Neoplasias

Nomenclatura
El cáncer no constituye una sola enfermedad, sino muchos trastornos c/una evolución natural y una rta terapéutica muy
variadas.
Neoplasia significa “crecimiento nuevo”. Su definición precisa sería ‘una alteración del crecimiento celular desencadenada
por una serie de mutaciones adquiridas que afectan a una sola célula y a su progenie clónica’, estas mutaciones
proporcionan a las cels neoplásicas una ventaja p/la supervivencia y el crecimiento, que permiten su proliferación excesiva e
independiente. Oncolgía es el estudio de los tumores o neoplasias.
Todos los tumores poseen 2 componentes esenciales: 1) Las cels neoplásicas, que constituyen el parenquima tumoral, y 2)
el estroma reactivo, compuesto de tej conjuntivo, vasos sang y un nro variable de cels del sistema inmunitario adaptativo e
innato. La clasificación de los tumores y de su comportamiento biológico se basa en el componente parenquimatoso, pero
su velocidad de crecimiento y propagación depende del estroma. Cuando las cels parenquimatosas estimulan la formación
de un estroma colágeno abundante, se denomina desmoplasia.
Tumores benignos: Su aspecto macroscópico y microscópico parece relativamente inocente, porque se queda localizado,
sin propagarse a otros lugares y es susceptible a extirpación quirúrgica local; gralmente el enfermo sobrevive (igualmente a
veces pueden ocasionar una morbilidad importante o la muerte). Estos tumores se designan agregando el sufijo -oma al
nombre del tipo celular originario. Los tumores de las cels mesenquimatosas siguen esta norma general.
Adenoma: Toda neoplasia epitelial benigna derivada de las glándulas. Cuando emiten proyecciones digitales o verrugosas
desde la superficie, sean micro o macroscópicas, se conocen como papilomas. Las que forman grandes masas quísticas
(por ej en ovario) se llaman cistoadenomas. Si una neoplasia (benigna o maligna) emite una proyección macroscópica
visible sobre la superficie de la mucosa y se proyecta hacia la luz de un órgano, se denomina pólipo.
Tumores malignos: En conjunto se denominan cáncer. Pueden invadir y destruir las estructuras adyacentes, y propagarse
hacia sitios remotos (metastatizar), causando la muerte. No todos los cánceres siguen este curso mortal, algunos se
detectan c/la antelación suficiente p/extirparlos o responden bien a la terapia.
Los tumores malignos originados a partir de tejs mesenquimatosos sólidos suelen llamarse sarcomas, los derivados de las
cels formadoras de sangre se llaman leucemias (significa sangre blanca) o linfomas (tumores de los linfocitos o sus
precursores). Las neoplasias malignas de las cels epiteliales, de cualquiera de las 3 capas germinales, son carcinomas, que
se subclasifican como carcinoma epidemoide (de cels escamosas) si las cels tumorales recuerdan a las del epi escamoso
estratificado, o adenocarcinoma, si las cels epi neoplásicas adoptan patrón glandular.
A veces el cáncer se compone de células c/origen tisular desconocido y se los llama indiferenciados.
Tumores mixtos: Todas las cels parenquimatosas de la mayoría de las neoplasias benignas y malignas se parecen mucho
entre sí. En raras ocasiones, la diferenciación divergente de un solo clon neoplásico origina un tumor mixto. La mayoría de
las neoplasias, incluso los tumores mixtos, se componen de cels provenientes de una sola capa germinal. El teratoma es
una excepción, porque contiene cels o tej maduros o inmaduros reconocibles y pertenecientes a más de una de las capas
germinales.
Hay términos en apariencia benignos, como linfoma, melanoma, mesotelioma y seminoma, que se aplican a ciertas
neoplasias malignas.
Caracteríticas de las neoplasias benignas y malignas:
Los tumores malignos crecen más deprisa que los benignos, si bien existen excepciones.
Diferenciación y anaplasia: La diferenciación es la magnitud en que las células parenquimatosas neoplásicas se asemejan
en su función y forma a las cels correspondientes del parénquima sano. La falta de diferenciación se conoce como
anaplasia. En gral, los tumores benignos están bien diferenciados, en los cuales las mitosis suelen ser infrecuentes y de
forma normal. Aunque las neoplasias malignas manifiestan una gama variada de diferenciación celular parenquimatosa, la
mayoría muestra alteraciones morfológicas que delatan su naturaleza maligna. Las neoplasias malignas compuestas por
células poco diferenciadas se definen como anaplasias (rasgo distintivo de malignidad), término que significa “formar hacia
atrás” e implica una inversión de la diferenciación hacia un plano más primitivo. Es importante determinar si el cáncer se
origina por una inversión de la diferenciación de cels maduras sanas o por la diferenciación incompleta de cels no tan
maduras. La falta de diferenciación suele asociarse c/otras alteraciones morfológicas:
- Pleomorfismo: Variación en su tamaño y forma; por eso las cels de un mismo tumor no son uniformes,
varían desde pequeñas hasta ‘cels gigantes tumorales’, las cuales tienen un núcleo poliformo enorme o
2 (o más) núcleos hipercromáticos grandes.
- Morfología celular anómala: Es característico que los nucleos sean desproporcionadamente grandes y
que la relación núcleo:citoplasma sea 1:1. La forma nuclear a menudo es irregular, la cromatina adquiere
aspecto tosco y se distribuye a lo largo de la membrana nuclear o presenta tinción más oscura (núcleo
hipercromático) y c/frecuencia hay nucléolos anormalmente grandes.
- Mitosis: Hay muchas en las cels de tumores indiferenciados, como reflejo de la gran act proliferativa de
las cels parenquimatosas. De cualquier modo, la presencia de mitosis no indica necesariamente que un
tumor sea maligno o que el tej sea neoplásico. En cambio, denotan malignidad las figuras mitóticas
atípicas y grotescas, c/husos tripolares, tetrapolares o multipolares.
 - Pérdida de la polaridad
- Otros cambios: Se observan grandes zonas centrales de necrosis isquémica en muchos tumores
malignos de crecimiento rápido.
Cuanto mayor es la diferenciación de la cel transformada, mejor conservará las capacidades funcionales de su equivalente
normal. Así, las neoplasias benignas y los carcinomas bien diferenciados de las glándulas endocrinas suelen secretar
hormonas características de su origen. Una [] elevada en sangre de estas hormonas se utiliza p/detectar y vigilar estos
tumores. Las cels indiferenciadas muy anaplásicas dejan de parecerse a las cels normales de donde provienen, en
ocasiones adquieren funciones nuevas e imprevistas, pero en gral los tumores anaplásicos de crecimiento rápido no suelen
tener act funcional especializada. Las cels de los tumores benignos casi siempre están bien diferenciadas y se parecen a
las cels normales de donde proceden; las cels cancerosas están más o menos diferenciadas, pero siempre presentan cierta
alteración en su diferenciación.
Metaplasia y displasia: Metaplasia se describe como la sustitución de un tipo de cel por otro, se asocia casi siempre a daño,
reparación y regeneración del tejido; a menudo la cel sustituta se adapta mejor a las alteraciones del entorno local. Displasia
significa crecimiento desordenado, se da principalmente en los epitelios y tiene una constelación de alteraciones, como
pérdida de la uniformidad de cada cel y desorientación arquitectónica; sus cels presentan mucho pleomorfismo, y
c/frecuencia contienen grandes núcleos hipercromáticos c/un elevado índice nucleocitoplásmico, hay más figuras mitóticas
que en tej sano y se detectan en todos los planos.
Si la alteración displásica es intensa y afecta a todo el espesor del epitelio, pero la lesión no penetra la membrana basal, se
habla de neoplasia preinvasiva o de carcinoma in situ. Una vez que las cels tumorales rompen la membrana basal, se habla
de tumor invasivo o infiltrante. Aunque la displasia se considera una lesión precursora de la transformación maligna, no
siempre evoluciona hacia el cáncer. Si desaparece la causa desencadenante, una displasia leve o moderada que no afecte
la totalidad del espesor del epitelio, puede revertir completamente.
Invasión local: El crecimiento del cáncer se acompaña de una infiltración, invasión y destrucción progresivas del tej
circundante, mientras que casi todos los tumores benignos crecen en forma de masas expansivas y cohesionadas que se
mantienen en su lugar de origen y carecen de la capacidad p/infiltrar o metastatizar. Los tumores benignos crecen y se
expanden c/lentitud, suelen crear una cápsula que los separa del tej anfitrión, la cual se compone de matriz extracelular
depositada por las cels estromales, del tipo de los fibroblastos. Esta encapsulación no impide el crecimiento tumoral, pero
crea un plano por el que el tumor se identifica, se palpa c/facilidad, se desplaza y se extirpa fácilmente. Hay excepciones a
esta regla, como los hemangiomas que no se encapsulan pero permean el lugar de origen. Los tumores malignos suelen
delimitarse mal del tej sano circundante y carecen de un plano de resección bien definido. Los de expansión lenta a veces
elaboran una cápsula fibrosa que aparentemente los encierra y pueden empujar las estructuras sanas adyacentes a lo largo
de un frente amplio.
Además de las metástasis, la capacidad de invasión es el rasgo más fiable p/distinguir el cáncer de los tumores benignos.
La mayoría de los tumores malignos no respetan los límites anatómicos normales y penetran en la pared de órganos huecos
o se ramifican por las superficies (por ej de piel), capacidad que dificulta su resección quirúrgica, o incluso si el tumor parece
bien circunscripto, es necesario extirpar un margen considerable de tejido aparentemente sano, próximo a la neoplasia
infiltrante, p/garantizar extirpación local completa.
Metástasis: Se define como la propagación del tumor a sitios físicamente alejados del tumor y marca de modo inequívoco
dicho tumor como maligno, ya que por definición una neoplasia benigna no metastatiza. La capacidad de invasión del
cáncer lo faculta p/penetrar a través de los vasos sang, linfáticos y cavidades corporales. En gral, la probabilidad de que un
tumor 1rio metastatice se correlaciona c/falta de diferenciación, una invasión local agresiva, un crecimiento rápido y un
tamaño voluminoso. Se conocen excepciones. Este comportamiento depende de muchos factores relacionados c/el invasor
y el anfitrión.
Vías de propagación:
1)Siembra de cavidades y superficies corporales: Ocurre c/v que una neoplasia maligna penetra en un “campo abierto”
natural sin barreras físicas. La mayoría de las veces invade cav peritoneal.
2)Diseminación linfática: Es la vía más habitual de diseminación inicial de los carcinomas. El sarcoma también puede usar
esta ruta. Los tumores carecen de vasos linf funcionales, pero los vasos linfáticos situados en los márgenes del tumor
resultan suficientes p/la propagación linfática de cels tumorales. El patrón de afectación linfática sigue las vías naturales del
drenaje linfático. Hay ocasiones en las que se saltan los ganglios linfáticos locales (metástasis saltatorias) debido a
anastomosis venolinfáticas, o a que la inflamación o irradiación han obliterado cond linfáticos. El ganglio centinela se define
como el primer ganglio de una región linfática que recibe el flujo linfático del tumor 1rio. En muchos casos, los ganglios
regionales actúan como barreras eficaces p/la propagación del tumor, al menos durante un tiempo.
3)Diseminación hematógena: Es característica de los sarcomas pero se da también en carcinomas. Las arterias son
penetradas c/menos facilidad que las venas. Puede ocurrir una diseminación arterial si las céls tumorales atraviesan los
lechos capilares pulmonares o los cortocircuitos arteriovenosos pulmonares. En caso de invasión venosa, las cels
propagadas por la sangre siguen el flujo venoso que drena el lugar de la neoplasia y acaban deteniéndose en el primer
lecho capilar que encuentran. Naturalmente, el hígado y los pulmones son el asiento más habitual en esta diseminación. Los
cánceres que surgen muy cerca de la columna vertebral, embolizan c/frecuencia a través del plexo paravertebral.
Epidemiología del cáncer
Se ha arrojado mucha luz sobre las causas del cáncer, sobre las influencias ambientales, raciales y culturales en la
aparición de neoplasias concretas. Ciertas enfermedades que se asocian a un mayor riesgo de cáncer aportan también
algunos indicios sobre su patogenia.
Impacto global del cáncer: El cáncer es ubicuo de la población humana, la única manera de evitarlo es no nacer. Se aprecia
una gran variación geográfica en la incidencia de cánceres concretos, atribuido a carcinomas ambientales, de manera que
muchos (si no la mayoría) de los cánceres se pueden prevenir. Los tumores más comunes en los hombres se originan en
próstata, pulmones, colon y recto. Entre las mujeres predominan el de mama, pulmones, colon y recto. Los cánceres más
comunes de los países en vías de desarrollo son los de pulmón, estómago e hígado en el sexo masculino, y mama, cuello
uterino y pulmón en el feminino. La raza no es una variable biológica claramente definida, pero permite delimitar grupos de
riesgo p/ciertos cánceres.
Factores ambientales: Factores genéticos y ambientales contribuyen a la génesis del cáncer, pero éstos últimos parecen
conformar los factores predominantes de riesgo p/la mayoría de los cánceres. Entre los elementos ambientales conocidos
que modifican el riesgo se encuentran:
-Agentes infecciosos: Esta causa es mayor en los países en vías de desarrollo. Ej: VPH.
-Tabaco: Se ha visto implicado en el cáncer de boca, faringe, esófago, páncreas vejiga, y en casi el 90% de muertes por
cáncer de pulmón.
-Consumo de alcohol: El abuso aislado de alcohol aumenta el riesgo de carcinoma de orofaringe, laringe y esófago.
-Alimentación.
-Obesidad: Es preocupante la fuerte asociación entre el peso y el riesgo de cáncer.
-Historia reproductiva: La exposición acumulativa e indefinida a la estimulación estrogénica, sobre todo cuando no existe
oposición por gestágenos, aumenta el riesgo de los cánceres de mama y endometrio, tej que respoden a esta hormona.
-Carcinógenos ambientales: Abundan en el ambiente, en el trabajo, en los alimentos y en las costumbres personales.
Edad: La mayoría de los carcinomas ocurren en los últimos años de vida (>55 años). La incidencia creciente del cáncer c/el
envejecimiento se explica por la acumulación de mutaciones somáticas asociadas c/la aparición de neoplasias malignas y la
disminución de la competencia inmunitaria.
Trastornos adquiridos predisponentes: Se pueden dividir en inflamaciones crónicas, lesiones precursoras y estados de
inmunodeficiencia. Los trastornos inflamatorios y lesiones precursoras comprenden diversas alteraciones asociadas todas a
una mayor replicación celular que crea un terreno fértil p/tumores malignos. Las cels en fase de proliferación corren más
riesgo de acumular lesiones genéticas que propician la carcinogenia. Los estados de inmunodeficiencia predisponen a los
cánceres inducidos por virus.
Las lesiones precursoras se pueden definir como alteraciones morfológicas localizadas asociadas c/un alto riesgo de
cáncer. Provienen de la superficie epitelial y se acompañan de un mayor riesgo de carcinomas.
Predisposición genética e interacciones entre los factores ambientales y hereditarios: En algunas flias, el cáncer es un rasgo
hereditario que suele obedecer a mutaciones de la línea germinal de un gen supresor de tumores. La interacción entre los
factores genéticos y no genéticos resulta especialmente compleja si la génesis del tumor depende de la acción de varios
genes contribuyentes. Los factores genéticos pueden modificar en grado significativo la probabilidad de cáncer inducido por
elementos ambientales. Las variaciones hereditarias de las enzimas que metabolizan los procarcinógenos a carcinógenos
activos influyen en la sensibilidad al cáncer.
Base molecular del cáncer: importancia de las alteraciones genéticas y epigenéticas
-El daño genético no letal es un elemento esencial de la carcinogenia. El daño o mutación inicial puede obedecer a
exposiciones ambientales, heredarse o resultar espontáneo y aleatorio.
-El tumor se forma por la expansión clonal de una sola cel precursora que ha sufrido daño genético -> los tumores son
clonales. Todas las cels dentro de un tumor comparten el mismo conjunto de mutaciones, que se identifican casi siempre
mediante secuenciación del ADN o análisis cromosómicos.
-Los objetivos principales de las mutaciones causantes del cáncer son 4 categorías de genes reguladores normales: los
protooncogenes que estimulan el crecimiento, los genes supresores de tumores que lo inhiben, los genes que regulan la
muerte celular programada y los genes que reparan ADN.
-La carcinogenia se debe a la acumulación de mutaciones complementarias de manera escalonada en el tiempo:
● Las neoplasias malignas muestran algunos atributos fenotípicos llamados rasgos característicos del
cáncer, como crecimiento excesivo, capacidad de invasión local y capacidad p/producir metástasis a
distancia, que derivan de alteraciones genómicas, las cuales modifican la expresión y función de genes
esenciales, e imparten un fenotipo maligno.
● Las mutacione que contribuyen al fenotipo maligno se denominan mutaciones conductoras. La primera
sería la mutación iniciadora. La idea de que el cáncer se origina en cels c/propiedades afines a las de la
cels madre, hace que se las denomine células madre cancerosas, dotadas de la capacidad de
autorreplicación y persistencia a largo plazo.
● Las mutaciones c/pérdida de la función de genes que mantienen la integridad genómica parecen
constituir una etapa temprana y común de la ruta hacia la malignidad, sobre todo en los tumores sólidos.
Una vez establecido, el tumor evoluciona genéticamente durante su expansión y progresión bajo la presión de la selección
darwiniana (supervivencia del más dotado). Desde le principio, todas las cels del tumor son genéticamente idénticas y
descienden de una única cel fundadora transformada. Cuando el tumor llama la atención clínica, ha pasado por, mínimo, 30
duplicaciones. Durante este proceso se entabla una competencia entre las cels tumorales por el acceso a los nutrientes y
nichos microambientales, aquellos subclones c/capacidad p/derrotar a los predecesores suelen ganar esta lucha
darwiniana y dominan en la masa tumoral p/acabar siendo reemplazados por otros subclones, también malignos. Esta
tendencia perniciosa a adquirir una conducta c/v más agresiva se conoce como progresión tumoral. En consecuencia, al
manifestarse clínicamente, las cels del tumor suelen mostrar una enorme heterogeneidad. Hay 2 tipos de mutaciones: 1)
Mutaciones presentes en todos los focos tumorales examinados, que probablemente estaban presentes en la cel fundadora
en el momento de la transformación, y 2) mutaciones singulares de un subconjunto de focos tumorales, adquiridas
probablemente tras la transformación durante la proliferación y propagación del tumor. Este 2do tipo se aprovecha p/crear
“árboles familiares” tumorales que ilustran las relaciones genéticas entre los distintos subclones.
La selección de las cels más dotadas explica no solo la evolución natural del càncer, sino también los cambios de la
conducta tumoral tras el tratamiento. Una vez que recidivan después del tratamiento, se muestran resistentes si se aplica el
mismo, porque selecciona subclones preexistentes dotados al azar de un genotipo que les permite sobrevivir.
Aparte de las mutaciones del ADN, las aberraciones epigenéticas contribuyen también a las propiedades malignas de las
cels cancerosas; la metilación del ADN y las modificaciones de las histonas dictan que genes se expresan, y esto a su vez
determina el compromiso y el estado de diferenciación de las cels normales y neoplásicas. La metilación aberrante del ADN
de las cels cancerosas da cuenta del silenciamiento de algunos genes supresores de tumores, mientras que los cambios
tumorales específicos de las histonas pueden ejercer efectos de largo alcance sobre la expresiòn génica de las cels
cancerosas.
Rasgos celulares y moleculares característicos del cáncer: Todos los cánceres despliegan 8 cambios fundamentales en la
fisiología celular, que se consideran rasgos característicos del cáncer:
● Autosuficiencia de las señales de crecimiento: Tienen la capacidad de proliferar sin estímulos externos,
en gral como consecuencia de la activación oncógena.
● Insensibilidad a las señales inhibidoras de crecimiento: No siempre responden a las moléculas que
inhiben la proliferación de cels normales, habitualmente por la inactivación de genes supresores de
tumores que codifican componentes de estas vías inhibitorias del crecimiento.
● Alteración del metabolismo celular: Sufren conmutación metabólica hacia la glucólisis aeróbica, que
facilita la síntesis de las macromoléculas y orgánulos requeridos p/un crecimiento celular rápido.
● Evasión de la apoptosis: Ofrecen resistencia a la muerte celular programada.
● Potencial ilimitado de replicación (inmortalidad): Tienen capacidad proliferativa ilimitada (similar a cels
madre), por eso evitan senescencia celular y catástrofe mitótica.
● Angiogenia sostenida: Ya que no pueden crecer sin aporte vascular de nutrientes y oxígeno, y sin
eliminación de los desechos.
● Capacidad p/invadir y metastatizar: La metástasis se debe a interacción entre procesos intrínsecos a las
cels tumorales y señales iniciadas por el entorno tisular.
● Capacidad p/evadir la rta inmunitaria del anfitrión.
La adquisición de alteraciones genéticas y epigenéticas que confieren estas características se acelera por la inestabilidad
genómica y la inflamación que induce el cáncer, consideradas características facilitadoras porque fomentan la
transformación celular y la subsiguiente progresión tumoral.
Autosuficiencia de las señales de crecimiento: oncogenes. Genes que fomentan el crecimiento celular autónomo de las cels
cancerosas -> oncogenes. Gens celulares no mutados correspondientes -> protooncogenes. Los oncogenes se generan por
mutaciones de los protooncogenes y codifican proteínas -> oncoproteínas, que inducen crecimiento celular sin que exista la
señal normal correspondiente, ya que portan mutaciones que inactivan los elementos reguladores internos. Las cels que
expresan oncoproteínas se saltan los puntos habituales de la regulación y los controles que limitan el crecimiento, y
proliferan en exceso.
Se han identificado aberraciones de varias vías de señalización en diversos tumores, muchos componentes de estas vías
actúan como oncoproteínas tras la mutación. Una serie de supresores tumorales actúan inhibiendo uno o más componentes
de estas vías. Las anomalías de todas estas vías intervienen en la génesis y progresión de diversos cánceres, pero la vía
de la tirosina cinasa de los receptores es la que más veces está mutada en las neoplasias humanas.
Las oncoproteínas se han vinculado c/aceleraciones de la replicación de las cels y del ADN, en cambio los supresores
tumorales se consideran frenos que enlentecen o detienen el proceso. No obstante, la proliferación celular no solo exige la
replicación de ADN, sino también la biosíntesis suficiente de la membrana, proteínas, macromoléculas, orgánulos y etc
p/que la cel madre se divida y produzca las 2 hijas. Las vías de crecimiento celular implicadas en la oncogenia también
inician señales que fomentan y coordinan la biosíntesis de todos estos componentes celulares.
Protooncogenes, oncogenes y oncoproteínas: Todos los protooncogenes participan en las vías de señalización que
impulsan la proliferación; codifican factores de crecimiento, transductores de señal, etc. Los oncogenes correspondientes
codifican oncoproteínas que cumplen funciones similares a las de los genes correspondientes normales, pero c/la diferencia
que son constitucionalmente activos. El resultado de esta actividad constitucional es que las oncoproteínas favorecedoras
del crecimiento dotan a las cels de autosuficiencia p/crecer.
-Factores de crecimiento: Las cels cancerosas los pueden sintetizar ellas mismas, creando un bucle autocrino. En este
caso, el propio gen del factor de crecimiento no suele estar alterado, sino que las señales trducidas por otras oncoproteínas
determinan la sobreexposición e hipersecreción de factores de crecimiento, iniciando y amplificando el circuito autócrino.
-Receptores de los factores de crecimiento: Los oncogenes codifican receptores de factores de crecimiento, se destacan los
receptores de la tirosina cinasa. La versión oncógena de estos receptores se asocia a mutaciones que confieren una
actividad tirosina cinasa constitucional independiente del factor de crecimiento; los receptores mutantes suministran señales
mitógenas continuadas a la cel. Los receptores de tirosina cinasa se pueden activar de forma constitucional en el tumor por
diversos mecanismos, como mutaciones puntuales, reordenamientos génicos y amplificaciones génicas.
-Mutaciones de RAS: Estas mutaciones puntuales constituyen la anomalía más común de los protooncogenes en los
tumores humanos. Las proteínas RAS son miembro de las proteínas G asociadas a la membrana, que se unen a GTP en un
estado excitado de transmisión de señal, y a GDP en un estado quiescente. La estimulación de tirosina cinasa por los
factores de crecimiento, determina el intercambio de GDP por GTP, generando una RAS activa, que estimula las ramas
MAPK y Pl3K/AKT de la via señalizadora de los receptores de tirosina cinasa, que posteriormente fosforilan y activan una
serie de efectores citoplásmicos y diversos factores de transcripción que activan genes favorecedores del crecimiento
celular rápido. La actividad RAS es transitoria, puesto que las GAP (proteína activadora de la GTPasa) impiden su actividad
descontrolada. Hay varias mutaciones puntuales diferentes de RAS en las cels cancerosas, que reducen la actividad
GTPasa de la proteína RAS -> estas formas mutadas de RAS quedan atrapadas en la forma activada, unidas a GTP, y la
célula recibe constantemente señales p/crecer.
-Alteraciones de la tirosina cinasa no asociadas a receptores: Estas mutaciones adoptan la forma de traslocaciones o
reordenamiento cromosómico que generan genes de fusión, los cuales codifican tirosina cinasa c/actividad constitucional.
-Factor de transcripción: Una consecuencia de las mutaciones de los factores de transcripción que regula la expresión de
los genes y ciclinas favorecedores del crecimiento es la autonomía en el crecimiento. Los factores de transcripción de este
grupo abarcan los productos de los protooncogenes MYC, MYB, JUN, FOS y REL.
Oncogen MYC: Pertenece a los genes de rta precoz inmediata, que son inducidos de forma rápida y pasajera por la
señalización RAS/MAPK después de la estimulación por factores de crecimiento. Normalmente las concentraciones de
proteína MYC están reguladas a través de transcripción, traducción y estabilidad de la proteína. Hay variantes genéticas
que alteran la función de los elementos potenciadores que regulan la expresión de MYC, asociado a mayor riesgo de
cáncer. MYC posee actividades muy diversas, que contribuyen a desregular el crecimiento celular y a otros rasgos
característicos del cáncer: activa la expresión de muchos genes que contribuyen al crecimiento celular, regula el alza de la
expresión de la telomerasa (que contribuye a la capacidad de replicación interminable de cels cancerosas), y es uno de los
factores de transcripción que actúa de forma conjunta p/reprogramar las cels somáticas hacia cels madre pluripotentes. No
sorprende que MYC se encuentre desregulado a través de diversos mecanismos en el cáncer.
-Ciclinas y cinasas dependientes de ciclinas: La progresión de la cel a través del ciclo celular está orquestada por cinasas
dependientes de ciclinas (CDK) que se activan por unión a las ciclinas. También hay inhibidores de CDK que las silencian y
ejercen control negativo sobre el ciclo celular. La expresión de estos inhibidores está regulada a la baja por vías
señalizadoras mitógenas, que fomentan la progresión del ciclo celular.
Existen 2 puntos principales de regulación del ciclo celular, uno en la transición G1/S y otro en la transición G2/M; c/u de
ellos regulado por el equilibrio entre los factores que fomentan el crecimiento y los que lo suprimen, así como por sensores
del daño del ADN. Si se activan, estos sensores del daño de ADN transmiten señales que detienen la progresión del ciclo
celular, y si no se puede reparar el daño, se inicia apoptosis. Los defectos del punto de regulación G1/S son los más
importantes en el cáncer, porque determinan un crecimiento sin una regulación adecuada, así como un fenotipo mutador,
que facilita la aparición y progresión del cáncer; las principales mutaciones asociadas al cáncer que afectan este punto
serían: Mutaciones c/ganancia de la función de los genes de la ciclina D y CDK4, oncogenes que fomentan la progresión
G1/S, y mutación c/pérdida de la función de los genes supresores de tumores que inhiben la progresión G1/S.
Falta de sensibilidad a la inhibición del crecimiento: genes supresores de tumores. Los productos de estos genes aplican
frenos a la proliferación celular; las anomalías de estos genes determinan un fallo en la inhibición del crecimiento. LA
expresión de un oncogen por una cel normal c/genes supresores de tumores intactos da lugar a la quiescencia o detención
permanente del ciclo celular. Luego las vias inhibidoras del crecimiento podrían producir apoptosis.
-RB: la gobernadora de la proliferación: La RB, un regulador negativo esencial de la transición del ciclo celular G1/S, sufre
una inactivación directa o indirecta en la mayoría de los cánceres humanos. Cuando se encuentra hipofosforilada, ejerce
efectos antiproliferativos al unirse e inhibir los factores de transcripción E2F que regulan los genes necesarios p/q la cel
pase a través del punto de regulación del ciclo celular G1/S. La señalización normal de los factores de crecimiento
determinan una hiperfosforilación e inactivación de RB, fomentando la progresión del ciclo celular. El efecto antiproliferativo
de la RB se anula en los cánceres a través de: mutaciones c/pérdida de la función que afectan a RB, amplificaciones de los
genes CDK4 y la ciclina D, pérdida de los inhibidores de la cinasa dependiente de ciclina (p16/INK4a), oncoproteínas víricas
que se unen e inhiben la RB.
-TP53, el guardián del genoma: es un gen supresor de tumores que regula la progresión del ciclo celular, la reparación del
ADN, la senescencia celular y la apoptosis; es el gen que más veces muta en los cánceres humanos. La p53 ejecuta su
función como eje de una red de señales que detectan el estrés celular, principalmente el daño del ADN. Prácticamente no
se detecta en las células normales, pero en una cel estresada, se libera de sus efectos inhibidores provenientes de MDM2.
Una vez activada, la p53 impide la transformación neoplásica al inducir una parada transitoria del ciclo celular, la
senescencia o la apoptosis. Cuando la p53 pierde su función, no se repara el daño del ADN, seacumulan mutaciones
conductoras en los oncogenes y otros genes cancerosos, y la célula marcha a ciegas por una senda peligrosa que lleva a
su transformación maligna. AL igual que la RB, la p53 se inactiva por oncoproteínas víricas.
Alteraciones metabólicas promotoras del crecimiento: efecto Warburg. Las cels cancerosas presentan una forma
característica de metabolismo celular, incluso en presencia de un aporte suficiente de oxígeno, que se caracteriza por una
elevada captación de glucosa y una mayor transformación de la glucosa en lactosa (fermentación) por la vía glucolítica. En
clínica, la avidez por la glucosa de los tumores se emplea p/visualizarlos mediante la tomografía por emisión de positrones
(PET). Este efecto Warburg no es específico del cáncer, sino una propiedad gral de las cels en fase de crecimiento, que se
establece de manera fija entre las cels cancerosas.
La glucólisis aeróbica proporciona a las cels tumorales, que se dividen rápidamente, los productos intermediarios del
metabolismo necesarios p/sintetizar los componentes celulares, mientras que no ocurre lo mismo c/la fosforilación oxidativa
mitocondrial. Se deben duplicar c/u de los componentes celulares antes de dividirse y dar 2 cels hijas, y la fosforilación
oxidativa genera mucho ATP pero ninguna sustancia carbonada que sirva p/elaborar los componentes celulares necesarios
p/el crecimiento (proteínas, lípidos, ac nucl). Esta reprogramación metabólica se produce por cascadas señalizadoras que
siguen al receptor de los factores de crecimiento, las mismas vías que se desregulan c/las mutaciones de los oncogenes y
los genes supresores de los tumores en los cánceres. Muchos (sino todos) supresores tumorales, que inducen una
detención del crecimiento, suprimen el efecto Warburg.
-Autofagia: Estado de carencia intensa de nutrientes, en el que la cel detiene su crecimiento y canibaliza sus propios
orgánulos, membrana y proteínas como fuentes de carbono p/producir energía. Cuando fracasa esta adaptación, la cel
muere. Las cels tumorales parecen capaces de crecer en condiciones ambientales marginales sin inducir autofagia. Las
vías que inducen la autofagia se encuentran alteradas. Varios genes que fomentan la autofagia son supresores tumorales.
Evasión de muerte celular programada (apoptosis): La acumulación de cels neoplásicas también se debe a mutaciones en
los genes que regulan la apoptosis. La apoptosis se puede iniciar por vías intrínseca o extrínseca, como resultado en ambos
casos de la activación de una cascada proteolítica de caspasas que destruye la cel. Se detectan anomalías de ambas vías
en las cels cancerosas pero más frecuentemente hay lesiones que incapacitan la vía intrínseca. Hay proteínas
proapoptósicas, BAX y BAK que son necesarias p/la apoptosis y fomentan directamente la permeabilización mitocondrial.
Su acción es inhibida por miembros antiapoptósicos de esta flia.
Potencial ilimitado de replicación: propiedades de las cels cancerosas afines a las cels madre. Todos los cánceres
contienen células inmortales c/un potencial ilimitado de replicación. Existen 3 factores interrelacionados que resultan
decisivos p/la inmortalidad de las cels cancerosas: 1) evasión de la senescencia; 2) evasión de la crisis mitótica, y 3)
capacidad de autorrenovación. Para la evasión de la senescencia ya se explicó que el punto de regulación del ciclo celular
se afecta en casi todos los cánceres por aberraciones genéticas y epigenéticas. La evasión de la crisis mitótica se refiere a
que, pese a que las celulas resistentes a la senescencia tienen mayor capacidad de replicación, no son inmortales, sino que
entran en una fase denominada crisis mitótica y mueren. Este fenómeno se ha atribuido al acortamiento progresivo de los
telómeros. Si las cels afectadas poseen una p53 funcional, esa cel detiene su crecimiento y puede sufrir apoptosis, pero si
la p53 es disfuncional, se activa la vía se unión de los extremos que une los extremos “desnudos” de 2 cromosomas,
formando cromosomas dicéntricos, que son apartados en la anafase y generan nuevas roturas de ADN. Esta bola de daño
genómico por ciclos repetidos de transición, fusión y rotura, produce una catástrofe mitótica y la muerte celular. Si la cel en
crisis reactiva la telomerasa, dicha cel puede restablecer sus telómeros y sobrevivir, estas cels pueden haber sufrido daño
en los oncogenes y genes supresores de tumores durante la crisis y corren alto riesgo de transformación maligna. Otra
opción es que el cancer surja a partir de las cels madre que viven mucho tiempo, en parque porque continuan expresando la
telomersa. La mayoría de las células madres tisulares y cels germinales expresan telomerasa, que las torna resistentes a
las crisis mitóticas y evitan también las alteraciones genéticas y epigenéticas que inducen la senescencia. A demás , las
cels madre de vida larga muestran la capacidad de autorrenovación, que significa que c/v que una cel madre se divide, por
lo menos una de las 2 hijas sigue siendo una cel madre.
Angiogenia: Un tumor sólido, aunque muestre todas las aberraciones genéticas necesarias p/transformación maligna, no
puede crecer por encima de un diametro de 1-2mm a menos que pueda inducir la angiogenia. Los cánceres en crecimiento
estimulan la neoangiogenia, proceso en el cual brotan casos a partir de capilares preexistentes; la perfusión aporta los
nutrientes y el O2 necesarios, y las cels endoteliales recién formadas estimulan el crecimiento de las cels tumorales por la
secreción de factores de crecimiento. Los vasos son permeables y están dilatados, y el patrón de conexiones es aleatorio.
Esto también contribuye a la metástasis. La angiogenia está controlada por un equilibrio entre los promotores y los
inhibidores de la misma, en los tumores angiógenos, este equilibrio se inclina a favor de los promotores. La hipoxia
desencadena la angiogenia a través del HIF alfa sobre la transcripción del factor proangiogeno VEGF. La p53 induce la
síntesis de un inhibidor de la angiogenia, mientras que la señalización de RAS, MYC y MAPK regula el alza de la expresión
del VEGF y estimula angiogenia.
Invasión y metástasis: Son resultado de complejas interacciones entre las cels cancerosas y el estroma sano, y una de las
mayores casusas de morbilidad asociada al cáncer. Para que surjan células tumorales de una masa primaria y tengan
capacidad p/invadir los tej deben ocurrir 4 etapas: aflojamiento de los contactos intercelulares, degradación de la MEC,
adhesión a nuevos componentes de la MEC y migración de las cels tumorales. Los contactos entre las cels desaparecen
por inactivación de la cadherina E a través de una serie de vías. La degradación de las membranas basales y de la matriz
intersticial está mediada por enzimas proteolíticas secretadas por las cels tumorales y del estroma. Luego hay cambios en la
adhesión de las cels tumorales a las proteínas de la matriz extracelular; la escisión de las proteínas de la membrana basal
generan nuevos sitios de unión a los receptores en las cels tumorales y estimula su migración. La locomoción es el paso
final de la invasión, e impulsa a las células tumorales a través de las membranas basales degradadas y las zonas de
proteólisis matricial. P/impulsarse hacia adelante, las cels deben adherirse a la matriz en el frente de avance, despegarse de
ella en la retaguardia y contraer el citoesqueleto de actina. Este movimiento es estimulado y dirigido por citocinas derivadas
de las cels tumorales.
-Diseminación vascular y alojamiento de las cels tumorales: Dentro de la circulación las cels tumorales suelen agregarse en
cúmulos. La formación de agregados de plaquetas y tumor facilita la supervivencia e implantabilidad de las cels tumorales.
El lugar por donde las cels tumorales circulantes abandonan los capilares p/formar depósitos 2rios depende de la
localización anatómica y del drenaje vascular del tumor 1rio y del tropismo de ese tumor concreto. La mayoria de lsa
metástasis suceden en el 1er lecho capilar disponible p/el tumor.
Evasión de las defensas del anfitrión: El término inmunidad del cáncer se ha empleado p/describir la capacidad del sistema
inmunitario p/configurar y moldear las propiedades inmunogenas de las cels tumorales, de forma que se produce una
selección darwiniana de los subclones más dotados p/evitar la eliminación inmunitaria. La actividad antitumoral está
mediada por mecanismos fundamentalmente celulares. Los antígenos tumorales se presentan sobre la superficie celular por
moléculas de clase I del CPH y son reconocidos por los CTL CD8+. Las diferentes categorías de los antígenos tumorales
son: productos de protooncogenes mutados, genes supresores de tumores, proteínas sobreexpresadas o c/expresión
aberrante, antígenos tumorales producidos por virus oncogenos, antígenos oncofetales, glucolípidos y glucoproteínas
alteradas, y antígenos de diferenciación específicos de los tipos celulares. Los tumores de los pc inmunocomprometidos
eluden el sistema inmunitario por diversos mecanismos como la proliferación selectiva de variantes sin antígeno, la pérdida
o disminución de la expresión de los antígenos de histocompatibilidad.
Inestabilidad genómica: Las aberraciones genéticas que aumentan las tasas de mutación son muy comunes en los
cánceres y aceleran la adquisición de las mutaciones conductoras requeridas p/la transformación y posterior progresión del
tumor. Las personas c/mutaciones hereditarias de los genes que intervienen en los sistemas reparadores del ADN
presentan un mayor riesgo de desarrollar cáncer.
Inflamación favorecedora del cáncer: Los cánceres infiltrantes provocan una reacción inflamatoria crónica. Los efectos de
las cels inflamatorias y de las cels estromales residentes que favorecen el cáncer comprenden lo sig:
-Liberación de factores que inducen la proliferación, eliminación de supresores del crecimiento, aumento de la resistencia a
la muerte celular, inducción de la angiogenia, activación de la invasión y las metástasis, y evasión de la destrucción
inmunitaria.
Desregulación de los genes asociados al cáncer: Las cels tumorales pueden adquirir diversos tipos de mutaciones
oncógenas, entre ellos mutaciones puntuales y otras anomalías cromosómicas no aleatorias, del tipo de traslocaciones,
deleciones y amplificaciones genéticas. Las traslocaciones equilibradas indican sobreexpresión de oncogenes o la
producción de nuevas proteínas de fusión c/una capacidad señalizadora modificada. Las deleciones suelen producir una
pérdida de la función de los genes supresores de tumores, y pueden activar protooncogenes. La amplificación génica
aumenta la expresión y función de oncogenes. Se han revelado reordenamientos “crípticos” (pequeñas deleciones e
inserciones) y cromotripsis, en donde un cromosoma es vapuleado y después reensamblado de manera aleatoria.
Agentes cancerígenos e interacciones celulares
Etapas de la carcinogenia química: La iniciación se debe a la exposición de las cels a una dosis suficiente de una sustancia
cancerígena, la cel se altera y puede originar un tumor (iniciación NO basta p/que se forme el tumor); esto produce un daño
permanente en el ADN, por eso es un suceso rápido e irreversible y tiene memoria; los promotores pueden hacer que surjan
tumores a partir de cels iniciadas, pero por sí solos no son capaces de producirlos (pq los cambios no afectan directamente
al ADN y son reversibles). Las sust qcas que inician carcinogenia se pueden clasificar en 2 categorías: 1) Carcinógenos de
acción directa, que no requieren su conversión metabólica p/actuar, el riesgo de cáncer inducido es bajo pero su existencia
obliga a un uso cabal de estas sustancias; y 2) carcinógenos de acción indirecta, que precisan una conversión metabólica
p/transformarse en carcinógenos activos; el producto cancerígeno del metabolismo se denomina carcinógeno definitivo.
Carcinogenia de la radiación: La radiación ionizante produce una rotura, traslocación y (c/menos frecuencia) mutaciones
puntuales de los cromosomas, que determinan daño genético y carcinogenia. Los rayos UV inducen la formación de
dímeros de pirimidina dentro del ADN, que causa mutaciones, por eso estas radiaciones pueden causar carcinomas
epidermoides y melanomas en la piel. La exposición a radiaciones durante las técnicas de imagen, por ej TC, aportan un
aumento pequeñísimo pero mensurable, del riesgo de cáncer en la infancia.
Aspectos clínicos de las neoplasias
Efectos hormonales y locales: La localización es uno de los determinantes esenciales de los aspectos clínicos de los
tumores benignos y malignos. Los tumores pueden amenazar tej vitales y alterar su función, causar la muerte de los tej
dañados y construir un nido de infecciones. Los síntomas producidos pueden salvar la vida del pc, porque hacen que la
enfermedad se detecte a tiempo. Las neoplasias benignas y malignas originadas en las gland endocrinas pueden ocasionar
problemas clínicos al producir hormonas (esto es más caracterítico de los benignos); y los tumores no endocrinos pueden
elaborar hormonas o productos hormonales que ocasionan síndromes paraneoplásicos. El crecimiento erosivo y destructivo
de los cánceres o la compresión por expansión de un tumor benigno sobre cualquier superficie natural, como la piel o
mucosa intestinal, es causa de ulceración, infección 2ria y hemorragia.
Caquexia cancerosa: Las personas c/cáncer experimentan una pérdida progresiva de grasa corporal y de la masa magra,
acompañado de debilidad profunda, anorexia y anemia, que se denomina caquexia; se asocia a lo siguiente: Pérdida
equivalente de grasa y musc magro, aumento del metabolismo basal y signos de inflamación generalizada.
Síndromes paraneoplásicos: Algunas personas afectadas por cáncer manifiestan signos y síntomas que no se pueden
explicar fácilmente por la distribución anatómica del tumor o por la elaboración de hormonas propias del tej originario del
tumor -> síndromes paraneoplásicos. En ocasiones son la 1ra manifestación de una neoplasia oculta, pueden ocasionar
problemas clínicos importantes e incluso la muerte, y a veces remedan una enfermedad neoplásica, confundiendo el
tratamiento.
-Las endocrinopatías son frecuentes; los cánceres responsables no tienen origen endócrino y la act secretora de estos
tumores se conoce como producción hormonal ectópica (el síndrome de Cushing es el más habitual).
-La hipercalcemia es el síndrome paraneoplásico más habitual, se cree que hay 2 procesos que contribuyen a hipercalcemia
maligna: la osteólisis inducida por el cáncer y la producción de sustancias humorales calcémicas por neoplasias extraoseas.
Únicamente este último mecanismo se considera paraneoplásico.
-Síndromes neuropáticos (polimiopatía, neuropatías periféricas, degeneración neural, síndromes miasténicos).
-Trastornos de la piel (acantosis: placas de color negro grisáceo de piel engrosada e hiperqueratósica c/aspecto
aterciopelado).
-Anomalías osteoarticulares, como osteopatía hipertrófica, que se caracteriza por neoformación de periostio (sobre todo en
extremidades distales de huesos largos, metatarsianos, metacarp), artritis de las articulaciones adyacentes y acropaquias
digitales.
Gradación: Determinada por el aspecto citológico y basada en la idea que el comportamiento y la diferenciación guardan
relación entre sí = tumores poco diferenciados presentan conducta más agresiva.
Estadificación: Determinada por exploración quirúrgica o técnicas de imagen, y depende del tamaño, la propagación a los
ganglios linfáticos locales y regionales, y la presencia de metástasis remota: reviste mayor utilidad clínica que la gradación.