormonas. Esta actividad funcional es más característica de los tumores benignos que de los malignos, que es
más probable que estén poco diferenciados y no sean funcionales. Además, los tumores no endocrinos pueden elaborar
hormonas o productos similares a las hormonas y dar lugar a síndromes paraneoplásicos. El crecimiento erosivo y
destructivo de los tumores malignos o la presión expansiva de un tumor benigno sobre cualquier superficie natural,
como la piel o la mucosa del intestino, pueden causar ulceraciones, invaginaciones secundarias y hemorragias.

Caquexia tumoral. La caquexia por los tumores malignos es un estado hipercatabólico definido por una pérdida de masa
muscular (con o sin pérdida de grasa) que no puede explicarse por una disminución en la ingesta de alimentos. Ocurre
aproximadamente en el 50% de los pacientes con tumores malignos, sobre todo en individuos con tumores malignos
digestivos, pancreáticos y pulmonares avanzados, y es responsable aproximadamente del 30% de las muertes por
tumores malignos. Es un cuadro muy debilitante que se caracteriza por una pérdida de peso extrema, fatiga, atrofia
muscular, anemia, anorexia y edema.

Gradación y estadificación de los tumores. Los métodos para cuantificar la probable agresividad clínica de una
determinada neoplasia y su aparente extensión y propagación son necesarios para un pronóstico preciso y para
comparar los resultados de varios tratamientos. Se han desarrollado sistemas que utilizan el estado de diferenciación, o
grado, y la extensión de la propagación, o estadio, del tumor maligno como parámetros de la gravedad clínica de la
enfermedad.

• Gradación. La gradación de un tumor maligno se basa en el grado de diferenciación de las células tumorales y,
en algunos tumores, en el número de mitosis o características arquitecturales. Los esquemas de clasificación han
evolucionado para cada tipo de neoplasia maligna y generalmente varían de dos (grado bajo y grado alto) a cuatro
categorías. Los criterios para los grados individuales varían entre los diferentes tipos de tumores y, por lo tanto, no se
detallan aquí, pero todos intentan, en esencia, juzgar hasta qué punto las células tumorales se parecen o no se parecen a
sus homólogas normales.

• Estadificación. La estadificación de los tumores sólidos se basa en el tamaño de la lesión primaria, en la

afectación de los ganglios linfáticos regionales y en la presencia o ausencia de metástasis sanguíneas. El principal sistema
de estadificación que se utiliza actualmente es el American Joint Committee on Cancer Staging. Este sistema utiliza una
clasificación llamada sistema TNM: T para tumor primario, N para afectación de los ganglios linfáticos regionales y M
para metástasis. La estadificación TNM varía para cada tipo específico de tumor maligno, pero existen unos principios
generales.

Diagnóstico de laboratorio de los tumores malignos.

Métodos histológicos y citológicos. El diagnóstico de laboratorio de los tumores malignos, en la mayoría de los casos, no
es difícil. Los dos extremos del espectro benigno-maligno no plantean ningún problema; sin embargo, en medio hay una
zona gris donde incluso los expertos caminan con cautela. Los cambios por radiación en la piel o las mucosas pueden ser
similares a los asociados a los tumores malignos. Las secciones tomadas de una fractura en curación pueden parecer las
de un osteosarcoma. Además, la evaluación de laboratorio de una lesión es tan buena como la muestra disponible para
su examen. La conservación adecuada conlleva acciones como la inmersión inmediata de al menos una parte de la
muestra en un fijador y el envío rápido del tejido para otros estudios, como citogenética, citometría de flujo y
diagnóstico molecular.

La punción-aspiración con aguja fina de los tumores es otro método que se utiliza ampliamente. Este método se usa con
mayor frecuencia para evaluar lesiones fácilmente palpables en sitios como la mama, la tiroides y los ganglios linfáticos.
La punción-aspiración con aguja fina es menos invasiva y se realiza más rápidamente que las biopsias con aguja, y evita la
cirugía y sus riesgos asociados. Los frotis citológicos proporcionan otro método más para la detección de los tumores
malignos. Este abordaje se usa más ampliamente para detectar carcinoma de cuello uterino y sus lesiones precursoras,
pero es adecuado para evaluar cualquier sospecha de malignidad en la que las células tumorales se derraman en líquidos
o son fácilmente accesibles. Los tipos de muestras que se suelen analizar en frotis citológicos para detectar células
tumorales son la orina, el líquido cefalorraquídeo, los derrames pleurales y los lavados bronquiales.

Inmunohistoquímica. La disponibilidad de anticuerpos específicos ha facilitado enormemente la identificación de

productos celulares o marcadores de superficie. A continuación, se muestran ejemplos de la utilidad de la
inmunohistoquímica para el diagnóstico o el tratamiento de neoplasias malignas.

• Clasificación de tumores malignos indiferenciados: En muchos casos, los tumores malignos de diversos tipos se
parecen morfológicamente por una diferenciación limitada. Estos tumores pueden ser imposibles de distinguir en cortes
de tejido teñidos habitualmente con hematoxilina y eosina (H-E). Se ha demostrado que los anticuerpos específicos
frente a los filamentos intermedios tienen un especial valor en tales casos, porque las células tumorales sólidas a
menudo contienen filamentos intermedios característicos de su célula de origen. Otros marcadores
inmunohistoquímicos útiles son proteínas de membrana específicas de estirpe y factores de transcripción.
• Determinación del sitio de origen de tumores metastásicos: Muchos pacientes con tumores malignos
presentan metástasis. En algunas, el origen primario es obvio o se detecta fácilmente a partir de las características
clínicas o radiológicas. En los casos en los que el origen del tumor es oscuro, la detección inmunohistoquímica de
antígenos específicos de tejido o de órgano en una muestra de biopsia del depósito metastásico puede conducir a la
identificación del origen del tumor.

• Detección de moléculas que tienen importancia para el pronóstico o el tratamiento: La detección

inmunohistoquímica de los receptores de hormonas en las células del cáncer de mama tiene valor pronóstico y
terapéutico, porque estos cánceres son susceptibles de terapia con antiestrógenos. En general, los cánceres de mama
con receptores positivos tienen un mejor pronóstico que los tumores con receptores negativos.

Citometría de flujo. La citometría de flujo mide rápida y cuantitativamente varias características celulares, pero requiere
células viables en suspensión. Se utiliza principalmente para identificar antígenos celulares expresados por tumores que
surgen de tejidos formadores de sangre. Una ventaja de la citometría de flujo sobre la inmunohistoquímica es que se
evalúan múltiples antígenos simultáneamente en células individuales utilizando combinaciones de anticuerpos
específicos unidos a diferentes marcadores fluorescentes.

Células tumorales circulantes. Se está desarrollando la tecnología que permite la detección, la cuantificación y la
caracterización de células tumorales sólidas infrecuentes que circulan en la sangre como modalidad diagnóstica. Algunos
de los dispositivos se basan en las celdas de flujo tridimensionales recubiertas con anticuerpos específicos frente a las
células tumorales de interés que capturan de manera eficiente las células tumorales infrecuentes presentes en la sangre.

Marcadores tumorales. Los ensayos bioquímicos de enzimas, hormonas y otros marcadores tumorales asociados a
tumores en la sangre carecen de la sensibilidad y la especificidad necesarias para diagnosticar el tumor maligno; sin
embargo, junto con otras pruebas, pueden contribuir a la detección del tumor y, en muchos casos, son útiles para seguir
la respuesta del tumor al tratamiento y para detectar recidivas. Se han descrito una gran cantidad de marcadores
tumorales y cada año se identifican nuevos candidatos. Solo unos pocos han resistido la prueba del tiempo y han
demostrado que tienen utilidad clínica.