NEOPLASIA

Son manejadas por el cirujano, oncólogo clínico y el psicoinmunoterapeuta.

En los últimos dos años, la proliferación del cáncer de mama está relacionada al
síndrome del nido vacío, la conexión de la madre a través de la lactancia, con el hijo que
se va del país y la deja sola, genera un estado depresivo que condiciona la aparición del
cáncer de mama; en los padres puede originarse carcinoma prostático.

NOMENCLATURA

- Carcinoma: tumores de tipo epitelial.

- CA: uso común en jerga médica para referirse a cáncer.
- Neoplasias o cáncer: conjunto de cambios genéticos que llevan a la proliferación de
un solo tipo de células. Consiste en un crecimiento clonal; existen excepciones
porque hay neoplasias que son mixtas, por ejemplo, con clonas epiteliales y
mesenquimáticas que crecen de forma simultánea.

Los tumores tienen dos componentes genéricos, parénquima (componente funcional,

células neoplásicas en proliferación) y estroma (son los elementos de soporte
fibroconectivo o vascular).

Hay tumores que provienen del componente mesenquimal que es el que sostiene el
elemento epitelial, cuando un tumor proviene por ejemplo del musculo liso de la pared
del intestino, que no tiene nada que ver con epitelio, se genera una neoplasia maligna,
se denomina leiomiosarcoma o si es del mismo musculo liso localizado en útero, sería
un leiomioma.

- Desmoplasia: cambio adaptativo de las fibras que generan esclerosis que acompaña
a todo tumor. Es importante recordar que el cambio adaptativo de la fibras
(esclerosis), es un proceso en el cual los fibroblastos del estroma pasan de laxos a
perder prácticamente su citoplasma líquido y a generarse una densidad de su
condicionante que estaba en el citoplasma, por lo tanto apenas queda una muesca de
núcleo, hasta que lo pierde y se considera la verdadera esclerosis. Es
extremadamente importante que los reportes tengan plasmado la presencia de
esclerosis. Por ejemplo, en mama, al haber desmoplasia tumoral significa que el
tumor ha evolucionado y ha reclutado áreas de neovascularización periférica y deja
zonas centrales avasculares que una vez pasado el tiempo de la desmoplasia se
cortan los vasos ya colapsados por el propio crecimiento del tumor y produce una
necrosis de coagulación asociada al tumor.

El tumor se aprovecha de la condición de vascularización local, a medida que avanza la

neovascularización asociada a tumor, hay áreas que comienzan a sufrir por constricción
de elementos del estroma, una disminución del rego sanguíneo local.

El tumor como estrategia para su crecimiento y para asegurar su “alimentación”, libera

factores de proliferación vascular, que le generan un microambiente saludable para su

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crecimiento, a ese proceso, en específico para el cáncer, se le denomina angiogénesis o
proceso de neovascularización.

Tumores benignos

Generalmente se designa con el sufijo –oma.

- Bien delimitado.
- Homogéneo.
- No tiene áreas de hemorragias.
- No hay disparidad entre zonas.
- Tiene un mismo color.
- Uniforme.
- No produce distorsión periférica.

Tumores malignos

La palabra carcinoma, define genéricamente la proliferación maligna de los epitelios.

Los tumores malignos pueden ser designados de acuerdo al tejido del cual proliferan o
de la capa germinativa de la cual provienen (ectodermo, mesodermo, endodermo).
Puede haber carcinomas asociados a epitelios de capas germinales indiferenciadas.
Ejemplo: carcinoma epidermoide, carcinoma de los tubulos renales, carcinoma de
mucosa gastrointestinal que se designa como adenocarcinoma gástrico (porque viene de
endodermo).

Los patrones genéricos de los tumores epiteliales son dos:

- De revestimiento: escamosos (es un anglicismo incorrecto pero se usa en el área

oncológica), antes se le decía epidermoide porque se parece a la epidermis.
- Glándulas: son los adenocarcinomas. Como: adenocarcinoma prostático,
adenocarcinoma gástrico, adenocarcinoma colónico…

Neoplasias constituidas por un solo tipo de células

Tumores de tejido conjuntivo y derivados:

- Adenoma: proliferación del número de glándulas por unidad de superficie con

características benignas. Concepto importante.
- Fibroma: tumor benigno en tejido fibroso.
- Fibrosarcoma: tumor maligno en tejido fibroso.
- Lipoma: tumor benigno en tejido adiposo.
- Liposarcoma: tumor maligno en tejido adiposo.
- Condroma: tumor benigno en tejido cartilaginoso. Suele aparecer en pacientes
jóvenes, puede haber condroblastos y condrocitos maduros.
- Condrosarcoma: tumor maligno en tejido cartilaginoso.

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- Osteoma: tumor benigno en el tejido óseo. Proliferación de hueso, puede tener áreas
de médula osea. Por lo general aparece en zonas distales de miembros inferiosres de
pacientes jóvenes.
- Osteosarcoma: tumor maligno en el tejido óseo.
- Leiomiosarcoma: tumor maligno de músculo liso.
- Rabdomiosarcoma: tumor maligno de musculo estriado esquelético.

Tumores derivados de endotelio y tejidos relacionados:

- Hemangioma: tumor benigno de vasos sanguíneos.

- Angiosarcoma: tumor maligno en vasos sanguíneos.
- Linfangioma: tumor benigno de vasos linfáticos.
- Linfangiosarcoma: tumor maligno en vasos linfáticos.

Tumores derivados de las meninges:

- Meningioma: tumor benigno de las meninges.

- Meningioma atípico- carcinoma meníngeo: tumores malignos en las meninges.

Tumores derivados de células sanguíneas y relacionados (no existen tumores

benignos de este tipo):

- Leucemias: tumor maligno de células hematopoyéticas circulantes.

- Linfomas: tumor maligno de tejido linfático. Son células hematopoyéticas, pero
estacionadas en el ganglio linfático.

Tumores derivados de tejidos epiteliales:

- Papiloma: proyección del epitelio en forma de papilas, como si de la zona del

epitelio de revestimiento aparecieran digitaciones arboriformes que crecen al
compás de una trama vascular asociada a la base. Se llaman excrecencias
papiliformes que crecen hacia la superficie. Es un tumor benigno. Generalmente
están localizados en área gastrointestinal, sobretodo esófago. Aquellos papilomas
inducidos por virus ya se consideran una lesión pre-maligna solo el diagnóstico y
secundariamente maligna por la proliferación que generan y la ruptura de la fase de
crecimiento genético censado por un oncogen que se llama p16.
- Cisto: forma quistes.
- Adeno: glándula.
- Papiloma escamoso: tumor benigno del epitelio escamoso.
- Adenoma, papiloma y cistoadenoma: tumor benigno del revestimiento epitelial de
glándulas y conductos.
- Carcinoma escamoso: tumor maligno del epitelio.
- Adenocarcinoma, carcinoma papilar y cistoadenocarcinoma: tumor maligno del
revestimiento epitelial de glándulas o conductos.
- Carcinoma basocelular: tumor maligno de células basales de la piel o anexos
cutáneos.
- Carcinoma pilar: tumor maligno de los anexos cutáneos.

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Biología del crecimiento tumoral (IMPORTANTE)

1. Cambio maligno de célula diana: transformación. Hay un condicionante genético

que predispone a la misma a activarse y transformarse. Puede tener una relación
heredo-familiar o puede relacionarse a la exposición a contaminantes en el medio
externo como el sol, tabaco, radiaciones…
2. Crecimiento incontrolado de células transformadas: expansión clonal
(inmortalización). Estas células son capaces de generar señales locales para atraer
“alimento”, a través del factor de crecimiento endotelial.
3. Invasión local. Las células comienzan a generar factores enzimáticos de destrucción
y lisis proteica para romper barreras y poder proliferar hacia los tejidos u órganos
que los rodean.
4. Metástasis. Las células proliferan, se dirigen hacia el vaso sanguíneo y diseminan
hacia otros órganos y tejidos.

Tumores de acuerdo a su diferenciación

Es un concepto netamente morfológico, es decir, a la visualización del patólogo en el

microscopio.

- Tumor bien diferenciado: son tumores muy parecidos a las células que lo
originaron; por ejemplo un carcinoma de células escamosas es bien diferenciado
cuando es exactamente parecido a la piel (la epidermis) y presenta inclusive las
llamadas perlas corneas que se forman por la degeneración de un queratinocito y se
llama disqueratinocito.
- Tumor moderadamente diferenciado: conservan solo algunas de las características
de las células de las cuales se originaron.
- Tumor poco o pobremente diferenciado: se ven muy diferentes de las células en las
cuales se originaron.

Cambios morfológicos de la diferenciación o anaplasia (alteración citológica)

- Anaplasia: Son los cambios morfológicos que definen la escasa diferenciación de

las células que componen un tumor, son generalmente alteraciones citológicas y
arquitecturales. Citológica significa que tiene que ver con las características del
núcleo y arquitectural es la manera como el núcleo celular se relaciona con su
entorno. Un tumor anaplásico es aquel pobremente diferenciado o indiferenciado
dentro de lo que se denomina una neoplasia en el área oncológica.
- Pleomorfismo: alteración de forma y tamaño.
- Alteración nuclear: pérdida del contorno (liso o irregular), hipercromatismo por
condensación cromatínica, pérdida de relación núcleo-citoplasma (1:1) y nucléolos
prominentes (que llevan luego a la mitosis).
- Mitosis: son anormales, tripolares o tetrapolares.
- Pérdida de la polaridad: perdida de la organización del epitelio.
- Otras: células gigantes.

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Crecimiento tumoral

¿Cuánto tarda en evidenciarse un tumor?

- Para producir 1 gramo de tumor se necesitan 30 duplicaciones de la célula normal

(109 células). Cuando tiene este peso, la neoplasia es clínicamente identificable, 1 gr
en volumen es igual a 1 mm en longitud y por ello los estudios de screening
neoplásico como la resonancia magnética son capaces de lograr la identificación de
lesiones de 1 mm en cualquier localización orgánica. Una vez que supera el gramo
ya se puede denominar tumor.
- Tumor de 1 kg es igual a 10 ciclos duplicativos a partir de núcleo inicial (una vez
que alcanza 109).

Un ciclo de maduración de una célula epitelial convencional puede estar por el orden de
90 días, pero en el cáncer una célula puede reproducirse entre 9 y 25 horas.

Velocidad de crecimiento:

1. Tiempo de duplicación.
2. Fracción de masa de duplicación o fracción de crecimiento.
3. Velocidad de desprendimiento celular de masa tumoral.

Son 3 fenómenos de cinética tumoral (crecimiento)

Fracción de crecimiento: Es la masa de proliferación. La mayoría se estaciona en el G0

o G1 del ciclo celular. Divide a los tumores en neoplasias de crecimiento o fracción
rápida o lenta.

Aquellos de crecimiento rápido son más proclives a ser víctimas de la terapia con la
técnica de adyuvancia o quimioterapia, porque la misma está diseñada para destruir los
canales de producción celular en fase de proliferación.

Los tumores que generan una fase de crecimiento lento albergan una fracción de
producción de solo 20 a 30%, de manera que si por ejemplo el tumor tiene una masa de
10 cm solo 2 cm son los que van a generar el foco de proliferación. Hay dos
emblemáticos de este tipo de crecimiento y son el CA de mama y CA de colon.

Es muy importante identificar el tipo de crecimiento del tumor para poder planificar una
terapéutica adecuada; en el caso de aquellos con crecimiento lento la terapéutica
consiste en quimioterapia y radioterapia antes de la cirugía, lo que produce una terapia
oncorreductora que va dejando solo el núcleo central del tumor que posteriormente será
extraído en la cirugía.

Crecimiento rápido: recambio celular alto por apoptosis o crecimiento. En el cáncer

existen factores inhibidores de la apoptosis que promueven células prácticamente
inmortales.

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Cáncer de mama y colon: fracción de crecimiento lento. Estrategia oncológica: radio y
quimio estimulan el crecimiento rápido y al superar la fase G0/G1 caen en la “trampa”
terapéutica.

Comparación tumores benignos y malignos (PREGUNTA DE EXAMEN)

CARACTERÍSTICA BENIGNO MALIGNO

Células se asemejan a las Variable hasta poca
Diferenciación/ anaplasia
originales. diferenciación.
Progresivo, lento,Progresiva o rápida, en
Velocidad de crecimiento prolongado en el tiempo. menor tiempo. No
Puede ser regresivo. regresivo.
Bajo número, típicas o Numerosas, atípicas,
Mitosis
ausentes. tripolares o tetrapolares
Cohesivo, masa expansiva Expansivo, infiltrativo
Invasión local limitada, encapsulada sin local estrellado, no
compromiso local. encapsulado.
No presenta. Frecuente, inversamente
Metástasis proporcional a la
diferenciación
Homogéneo, regular, color Heterogéneo, zonas densas
Aspecto macroscópico uniforme, sin hemorragia o y friables, necrosis o
necrosis significativas. hemorragias.

Epidemiología del cáncer (GLOBOCAN 2018)

- El CA de mama ocupa el segundo lugar de incidencia en el mundo pero el primer

lugar en Venezuela para las mujeres.

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- Gracias a la eficiencia de las terapias como tratamiento de cáncer de mama se
encuentra en 5to lugar de mortalidad en el mundo.
- En el 2012 en Venezuela moría 1 mujer cada 2 horas por cáncer de mama.
- La mortalidad es inversamente proporcional al éxito terapéutico. Mientras más
avanza la ciencia en un campo, su mortalidad será menor.
- El cáncer de próstata tiene medidas terapéuticas muy efectivas en el mundo, por lo
cual su mortalidad es baja.
- Mientras más periférico es un tumor es más proclive a ser efectivo su tratamiento.

- Asia y Europa tienen una alta incidencia que se debe probablemente a la realización
de pesquisas y la eficiencia en el diagnóstico.
- África y Oceania poseen pocos recursos diagnósticos, lo cual podría explicar la baja
incidencia, debido a que pueden haber subregistros.

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- La incidencia en Venezuela por cáncer de mama es de 28% en la mujer,
encontrándose por encima de la media mundial.

Bases moleculares del cáncer

El cáncer es una enfermedad realmente de los genes, que no es igual a heredo-familiar;

es decir, el hecho de ser genético no significa que sea heredado pues pueden existir
mutaciones de novo. El 90% de los canceres no tienen nada que ver con la herencia.

El DNA genético es la macromolécula que regula la expresión genética y controla todas

las expresiones celulares, contiene el código genético el cual es capaz de modificarse y
de transmitirse, además es responsable de almacenar toda la información genética y
autorreplicarse con fidelidad.

Siendo el DNA una estructura muy sofisticada y al contener mucha información en

poco espacio, que se encuentra en continua replicación, existe la posibilidad de
producirse errores que lleven a una enfermedad de tipo genética que se expresa en
forma de cáncer.

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En las formas hereditarias los padres van a transmitir los genes afectados, y en las
formas restantes las alteraciones se producen de forma somática aun si los padres tienen
genes sanos; de manera que juega un papel extremadamente importante la epigenética,
que sería la responsable del disparo inicial para la aparición del cáncer a través de
mutaciones, traslocaciones o transposiciones de genes asociados a una área específica
de la economía orgánica.

El cáncer de mama hereditario es el que se produce por mutaciones del BRCA2 y en el

cáncer de ovario el BRCA1. Cabe destacar que el BRCA2 también puede estar presente
en el1% de los hombres.

Existen vías de señalización que han resultado ser elementos claves en los últimos
avances de la oncología. Encontramos que un receptor de la membrana de alguna célula
es estimulado por un ligando que puede ser un factor exógeno, factores de crecimiento o
mutágenos, que forman parte de las llamadas vías de señalización; es importante
conocer este fenómeno puesto que en la estrategia moderna de la oncología se trata de
identificar a través de la anatomía patológica cuáles son esas vías, si están presentes en
la célula, si sus receptores son de membrana, intracitoplasmáticos o nucleares, para de
esta forma bloquear la proliferación neoplásica.

La unión antes mencionada va a desencadenar reacciones químicas que dan lugar al

crecimiento celular y a la proliferación; en condiciones normales estas vías existen pero
son inhibitorias y evitan que el cáncer se desarrolle; de manera que el cáncer a medida
que crece y se fusiona más de una célula tumoral produce factores que bloquean al
factor de necrosis tumoral local (que destruye al tumor) o bloquea la apoptosis para
evitar que el tumor sea atacado.

A través del linfocito T se evita la proliferación tumoral, pues al detectar un cuerpo

extraño activa la señalización en contra de la neoplasia, pero el tumor genera señales
que invalidan este linfocito T; en estos mecanismo se basan las terapias modernas
llamadas inmunoterapias, que no son tóxicas. Estas funcionan activando al linfocito T a
través de vías de señalización y bloquean áreas de vías de señalización específicas que
neutralizan el crecimiento tumoral.

Un ejemplo es la vía mTOR (objetivo mecanicista de sirólimus), fue identificado en

laboratorio y fue especificado para las vías de señalización interna, todas estas vías
funcionan a través de segundos mensajeros; es una encrucijada metabólica en la que
afluyen muchas vías de señalización, por lo que su fallo provoca muchos problemas y
puede favorecer la aparición de cáncer. Esta vía puede ser utilizada para terapias
metabólicas porque por ejemplo es utilizada por la insulina y actúa a través de señales
intracelulares y activa cuatro fases que son (para el caso del cáncer):

1. Apoptosis: la disminuye cuando esta activada, de manera que “inmortaliza” a la

célula tumoral.
2. Síntesis de glucógeno: siendo la principal fuente de energía que será utilizada
por el cáncer.

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 3. Aumenta la síntesis de proteínas: para que el tumor pueda crecer.
4. Genera adipogénesis: porque el tejido adiposo abre su cápsula celular y tiene
proteasas que favorecen que el tumor elimine todo lo que está a su alrededor.

En estos 4 aspectos se basa la importancia del bloqueo de la vía mTor.

El sistema tirosin quinasa es el más utilizado puesto a que es un complejo con dominios
tanto extracelulares como intracelulares, que se fosforila por estímulo de un receptor y
produce activación de crecimiento celular, realizando exactamente lo mismo que la vía
mTor y por esta vía de señalización son capaces de bloquearse canceres como el de
mama y los linfomas. En el cáncer de mama tenemos el receptor HER2neu.

La tirosin quinasa actúa a través de un factor de crecimiento del endotelio que se genera
a través de un sistema RAS/RAF de señales intracelulares, que a través de fosforilación
suprime la apoptosis y producen transcripción del ARN y proliferación celular.

- mTOR es una cinasa que agrega grupos de fosfato a otras proteínas.

- La adición de un fosfato (fosforilación) es una manera de activar o desactivar
determinadas enzimas.
- mTOR es el interruptor principal que controla la energía en una célula.
- Regula la síntesis y degrada las proteínas en respuesta a los niveles de nutrientes, los
factores de crecimiento y las señales de estrés celular.
- Si mTOR está activo, la célula produce más proteínas, degrada menos proteínas y
aumenta su tamaño.
- Si mTOR no está activo la célula comienza a digerirse a sí misma (un proceso
llamado autofagia) y conserva la energía.
- Una función anormal de la vía mTOR puede contribuir a los procesos de la
enfermedad en diversos órganos.

El crecimiento de tumores por lo tanto dependerá de un control defectuoso de la muerte

o diferenciación celular o de ambos. En condiciones normales existe un equilibrio entre
el número de mitosis y la apoptosis, entre la división y la destrucción, pero cuando
suceden alteraciones genéticas ese equilibrio se pierde bien por un aumento de la
proliferación con disminución de la apoptosis.

Control de la función celular. Oncogenes y genes oncosupresores

La mitosis, como el resto del ciclo celular está regulada por dos tipos de genes:

- Genes oncosupresores: cuya función normal es suprimir la división celular, impiden

que el crecimiento sea indefinido. Estos genes o su producto génico deben ser
inactivados cuando la división celular se inicia (ejemplo: reparación de una herida o
crecer).
- Proto-oncogenes: cuya función normal es estimular la división celular. Estos genes
normalmente funcionan promoviendo la división celular y ellos o su producto deben
ser inactivados para detener la división celular.

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Ambos tipos de genes se encuentran en equilibrio en las células sanas, pero en las
células tumorales está alterado este equilibrio.

El cáncer se produce por:

- Ganancia de función génica: si los proto-oncogenes mutan, convirtiéndose en

oncogenes, y serán genes divididos e irrefrenables, la división celular ocurre
descontroladamente.
- Perdida de función génica: si los genes oncosupresores se inactivan, el control de la
división celular se pierde y la célula comienza a proliferar de manera descontrolada.

Una característica clave de la actividad de los oncogenes es que con una sola copia
alterada (porque solo requieren la mutación de un alelo), lleva al crecimiento
descontrolado (son dominantes).

Esto contrasta con los genes oncosupresores en donde ambas copias necesitan ser
defectuosas, se requiere una mutación de los dos alelos, para llevar a la división celular
anormal (son recesivos).

Esto es importante para conocer la génesis de algunos cánceres.

Oncogenes Línea celular de cáncer

Her-2/neu Mama
Esófago
Colon
Cyclin D1 Páncreas
Escamoso
Nasofaríngeo
K-rasmut Páncreas
K-rasv12 Páncreas
Β-Catenin Colon
Cyclin E Hígado
Mutant B-Raf Melanoma
MITF Melanoma

Diferencias entre proto-oncogenes y oncogenes

En la célula sana hay número suficientemente normal de receptores de proto-oncogenes;

pero estos pueden mutar y puede producirse una sobre expresión del receptor,
amplificándose y en este momento se considera un oncogen.

Ejemplos de genes tumorales

- Proto- oncogenes: c-erb B2 (HER2/neu), bcl-2, Ras, myc.

- Genes oncosupresores: p53, Rb (es inactivo en carcinomas de vejiga, mama y
pulmón), BRCA1 y BRCA2.

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Mutaciones somáticas y germinales

Las mutaciones somáticas son aquellas que se encuentran en tejidos no germinales, y no

son heredables (por ejemplo un cáncer en el pulmón a causa del tabaco).

Las germinales son aquellas que están presentes en tejidos germinales y son heredables.
Son por tanto estas últimas las causantes de los cánceres familiares.

En una mutación hereditaria recesiva suele ser necesaria la mutación del otro alelo para
que se produzca cáncer.

Etiología del cáncer

En el cáncer se puede inducir una alteración del genoma celular. Existen distintos
mecanismos por los que puede producirse:

- Hormonas (cáncer de mama, estrógenos, THS, próstata, endometrio…)

- Virus: se integran en el DNA interfiriendo con la función de proteínas críticas.
1. VPH: en relación con el carcinoma de cérvix. Vacuna eficaz y recomendada.
2. VHB (vacuna), VHC.
3. HIV: se dan múltiples neoplasias (han disminuido con las nuevas terapias).
4. Retrovirus: leucemia de células T (tipo I).
5. Herpes virus (VEB): linfoma Burkitt, carcinoma nasofaríngeo.
- Carcinomas químicos (tabaco, asbesto…).
- Radiaciones.
- Parásitos: vejiga, esquistosomiasis.

Es necesaria una serie sucesiva de mutaciones para dañar el organismo, por ello la edad
es un factor de riesgo importante, siendo los cánceres más frecuentes en personas
mayores.

Fases de la angiogénesis (PREGUNTA DE EXAMEN)

1. Producción de proteasas en la membrana basal que estimulan la angiogénesis.

2. El endotelio participa en la migración de células de proliferación.
3. Proliferación, con crecimiento hacia la profundidad.
4. Se generan nuevos canales vasculares.
5. Maduración de los vasos que garantizan el crecimiento del tumor.

El VEGF (factor de crecimiento del endotelio vascular) comanda todos los procesos de
crecimiento a partir de la angiogénesis. (PREGUNTA DE EXAMEN)

Terapia convencional

- Valor del procedimiento diagnóstico: anatomía patológica- patología molecular.

- Quimioterapia: neoadyuvancia (antes de operar)- adyuvancia (después de operar).
- Radioterapia.
- Cirugía: parcial o radical.

Gabriela Malavé