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El cáncer no es solo una enfermedad, sino muchos trastornos que comparten una profunda
alteración en la regulación del crecimiento.
“una neoplasia es una masa anormal de tejido cuyo crecimiento excede y está descoordinado
con el de los tejidos normales y persiste de la misma forma excesiva después de cesar los
estímulos que desencadenaron el cambio”
Todas las células neoplásicas en un único tumor surgen de una célula individual afectada por
un cambio genético.
Tumor maligno: puede invadir y destruir estructuras adyacentes, puede metastatizar, no tienen
límites claros y son de crecimiento acelerado.
Invasión local
Los tumores benignos tienen una cápsula fibrosa que los delimita del tejido adyacente.
Los tumores malignos generalmente no la tienen, pero pueden adquirirla si son de crecimiento
lento, sin embargo, se aprecian cordones infiltrando tejido adyacente.
Después del desarrollo de metástasis, la invasividad es la característica más fiable de
malignidad.
El carcinoma de cuello uterino se deriva de un carcinoma in situ, estos presentan
características citológicas de malignidad sin invadir aun la membrana basal, pero con el tiempo
lo hacen y alcanzan el estroma subepitelial.
Metástasis.
Implantación tumoral sin continuidad del mismo y es, salvo algunas excepciones, característica
de malignidad. Ej, los gliomas y los carcinomas de célula basales de la piel son localmente
invasivos pero rara vez metastatizan.
Vías de diseminación:
• Siembra directa de las cavidades o superficies corporales
Siendo más suseptibles cavidad peritoneal, pleural, pericárdica y articulares
• Extensión linfática
Los tumores no tienen linfáticos funcionales. Se diseminan por los del margen
• Extensión hematógena
Típica de los sarcomas aunque también se ve en carcinomas. Puede darse cuando las
células tumorales pasan por los lechos capilares pulmonares o derivaciones
arteriovenosas, o cuando metástasis pulmonares originan émbolos tumorales. En la
diseminación venosa se afectan con más facilidad hígado y pulmón.
Epidemiología:
El desarrollo del cáncer implica influencias ambientales, raciales y culturales.
En estos vemos que hay mutación puntual de un único alelo en los supresores
tumorales y el silenciamiento de su homólogo por ejemplo por delección o
recombinación en las células somáticas. Entre las características tenemos:
§ La localización de estos es específica en determinados tejidos con la
excepción de Li Frau Meni
§ Están asociados con un marcador fenotípico específico como los múltiples
tumores benignos en el tejido y la presencia de anomalías no neoplásicas
en el mismo
Ej. RETINOBLASTOMA:
Portadores del gen supresor mutante RB que puede conllevar a
retinoblastoma bilateral y a osteosarcoma.
LI FRAU MENI: implica una mutación en P53
NEM-1 Y NEM-2:
Mutación en los genes que codifican menina y tirosina sinasa
CANCER DE COLON NO POLIPÓSICO HEREDITARIO.
Base molecular de la carcinogenia en múltiples pasos. Cada cáncer debe ser el resultado
de la acumulación de múltiples mutaciones (mama y colon acumulan alrededor de 90
mutaciones). Un oncogén no puede transformar solo a una célula, sino que se transforma por
combinaciones de estos, por ejemplo RAS induce en la célula la secreción de factores de
crecimiento y le permite crecer sin anclaje a un sustrato normal, MYC por su parte confiere
inmortalidad y sensibiliza a la célula frente a factores de crecimiento. La progresión en colon es
1. Hiperplasia epitelial, 2. Formación de adenomas, 3. Transformación maligna.
Carcinogenia microbiana.
• Virus ARN oncógenos.
o HTLV-1 (virus de la leucemia de células T humano-1) que causa una forma de
leucemia/linfoma de células T, tiene tropismo por las células TCD4+. La
transmisión humana requiere el paso de células T infectadas por relaciones
sexuales, productos sanguíneos o lactancia. Parece que en el gen tax está la
razón de su actividad transformadora. La proteína Tax puede estimular factores
de proliferación y diferenciación en células T. pasos que contribuyen a la
leucemia: infección por HTLV-1 que causa expansión de una población celular
policlonal no malgna por efecto de tax. Riesgo de mutaciones e inestabilidad por
la misma tax. Acumulación de mutaciones y anomalías y, finalmente surgimiento
de células T neoplásicas monoclonales.
• Virus ADN oncógenos.
o Virus del papiloma humano. Tipo 16 y 18 están relacionados con carcinoma de
células escamosas de cuello uterino y la región anogenital, 20% de cánceres
orofaringeos. La adhesión del ADN vírico termina causando pérdida del represor
vírico E2 y sobreexpresión de oncoproteínas E6 y E7. E7 se une a RB que libera
a E2F, causando la progresión por el ciclo celular. E6 se une y media la
degradación de P53 y de BAX. En resumen, los VPH de alto riesgo expresan
proteínas oncógenas que inactivan supresores tumorales, activan ciclinas, inhiben
la apoptosis y se oponen a la senescencia celular.
o Virus de Epstein-Barr. Relacionado con la forma africana del linfoma de Burkitt,
linfoma de células B en pacientes inmunodeprimidos, un subgrupo de linfoma de
Hodgken, carcinomas nasofaríngeos y algunos gástricos y formas raras de
linfomas de células B y NK. Este virus usa el receptor de complemento CD21 para
unirse a células B e infectarlas. El gen LMP-1 de VEB actúa como oncogen,
promueve la supervivencia y proliferación de células B al activar la vía (NF- κB y
JAK/STAT), también evita la apoptosis por activación de BCL2 además de inducir la
expresión de VEGF,FGF-2, MMP9 y COX2. El gen EBNA-2 imita a un receptor
de Notch que transactiva genes del anfitrión como los de la ciclina D y la familia
de protooncogenes src. En resumen, VEB no es directamente oncógeno, pero
actuando como mitógeno policlonal de células B, establece el estado para la
adquisición de la traslocación t(8;14). La respuesta inmune eficaz de la mayoría,
conlleva a infección asintomática o a mononucleosis infecciosa autolimitada. Es
más clara la relación con los linfomas de células B en pacientes
inmunodeprimidos. El carcinoma nasofaríngeo también está asociado a VEB en
zonas endémicas.
o Virus de la hepatitis B y C. B, relacionado con cáncer de hígado, B y C
relacionados con carcinoma hepatocelular. Los genomas de B y C no codifican
oncoproteínas víricas, el efecto dominante parece ser la inflamación crónica
mediada inmunológicamente llevando a la muerte del hepatocito, a regeneración
y a daño genómico. La regeneración celular implica la acción de una plétora de
citosinas, quimiocinas, factores de crecimiento, entre otras, que promueven la
angiogénesis y la proliferación compensadora, aumentando el riesgo de
carcinogénesis y la acción de células de inflamación promueve la producción de
EROs que son genotóxicas y mutagénicas. El genoma de VHB contiene contiene
al gen HBx que activa diversos factores de transcripción. En cuanto a VHC, la
proteína nuclear del VHE, puede tener efecto directo en la oncogenia,
posiblemente activando vías del crecimiento.
o Helicobacter pylori (primera bacteria asociada a carcinogenia). inicia con
gastritis crónica seguida de atrofia gástrica, metaplasia intestinal de las células de
revestimiento, displacia y cáncer. Cag A es gen asociado a cáncer que como
citotoxina ingresa en las células del epitelio gástrico donde incia una cascada de
señales que imitan la estimulación no regulada por factores de crecimiento. H.
pylori se asocia también a linfoma gástrico (linfomas de tejido linfoide asociado a
mucosa o maltomas) que se originan en células B. se cree que H. pylori conduce
a la aparición de células T reactivas a esta bacteria que a su vez estimulan la
proliferación policlonal de células B.
o Virus herpes del sarcoma de Kaposi (virus herpes humano 8)
o Poliomavirus de células de Merkel.
Defensa del anfitrión contra tumores: inmunidad tumoral. Vigilancia inmunitaria: el sistema
inmune vigila la aparición de células malignas y las destruye.
Antígenos tumorales.
Antígenos específicos de tumores y Antígenos asociados a tumores (primera
clasificación)
Los linfocitos T citotóxicos son el primer mecanismo de defensa inmunitaria contra
tumores.
o Productos de genes mutados. Que son proteínas nunca antes vistas por el
sistema inmune y por tanto son reconocidas por él. Estas son sintetizadas en
el citoplasma y pueden entrar en la vía de procesamiento de antígenos del
CPH1 y ser reconocidos por T-CD8+, o ser presentadas por fagocitos a T-
CD4+.
o Sobreexpresión o expresión aberrante de células tumorales. Por ejemplo
la tirosinasa, que se produce en tan baja cantidad y en tan pocas células que
solo es reconocida como antígeno cuando hay sobreexpresión. Otros son los
antígenos testiculares del cáncer.
o Antígenos tumorales producidos por virus oncógenos. Los más potentes
son los producidos por virus ADN latentes, como el VPH y VENB.
o Antígenos oncofetales. Se expresan en niveles altos en células cancerosas y
fetales pero no en tejidos adultos, (salvo en ciertas enfermedades
inflamatorias). Los más característicos son el CEA (antígeno
carcinoembrionario) y AFP (alfa-fetoproteina).
o Glucolípidos y glucoproteínas de superficie celular alterados. Ya sea que
están mutados o se expresan en mayor cantidad de lo normal. Incluyen
gangliósidos (como GM2, GD2 y GD3), musina y antígenos de grupo
sanguíneo.
o Antígenos de diferenciación específicos del tipo celular. No inducen
respuesta del anfitrión por ser normales en el cuerpo, pero su sobreexpresión
tiene carácter diagnóstico para saber el origen del tumor y en inmunoterapia.
CD20 por ejemplo es marcador de linfomas derivados de células B.
Mecanismos efectores antitumorales.
• Linfocitos T citotóxicos. Los T-CD8+ protegen de neoplasias asociadas a virus.
• Células NK. Primera línea de defensa después de ser activadas por IL-2 e IL-5
• Macrófagos. Las dos anteriores secretan interferón gamma que activa a los
macrófagos, estos pueden destruir células tumorales produciendo FNT o especies
reactivas de O2.
• Anticuerpos. La administración de anticuerpos monoclonales contra células
tumorales puede ser eficaz terapéuticamente.
Caquexia cancerosa. Que implica pérdida de grasa, masa magra, anemia, anorexia y
debilidad profunda. Esto se debe a que el metabolismo basal está aumentado en la
persona y no a la demanda nutricional del tumor. Probablemente la caquexia está asociada la
acción de citosinas (como FNT que moviliza las grasas desde los depósitos y suprime el
apetito) producidas por el tumor y el anfitrión.
Síndromes paraneoplásicos. Síntomas en pacientes cancerosos sin asociación aparente
(regional o bioquímica) con el tumor. Estos son importantes de reconocer por:
• Pueden ser la manifestación más precoz.
• Puede suponer un problema clínico significativo en pacientes afectados.
• Pueden imitar una enfermedad metastásica.
Las endocrinopatías (por producción hormonal ectópica) son muy frecuentes entre las
paraneoplasias, la más frecuente de estas es el síndrome de Cushing, secundario a cáncer de
pulmón microcítico que conlleva aumento de corticotropina o péptidos similares. Otro es la
hipercalcemia relacionada con osteolisis causada por cáncer (como mama, pulmón, riñón y
ovario; carcinoma broncógeno de células escamosas) o con producción de sustancias
humorales calcémicas por neoplasias extraoseas. En la hipercalcemia se involucra la Proteína
relacionada con la hormona paratiroidea (PTHRP). Otros son síndromes paraneoplásicos
neuromiopáticos (neuropatías periféricas, degeneración cerebelosa cortical, polimiopatía similar
a polimiositis y un síndrome miasténico similar a miastenia gravis); se cree que se trata de
anticuerpos que reaccionan contra células tumorales y que generan reacción cruzada con las
neuronas. La acantosis nigricans (placas gris-negruzcas de hiperqueratosis verrugosa en la
piel). Osteoartropatía hipertrófica en 1-10% de personas con carcinomas broncógenos que
implica formación de hueso nuevo perióstico en extremos distales de huesos largos, artritis de
las articulaciones adyacentes y dedos en palillo de tambor. Manifestaciones vasculares y
hematógenas como la tromboflebitis migratoria (síndrome de Trousseau) asociado a carcinoma
de páncreas y pulmón; coagulación intravascular diseminada asociada con la leucemia
promielocítica aguda y el adenocarcinoma prostático. Endocarditis trombótica no bacteriana
Perfiles moleculares del tumor. El método más frecuente para el análisis a gran
escala de la expresión génica en uso hoy se basa en la tecnología de micromatriz
de ADN. Un problema fundamental en el análisis de la expresión génica en los
tumores es la heterogeneidad del tejido, que además puede incluir células
estromales normales e inflamatorias. Para superar este problema se emplea la
microdisección mediante captura de láser.
Marcadores tumorales. El PSA es actualmente uno de los más importantes ya
que se emplea con éxito en la identificación del adenocarcinoma de próstata
aunque también puede estar elevado en sangre en hiperplasia prostática benigna.
El CEA (antígeno carcinoembrionario) es elaborado por cáncer de colon, mama,
páncreas y estómago. AFP es producido por carcinoma hepatocelular, restos de
saco vitelino en gónadas y ocasionalemente teratocarcinoma y carcinoma de
células embrionarias. El problema de los tres anteriores es que carecen tanto de
sensibilidad como de especificidad y sin embargo son muy útiles para descubrir
una recidiva del tumor. Otros marcadores importantes son la HCG en tumores
testiculares, CA-125 para tumores ováricos y las inmunoglobulinas en mieloma
múltiple y otros tumores de células plasmáticas secretores.