Ciclo Celular

Objetivo
El objetivo es mostrar los elementos generales principales, la importancia y las fases en las que se subdivide el ciclo de vida de la Clula (Ciclo Celular). As como presentar los aspectos fundamentales de la regulacin de este ciclo

Temario
Parte del temario del Curso de Biologa Celular :
a) Definir ciclo celular diferenciando entre clulas cclicas y no cclicas b) Interfase.- Describir cada etapa (G0, G1, S, G2) c) Divisin

Antecedentes Teora Celular

1838: Theodor Schleiden y Jacob Schwan Todos los organismos estn compuestos por una o ms clulas. Una clula se origina por la divisin de una clula preexistente.

Reproduccin celular
Es considerada como una de las caractersticas funcionales principales de las clulas.
El crecimiento y desarrollo adecuados de los organismos vivos depende del crecimiento y multiplicacin de sus clulas.

Organismos Unicelulares
La divisin celular implica una verdadera reproduccin ya que por este proceso se producen nuevos organismos.
Ciliado unicelular:

Fuente:

http://www.javeriana.edu.co/Facultades/Ciencias/neurobioquimica/libros/celular/celula.htm

Organismos Multicelulares
Derivan de una sola clula CIGOTO
La repetida divisin de sta y sus descendientes, determina el desarrollo y crecimiento del individuo.

Hay diferenciacin celular

Fuente: Alberts

Definicin de Ciclo Celular

Es un conjunto ordenado de eventos que culmina con el crecimiento de la clula y su divisin en dos clulas hijas

El perodo comprendido entre la formacin de la clula por divisin de su clula madre y el tiempo cuando ella misma se divide.

Etapas Generales del Ciclo

INTERFASE: Crecimiento Durante la interfase la clula duplica:

Su ADN
Todos los componentes celulares DIVISIN: Se producen dos clulas hijas. Segregacin del material gentico Divisin del citoplasma

Duplicacin-ADN (Fase S)
Durante un intervalo especifico en la interfase la clula duplica su ADN
G1

clulas

s
0 200

G2
600

Observacin de la sntesis de ADN midiendo incorporacin de Timidina tritiada

2C

400

4C

800

1000

Deteccin de la sntesis de ADN, midiendo su contenido. (Evaluacin con citometra de flujo)

Perodos Generales y Fases del Ciclo Celular

Duracin - Ciclo Celular Tpico

Alrededor de 24 horas. G1: 12 horas S: 7 horas G2: 4 horas M: 1 hora

Clulas cclicas
REHACER LAS LETRAS DE FIGURA

Clulas cclicas

Clulas no cclicas (Go)

Clulas no cclicas
Se encuentran en Go y son de dos tipos:
1. Las que son capaces de entrar al ciclo nuevamente por medio de un estmulo adecuado y

Linfocito
2. Las clulas diferenciadas terminalmente, que ya nunca se dividirn.

Neurona

Etapas de la Interfase

GO: Etapa Quiescente (Fuera de Ciclo) G1: corresponde a "GAP 1 (Intervalo 1). S: representa "Synthesis de ADN G2: representa "GAP 2 (Intervalo 2).

Divisin celular (M)

En general "mitosis (clulas somticas) meiosis en clulas germinales. En esta fase ocurre la divisin nuclear (los cromosomas se separan) y se da la divisin citoplasmtica (citocinesis)

Caractersticas de las diferentes etapas de la Interfase

Fase Goquiescente o durmiente

Es fisiolgicamente distinta a una fase G1 prolongada. Los perfiles de sntesis de RNA y protenas son diferentes. La cromatina en las clulas Go tiene un mayor grado de condensacin. Los extractos de clulas en Go inhiben la sntesis de DNA.

Etapa G1
Inicia a partir de la citocinesis de la divisin anterior. Acumulacin del ATP e incremento del tamao celular. Gran actividad metablica: Sntesis de diversas protenas. Actividades celulares de: secrecin, conduccin, endocitosis

G1- Caractersticas
Es el perodo que ms variacin de tiempo presenta

En esta etapa la clula decide continuar el ciclo o detenerse en la etapa G0.

FASE M FASE G2

*
FASE Go

TIEMPO

*
FASE G1

FASE S

Puntos de Regulacin
ALTO ALTO

G2

G1

ALTO

Durante la interfase hay dos puntos de regulacin esenciales: uno durante G1, antes de la entrada a la fase S y el otro en G2, previo al inicio de la fase M. En la etapa de divisin se encuentra el punto M

Los Elementos Claves en la Regulacin del Ciclo Celular

Ciclinas Cinasas dependientes de ciclinas (Cdk)

Fuente imagen: Alberts y col

Complejos cinasa-ciclina
CDK + Ciclina COMPLEJO ACTIVO

CDK

Ciclina
Substrato (protena blanco)

Se une al substrato

Modificacin qumica (fosforilacin)

Regulacin G1 en levaduras
Nutrientes Inicio
Tamao Celular

Imagen modificada de: Cooper, 2000

Regulacin en Clulas Animales

M
Go

G2

G1

Punto de regulacin
S

Factores de crecimiento

Ciclinas regulacin en G1 - S
G1-Cdk ciclina D
G1/S-Cdk ciclina E
Incremento Se combinan con cinasas-dependientes S de ciclinas (Cdk) Punto de regulacin G1

G0
Cdk2-ciclina D Cdk4-ciclina D Cdk6-ciclina D Cdk2-ciclina E

Induccin de Ciclinas (tipo D) por factores de crecimiento

Factores de crecimiento
M

Ras, Raf, ERK

G1

Sntesis de ciclinas tipo D

Unin Cdk4, 6 con CycD

Punto de regulacin

pRb sin fosforilar unida a E2F

Regulacin G1-S Rb - E2F

Rb

Cdk 4,6/ciclina D

Fosforilacin de pRb libera a E2F Rb

E2F

E2F

Rb E2F

E2F RNA

Inhibicin de la transcripcin
Imagen modificada de: Cooper, 2000

Transcripcin de genes-fase S

Induccin de p21 por dao al ADN

Dao en el DNA
Incremento en p53

El dao al ADN incrementa p53

Se activa la transcripcin del gene que codifica para un inhibidor de Cdk (p21)

p53

p21 mRNA

p21
Cdks Inhibicin del ciclo celular PCNA Inhibicin de la sntesis de ADN

Detencin en G1

Imagen modificada de: Cooper, 2000

Resumen del Punto de Regulacin G1

G1: En este punto la clula comprueba: Tamao-masa Integridad ADN Requiere de factores de crecimiento

M
Go

G2

G1

Punto G1

Es el control principal de la proliferacin

Fase de sntesis o replicacin del ADN FASE S

S: fase de sntesis o replicacin del ADN

La sntesis del ADN, se efecta etapa especfica del ciclo. en esta

La duplicacin inicia en diferentes puntos simultneamente.

Diversos factores se relacionan con el inicio de la sntesis. Los nuevos ADNs quedan unidos por el centrmero hasta la mitosis, recibiendo el nombre de CROMTIDAS HERMANAS.

Cromtidas Hermanas
Ncleo celular
ADN

Cromosomas dentro del ncleo

Locus de un gen

Cromtidas Hermanas
Fuente imagen: http://www.monografias.com/trabajos16/ adn-alta-velocidad/Image4984.jpg

La molcula de ADN en la interfase

La molcula de ADN esta activa y Durante el ciclo deben generarse dos molculas idnticas para ser repartidas entre las dos clulas hijas.

ADN en la interfase Cromatina

INTERFASE

Cromatina

La molcula de ADN est asociada a protenas denominadas histonas y otras protenas no histonas en una estructura filamentosa.

Fase de sntesis del ADN

(sntesis de protenas)
Simultneamente protenas
Nucleosomas

se

realiza

sntesis

de

Activa sntesis de protenas histonas Sntesis de: Enzimas que elaboran desoxirribonucletidos Enzimas para la duplicacin del ADN

ADN de doble hlice

FASE G2, PREPARACIN PARA LA DIVISIN

Etapa G2
Transcurre entre el final de la duplicacin del ADN y el inicio de la mitosis. Contina el proceso de adquisicin de ATP.
Activa sntesis de protenas, dentro de ellas destacan las necesarias para el proceso de mitosis. Reparacin G2 (Reparacin del ADN posreplicativa).

Fase G2-Preparacin Divisin

Preparacin para la condensacin de cromosomas y la divisin celular.

Cromosoma en metafase

FFosforilacin
las histonas.

de

Condensacin cromatina

Se incrementa la
sntesis de tubulina

Microtbulos del huso mittico formados por tubulina

Imagen de: Cooper y col., 2000

Regulacin G2: Deteccin de DNA con dao o no duplicado

CON dao-duplicacin incompleta
Protenas punto de regulacin Fosforila e inhibe Cdc25

SIN dao-Duplicacin completa

Protenas regulacin

ACTIVAN cinasa Chk1

Inactivo

Activo

MPF- Inactivo

MPF- Inactivo

MPF- Activo

Detencin en G2 Imagen modificada de: Cooper, 2000

Progresin a M

Resumen del Punto de Regulacin G2

En este punto la clula comprueba: Que ha duplicado su masa Que ha completado la duplicacin del ADN y slo lo ha efectuado una vez Que no existe dao en el ADN (algn dao es reparado)

Divisin celular

Ciclinas regulacin S - M
S-Cdk ciclina A M-Cdk ciclina B
SE INCREMENTAN Cdk1-ciclina B Se combinan con cinasas-dependientes de ciclinas (Cdk)
Punto de regulacin Punto de regulacin

Cdk2-ciclina A

Principales Ciclinas y CDK en vertebrados

Complejo Ciclina - CDK G1-Cdk G1/S-Cdk S-Cdk M-Cdk

Ciclina
Ciclina D* Ciclina E Ciclina A Ciclina B

CDK
Cdk4, Cdk6 Cdk2 Cdk2 Cdk1**

* Hay 3 tipos de ciclinas D en mamferos (D1, D2 y D3) ** El nombre original de Cdk1 fue Cdc2
Fuente cuadro: Alberts y col.

Estructura del Factor promotor de la maduracin (mitosis) MPF MPF

Cdc2
(Cdk1)

Ciclina B

Imagen de: Cooper y col., 2000

Actividades del Factor promotor de la maduracin (mitosis) MPF

Condensacin cromatina

Disgregacin envoltura nuclear

Fragmentacin Golgi y Retculo

Formacin Huso Mittico

Imagen de: Cooper y col., 2000

Regulacin Divisin
Se activa-maquinaria de la mitosis Progresin de metafase a anafase

Fuente imagen: Alberts y col

Esquema Resumen Regulacin

Representacin Ciclo
Inicio del ciclo celular La clula crece y fabrica nuevas protenas

Mitosis (la clula se divide)

La clula se prepara para dividirse

Detiene el ciclo

La clula duplica su ADN

Punto de regulacin la clula decide si contina el ciclo

Regulacin del Ciclo Celular

Su progresin est estrictamente regulada

Fuente imagen:

http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2001/illpres/

Premio Nobel en Medicina Fisiologa 2001

Celebr su centsimo aniversario en el ao 2001

Se considera como la distincin acadmica de mayor prestigio en el medio cientfico internacional. Otorgado a tres bilogos por sus contribuciones al entendimiento del mecanismo del ciclo celular

Premio Nobel 2001

Leland H. Hartwell
1/3 del premio

R. Timothy (Tim) Hunt

1/3 del premio

Paul M. Nurse
1/3 del premio

http://www.nobel.se/medicine/laureates/2001/index.html

Leland Hartwell
Identific genes asociados al ciclo de divisin celular (cdc) Uno de esos genes, "start" (inicio), juega un papel fundamental en la regulacin del primer paso con el que se inicia el ciclo celular. Introdujo el concepto de checkpoints (puntos de verificacin) para identificar los genes que regulan el ciclo celular.

Hartwell: Estableci las bases para el uso de levaduras como organismos modelo en el estudio del ciclo celular, emple la levadura de panadera: Saccharomyces cerevisiae

Micrografa electrnica de barrido de Saccharomyces cerevisiae (Del Profesor Miguel Snchez Prez) De El inicio de la replicacin del ADN

Paul M. Nurse
Identific el gen cdc2 que codifica la principal CDK y caracteriz a las cinasas dependientes de ciclinas) Demostr que su funcin es la responsable de cambiar a la clula durante su ciclo por la modificacin qumica de otras protenas, la fosforilacin.

Estableci que el mecanismo bsico de regulacin del ciclo celular, es comn a todos los organismos eucariotas.

Paul Nurse: Utilizando la llamada levadura de fisin: Schizosaccharomyces pombe

Durante aos la organismos modelo entredicho.

investigacin fue puesta

en en

Tim Hunt, ciclinas

Descubri y describi las ciclinas, protenas que se asocian a las CDK y son indispensables en la regulacin. Demostr que las ciclinas se degradan peridicamente en cada divisin celular y es el mecanismo esencial para todo el control del ciclo celular.

Tim Hunt

Trabaja con otros organismos modelo:

los huevecillos de rana

y los de erizo de mar

Importancia clnica
Los descubrimientos sobre el ciclo celular, podrn ser aplicados en el tratamiento del cncer.
Alteracin en la regulacin del ciclo celular

Transformacin de las clulas cancerosas

Alteraciones cromosmicas

Resumen - Diaporama
Definicin de Ciclo Celular Etapas Generales del Ciclo: Interfase y Divisin celular (M) Clulas cclicas y Clulas no cclicas Caractersticas de las diferentes etapas de la Interfase: Fase G0, Fase G1, Fase S, Fase G2 Puntos de Regulacin: Elementos Claves en la Regulacin del Ciclo Celular (cinasas-ciclinas): Punto de Regulacin G1

Punto de Regulacin G2 Premio Nobel en Medicina - Fisiologa 2001 (Aportaciones al conocimiento del ciclo celular)

Bibliografa - Libros

Alberts, B., Bray, D., Lewis, J., Raff, M., Roberts, K. y Watson, J. D. 2004. Biologa Molecular de la Clula. Ed. Omega. Espaa. Cooper, G.M. The Cell: A Molecular Approach. 2000. 2a Edition. Editorial Sinauer Associates, Inc. Washington, EUA. Jimnez, L. F., Merchant, H. 2003. Biologa Celular y Molecular. 1a. edicin. Editorial Prentice Hall. Mxico. Karp, G. 1998. Biologa Celular y Molecular. McGraw Hill. Mxico. Lodish, Harvey; Berk, Arnold; Zipursky, S. Lawrence; Matsudaira, Paul; Baltimore, David; Darnell, James E. 1999. Molecular Cell Biology W. H. Freeman & Co. New York

Bibliografa - Artculos
Downey M y Durocher D. 2006 Chromatin and DNA repair: the benefits of relaxation. Nature Cell Biology, 8(1): 9-10. Pawlowski W.P. y Cande W.Z. 2005. Coordinating the events of the meiotic prophase. Trends Cell Biol, 15(12): 674-681. Cimini D. y Degrassi F. 2005. Aneuploidy: a matter of bad connections. Trends Cell Biol 15(8):442-451. 15(8): 442-451.