Capítulo 2 CARACTERISTICAS GENERALES DE LA RESPUESTA

INMUNOLOGICA
-Estirpe de Leucocitos: Línea mieloide se generan los neutrófilos, basófilos, eosinófilos, así como los monocitos y
macrófagos.

Segunda línea o estirpe linfoide son linfocitos B, linfocitos T, células NK (del inglés Natural Killer), linfocitos NKT y células
linfoides innatas.

Los leucocitos se encuentran distribuidos en la sangre, la piel, como el tejido epitelial del intestino y la mucosa respiratoria.

Especificidad: Los receptores de la respuesta inmunológica innata reconocen PAMP (patrones moleculares asociados a
patógenos) presentes en varios microorganismos, así como DAMP (o patrones moleculares asociados a daño) y se les
denomina PRR (receptores de reconocimiento de patrón). Los receptores de la respuesta inmunológica adaptativa, como
el TCR (o receptor de linfocito T), el BCR (o receptor de linfocito B) y los anticuerpos secretados por las células plasmáticas,
son muy específicos y capaces de diferenciar entre dos cepas de un mismo microorganismo o una mutación en una
proteína.

Diversidad: En la respuesta inmunológica adaptativa, el TCR, el BCR o los anticuerpos sufren alteraciones genéticas durante
su desarrollo en los loci, las cuales dan lugar a sus receptores. Estos procesos generan múltiples células con receptores que
presentan una especificidad única, lo que se conoce como generación de diversidad.

Tolerancia: La tolerancia es el proceso mediante el cual los leucocitos son capaces de ignorar las células que forman parte
del organismo y, por lo tanto, de evitar el establecimiento de una respuesta inmunológica contra éstas.

Memoria inmunológica: Esta respuesta de reserva se encuentra en el individuo de forma latente y, cuando se presenta un
segundo encuentro con el mismo patógeno, la respuesta inmunológica adaptativa lo reconoce más rápida y
eficientemente.

Especialización de la respuesta: Los agentes infecciosos tienen la capacidad de proliferar en el espacio extracelular o
intracelular, lo que requiere el desarrollo de una respuesta inmunológica especializada que depende de su ubicación.

Medio extracelular: Los anticuerpos producidos por las células plasmáticas y los linfocitos B van dirigidos por lo general
contra patógenos que se desarrollan en el medio extracelular.

Medio intracelular: mientras que un subtipo especializado de linfocitos T (linfocitos T citotóxicos, también conocidos como
células T CD8+) es capaz de detectar células infectadas con virus o que presentan algún tipo de transformación, y su
actividad consiste en inducir la muerte por apoptosis

-La respuesta inmunológica también se clasifica de acuerdo con la manera en que se produce:

a) Respuesta inmunológica activa natural: los patógenos pueden invadir al hospedero por medio de un mecanismo no
controlado; o sea, el contacto se produce a través de un vector o la presencia del microorganismo en el ambiente.

b) Respuesta inmunológica activa artificial: la administración de agentes patógenos vivos atenuados o muertos, así como
de sus componentes a través de la vacunación, que genera una exposición controlada, produce una infección subclínica.

c) Respuesta inmunológica pasiva natural: un recién nacido, necesita enfrentarse a diferentes condiciones con la finalidad
de madurar su sistema inmunológico. Durante la lactancia, la madre provee de anticuerpos que protegen al neonato contra
patógenos a los que ella ha desarrollado una respuesta inmunológica adaptativa.
d) Respuesta inmunológica pasiva artificial: se genera por la administración de anticuerpos específicos obtenidos de otro
individuo o especie previamente inmunizado. Tal es el caso de los antivenenos.

RESPUESTA INMUNOLOGICA INNATA

Se encarga del reconocimiento rápido de los agentes infecciosos, así como de la liberación de citocinas y quimiocinas que
exacerban la respuesta para favorecer la eliminación de los agentes patógenos. Está constituida por barreras físicas y
mecánicas.

Barreras físicas: La piel y las mucosas constituyen barreras físicas contra los agentes patógenos. Las células del epitelio
producen AMP (o péptidos antimicrobianos), capaces de matar o inactivar diferentes microorganismos; entre los AMP se
encuentran defensinas, catelicidinas, lectinas tipo C, ribonucleasas, proteínas S 100 y la psoriasina.

Barreras/tipo mecánico: en la mucosa los movimientos ciliares favorecen la expulsión de los microorganismos por medio
de la remoción y el recambio de las mucosas; en este mismo sentido, los movimientos peristálticos son importantes para
la expulsión de agentes parásitos del intestino. La microbiota también está asociada con la defensa del organismo contra
agentes patógenos. La piel y las mucosas se encuentran pobladas por microorganismos comensales.

Inflamación y activación de la respuesta inmunológica innata

Tras la ruptura mecánica de las barreras físicas debido a la invasión de un microrganismo o a un evento traumático, las
células dañadas secretan DAMP, los leucocitos residentes (mastocitos, células dendríticas y macrófagos) se activan al
reconocer los DAMP o los PAMP procedentes del agente infeccioso, y generan moléculas como histamina, leucotrienos y
prostaglandinas, lo que da inicio a una cadena de sucesos que provocan una respuesta inflamatoria caracterizada por calor,
rubor (enrojecimiento), tumor, dolor y pérdida de la función. La histamina y las prostaglandinas que liberan al medio los
mastocitos y otros leucocitos residentes producen la vasodilatación del epitelio vascular, lo que incrementa la
permeabilidad y permite la salida de plasma al sitio de infección. Asimismo, las células del epitelio se activan e incrementan
la expresión de moléculas de adhesión con la finalidad de favorecer el fenómeno de diapédesis, en el que los leucocitos
que se encuentran en la sangre migran al sitio de inflamación y participan en la respuesta inmunológica. La activación del
epitelio vascular induce la expresión de moléculas de adhesión, como la P-selectina, y la vasodilatación reduce la velocidad
del flujo sanguíneo. La P-selectina interactúa con las integrinas que se encuentran en los leucocitos, y produce una
adhesión rápida y transitoria constante, fenómeno llamado rolling. Después de unas horas de iniciado el proceso de
inflamación, el endotelio vascular expresa E-selectina, la cual favorece un rolling más lento y, en consecuencia, la activación
leucocitaria por parte de las quimiocinas.

Respuesta inmunológica innata celular

Estos receptores, denominados PRR, reconocen PAMP y DAMP; son codificados en la línea germinal y están presentes de
forma intracelular y extracelular. Entre los PRR se encuentran:

a) TLR (o receptores tipo Toll). En la actualidad, en el ser humano se conocen 10 TLR. Los TLR-1, -2, -4, -5, -6 y -10 se
encuentran en la superficie celular y reconocen PAMP provenientes principalmente de bacterias, hongos, parásitos, así
como diferentes DAMP; mientras tanto, los TLR -3, -7, -8 y -9 se ubican dentro de la célula y reconocen ácidos nucleicos y
otros productos virales.

b) RLR (o receptores tipo RIG-1), que reconocen en especial ácidos nucleicos.

c) NLR (o receptores tipo NOD), que están en el interior de la célula y reconocen partículas virales y DAMP.

d) CLR (o receptores de lectina tipo C) que se unen a carbohidratos.

Los PRR se encuentran en diferentes células, entre éstas neutrófilos, macrófagos, linfocitos B y células dendríticas (DC)

Una vez que reconocen los PAMP o DAMP, las células de la respuesta inmunológica innata cumplen diferentes funciones y
presentan varios mecanismos. Tras su activación, las células secretan diferentes citocinas, quimiocinas y otros factores que
amplifican la respuesta y funcionan tanto de forma autocrina como paracrina. Cabe señalar que algunas citocinas, además
de ser importantes para la comunicación celular, tienen acción directa sobre el agente invasor; por ejemplo, los
interferones (IFN) son capaces de interrumpir la replicación viral dentro de las células en diferentes etapas, mientras que
moléculas pertenecientes a la familia del TNF ( o factor de necrosis tumoral) inducen mecanismos de apoptosis celular, los
cuales son importantes para combatir las células transformadas que en etapas tardías dan lugar a la formación de tumores.
Las NET (o trampas extracelulares de neutrófilos) son un mecanismo de defensa utilizado por los neutrófilos como uno de
los últimos recursos de respuesta, ya que produce la muerte celular. Las NET están constituidas por ácidos nucleicos y por
el contenido de los gránulos del neutrófilo, lo que permite atrapar a los microrganismos en una red pegajosa y luego
degradarlos mediante la acción del lisosoma.

Células que participan en la respuesta inmunológica innata

Neutrófilos constituyen del 50 al 70% de los leucocitos en la sangre, y son células con actividad fagocítica. Sus gránulos
cuentan con diferentes enzimas y AMP que pueden ser liberadas al medio después de activarse. Asimismo, tienen la
capacidad de producir grandes cantidades de ROS (o especies reactivas de oxígeno), RNS (o especies reactivas de
nitrógeno) y halogenuros que incrementan su actividad microbicida. Además de la fagocitosis, los neutrófilos pueden
formar trampas extracelulares. Se dividen en dos clases principales: N1 o proinflamatorios, y N2 o antiinflamatorios

Células dendríticas: se encuentran divididas en tres subclases principales: las células dendríticas plasmacitoides (pDC), las
células dendríticas mieloides (mDC) y las células dendríticas intersticiales (iDC). Son las APC (o células presentadoras de
antígeno) por excelencia, ya que tienen gran capacidad de migrar a los ganglios linfáticos, en donde encuentran a los
linfocitos T, con quienes interactúan para iniciar la respuesta inmunológica adaptativa.

Macrófagos y los monocitos: son fagocitos mononucleares presentes en el tejido y la sangre. En el tejido, los macrófagos
residentes son primordiales en el desarrollo, la homeostasis y la resolución de la inflamación. Por su parte, los monocitos
participan de forma activa en los procesos inflamatorios y la resolución de infecciones, ya que, por encontrarse en el
sistema circulatorio, tienen fácil acceso a órganos y tejidos, y migran de forma eficiente al sitio de la inflamación. Al igual
que los neutrófilos, los macrófagos pueden dividirse en proinflamatorios (M1) o antiinflamatorios (M2).

Eosinófilos: se encuentran presentes en la sangre, la piel, la médula ósea, el timo y las mucosas. Participan en la respuesta
inmunológica innata contra patógenos, así como en la presentación de antígenos a los linfocitos T. Asimismo, los eosinófilos
están relacionados con algunas reacciones de hipersensibilidad, ya que al activarse inducen la producción de mucina (la
cual genera los síntomas característicos de las alergias aéreas, como la secreción nasal).

Basófilos: son una pequeña población de granulocitos en la sangre, se encuentran en la sangre en su forma madura y que
tras su activación migran a los ganglios linfáticos, donde producen grandes cantidades de interleucina (IL)-4. Pueden
participar en la presentación de antígeno, y se les ha relacionado con el establecimiento de una respuesta inmunológica
adaptativa contra helmintos al favorecer su expulsión del organismo.

Mastocitos: salen de la médula ósea en forma inmadura y terminan su maduración en los tejidos, en los que permanecen
largo tiempo. Se les ha relacionado con reacciones agudas de hipersensibilidad después del contacto con moléculas
presentes en el ambiente que ocasionan una respuesta inmunológica en individuos susceptibles, conocidas como
alérgenos.

Células NK: son linfocitos que presentan receptores provenientes de la línea germinal. Las células NK tienen actividad
citotóxica contra células transformadas o infectadas por virus, en especial mediante un mecanismo que involucra dos tipos
de receptores. Los receptores encargados de la inhibición de la actividad citotóxica incluyen a los miembros de la familia
KIR (o receptores asesinos parecidos a inmunoglobulina) encargados de reconocer moléculas del HLA (o antígeno
leucocitario humano) clases A, B y C, así como el NKG2A, que reconoce moléculas HLA-E. Otros tipos de KIR acoplados a la
molécula DAP12 reconocen moléculas similares al HLA y son capaces de activar su efecto citotóxico. Cuando los receptores
inhibidores no están presentes, la célula NK libera granzimas y perforinas, que producen la muerte de su célula blanco. La
célula NK también produce quimiocinas y citocinas, como el IFN-y, función que se incrementa con el reconocimiento de
PAMP y DAMP por medio de sus TLR.

Linfocitos Tyo: son células que participan lo mismo en la respuesta inmunológica innata que adaptativa debido a su
variedad de funciones. A diferencia de los linfocitos TaB, los Tyo reconocen antígenos no peptídicos como fosfoantígenos,
isoprenoides, alquilaminas, moléculas no clásicas del MHC-1 (o complejo principal de histocompatibilidad clase I), MICA y
MICB.
Respuesta inmunológica innata humoral:

Dentro de la respuesta inmunológica innata, hay moléculas capaces de tener actividad antimicrobiana. La piel y las
mucosas secretan enzimas, como la lisozima y la lactoferrina, que afectan la supervivencia del microorganismo patógeno.
Los AMP son moléculas presentes en las barreras físicas que ayudan a eliminar los patógenos antes de que invadan el
organismo, además de que actúan a manera de agentes quimiotáxicos para los leucocitos. Son sintetizados por células
epiteliales, macrófagos y otros leucocitos.

Las B-defensinas y las catelicidinas son dos familias de AMP presentes en el epitelio, cuya actividad antimicrobiana sucede
en la piel. Las A -defensinas y las lectinas tipo E se encuentran en el intestino.

Entre las catelicidinas se encuentra la LL37, sintetizada de forma abundante por los queratinocitos en procesos de
inflamación. La LL37, además de ocasionar un daño directo en los organismos, es capaz de atraer a neutrófilos, mastocitos,
monocitos y linfocitos T al sitio de infección.

Las A-defensinas presentes de forma abundante en el intestino son similares a las B-defensinas en su función y estructura;
la diferencia principal entre las dos clases de defensinas radica en las posiciones de los enlaces disulfuro dentro de las
cadenas.

Un último mecanismo de respuesta inmunológica innata humoral son los anticuerpos naturales producidos por linfocitos
B1. Estos linfocitos se encuentran en especial en el bazo y producen una respuesta contra anticuerpos no peptídicos,
mediante un mecanismo independiente de linfocitos T. Los anticuerpos que producen son del tipo lgM y se caracterizan
por una baja afinidad por el antígeno.

Presentación de antígenos

Para ser reconocidas como propias, las células del organismo deben presentar moléculas características que así las
identifiquen. Las moléculas del MHC (Complejo Mayor de Histocompatibilidad), también denominadas HLA (Antígenos
Leucocitarios Humanos) en seres humanos son las encargadas de ejercer dicha función. Existen dos clases principales: las
moléculas del MHC-1 que son expresadas de forma ubicua por todas las células nucleadas del organismo, y las moléculas
del MHC de clase 11 (MHC-11) que sólo son expresadas por las APC (células presentadoras de antígeno).

Una vez que termina su vida útil, las proteínas celulares son metabolizadas por medio de unidades llamadas proteosomas;
Los péptidos resultantes pueden ser transferidos al aparato de Golgi, ahí se unen a las moléculas del MHC-1 y luego son
enviados a la superficie. Sin embargo, los péptidos unidos al MHC-1 pueden provenir de procesos infecciosos con virus o
bacterias intracelulares

Los linfocitos Tc CD8+ capaces de reconocer dichos péptidos en las moléculas del MHC-1 lo hacen a través de su TCR (o
receptor de linfocitos T) y tienen una actividad citotóxica similar a las células NK. Las APC son las encargadas de activar los
linfocitos Th CD4 + que reconocen péptidos presentados en el contexto molecular MHC-2, y por lo general tienen unido
un péptido proveniente del medio extracelular. Los macrófagos, neutrófilos, eosinófilos, basófilos y, en particular, las
células dendríticas fagocitan microorganismos extracelulares, los degradan y luego los presentan en el contexto molecular
del MHC-2. La presentación cruzada dentro de las APC es un fenómeno que se produce cuando los péptidos provenientes
del medio extracelular escapan del fagolisosoma y se unen a moléculas del MHC-1; del mismo modo, los péptidos de origen
intracelular pueden presentarse en el contexto molecular del MHC-2 al ser encerrados en los endosomas mediante
procesos como la autofagia.
RESPUESTA INMUNOLÓCICA ADAPTATIVA

Debido a que los PRR son receptores codificados de línea germinal, su variabilidad es escasa y, por lo tanto, muchas veces
ineficaz para eliminar al patógeno. La respuesta inmunológica adaptativa se caracteriza por el uso de receptores y
anticuerpos altamente específicos, los cuales son resultado de la recombinación genética en células de la línea linfoide.
Los linfocitos TaB y B son los principales componentes celulares de la respuesta inmunológica adaptativa celular, mientras
que los anticuerpos son los representantes de la respuesta inmunológica adaptativa humoral. El establecimiento de una
respuesta inmunológica Cabe mencionar que las moléculas reconocidas por los BCR, TCR y anticuerpos son pequeñas
porciones de un microorganismo o alérgeno denominado antígeno.

Linfocitos T y la respuesta inmunológica adaptativa celular

Los linfocitos T provienen de la línea linfoide durante la hematopoyesis y terminan su maduración en el timo, del cual
deriva su nombre. Se dividen en dos subtipos según el TCR que presentan: linfocitos TaB y linfocitos Ty8. Las cadenas que
conforman el TCR provienen de un proceso de recombinación somática, en el que los segmentos de variabilidad V,
diversidad D y unión J se recombinan entre sí de forma aleatoria; sin embargo, los linfocitos Ty8 tienen menor variabilidad
y su actividad está relacionada principalmente con la respuesta inmunológica innata.

Con la finalidad de disminuir la probabilidad de que se desarrolle una respuesta inmunológica contra antígenos propios,
los linfocitos TaB pasan por dos procesos de control durante su maduración en el timo.

La selección positiva es un proceso por el cual los linfocitos T maduros son seleccionados por reconocer las moléculas del
MHC con una afinidad intermedia

Por otro lado, los linfocitos se someten a una selección negativa y son eliminados por apoptosis en caso de que sean
capaces de reconocer péptidos propios con alta afinidad.

Una vez que el linfocito TaB pasa por este control es liberado a la circulación como linfocito Tc CD8+ o Th CD4+,
considerados naive, pues no se han expuesto a su antígeno específico. Los linfocitos TaB detectan péptidos presentados
en el contexto molecular del MHC, mientras que los Ty8 reconocen antígenos no peptídicos, los cuales son presentados a
través de moléculas homólogas al MHC, como es el caso de la familia CDl, expresada en las APC y prácticamente en todas
las células del organismo.

Linfocitos Th CD4+: cooperación celular

Las células dendríticas que captaron el antígeno mediante procesos como la fagocitosis migran a los ganglios linfáticos,
donde interactúan con los linfocitos Th CD4 + naive al presentar antígenos en el contexto molecular del MHC-2. La molécula
CD4 y otros correceptores establecen la unión entre las dos células. Además, la APC secreta diferentes citocinas que dan
una segunda señal que permite una correcta activación linfocitaria. De acuerdo con las citocinas presentes durante la
sinapsis, el linfocito se activa en diferentes perfiles: Thl, Th2, Thl7, TFH (cooperadores foliculares), o Treg (reguladores). Los
diferentes subtipos de linfocitos Th producen distintos tipos de respuestas inmunológicas al activar distintas estirpes
celulares, ya sea una respuesta de tipo celular (Thl), humoral (Th2), proinflamatoria (Th17) o antiinflamatoria (Treg). La
función principal de los linfocitos Th CD4 + es, como su nombre lo indica, la cooperación con otras células con la finalidad
de regular y promover la respuesta inmunológica mediante la secreción de citocinas.

Linfocitos Tc CD8+ y respuesta inmunológica adaptativa celular

Los linfocitos Tc CD8+ son capaces de reconocer péptidos procesados de forma similar que los linfocitos Th CD4 + en los
ganglios linfáticos, por medio de la presentación del antígeno por moléculas del MHC-1 y, por lo general, en presencia de
citocinas como la IL-12. Además, se observó que un linfocito Th CD4+ puede participar en la activación de un linfocito Tc
CD8+ cuando se realiza la unión simultánea de ambas células a la misma célula dendrítica, mediante la estimulación de
esta última por correceptores como CD40L, y la inducción de quimiocinas que le permiten al linfocito Tc CD8+ aproximarse
a la APC. Una vez eliminada la infección mueren por apoptosis excepto los linfocitos Tc CD8+ de memoria de vida larga-. El
mecanismo citotóxico está mediado por el reconocimiento de su antígeno en la célula blanco por medio del MHC-1; luego
secretan perforinas, que producen poros en las células, y granzimas, que activan la vía de las caspasas, lo que culmina en
la muerte celular por apoptosis.
Linfocitos B y respuesta inmunológica adaptativa humoral

Los linfocitos B son células de origen linfoide que maduran en la médula ósea y pueden reconocer antígenos de forma
nativa, o sin ser procesados, mediante su BCR. Los anticuerpos son proteínas formadas por monómeros de dos cadenas
pesadas y dos cadenas ligeras con dominios de inmunoglobulina que, al igual que el TCR, son generadas tras un proceso
de recombinación genética al azar de los segmentos V, D y J. Los anticuerpos generan un extenso repertorio capaz de
reconocer casi cualquier antígeno.

Los linfocitos B pueden ser activados por dos diferentes vías. La vía timo independiente es aquélla por la que el linfocito B
reconoce directamente a su antígeno sin necesidad de un estímulo externo, y se activa para dar lugar a una célula
plasmática productora de anticuerpos.

Por otro lado, una activación timo dependiente se observa cuando un linfocito Th CD4 + secreta diferentes citocinas que
influyen en la activación del linfocito B. Por lo regular, una respuesta timo dependiente produce linfocitos B y células
plasmáticas de vida larga, que producen niveles bajos de anticuerpos y son capaces de responder con mayor eficacia en
un segundo encuentro con el antígeno.

En el ser humano, existen cinco clases de anticuerpos: IgM, IgD, IgG, IgA e IgE. Los anticuerpos son capaces de unirse a su
antígeno presente en el medio y de llevar a cabo alguna de las siguientes funciones: el bloqueo del antígeno, la
neutralización de toxinas, la opsonización con lo que favorecen el proceso de fagocitosis y la activación de la vía clásica del
complemento, o la activación de diferentes estirpes celulares como los mastocitos que se desgranulan cuando reconocen
IgE por medio de su receptor de alta afinidad.

FASES DE LA RESPUESTA INMUNOLOGICA ADAPTATIVA: MEMORIA INMUNOLOGICA

Los linfocitos Th CD4 +, linfocitos Tc CD8+ y los linfocitos B pueden producir una población de memoria que se mantiene
presente aun después de que fue eliminado el antígeno y que son capaces de activarse con más rapidez y eficacia en un
segundo encuentro. Estos linfocitos de memoria por lo general se encuentran en mayor número comparados con los
linfocitos naive dirigidos contra el mismo antígeno. Los linfocitos Th CD4+ específicos contra el antígeno sufren una
activación y expansión clonal unos dos días luego de la infección. Sin embargo, para que se generen poblaciones de
memoria se requiere una interacción eficiente durante varios días entre el TCR y su péptido, presentado en el contexto
molecular del MHC. Enseguida de la eliminación del agente infeccioso, los linfocitos Th CD4 + mueren de forma masiva por
apoptosis y sólo sobrevive cerca del 5% después de dos a cuatro semanas. Conviene recordar que la actividad citotóxica
de los linfocitos Tc CD8+ es crucial para la respuesta inmunológica contra patógenos intracelulares, por ejemplo, los virus.
Cuando el microorganismo patógeno es eliminado y se realiza la contracción linfocitaria, unos pocos linfocitos Tc CD8+
permanecen como linfocitos de memoria.

Para la generación de estos linfocitos de memoria es relevante la presencia de la IL-7 y la IL-15, las cuales inducen los
cambios fenotípicos necesarios que les permiten permanecer en estado de quiescencia y reaccionar más rápido ante un
segundo encuentro.

Los linfocitos B participan en el proceso de memoria inmunológica. En el primer reto contra un agente infeccioso, los
linfocitos B se activan y se transforman en células plasmáticas de vida corta que pueden producir anticuerpos IgM
detectables siete días después de la infección, y que alcanzan su pico máximo al día 15. De los linfocitos B resultantes,
aquellos que generan anticuerpos con mayor afinidad por el patógeno tienen mayor posibilidad de sobrevivir.

En presencia de los linfocitos TFH CD4+, estos linfocitos B de centro germinal maduran y se comprometen como células
plasmáticas o linfocitos B de memoria, o mueren por apoptosis. Las células plasmáticas de vida larga permanecen activas
luego de la infección, y generan anticuerpos protectores sin la presencia del agente infeccioso, que pueden ser detectados
por meses; aunque, al ser un estado de diferenciación terminal, estas células plasmáticas no tienen la capacidad de
proliferar.

Por otro lado, los linfocitos B de memoria permanecen en estado senescente hasta que se establece un segundo contacto
con el patógeno, ante el cual son capaces de activarse y diferenciarse a células plasmáticas de modo más eficiente que un
linfocito B naive. Vale la pena mencionar que los linfocitos B de memoria sobreviven durante décadas en el ser humano.
 Reacciones de Hipersensibilidad (Alergia)

Los individuos que presentan reacciones de hipersensibilidad tienen cierto grado de susceptibilidad a partículas o
moléculas que se encuentran de forma ubicua en el medio ambiente; por ejemplo, pólenes, alimentos e incluso algunos
fármacos. Se clasifican en cuatro subtipos de acuerdo con los mecanismos de la respuesta inmunológica que participan,
ya sean humorales o celulares, principalmente los anticuerpos del tipo IgE o IgG y los linfocitos T. Entre las
hipersensibilidades se ubican las alergias, en las que un individuo susceptible genera anticuerpos IgE contra moléculas en
el ambiente llamadas alérgenos, que desencadenan reacciones inflamatorias locales o sistémicas.

Capítulo 3 ARQUITECTURA DEL SISTEMA INMUNOLOGICO

Hematopoyesis

La hematopoyesis es la formación de células sanguíneas.

En el humano, la eritropoyesis inicia en la segunda semana de vida intrauterina en los islotes sanguíneos de la pared del
saco vitelino.
La mielopoyesis o formación de células mieloides (granulocitos, monocitos, macrófagos y células dendríticas) empieza en
el saco vitelino alrededor de las semanas 3 a 4 de gestación. Más tarde, se sustenta en las células madre hematopoyéticas
(HSC) derivadas del mesodermo de la región mesonefros-gónada-aorta.
En la semana 5 de gestación las HSC se establecen en el hígado fetal, lo que da lugar a células mieloides, linfoides y
eritroides; así se mantiene la hematopoyesis hepática hasta las semanas 20 a 24.
Luego, las HSC migran y colonizan el bazo y el timo fetales.
En el segundo trimestre de gestación, la médula ósea es colonizada por HSC; de esta forma se mantiene la hematopoyesis
durante toda la vida y se originan todas las células de la sangre.
Las HSC son células madre (troncales) pluripotenciales que se auto renuevan por mitosis y son capaces de diferenciarse en
varios tejidos, y de reparar y regenerar tejidos dañados. En humanos, fenotípicamente son CD34+CD90+CD38- y Lin.
La célula madre mieloide es conocida como unidad formadora de colonias de granulocitos, eritrocitos, monocitos y
megacariocitos o CFUGEMM. La CFU-GEMM origina tres CFU:
a) CFU-EM: célula madre bipotencial precursora de CFU-E, precursora de eritroblastos y de CFU-Meg, precursora de
megacarioblastos.
b) CFU-GM: célula madre bipotencial común a mieloblastos y monoblastos, que prolifera y se diferencia en células madre
unipotenciales de neutróftlos (CFU-G), de monocitos (CFU-M), de eosinófilos (CFU-Eo) y de basófilos/mastocitos(CFU-
Bas/MC, Basen la médula ósea y MC en la mucosa gastrointestinal).
c) CFU-DC: se diferencia en células dendríticas (DC), aunque éstas también pueden derivar de monocitos y de células
madre linfoides.
La célula madre linfoide (CFU-L) origina células madre de linfocitos T, células madre de linfocitos B, células Natural Killer
(NK) y linfocitos NKT (T citotóxicas naturales). La célula madre de los linfocitos T, NK y NKT sale de la médula ósea, circula
en la sangre hasta llegar al timo, donde prolifera y origina linfocitos maduros.
La célula madre de los linfocitos B permanece y prolifera en la médula ósea, donde originará linfocitos B maduros.

La médula ósea y el timo son los órganos linfoides primarios, porque en su microambiente las células derivadas de los
progenitores linfoides completan su madurez.
Los ganglios linfáticos, el bazo y el tejido linfoide asociado a las mucosas integran los órganos linfoides secundarios

La vida media de los eritrocitos es de 120 días; la de las plaquetas de 10 días y la de los leucocitos desde unos minutos
hasta 16 horas, según el tipo celular y si se encuentren o no en los tejidos conjuntivos, los macrófagos pueden ser de 2 a 4
meses.
Los leucocitos pueden dividirse en células mieloides, que incluyen granulocitos (neutrófilos, eosinófilos, basófilos y células
cebadas), monocitos, macrófagos y DC, y células linfoides (linfocitos T, y linfocitos B, cada uno con diferentes
subpoblaciones funcionales y células NK).
Los linfocitos son las principales células efectoras de la respuesta inmunológica adaptativa.
Los linfocitos B pueden activarse de modo directo con el Ag y los linfocitos T por medio de la presentación de Ag por las
DC. Los linfocitos activados se diferencian en células efectoras citotóxicas (Tc), cooperadoras productoras de citocinas
(Th), o productoras de anticuerpos (células plasmáticas). La vida media de los linfocitos B es de 5 a 30 días, mientras que
los linfocitos T pueden vivir varios años.
Células dendríticas
Las células dendríticas (DC) son una población heterogénea de células que se originan en la médula ósea a partir de
precursores mieloides y linfoides. Son cruciales en la inducción de respuestas inmunológicas innatas y adaptativas
efectivas. Las células de Langerhans (LC) de la piel y las mucosas funcionan como centinelas del tejido linfoide asociado a
las mucosas y a la piel (MALT y SALT, respectivamente). En estos sitios captan antígenos extraños o patógenos por
fagocitosis, por endocitosis mediada por receptor y por pinocitosis.
La pinocitosis podría ser uno de los mecanismos más importantes de captación de patógenos menores de 1 a 2 μm, y de
antígenos propios y extraños disueltos en el líquido intersticial o en el moco sin necesidad de la unión ligando-receptor.
Existen tres tipos de DC, las clásicas o convencionales, las plasmocitoides (pDC) y las derivadas de células CD14+. De
acuerdo con su capacidad de activación pueden ser inmaduras (captadoras de Ag) y maduras (presentadoras de Ag) y,
según su función, pueden promover la inflamación o inducir tolerancia.

DC clásicas o convencionales
Las células dendríticas clásicas (cDC) se originan de precursores mieloides y linfoides de la médula ósea, del timo o de
monocitos/ macrófagos. Las DC clásicas inmaduras en piel, mucosas, intersticio y órganos linfoides secundarios realizan
muestreo de patrones moleculares asociados a daño (DAMP), patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) y
patrones moleculares asociados a microorganismos (MAMP). Para ello, las DC expresan receptores para el reconocimiento
de patrones moleculares o PRR. Las cDC pueden regular negativamente la activación del sistema inmunológico e inducir
tolerancia al presentar autoAg a los linfocitos T (células tolerogénicas).
Durante un proceso infeccioso o inflamatorio, las cDC activan linfocitos T por medio de la presentación de Ag y moléculas
coestimulatorias. Las DC inmaduras dejan de secretar las quimiocinas CCL2, 3, 4, 5, 7, 13, 15 y 20, mientras que las DC
maduras secretan CCL19 y CCL21 y expresan CCR7. Las DC maduras pueden activar neutrófilos, macrófagos, linfocitos NK,
Th l, Th2 y Th17 mediante la producción de diversas citocinas; por ejemplo, IL-1, TNF, IL-6, IL-12, IL-15, IL-23 e IFN tipo l.
Las cDC poseen un sistema endocítico con receptores que captan y transfieren lo que ha sido endocitado a
compartimentos intracelulares acíclicos para su procesamiento. Entre estos receptores se encuentran lectinas tipo I
(CD205 y CD206 -receptor de manosa-), lectinas tipo 11 (CD207 o langerina), CD209 (DC/SIGN) y CD1a y CD1d. Así, las cDC
son capaces de captar y presentar Ag peptídicos, lipídicos y glicolipídicos a los linfocitos T CD4+, CD8+ y linfocitos NKT.
Células dendríticas plasmocitoides
Las células dendríticas plasmocitoides (pDC) se originan en la médula ósea y representan 0.1 a 0.5% de los leucocitos
circulantes en la sangre periférica Las pDC son preferentemente activadas por RNA y DNA de virus vía TLR7 y TLR9, lo que
produce grandes cantidades de IFN tipo I (IFN-B, IFN-a, IFN-E, IFN-K e IFN-w), IFN tipo 111 (IFN-Al, IFN-A.2, IFN-A.3 o IL-
28B), citocinas proinflamatorias y quimiocinas (IL-6, TNF-a, CCL3, CCL4, CCLS, CXCL8 y CXCLlO). La diferenciación de cDC y
pDC a partir de un progenitor hematopoyético común requiere la señalización por FLT3L (tirosina cinasa tipo-fms 3). Las
pDC se generan y maduran en la médula ósea y migran por la sangre hacia el timo, los órganos linfoides secundarios y el
GALT (tejido linfoide asociado al tubo digestivo). La migración a la periferia depende de la expresión de CCRS (CD195),
controlada por Runx2. En la sangre periférica son CD4+ CD123+ CD14- y expresan BDCA-2 (antígeno-2 de células
dendríticas de sangre, CD303) e ILT7. Las pDC son un componente importante del GALT, donde constituyen hasta 1 % del
total de las células de la mucosa. Las pDC de las placas de Peyer difieren de otras pDC porque no sintetizan IFN tipo I.

Células dendríticas derivadas de células CD14+

Las células dendríticas derivadas de células CD14+ producen grandes cantidades de TNF-a e iNOS (sintasa inducible del
óxido nítrico), por lo que también se les llama TipDC.

ARQUITECTURA DE LOS ÓRGANOS LINFOIDES PRIMARIOS: MÉDULA ÓSEA Y TIMO

Médula ósea