NEOPLASIAS

OBJETIVOS GENERALES

1- Conocer los factores predisponentes de

neoplasias, su nomenclatura, patogenia y
diseminación.
Objetivos Específicos

 1- Diferenciar neoplasia benigna y neoplasia maligna

 2- comprender la nomenclatura de las neoplasias benignas y malignas
 CANCER
 Segunda causa de muerte en estados unidos

 Cuando se va poder contar con una cura efectiva.

 Efectos psicológicos: Me voy a curar? Cuanto tiempo

queda de vida?

 Efectos socioeconómicos
 NOMENCLATURA
 Neoplasia: Crecimiento nuevo
 Tumor: Tumefacción causada por la inflamación,
Esta aceptación no neoplásica ha desaparecido
y hoy su terminología se equipara a neoplasia.
 Oncología: Estudio de los tumores o neoplasias.
 Neoplasia (Era moderna): Alteración del
crecimiento celular desencadenada por una
serie de mutaciones adquiridas que afectan a
una sola célula y a su progenie clónica.
Crecimiento celular independiente de los
mecanismos de señal normal.
 Células neoplásicas: Parénquima tumoral

TUMOR
(NEOPLASIA)

Estroma reactivo: T C., Vasos sanguíneos y numero

variable de células del sistema inmunitario
adaptativo e innato.

La clasificación de los tumores y su comportamiento

biológico se basa en el parénquima, pero su
crecimiento y propagación depende del estroma.
 El componente estromal determina la
consistencia del tumor
 Lesiones con escaso TC van a tener
una consistencia blanda.
 Desmoplasia: Formación de un
estroma colágeno abundante
<Cáncer gástrico con patrón de
crecimiento infiltrante y difuso.
Algunos tumores desmoplasicos son
de consistencia pétrea, (Escirros).

Linitis
plástica
 TUMORES BENIGNOS
 Benigno: Caracteristicas macroscópicas y microscópicas le dan aspecto
inocente. Se queda localizado, sin propagarse hacia otros lugares y es
susceptible a la extirpación quirúrgica.
 Los tumores benignos ocasionan, a veces, una morbilidad importante, e
incluso la muerte.
 Se designan agregando el sufijo “oma” al tipo de célula o tejido originario.
 Los tumores de tejido mesenquimatoso siguen la norma “oma”
* Tejido fibroso: fibroma
* Tejido cartilaginoso: Condroma
* Tejido óseo: Osteoma
 La nomenclatura de los tumores epiteliales, se
clasifica de acuerdo a la célula originaria, o el
patrón microscópico o su arquitectura
macroscópica:
 ADENOMAS: Diferenciación glandular. Aplica a todas
las neoplasias benignas originadas de glándulas. Pej.
Células de los túbulos renales que crecen formando
glándulas pequeñas densamente agrupadas, o
células de la glándula suprarrenal que crecen
formando laminas, ambas reciben el nombre de
adenoma.
 PAPILOMA: Neoplasias epiteliales benignas que
crecen con proyecciones digitales o verrugosas
desde la superficie sean micro a macroscópicas
 CISTOADENOMAS: Masas quísticas. Ejemplo en
ovario
 CISTOADENOMAS PAPILARES: Patrones papilares
que protruyen hacia una cavidad quística.
 POLIPO: neoplasia que emite una proyección
macroscópica visible sobre la superficie de la
mucosa y se proyecta a la luz
TUMORES MALIGNOS

 Cáncer=Cangrejo
 Pueden invadir y destruir las estructuras adyacentes y propagarse a sitios
remotos (metastatizar) causando la muerte.
 No todos siguen este patrón. Maligno=alerta.

NOMENCLATURA
 Tumores malignos originados de tejidos mesenquimatosas solidos: se
agrega el prefijo sarcoma-carnoso. Fibrosarcoma
Leiomiosarcoma
Rabdomiosarcoma
 LEUCEMIAS: Tumores de células sanguíneas
 LINFOMAS: Tumores de linfocitos o predecesores
 CARCINOMAS: neoplasias de células epiteliales proveniente de cualquiera
de las tres capas germinales.
 Se subclasifican en:
 CARCINOMA EPIDERMOIDE: Célula o estructura celular similar al
epitelio escamoso estratificado.
 ADENOCARCINOMA: si las células neoplásicas adoptan un patrón
glandular, si se identifica el tejido originario entonces se agrega:
Adenocarcinoma de células renales o adenocarcinoma broncogeno
 TUMORES MIXTOS
 Las células parenquimatosas de las neoplasias benignas o malignas se parecen
 La diferenciación divergente de un solo clon da origen a un tumor mixto, como el tumor mixto
de las glándulas salivales.
 Tejido epitelial disperso en estroma mixoide que puede albergar tejido de cartílago o hueso.
Todos los elementos e originan de un solo clon: y generalmente se les designa como adenoma
pleomorfo.
 Casi todas las neoplasias se originan de una sola capa germinal.
 Teratoma: se origina de células germinales totipotenciales, presentes en ovarios y testículos. Es
un tumor en el cual sus células pueden desarrollarse en cualquier tipo de tejido adulto, por eso
en su interior se encuentra hueso, cartílago, pelo, musculo y otros tejidos.
CARACTERISTICAS DE NEOPLASIAS
BENIGNAS Y MALIGNAS
 DIFERENCIACION Y ANAPLASIA
 DIFERENCIACION: magnitud en la que las células parenquimatosas neoplásicas
se asemejan en forma y función a las células del parénquima sano, la falta de
diferenciación se conoce como anaplasia.
 Los tumores benignos son bien diferenciados. Por ejemplo la célula de un lipoma
se parece tanto al adipocito que vistas fuera de contexto no se podría decir
cual es la tumoral. Diferente a si se analiza el tumor en si. En los tejidos benignos
las mitosis suelen ser infrecuentes y de forma normal.
 Las neoplasias maligna presentan una amplia gama de diferenciación, la
mayoría presenta alteraciones morfológicas. Las variantes van a los extremos,
desde lesiones bien diferenciadas con función igual al tejido, hasta lesiones
indiferenciadas o anaplasicas, quedando en medio las moderadamente
diferenciados. La distinción morfológica entre tumores benignos y malignos bien
diferenciados es sutil.
 ADENOCARCINOMA DE
LEIOMIOMA
COLON
 ANAPLASIA: La falta de diferenciación o anaplasia es un rasgo distintivo
de malignidad. El termino anaplasia significa madurar hacia atrás, una
diferenciación hacia un plano mas primitivo

ADENOMA DE TIROIDES CARCINOMA EPIDERMOIDE

 PLEOMORFISMO: Las células cancerosas exhiben variantes
en su tamaño y forma. Las células de un mismo tumor no
son uniformes, pueden haber células pequeñas a células
gigantes tumorales, algunas solo van a tener un núcleo
pleomorfo grande y otras presenta dos o tres núcleos,
hipercromaticos.

 MORFOLOGIA NUCLEAR ANOMALA: perdida de la relación

núcleo citoplasma, (1:4, 1:6), crecen
desproporcionadamente y la relación se reduce 1:1.
Forma nuclear es variable, irregular, la cromatina se
distribuye a lo largo de la membrana lo que le da un
aspecto hipercromaticos. Dentro del núcleo se observan
nucléolos grandes.

 MITOSIS: En los tumores benignos y en los malignos bien

diferenciados el patrón de reproducción celular es casi
normal. En las lesiones malignas indiferenciadas,
presentan gran actividad proliferativa. La presencia de
mitosis no es signo de malignidad. La presencia
aumentada de mitosis indica crecimiento rápido.
 PERDIDA DE POLARIDAD: a la par de las alteraciones citológicas, se
altera la orientación de las células anaplasicos. Las laminas o
grandes masas tumorales crecen en forma anárquica.

 OTROS CAMBIOS: el tejido neoplásico requiere de un mayor riego

sanguíneo, el que algunas veces se ve superado y eso da lugar a la
necrosis central.

 Cuanto mayor es la diferenciación celular mejor conserva las

capacidad funcional de las células normales.
 Neoplasias benignas y malignas bien diferenciadas de las glándulas
endocrinas, suelen secretar hormonas características de su origen.
 Los carcinomas epidermoides de la piel van a secretar queratina
 Los carcinomas hepatocelulares bien diferenciados, producen bilis.
 METAPLASIA: sustitución de un tipo de célula por otro. Va asociada a daño, reparación,
y regeneración del tejido. La célula sustituta se adapta y responde mejor a las
alteraciones del entorno local. ERGE.
 DISPLASIA: Crecimiento desordenado. Afecta principalmente a epitelios, existe perdida
de la uniformidad celular y arquitectónica. Presentan mucho pleomorfismo y núcleos
hipercromaticos.
 Si la alteración afecta todo el grosor del epitelio pero no penetra la membrana basal se
habla de una lesión preinvasiva o carcinoma IN Situ.
 Si la alteración penetra la membrana basal, hablamos de tumor invasivo o infiltrante.
 La displasia se considera una lesión precursora de la transformación maligna, no
siempre va a evolucionar al cáncer.
N
 INVASION LOCAL
 Infiltración, invasión y destrucción progresiva del tejido
circundante.
 Los tumores benignos crecen en forma de masas expansivas y
cohesionadas que se mantienen en su lugar de origen y
carecen de capacidad para infiltrar, invadir o metastatizar.
Crecen y se expanden con lentitud. Eso condiciona que se
rodeen de un ribete fibroso> capsula. La capsula separa el
tejido neoplásico del tejido sano, no impide el crecimiento
tumoral, pero permite la fácil palpación y desplazamiento. La
capsula facilita la extirpación quirúrgica.
 Los tumores malignos. Esta mal delimitados del tejido sano
circundante, carecen de un plano de resección definido. Los
tumores malignos de crecimiento lento elaboran una capsula
que aparentemente los encierra, empujando las estructuras
sanas. Masas seudoencapsuladas, que al examen Hx. Revela
hileras de células que atraviesan el margen capsular e
infiltran estructuras vecinas, como las patas de cangrejo.
 CAPACIDAD DE INVASION, además de la metástasis, la capacidad de
invasión es el rasgo mas fiable para determinar la diferencia entre un
cáncer y una neoplasia benigna.
 Los canceres no respetan los limites anatómicos normales y penetran la
pared del colon o el útero, o se ramifican por la superficie de la piel.
 Esto dificulta definir los limites para la extirpación, por eso al momento de
resecarse, deben extirparse con un margen amplio de tejido
aparentemente sano.
 Algunos canceres pasan por un estadio pre-invasivo, In Situ, como
canceres de piel, mamas, cuello uterino, canceres epiteliales In Situ, que
muestran características citológicas malignas sin invadir la membrana
basal. Con el tiempo la mayoría va atravesar la membrana y va invadir
el estroma sub epitelial.
 METASTASIS: Propagación del tumor a sitios alejados de la lesión
primaria. Característico de las lesiones malignas.

 La capacidad invasiva del cáncer le permite penetrar vasos sanguíneos y linfáticos, y

diseminarse por cavidades propagándose por todo el organismo.

 Todos los tumores malignos pueden metastatizar, aunque algunos apenas lo hacen como los
gliomas y canceres basocelulares de la piel.( son invasivos pero casi nunca metastatizan).

 Las propiedades de invasión y metástasis son diferentes.

 La probabilidad de metástasis de un tumor, se relaciona con la falta de diferenciación, invasión

local agresiva, crecimiento rápido y tamaño voluminoso.

 Hay excepciones, ya que lesiones de crecimiento lento, pequeño tamaño y bien diferenciadas,
a veces metastatizan en forma llamativa y a la inversa. El comportamiento depende de factores
relacionados con el cáncer y el anfitrión.
 Aproximadamente el 30% de los tumores solidos recién
diagnosticados se presentan con metástasis.

 La diseminación metastasica disminuye mucho las posibilidades de

curación.

 Después de la prevención del cáncer, el detener (Bloquear) las

metástasis se convierte en el reto de control

 Canceres como la leucemia, cuando se diagnostica ya hay

afectación linfática y por eso se les considera severamente malignos.
 VIAS DE PROPAGACION
 1- SIEMBRA DE CAVIDADES Y SUPERFICIES CORPORALES:
 Ocurre cuando una neoplasia maligna penetra en un campo abierto natural sin
barreras.
 Hay invasión de cavidad peritoneal, pleura, pericardio, espacio sub aracnoideo y
espacio articular.
 Ejemplo característico: el carcinoma de ovario, que se diseminan por la superficie
peritoneal la que queda recubierta por una capa de células malignas, sin
penetración de las vísceras abdominales.
 Carcinomas ováricos y apendiculares secretores de moco ocupan la cavidad
peritoneal dando lugar a una masa neoplásica gelatinosa: pseudomixoma
 2-DISEMINACION LINFATICA
 Carcinomas. Aunque también los sarcomas
pueden diseminar por esta vía.
 Los tumores carecen de vasos linfáticos, pero
los vasos linfáticos ubicados en los márgenes
del tumor son suficientes para la propagación
linfática de las células tumorales.
 El patrón de afectación linfática sigue las vías
naturales del drenaje linfático.
 Ejemplo el cáncer de mama, tumores del CSE,
y vía linfática se propagan a los ganglios
linfáticos axilares, los de los cuadrantes
internos drenan a los ganglios situados a lo
largo de la arteria mamaria interna, y luego
afectan a ganglios, infra y supra claviculares.
 Los ganglios centinela, se define como el primer ganglio de una región
linfática que recibe el flujo linfático proveniente del tumor, este se detecta
utilizando trazadores o colorantes que sirven para identificarlo y extirparlo
durante una biopsia.
 Los ganglios regionales actúan como barreras contra la diseminación del
tumor, temporal.
 El aumento de tamaño ganglionar, podría obedecer a la propagación y
crecimiento de células cancerosas o a una hiperplasia reactiva.
 La biopsia de ganglios centinela nos sirve para detectar si hay metástasis a
Ganglios linfaticos.
 3-DISEMINACION HEMATOGENA
 Sarcomas, pero también se puede dar en los carcinomas

 Las arterias de paredes gruesas son mas difíciles de penetrar que las venas.

 Puede existir una diseminación arterial si las células tumorales atraviesan los
lechos capilares pulmonares.

 En la invasión venosa, las células tumorales siguen el trayecto venoso y se

detienen en el primer lecho vascular que encuentran: Hígado y Pulmón.
 Los canceres cerca de la columna vertebral, embolizan a través del plexo
paravertebral dando lugar a las metástasis vertebrales que se observan en
cáncer de tiroides y próstata.

 La localización anatómica de la neoplasia y las vías naturales de drenaje

venoso no explican por completo la distribución sistémica: por ejemplo

T
 *Carcinoma de mama metastatizan a hueso R
O
 *Carcinoma broncogeno metastatizan mas frecuente a Gl. Suprarrenal y
P
encéfalo I
S
 *Neuroblastoma metastatizan a hígado. M
O
?
 EPIDEMIOLOGIA DEL
CANCER
 Vínculos causales establecidos:
 Tabaco y cáncer de pulmón
 Dieta rica en grasas y escasa fibra genera cáncer de Colon

 Otros factores: Influencias ambientales, raciales (Hereditarios) y

culturales con la aparición de neoplasias especificas.
 Enfermedades que se asocian a un riesgo mayor de cáncer
 IMPACTO GLOBAL DEL CANCER
 2008: 12.7 millones de casos nuevos de cáncer
7.6 millones de muertes
 Cáncer es parte de la historia de la población humana “la única forma de
evitarlo consiste en no nacer, ya que vivir supone un riesgo” .
 Diferencias geográficas en la epidemiologia del cáncer
Hombre: Próstata, Pulmones, colon y recto
Mujeres: Mama, pulmones, colon y recto
 Países desarrollados: Pulmón, Mama femenina, próstata y colon y Recto.
 Países en vías de desarrollo: Pulmón, estomago, e hígado en el hombre y
mama, cuello uterino y pulmón en la mujer.
A-FACTORES AMBIENTALES
 Conforman los factores predominantes de riesgo para la mayoría de los
canceres.

 La variación geográfica del comportamiento del cáncer estaría determinada

por factores ambientales.

 Por ejemplo en países desarrollados es mas frecuente en el hombre el cáncer

de próstata, en los países en desarrollo son el cáncer de hígado, estomago,
esófago, vejiga, pulmón, orofaringe. En las mujeres el cáncer de mama tiene
mayor prevalencia en los países desarrollados que en los subdesarrollados.

 Pueden haber predisposiciones raciales, pero se consideran los factores

ambientales los determinantes en el comportamiento del cáncer.
 1-AGENTES INFECCIOSOS

El 15% de todos los canceres se desarrollan por vía

directa o indirectamente de procesos infecciosos. Este
porcentaje es mayor en países en vías de desarrollo

VPH: Responsable de la gran mayoría de cáncer cuello

uterino y canceres de cabeza y cuello.
Infecciones urinarias por Shistosoma hematobium se
asocia a cáncer urotelial de vejiga
H. pylori: Cáncer gástrico
 2- TABACO
 El consumo de cigarros es el factor ambiental aislado que mas contribuye a la
mortalidad prematura en EE. UU.
 El tabaco, cigarros se e asocia a cáncer de:
Boca
Faringe
Laringe
Esófago
Páncreas
Vejiga
Pulmón: 90%
3-ALCOHOL

 El consumo de alcohol aumenta el riesgo de cáncer:

Orofaringe
Laringe
Esófago
Cirrosis alcohólica> Hepatocarcionma.
 La combinación alcohol y tabaco, aumenta los riesgos de cáncer
de vías respiratorias altas y de esófago
4- ALIMENTACION

Los aportes concretos de los hábitos nutricionales

continúan en debate.

La extensa variación geográfica en la incidencia

de cáncer de próstata, colorrectal y mamario, los
relacionan con factores alimenticios.
5-OBESIDAD
 Fuerte asociación entre sobrepeso y el riesgo de
cáncer.

 En USA los pacientes con sobrepeso presentan una

mayor mortalidad por cáncer entre 52% (hombres) y
62% (mujeres), superior a las personas delgadas.

 El 14% de las muertes en hombres y el 20% en mujeres,

son atribuibles a la obesidad.
6-HISTORIA REPRODUCTIVA

 La exposición acumulativa e indefinida a la

estimulación estrogenicos aumenta el riesgo de los
canceres de mama y endometrio.

 Ciertas diferencias en la incidencia del cáncer de

mama se atribuyen a elementos culturales relacionados
con la paridad, edad del primer parto y la lactancia.
 7-CARCINOGENOS AMBIENTALES

 Abundantes: ambiente, alimentación

 Radiación Ultravioleta solar
ES COMO SI CUALQUIER
 Contaminación atmosférica COSA QUE SE HACE
 Agua de pozos contaminada con arsénico PARA VIVIR O POR
 Medicamentos: metrotexate PLACER ENGORDARA O
 Amianto RESULTA INMORAL O,
AÚN PEOR,
 Carne a la parrilla
CANCERIGENA.
 Alimentos ricos en grasas
 Alcohol
 B-EDAD
 La mayoría de los carcinomas ocurren arriba de los 55 años
 Principal causa de muerte en mujeres de 40 a 79 años
 Principal causa de muerte en los hombres de 60 a 79 años
 Factores que inciden:
Acumulación de mutaciones somáticas asociadas a neoplasias malignas.
Disminución de la competencia inmunitaria que va con el envejecimiento.
 10% de las causas de muerte en menores de 15 años.
 En niños prevalecen las leucemias y neoplasias malignas de SNC
 C-TRASTORNOS ADQUIRIDOS
PREDISPONENTES
 Se asocian a una mayor replicación celular
que crea un terreno fértil para los tumores
malignos:
 1-INFLAMACION CRONICA Y CANCER: Virchow
1863, establece la primera relación causa
efecto entre inflamación (infecciosa o no) y
cáncer.
 Cada trastorno inflamatorio se acompaña de
proliferación celular.
 La inflamación crónica incrementa las células
madres tisulares susceptibles a modificación.
 Células inflamatorias activadas producen EROs
que generan genotoxicidad directa y
mediadores inflamatorios que fomentan la
supervivencia de células vecinas.
 Lesión epitelial crónica>Metaplasia= células
con mutaciones oncogénicas= Cáncer
 2-LESIONES PRECURSORAS Y CANCER: diversas entidades que predisponen un
cáncer.
 No todas las lesiones precursoras evolucionan a un cáncer, pero su detección
implica seguimiento. Ejemplos
 1- Lesiones metaplasicas: esófago de Barret=adenocarcinoma esofágico
 2- Metaplasia escamosa de mucosa bronquial= Cáncer broncogeno
 3-Metaplasia de células colonicas en el estomago
 Hiperplasia endometrial
 Neoplasias benignas con riesgo de transformación maligna: adenoma
velloso=cáncer de colon.

 3-ESTADOS DE INMUNODEFICIENCIA Y CANCER: Pacientes con deficiencia de

inmunidad de los linfocitos T, corren mas riesgo de cáncer ante la exposición de
virus oncógenos, y pueden desarrollar linfomas, carcinomas y sarcomas.
 PREDISPOSICION GENETICA E INTERACCIONES
ENTRE FACTORES AMBIENTALES Y HEREDITARIOS
 En algunas familias el cáncer es un rasgo hereditario, que se asocia a
mutaciones de línea germinal de un gen supresor de tumores.

 Los canceres esporádicos 95%, asociados a factores ambientales o

trastornos predisponentes adquiridos, ahora bien la ausencia de
antecedentes familiares no impide el comportamiento hereditario.
 Ejemplo mujeres con copias mutadas de gen supresores de tumores BCRA1
y BCRA2 triplica el de las nacidas después de 1940 en relación a las nacidas
antes
BASE MOLECULAR DEL CANCER:
IMPORTANCIA DE LAS
ALTERACIONES GENÉTICAS
EPIGÉNETICAS.
 1- Daño genético no letal es un elemento
esencial de la carcinogenia:
 El daño o mutación inicial puede obedecer a exposiciones
ambientales, heredarse en la línea germinal o resultar
espontaneo o aleatorio.
 El termino ambiental alude a mutaciones generadas por
agentes exógenos: virus, sustancias químicas o productos del
metabolismo celular.

La Epigenetica es un campo emergente de la ciencia que estudia los cambios

hereditarios causados por la activación y desactivación de los genes sin ningún cambio
en la secuencia de ADN subyacente del organismo.
2- EL TUMOR SE FORMA POR LA EXPANSION CLONAL DE UNA
SOLA CELULA PRECURSORA QUE HA SUFRIDO DAÑO
GENETICO.

 Las alteraciones del ADN se heredan y transmiten de célula a

célula hija.

 Todas las células dentro de un mismo tumor comparten el mismo

conjunto de mutaciones.

 Estas mutaciones se identifican mediante secuenciación del

ADN.(Mutaciones puntuales) o análisis cromosómicos
(translocaciones o cambio en numero de copias).
 3-Objetivos principales de las mutaciones
causantes de cáncer
 A- Mutaciones que activan protooncogenes (Estimulan el crecimiento): Ganancia de
función. Producen aumento exagerado o nuevas funciones, los oncogenes dominan
sobre los genes normales.
 B-Genes supresores de tumor (Inhiben el crecimiento): Perdida de función, necesita el
daño de los dos alelos, se comporta con carácter recesivo. A veces se da la perdida
de un solo alelo = haploinsuficiencia, este reduce la acción de la proteína
codificadora y deja de frenar la proliferación y supervivencia celular. Para la función
normal se precisan dos dosis del gen.
 C- Genes reguladores de la apoptosis: Ganancia de función> Sus productos suprimen
la apoptosis. O se puede dar Perdida de la función>sus productos fomentan la muerte
celular.
 D- Genes reparadores del ADN: contribuyen a la carcinogenia al alterar la capacidad
celular de detectar y reparar el daño genético no letal de otros genes. Las células
afectadas adquieren mutaciones a una velocidad acelerada llamada fenotipo
mutador caracterizado por la inestabilidad genómica.
4- La carcinogenia se debe a la acumulación de mutaciones
complementarias de manera escalonada en el tiempo.

 A-Neoplasias malignas muestran atributos fenotípicos, rasgos característicos del

cáncer: Crecimiento excesivo, capacidad de invasión local y capacidad para
producir metástasis a distancia.
 B-Las mutaciones que contribuyen al fenotipo maligno se denominan mutaciones
conductoras, Todo parte de la mutación iniciadora, es la que inicia el cambio, y
luego adquiere una serie de mutaciones conductoras que conllevan al cáncer.
 C-Las mutaciones con perdida de la función de genes que mantienen la
integridad genómica constituyen una etapa temprana y común hacia la
malignizacion. Las mutaciones que generan inestabilidad genómica dan pie a las
mutaciones conductoras mutaciones pasajeras.
5-El tumor evoluciona genéticamente durante
su expansión bajo la presión de la selección
darwiniana
 Al inicio todas las células tumorales son iguales y descienden
de una célula fundadora transformada.
 Cuando el tumor da manifestaciones clínicas han pasado
mínimo 30 duplicaciones.
 Durante el proceso de replicación se entabla una
competencia de las células tumorales por nutrientes y
espacio, en esta lucha ganan las células mas “fuertes”, esto
les brinda a los tumores un comportamiento
agresivo: Progresión tumoral.
6-La selección de las células mas dotadas
explica la evolución natural y la conducta
tumoral tras el tratamiento.

Células expuestas a quimio o radioterapia.

Recidivas son mas agresivas y resistentes al
tratamiento
Hay que considerar el hecho que producto de la selección
Darwiniana, se deba realizar un nuevo estudio molecular para iniciar
un nuevo tratamiento.
 RASGOS CELULARES Y
MOLECULARES CARACTERISTICOS
DEL CÁNCER

Todos los cánceres despliegan ocho cambios

fundamentales en la fisiología celular, que se consideran
rasgos característicos del cáncer.
 Autosuficiencia de las
señales de crecimiento
 1- Autosuficiencia de las señales de crecimiento: Los tumores tienen
capacidad de crecer sin estímulos externos-oncogenes

 2-Insensibilidad a las señales inhibidoras del crecimiento: Los tumores

no siempre responde a las moléculas que inhiben la proliferación de
células normales: Genes supresores de tumores.

 3-Alteracion del metabolismo celular: Conmutación metabólica hacia

la glucolisis aeróbica: (glicolisis anaeróbica-efecto Warburg) que
facilita la síntesis de macromoléculas y orgánulos para el crecimiento
celular rápido.

 4-Evasión de la apoptosis: tumores ofrecen resistencia a apoptosis

 5-Potencial ilimitado de replicación: Tumores poseen capacidad

proliferativa ilimitada.
 6- Angiogenia sostenida. Tumores inducen angiogenia.
No puede crecer tejido sin vascularización.

 7-Capacidad para invadir y metastatizar: Las metástasis

son la principal causa de muerte por cáncer

 8- Capacidad para evadir la respuesta inflamatoria del

anfitrión: normalmente el sistema de defensa elimina las
células que presentan antígenos anómalos, las células
cancerosas evaden esta acción.
 AUTOSUFICIENCIA DE LAS SEÑALES DE
CRECIMIENTO: ONCOGENES

 Oncogenes: genes que fomentan el crecimiento celular autónomo de las células

cancerosas, y los genes no mutados correspondientes se llaman protooncogenes.

 Los oncogenes se generan por mutaciones de los protooncogenes y codifican

oncoproteinas que inducen el crecimiento celular sin las señales correspondientes.

 Existen aberraciones de varias vías de señalización en diversos tumores, algunas

vías actúan como oncoproteinas y una serie de supresores tumorales actúan
inhibiendo uno o mas componentes de estas vías.

 Las oncoproteinas se vinculan con aceleradores de la replicación celular y el ADN,

los supresores tumorales se consideran frenos que enlentecen el proceso.
PROTOONCOGENES, ONCOGENES Y
ONCOPROTEINAS
 Protooncogenes: Participan en las vías de señalización e impulsan la
proliferación celular. Favorecen el crecimiento, receptores de factores de
crecimiento, transductores de señal, factores de transcripción o
componentes del ciclo celular.
 Los oncogenes codifican oncoproteinas que cumplen funciones parecidas
a las de los genes correspondientes normales. Los oncogenes son
constitucionalmente activos.
 Oncoproteinas: favorecedoras del crecimiento, dotan a las células de
autosuficiencia para crecer
 Transductor de señales

Proteína cinasa
activada por mitogenos
 FACTORES DE CRECIMIENTO
 Células normales para crecer requieren de factores de crecimiento, la
mayoría secretado por un solo tipo celular y por secreción paracrina
actúan sobre las demás.
 Las células cancerosas adquieren la capacidad de producir sus factores
de crecimiento, a los que responden formando un bucle autocrino.
 Ejemplo:

 Glioblastomas: expresan el factor de crecimiento derivado de las

plaquetas(PDGF) y las tirosina cinasas de los receptores PDGF.

 Sarcomas: expresan factores de crecimiento transformante α (TGF-α) como

su receptor relacionado, o factor de crecimiento epidérmico(EFGR) y sus
receptores
 RECEPTORES DE FACTORES DE CRECIMIENTO
 Un numero elevado de oncogenos codifican factores de
crecimiento entre los que destacan los receptores de la tirosina
cinasa en oncología. Estos receptores se pueden activar de forma
constitucional por varios mecanismos como mutaciones puntuales,
reordenamientos génicos amplificaciones génicas, entre ellos.
 ERBB1: codifica el factor de crecimiento epidérmico (EFGR), que
sufre mutaciones puntuales en algunos canceres:
Adenocarcinomas de pulmón.
 ERBB2: codifica el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico
humano (HER2). Se amplifica en determinados carcinomas de
mama.
 Reordenamientos génicos, activan otros receptores como el ALK
que se asocia a otros adenocarcinomas pulmonares
COMPONENTES DISTALES EN LA VIA SEÑALIZADORA
DE LOS RECEPTORES DE TIROSINA CINASA.
 La activación del receptor de tirosina cinasa estimula la RAS(Proteina
unida a la membrana celular y es clave en muchas rutas de unión de
los factores de crecimiento) y dos ramas posteriores: cascada MAPK y
vía P13K/AKT
 Mutaciones de RAS: Mutaciones puntuales de los genes RAS, (HRAS,
KRAS,NRAS). 15 a 20 % de los tumores expresan proteínas RAS, pero la
frecuencia va a ser mayor en algunos canceres como los
adenocarcinomas pancreáticos y colangiocarcinomas.
 Mutaciones del BRAF. Mas del 60% de melanomas, 80% de nevos
benignos y algunos carcinomas de colon se asocian a esta mutación.
La BRAF es una proteína cinasa de serina/treonina de la familia MAPK.
 Mutaciones de la familia de proteínas P13K, heterodimero compuesto
por una subunidad catalizadora y una subunidad reguladora. Su
mutación afecta las unidades catalíticas y aumentan actividad
enzimática. Canceres de mama.
 Alteraciones de las tirosinas cinasas no
asociadas a receptores
 Mutaciones con actividad oncogénica no asociadas a
receptores, ubicadas en citoplasma o el núcleo.
 Adoptan la forma de translocaciones o reordenamientos
cromosómicos que generan genes de fusión y codifican tirosina
cinasa con actividad constitucional.
 Aunque están fuera de la membrana estas oncoproteinas activan
las mismas vías señalizadoras. Ejemplo la tirosina cinasa ABL>
relacionada con la LMC y LLA. El gen ABL se trasloca y combina
con el gen BCR y forma el complejo BCR-ABL, proteína oncógenas
y constitucionalmente activa.
FACTOR DE TRANSCRIPCION

 Todas las vías de señales de transducción terminan en

el núcleo donde se activa la expresión de los genes
diana, que dirigen el avance de la célula por el ciclo
mitótico.
 Una consecuencia de las mutaciones de los factores de
transcripción que regulan los genes favorecedores del
crecimiento es la autonomía en el crecimiento.
 ONCOGÉN MYC
 El protooncogén MYC es expresado casi por todas las células eucariotas y
pertenece a los genes de respuesta precoz inmediata, inducidos en forma rápida
y pasajera por señalización de RAS/ MAPK.
 En condiciones normales las concentraciones de proteína MYC se encuentran
reguladas y todas las vías que regulan el crecimiento convergen en ella
 No se conoce el mecanismo exacto como MYC fomenta el crecimiento normal y
neoplásico de la célula, se ha comprobado que posee actividades diversas:
 A-MYC activa la expresión de muchos genes que contribuyen al crecimiento
celular: Entre ellas la Ciclina D, regula el alza un programa de expresión génica
que da lugar a una reprogramación metabólica.
 B- MYC regula el alza de la expresión de la telomerasa que contribuye a la
replicación interminable de las células cancerosas.
 C- MYC es un factor de transcripción que actúa para reprogramar células
somáticas hacia células madre pluripotenciales, lo que lo relaciona con la
troncalidad de las células cancerosas.
 Transductor de señales

ONCOGEN MYC

1- Activa la Ciclina D: regula al alza

un programa de expresión génica
Proteína cinasa que da lugar a una reprogramación
activada por mitogenos metabólica.

2- Regula el alza de la expresión de

la telomerasa

3- Es un factor de transcripción que

actúa para reprogramar células
somáticas hacia células madre
pluripotenciales
FALTA DE SENSIBILIDAD A LA INHIBICION DEL
CRECIMIENTO: GENES SUPRESORES TUMORALES

 Los productos de los genes supresores de tumores detienen la proliferación

celular.
 La anomalía de estos genes determinan un fallo en la inhibición del
crecimiento.
 Las proteínas supresores de tumores crean una red que impide el
crecimiento celular descontrolado.
 RB y P53 forman parte de esta red reguladora.
 Reconocen el estrés genotoxico de cualquier fuente y responden
suprimiendo la proliferación celular.
 Las proteínas de los genes supresores de tumores actúan como factores de
transcripción, inhibidores del ciclo celular, moléculas para la transducción
de señal, receptores de superficie celular y reguladores de la respuesta
celular al daño del ADN
 RB: La gobernadora de la proliferación
 Es un regulador negativo esencial en la vía de la transición del ciclo celular.
 Controla la diferenciación celular.
 Sufre una inactivación directa o indirecta en la mayoría de los canceres
 La función de RB se altera de la siguiente forma:
**Mutaciones con perdida de función de los dos alelos RB
**Desplazamiento del estado fosforilado.
 Los RB se expresan en todas las células, pero los pacientes que expresan
mutaciones en RB solo presentan unos tipos de cáncer.
 Porque no se detectan variaciones de RB en todos los tipos de cáncer?
 La perdida de control del ciclo celular resulta esencial para la transformación
maligna. Uno de los cuatro reguladores del ciclo celular debe estar
desregulado(p16/INK4a, ciclina D, CDK4, RB)
 Para que se produzca el cáncer se necesitan dos mutaciones (dos golpes) de
los alelos del gen RB en gen 13q14
 TP53: el guardián del genoma
 Gen supresor de tumores que regula la progresión del ciclo celular, la
reparación del ADN. La senescencia celular y la apoptosis
 Es el gen que mas veces muta en los canceres humanos.
 Se han encontrado mutaciones del TP53 a nivel del cromosoma 17p13.1 en
mas de la mitad de los canceres, y en la mayoría de veces las mutaciones se
dan en los dos alelos.
 El TP53 codifica la proteína p53, esta ejecuta su función como eje de una
amplia red de señales que detectan el estrés celular, principalmente el daño
al ADN, pero también la hipoxia y el estrés causado por una señal
favorecedora.
 Activada la p53 impide la trasformación neoplásica al inducir una
parada transitoria del ciclo celular, la senescencia (parada
permanente del ciclo celular) o la apoptosis.
 La parada pasajera: la parada rápida del ciclo celular mediada
por p53 es una respuesta al daño del ADN.
 La senescencia inducida por p53: parada permanente del ciclo
celular.
 Apoptosis inducida por p53. A través de la vía mitocondrial la p53
induce la apoptosis de las células con daño del ADN.
 Cuando la p53 pierde su función, no se repara el daño del ADN y se
acumulan las mutaciones conductoras de los oncogenes.
 Otros genes supresores de tumores:
 APC: el guardián de las neoplasias del colon, gen de la polipomatosis adenomatosa de
colon (APC): actúa regulando a la baja las vías señalizadoras del crecimiento. Forma
parte de la vía señalizadora WNT que cumple sus funciones durante el desarrollo
embrionario, controla el destino, adhesión, y polaridad celular.
 Cadherina E., proteína que mantiene la adhesividad celular, se une a la β-catenina
estimulan los genes que fomentan la proliferación. Las mutaciones en la línea germinal
con perdida de del gen codificador de la cadherina E, el CDH1, es responsable del
carcinoma gástrico familiar.
 CDKN2A. Codifica dos proteínas, el inhibidor de la cinasa dependiente de las ciclinas
p16/INK4a que bloquea la fosforilación de la RB mediada por CDK4/ciclina D, y la
p14/ARF que activa la vía del p53.
 PTEN: fosfatasa asociada a membrana, que muta en el síndrome de cowden. El PTEN
actúa como supresora tumoral.
ALTERACIONES METABOLICAS PROMOTORAS DEL
CRECIMIENTO: efecto Warburg
 Las células cancerosas presentan un metabolismo celular caracterizado por una
elevada (avidez por la glucosa) captación de glucosa y una mayor transformación
de glucosa en lactosa (fermentación), incluso en presencia de adecuado aporte de
oxigeno.
 La glucolisis a(na)eróbica proporciona a las células tumorales los productos
intermediarios del metabolismo necesarios para sintetizar los componentes
celulares, no ocurriría lo mismo con la fosforilación oxidativa.
 EVASION DE LA MUERTE CELULAR
PROGRAMADA (APOPTOSIS)
 La acumulación de células neoplásicas podría deberse también a mutaciones
que regulan la apoptosis.
 La muerte de células adultas por apoptosis es una respuesta protectora ante
alguna patologías.
 Se puede inducir la muerte de una célula con daño genómico evitando la
posibilidad de que se convierta en neoplásica.
 La apoptosis es una barrera que ha de superarse para que aparezca y progrese
el cáncer.
 La vía apoptosicas intrínseca es la que deshabilita con mas frecuencia el cáncer
Potencial ilimitado de replicación: propiedades de
las células cancerosas afines a las células madre.
 Todos los canceres contienen células inmortales con un potencial ilimitado de
replicación.
 1-Evasion de la senescencia: Las células normales se replican 60-70 veces y se
vuelven senescentes. El punto de regulación del ciclo celular que depende de RB se
altera en los canceres por multitud de aberraciones genéticas y epigeneticas
adquiridas.
 2-Evasion de la crisis mitótica: Las células resistentes a la senescencia tiene mayor
capacidad de replicación, pero no son inmortales, las células en crisis mitótica
mueren por acortamiento de Telomeros. Si la célula reactiva la telomerasa,
restablece los Telomeros y sobrevive y continua la replicación.
 3-Capacidad de autorrenovación: las células madre y las células germinales
expresan telomerasa, lo que las torna resistentes a las crisis mitóticas y evitan las
alteraciones genéticas y epigeneticas que inducen la senescencia. La
autorrenovacion significa que cada vez que una célula madre se divide, una de las
dos células hijas sigue siendo célula madre
 ANGIOGENIA

 Un tumor solido no puede crecer mas de 2 mm, a menos que exista una
angiogenia (vasos sanguíneos nuevos en el organismo maduro).
 Al igual que los tejidos sanos, los tumores requieren del aporte de oxigeno,
nutrientes y eliminación de desechos.
 Los canceres en crecimiento estimulan la neoangiogenia, proceso
mediante el cual brotan vasos sanguíneos de capilares preexistentes.
 La angiogenia esta controlada por un equilibrio entre los promotores e
inhibidores de la misma.
 Inicialmente no inducen angiogenia, eso les limita el crecimiento por eso
pasan mucho tiempo insitu, hasta que la conmutación angiogenia termina
con ese periodo de latencia vascular.
 INVASION Y METASTASIS

 La invasión y las metástasis son el resultado de complejas interacciones entre las

células cancerosas y el estroma sano y una de las mayores causas de mortalidad por
cáncer.
 Varias etapas:
 1- Invasión de matriz extracelular: la organización estructural esta determinada por
las interacciones entre la célula y la matriz extracelular: Membrana basal y tejido
conectivo intersticial.
 Las células tumorales deben interactuar con la matriz extracelular en diferentes
etapas de la cascada metastasica.
 El carcinoma inicialmente debe salvar la membrana basal subyacente, atravesar
después el tejido conectivo intersticial y por ultimo acceden a la circulación
atravesando la membrana basal vascular.
 La invasión de la matriz extracelular pone en marcha una cascada metastasica:
 A-Aflojamiento: Disociación de las células cancerosas. Alteración de las moléculas de
adhesión: Cadherina E, cuya función se pierde en algunas células tumorales.
 B- Degradación de la matriz extracelular: Las células tumorales secretan enzimas
proteolíticas o inducen la elaboración de proteasas que van a degradar la matriz
extracelular.
 C- Adhesión de las células tumorales a nuevos componentes de la matriz extracelular:
Las células epiteliales normales disponen de receptores de integrinas, lamininas y
colágenos. En condiciones normales la perdida de adhesión celular induce apoptosis,
las células tumorales ofrecen resistencia a ese tipo de muerte celular
 D-La migración se da en varias etapas en las que intervienen muchos familias de
receptores y proteínas señalizadoras. Para impulsarse hacia adelante las células deben
adherirse a la matriz ubicada en el centro de avance y despegarse de ella en la
retaguardia y contraer el citoesqueleto de actina. Las células estromales que
interaccionan con los tumores comprenden las células de la celularidad innata y
adaptada y los fibroblastos.
Adhesión e invasión de la MB

Intravasacion
 2. Diseminación vascular y alojamiento de las células tumorales: traspasada
la membrana basal y el tejido conectivo intersticial las células tumorales
alcanzan la circulación donde son vulnerables al cizallamiento, apoptosis
inducida por perdida de adhesión(anoikis) y las células de defensa innata y
adaptativa.
 Dentro de la circulación las células tumorales forman cúmulos debido a
adhesiones heterótipicas entre las células tumorales y las plaquetas.
 La formación de estos agregados facilita la supervivencia e implantabilidad
de las células tumorales.
 El lugar por donde las células tumorales abandonan los capilares para formar
depósitos secundarios, depende de la localización anatómica, el drenaje del
tumor primario y el tropismo del tumor con tejidos específicos
 Genética molecular de las metástasis
 Por que no todos los tumores metastatizan?
 Esta situación no esta definida, existen algunos modelos:
 Modelo de evolución clonal (variantes metastásicas):
conforme las células tumorales se van clonando, el tumor
se vuelve heterogéneo adquiriendo un patrón de expresión
génica que permita los pasos de la metástasis.
 Impronta de metástasis: tumores malignos expresan una
impronta de metástasis.
 Mixto: Impronta metastasica y Variantes metastasicas: La
impronta es necesaria pero no suficiente para la
metástasis, y se requieren de mutaciones adicionales.
 Capacidad de metastizar: depende de las características
intrínsecas de las células tumorales y de las características
del microentorno.

 Los macrófagos del estroma adquieren importancia en la

metástasis, secretan proteínas que degradan la matriz,
liberan factores angiogenos y factores de crecimiento
 Evasión de los defensas del anfitrión
 Ehrlich >las células tumorales son reconocidas como malignas por parte del
sistema de defensa.
 Lewis: vigilancia inmunitaria, en la cual el sistema de defensa esta
examinando el organismo en todo momento para detectar células
anormales.
 Existe infiltrado linfocitico alrededor de los tumores y las alteraciones
reactivas de los ganglios linfáticos
 El hecho de que el cáncer sea mas frecuente en personas
inmunocomprometidas revela la imperfección de esta vigilancia inmunitaria
 Los tumores pueden expandirse por estar formados por células “invisibles” al
mecanismo de defensa: inmunoedicion del cáncer.
 Antígenos tumorales: Los antígenos de los tumores
inducen una respuesta inmunitaria, los principales antígenos tumorales
son:
 1- Producto de genes mutados: codifican proteínas variantes que el sistema
inmunológico no ha detectado, no so reconocidas como propias. Muchas
mutaciones son pasajeras. Algunas de ellas pueden incidir en secuencias
codificantes y contribuyan a la producción de proteínas que actúan como
antígenos tumorales y van a ser detectados por T CD8+. Se desconocen los
neoantigenos tumorales específicos.

 2-Proteinas celulares sobreexpresadas o expresadas de manera aberrante: Los

antígenos tumorales pueden ser proteínas normales expresadas de forma
anómala por las células tumorales> tirosinasa. Expresada por melanocitos y
melanomas.

 3- Antígenos tumorales producidos por virus oncogenos: Algunos virus se asocian

a cáncer y van a producir proteínas que van ser reconocidas como extrañas por
parte del sistema inmune. VPH, VEB
 4- Antígenos oncofetales: proteínas que se expresan en gran cantidad sobre las
células cancerosas y por los tejidos normales en desarrollo. Inicialmente se
consideraban que eran específicos de embriogenia y cáncer, pero su expresión en
adultos no se limita a los tumores. Se incrementan en tejidos y circulación durante
procesos inflamatorios. Los mas estudiados: Antígeno carciembrionario (CEA) y la
α- fetoproteina (AFP)

 5-Glucolipidos y glucoproteínas alterados de la superficie celular: tumores expresan

cantidades superiores de glucolipidos y glucoproteínas, que constituyen marcadores
diagnósticos y dianas de tratamiento. PE: Mucinas secretadas por cáncer ovárico
CA-125 y CA 19-9

 6-Antigenos de diferenciación específicos del tipo celular: resultan específicos de

estadios de diferenciación de distintos tipos celulares. No inducen respuesta
inmunitaria
 Mecanismos efectores antitumorales:
 La inmunidad celular es el mecanismo antitumoral dominante en vivo. El
suero de los pacientes con cáncer contienen anticuerpos que reconocen
los tumores, pero generalmente no cumplen una función protectora. La
inmunidad esta mediada por las siguientes células:
 Linfocitos T citotóxicos: Linfocitos T citotóxicos CD8+ función protectora
frente a neoplasias asociadas a virus.

 Linfocitos citoliticos naturales: Capacidad de destruir células tumorales sin

sensibilización previa, son la primera línea de defensa contra ellas.

 Macrófagos: Actividad citotóxica in vitro contra células tumorales.

 Vigilancia inmunitaria y escape
 Los canceres son mas frecuentes en las personas con inmunodeficiencia. Sufren 200
veces mas canceres que las inmunocompetentes.
 La mayoría de canceres se dan entre personas que no sufren ninguna inmunodeficiencia
evidente.
 Las células tumorales deben elaborar mecanismos para evadir o escapar del sistema
inmunitario. Algunos de estos mecanismos son:
 A- Proliferación selectiva de variantes sin antígeno: desaparición de subclones
fuertemente inmunológicos.(Inmunoedicion: capacidad del sistema inmunitario para
configurar y moldear las propiedades inmunogenas de las células tumorales)

 B-Perdida o disminución de la expresión de moléculas del CPH. Las células tumorales no

siempre expresan moléculas HLA por lo que escapan al ataque de células tumorales
citotóxicos.
 C- Activación de las vías inmunorreguladoras:
Las células tumorales inhiben en forma activa
la inmunidad tumoral deteniendo las vías
normales de inmunorregulacion. Regulan a la
baja la expresión de factores coestimuladores
de las APC.

 D- Secreción de factores inmunodepresores

por las células cancerosas: los tumores
pueden secretar productos que inhiben la
respuesta inmunitaria.

 E-Inducción de linfocitos T reguladores:

Algunos tumores favorecen la aparición de
linfocitos T reguladores inmunodepresores que
contribuyen a la inmunoinvasion.
INESTABILIDAD GENOMICA

 Mutaciones conductoras
 Factores ambientales: lesión inicial no necesariamente cáncer por acción de
reparadores de ADN. En las personas donde estos están ausentes hay un
mayor riesgo de presentar cáncer.
 Las mutaciones de los genes reparadores de ADN no son oncógenas
directamente, pero su baja expresión permite la aparición de mutaciones en
otros genes durante la división celular normal.
 Los defectos en los sistemas reparadores de ADN contribuyen a diferentes
tipos de cáncer.
 Inflamación favorecedora del cáncer
 Los canceres infiltrantes provocan una reacción inflamatoria crónica que se
comporta como heridas que no cicatrizan, y puede llegar a ser tan extensa que
provoca anemia, fatiga y caquexia en el anfitrión.
 Los efectos de las células inflamatorias y células estromales residentes que
favorecen el cáncer son los siguientes:
 A- Liberación de factores que inducen la proliferación: Los leucocitos infiltrantes y
las células estromales activadas secretan factores de crecimiento, que actúan
sobre la MEC.
 B- Eliminación de supresores de crecimiento. Las proteasas liberadas por las
células inflamatorias pueden degradar las moléculas de adhesión que limitan el
crecimiento.
 C- Aumento de la resistencia a la muerte Celular. Los macrófagos asociados al
tumor inhiben la anoikis, facilitando la supervivencia de las células malignas que
se desprenden de la membrana basal.
 D- Inducción de la angiogenia: las células inflamatorias liberan
Factor de crecimiento endotelial , VEGF.
 E-Activación de la invasión y la metástasis: Las proteasas liberadas
por macrófagos alientan la invasión tisular al remodelar la matriz
extracelular.
 F- Evasión de la destrucción inmunitaria: Los macrófagos
contribuyen al microentorno inmunodepresor de los tumores.
 DESREGULACION DE LOS GENES ASOCIADOS AL
CANCER
 El daño genético que activa los oncogenos o inactiva los genes supresores de tumores
puede ser leve o puede afectar segmentos de cromosomas lo suficientemente grandes
para verse en el cariotipo.
 Esto va a producir cambios cromosómicos que se asocian a ciertas neoplasias y llevan
a una desregulación de genes que contribuyen a la patogenia del tumor.
 1- Translocaciones cromosómicas: Cualquier tipo de reordenamiento cromosómico
puede activar los protooncogenes, pero el mas habitual es la translocación
cromosómica. Las translocaciones pueden activar los protooncogenes de 2 maneras:
 A- Por remplazo del promotor o del potenciador: lo que determina la sobrexpresión de
un gen permutado
 B- Creación de un gen de fusión: Expresión de una nueva proteína quimérica de
propiedades oncógenas. BCR-ABL
 2- Deleciones: anomalía estructural muy prevalente en células
tumorales. La delecion especifica en algunas regiones de los
cromosomas se asocian a la perdida de genes supresores de
tumores. El caso del RB que se asocia a retinoblastoma
 3-Amplificación génica: La sobreexpresión de oncogenes también
se puede deber a la reduplicación o amplificación de sus
secuencias de ADN. Se pueden producir varios centenares de
copias del oncogén del linfocito T. Algunos cambios pueden verse
al microscopio.
 4-Cromotripsis: La secuenciación del genoma ha permitido
identificar reordenamientos o deleciones pequeñas a verdaderas
catástrofes llamados cromotripsis. Esto se presenta en el 1-2% de
todos los cánceres y se ve hasta en el 25% de los osteosarcoma.
 Cambios epigenéticos
 Tienen función esencial en algunos aspectos del cáncer como la expresión de los genes
del cáncer, el control de la diferenciación y la autorrenovacion, sensibilidad a la
resistencia de medicamentos.
 Epigenéticos: factores distintos de la secuencia de ADN que regula la expresión del gen y
por tanto el fenotipo celular.
 Modificaciones de las histonas catalizadas por enzimas, asociados a los complejos
reguladores de la cromatina.
 Los núcleos de la célula cancerosa presentan una forma anómala: hipercromasia,
Aglomeración o aclaración de la cromatina, aspectos que obedecen a la organización
de la cromatina.
 El aspecto alterado de las células cancerosas refleja factores genéticos adquiridos de
factores que mantienen el epigenoma.

La Epigenetica es un campo emergente de la ciencia que estudia los cambios

hereditarios causados por la activación y desactivación de los genes sin ningún cambio
en la secuencia de ADN subyacente del organismo.
 Con el estudio del epigenoma se han identificado alteraciones
epigeneticas extensas, en canceres, y se dividen en:
 A-Silenciamiento de los genes supresores de tumores por hipermetilacion
del ADN.
 B-Cambios globales en la metilación del ADN: LMA
 C-Cambios en las histonas: Modifican la expresión de los conjuntos de
genes que contribuyen al fenotipo maligno.
 Aun no se conoce todo sobre el estado del epigenoma en algunos
canceres y su contribución al estado maligno, pero se aclara lo siguiente:
 La especificidad de estirpe de ciertos oncogenes y genes supresores de
tumores.
 El epigenoma constituye una diana terapéutica atractiva.
 Los cánceres exhiben una heterogeneidad epigeneticas llamativa.
 ARN no codificante y cáncer:
 Los micro-ARN median en la inhibición, especifica de la secuencia, de la
traducción del ARN mensajero, a través de la acción de un complejo silenciador
traducido por el ARN.
 En muchos canceres se ha reconocido una expresión alterada del miARN
 Algunos ejemplo de la contribución del miARN al cáncer:
 **Onco-miARN: El miARN 200 fomenta transiciones de epitelio a mesénquima y
se relaciona con invasión y metástasis.
 ** miARN supresores de tumores: miARN-15 y miARN-16 su perdida ocasiona una
regulación al alza de la proteína anti apoptosica BCL-2.
 Propiedades supresores de tumores de los factores que procesan el miARN:
Defectos heterocigotos de DICER, canceres raros de testículo y ovario.
 BASE MOLECULAR DE ONCOGENIA EN
VARIAS ETAPAS
 El cáncer ocurre por la acumulación escalonada de diversas
mutaciones que actúan de forma complementaria hasta producir
el tumor maligno.
 El estudio de los oncogenes y los genes supresores de tumores ha
proporcionado una base molecular firme, de que el cáncer se
produce en etapas.
 El numero de mutaciones que una célula maligna va a
experimentar es variable y depende del carcinogénico. El
fumador crónico en relación al Cáncer de pulmón.
Agentes cancerígenos e interacciones
celulares

 Pott asocio el cáncer de la piel escrotal al trabajo de los

deshollinadores.
 Muchas sustancias químicas resultan carcinogénicas
Carcinogenia química:

 Ocurre en varias etapas:

 A- Iniciación: exposición de células a una sustancia cancerígenas. La
célula iniciada se altera y puede dar origen a lo que es un tumor.
 B- Iniciación produce un daño permanente del ADN, es un suceso rápido
e irreversible ( Tiene memoria), una sola aplicación del iniciador.
 C-Los promotores: pueden hacer surgir tumores a partir de células
iniciadas, pero por si solos no los pueden producir
Carcinógenos de acción directa

 No requieren conversión metabólica para actuar.

 Son carcinógenos débiles
 Revisten importancia porque se usan como
quimioterapicos
 Algunos han sido utilizado con éxito en el tratamiento
de algunos canceres (alquilantes) y luego producir un
segundo cáncer: LMA
 Carcinógenos de acción indirecta
 Sustancias químicas que precisan de una conversión metabólica para convertirse
en carcinógeno definitivo.
 Están presentes en combustibles fósiles, benzopireno (Hollín), tabaco.
 La mayoría de los carcinógenos químicos precisa de una activación metabólica
para transformarse en carcinógenos definitivos.
 Algunas vías metabólicas inactivan (Desintoxican) el procarcinogeno o sus
derivados.
 Casi todos los carcinógenos son metabolizados por monooxigenasas dependientes
del citocromo p-450
Dianas moleculares de los carcinógenos
químicos.
 Todas las sustancias químicas iniciadoras atacan el ADN y son mutagenas.
 Se considera que las mutaciones se producen en todo el genoma y que
las células que por azar sufren el daño de los sospechosos habituales
oncogenes y supresores tumorales como RAS y TP53 adquirieron una
ventaja selectiva potencial y corren riesgo de transformación posterior.
 Ciertos carcinógenos interfieren de preferencia con determinadas
secuencias o bases del ADN, y ocasionan mutaciones agrupadas en
puntos calientes o enriquecidas con determinadas sustituciones de bases.
Promoción de la carcinogenia química.
 Promotores: sustancias químicas no mutagenas que estimulan la proliferación
celular, sin proliferación celular no hay tumor.
 El agente iniciador produce el estimulo mitogeno, este resulta toxico y destruye una
cantidad de células, estimulando a continuación la regeneración de las células
supervivientes.
 La aplicación de promotores determina la proliferación y expansión clonal de las
células iniciales mutadas.
 Después del estimulo, los subclones de células iniciadas, sufren nuevas mutaciones
y al final aparece el clon canceroso que tiene todas las características de la
neoplasia maligna
Carcinogenia de la radiación

 Energía radiante, en forma de RUV o como radiación

electromagnética ionizante y articulada resulta
cancerígena.
 La RUV contribuye a los carcinomas de piel.
 La radiación ionizante por razones medicas, laborales,
accidentales ocasiona diversos tipos de canceres
 Radiaciones ultravioleta
 Radiaciones solares afectan mas a personas de piel clara,
 Predispone la formación de melanomas, canceres Espino y
Basocelular
 La magnitud del riesgo depende de del tipo de RUV, la intensidad
de la exposición, y la cantidad del manto protector de melanina
que absorbe la luz.
 Las personas europeas de piel clara son las mas expuestas a estos
tipos de cáncer.
 Los cáncer dérmicos diferentes al melanoma se relacionan a la
exposición total acumulada de las radiaciones solares.
 Los melanomas se asocian a una exposición intensa intermitentes
como ser baños solares.
 Tres intervalos de RUV A( 320-400 nm), B (280-320 nm) y C (200-280)
 La carcinogenia de la UV se debe a la formación de dímeros
pirimidinicos en el ADN. Si el ADN absorbe un fotón de luz UV, esto
va a provocar un distorsionamiento en la hélice del ADN, este no se
empareja con las hebras opuesta de ADN.
 La exposición excesiva al sol desborda la capacidad de la vía
reparadora por escisión de nucleótidos entrando en escena
mecanismos reparadores del ADN sin plantilla, propensos a error
que proporcionan la subsistencia de la célula a base de
mutaciones.
Radiación Ionizante

 Radiaciones electromagnéticas (rayos X rayos ϒ) y las partículas

(partículas α, partículas β, protones, neutrones) son cancerígenas.
 Existe un orden de vulnerabilidad de los diferentes tejidos a los
canceres inducidos por la radiación. Los mas habituales son las
leucemias mieloides, luego canceres de tiroides, luego los
canceres de mama, pulmones y glándulas salivales.
 La piel, huesos y tubo digestivo son resistentes a la radiación.
 Cualquier célula se puede volver cancerosa después de la
exposición a la radiación.
CARCINOGENIA MICROBIANA
Virus ARN oncogenos

Virus de la leucemia humana de linfocitos T tipo 1.

 El HTLV-1 produce la leucemia/linfoma de linfocitos T del adulto, endémico
del Japón, cuenca del caribe, Sudamérica y áfrica.
 El HTLV-1 muestra tropismo por los linfocitos TCD4+, diana principal de la
transformación neoplásica.
 La infección humana se trasmite por relaciones sexuales, productos
hemoderivados y lactancia materna.
 La leucemia aparece en un 3 a 5% de los pacientes infectados, tras una
latencia prolongada de 40 a 60 años.
 Virus ADN oncogenos

 1- Virus del papiloma humano: varios genotipos.

 Producen lesiones benignas (papilomas escamosos) o lesiones
malignas como el carcinoma de cuello uterino, cabeza y cuello,
asociado al VPH 16 y 18.
 Estos canceres son trasmitidos vía sexual.
 El potencial oncogenos del VPH se explica por la presencia y
actividad de dos genes víricos que codifican proteínas E6 y E7:
 Actividad oncógenas de E6: E6 se une a p53 y media en su
degradación, y estimula la expresión de TERT (telomerasa
transcriptasa inversa), la subunidad catalítica de la telomerasa
que contribuye a la inmortalización celular.
 Actividad oncógenas de E7: Tiene efectos complementarios a E6,
y provoca una aceleración de las células a través de la
regulación del ciclo celular.
 Los tipos VPH de alto riesgo expresan proteínas oncógenas que
inactivan los supresores tumorales: activan las ciclinas, inhiben la
apoptosis y combaten la senescencia celular
 2-Virus de Epstein-Barr (herpes virus).
 Esta implicado en la patogenia de varios tumores
humanos, como Linfoma de Burkitt, los linfomas de
linfocitos B en personas inmunodeprimidos, un grupo de
enfermedades de Hodgkin, carcinomas nasofaríngeos y
carcinomas gástricos.
 El VEB infecta los linfocitos B, células epiteliales de
orofaringe.
 El virus utiliza el receptor de complemento CD21 para
adherirse a linfocitos B e infectarlos, esta infección es
latente, los linfocitos van a expresar proteínas víricas
capaces de propagarse de manera indefinida.
 La evasión del sistema inmunológico parece constituir una
etapa esencial en la ontogenia asociada al VEB.
 El linfoma de Burkitt esta altamente asociado al VEB
principalmente en zonas endémica. Mas del 90% de los
tumores africanos portan el genoma del VEB, aunque la
afectación del virus es de distribución universal.
 En el caso del linfoma de Burkitt parece que el VEB no
tiene una misión oncógenas directa, va a actuar como
un mitogeno de los linfocitos B policlónales sentando las
bases para una translocación y otras mutaciones son las
que determinan el cáncer florido.
 El VEB despliega una acción mas directa en los linfomas
de linfocitos B en los pacientes inmunodeprimidos
 3- Virus B y C de la hepatitis: relacionado con hepatitis, cirrosis y
Hepatocarcionma.
 El 75-80% de hepatocarcinoma se asocia a VHB y VHC
 El mecanismo oncogeno no esta definido ya que los genomas virales no
codifican oncoproteinas.
 El efecto predominante parce consistir en un proceso inflamatorio crónico
de mediación inmunitaria, puede ser que esta respuesta inmunitaria
produzca una mala adaptación y fomente el tumor en ves de prevenirlo.
 Las células inflamatorias producen EROS de carácter genotoxico y
mutagenas
 Helicobacter pylori
 Responsable de gastritis y ulcera péptica
 Asociada a cáncer gástrico: adenocarcinomas y linfomas gástricos.
 El medio inflamatorio contiene numerosos compuestos genotoxico como EROs
 La lesión inicia con un proceso inflamatorio: gastritis crónica, luego atrofia gástrica,
metaplasia, displasia y cáncer. Proceso lleva varias décadas
 H pylori tiene genes oncogénicos, las cepas asociadas a adenocarcinoma gástrico
contiene un islote de patogenicidad con el gen A asociado a la citosina (CagA),
este penetra las células del epitelio y realiza diversos efectos como el inicio de la
cascada de señalización que remeda una estimulación desregulada de los
factores de crecimiento.
 Comporta también un mayor riesgo de linfomas gástricos, los que se originan de
linfocitos B
 ASPECTOS CLINICOS DE LAS
NEOPLASIAS
 Cualquier tumor, benigno o maligno, puede causar morbimortalidad.
 1-EFECTOS LOCALES Y HORMONALES: La localización es importante por
efectos locales, guarda relación entre tamaño y ubicación. Las neoplasias
originadas en las glándulas pueden ser funcionales, guarda relación con la
diferenciación del tumor.
 2-CAQUEXIA CANCEROSA: Perdida progresiva de la masa magra y grasa
corporal. Se asocia a:
Perdida equivalente de grasa y musculo magro
Aumento del metabolismo basal
Signos de inflamación generalizada
*TNFα (caquectina): principal sospechoso de la caquexia.
*Factor inductor de proteólisis: asociado a la destrucción de masa muscular
 3- Síndromes paraneoplásico: Signos y síntomas que acompañan al
cáncer y que no guarda relación con la ubicación de la neoplasia.
Pueden ser la primera manifestación del cáncer y pueden provocar
problemas clínicos importantes. En algunas ocasiones remedan la
enfermedad metastasica y confunden el tratamiento.
 Endocrinopatías: canceres sin origen endocrino producen hormonas
ectópicas. Síndrome de Cushing. Carcinoma microcitico pulmonar.
 Hipercalcemia. Esta puede deberse a:1- Osteolisis inducida por tumores
primarios o metástasicos a hueso. Y 2-Sustancias humorales calcemicas
producidas por neoplasias extraóseas. El factor humoral asociado a la
calcemia paraneoplasica proteína relacionada con la hormona
paratiroidea.
 Acantosis nigricans: engrosamiento aterciopelado de
piel de cuello y pliegues asociado a neoplasias
 Osteoartropatia hipertrófica: Carcinoma pulmonar
Neoformacion de periostio, acropaquias.
 GRADACION Y ESTADIFICACION DE LOS
TUMORES

 Gradación: grado de diferenciación de las células tumorales, numero de

mitosis o rasgos arquitectecturales. Clasificaciones variadas, si el grado de
diferenciación es bajo o es alto. Todos miden la extensión de las células
tumorales. (Gleason- cáncer de próstata)
 Estatificación: relativo a canceres solidos. Toma en cuenta lo siguiente:
 T:Tumor primario
 N:Afectacion de ganglios linfáticos regionales
 M:Metastasis
 DIAGNOSTICO DEL CANCER EN EL
LABORATORIO
 METODOS HISTOLOGICOS Y CITOLOGICOS: Biopsia
 Aspiración con aguja fina
 Extensiones para citología
 INMUNOHISTOQUIMICA: Anticuerpos específicos facilitan la identificación de productos
celulares o marcadores de superficie. Nos ayuda a:
 Clasificación de tumores malignos indiferenciados: tumores malignos parecidos, coloración
HE no es suficiente. Citoqueratinas tumores epiteliales, CD20 tumores de linfocitos B.
 Determinación del lugar de origen de la metástasis: No se precisa el lugar u órgano de
origen, marcadores como PSA y tiroglobulina ubican cáncer inicial en Próstata y tiroides.
 Detección de moléculas con importancia pronostica o terapéutica: Detección de
receptores hormonales como receptores RE y RP.
 CITOMETRIA DE FLUJO: Se utiliza para detectar antígenos celulares de tumores líquidos.
 CELULAS TUMORALES CIRCULANTES: Captación de células neoplásicas circulando en tejido
sanguíneo. Aun en investigación.
 DIAGNOSTICO MOLECULAR Y CITOGENETICO
 Diagnostico de neoplasias malignas: Secuenciación de PCR permite identificar
lesiones malignas indiferenciadas que no pueden ser determinadas a los exámenes
microscópicos.

 Pronostico de neoplasias malignas: Alteraciones genéticas se asocian a pronostico

desfavorable y su detección temprana permite optimizar el tratamiento.

 Detección de la enfermedad residual mínima: permite dar seguimiento a los

pacientes que culminaron su tratamiento y determinar recidivas temprano.

 Diagnostico de la predisposición hereditaria del cáncer: Sirve para identificar

predisposiciones genéticas al cáncer, ejemplo mutaciones germinales de algunos
supresores de tumores como BCRA1 y BCRA2 asociados al cáncer de mama.
 PERFILES MOLECULARES DE LOS TUMORES: EL
FUTURO DEL DIAGNOSTICO DEL CANCER

 La innovación, iteración y evolución de los secuenciadores ha permitido la

identificación de diferentes elementos relacionados al cáncer que permite
la identificación de mutaciones y productos oncogénicos:
 EPIGENOMA: Analiza las modificaciones epigeneticas de todo el genoma.
 TRANSCRIPTOMA: Cuantifica todos los ARN presentes en una población
celular.
 PROTEOMA: Medición simultanea de muchas proteínas.
 METABLOMA: Instantánea de todos los metabolitos celulares.

 SECUENCIADORES DE PROXIMA GENERACION: Secuenciación paralela de

ARN y ADN.
MARCADORES TUMORALES
PROSTATA
HPB: Hiperplasia Prostática
Benigna

Cáncer de Próstata
 PSA
Del cáncer o de la glándula?
Hiperplasia
Cáncer de próstata
VALORES NORMALES:
**40 a 49 años…….2.5ng/ml
**50 a 59 años…….3.5ng/ml
**60 a 69 años……..4.5ng/ml
**70 a 79 años……..6.5ng/ml
**Velocidad de cambio
0.75ng/ml
GRACIAS

DIOS
 RECUERDEN SIEMPRE

LLEGARAN TAN ALTO SEGÚN SE LO PROPONGAN, LOS

LIMITANTES MAS GRANDES SON SUS MIEDOS

DISCIPLINEN SU MENTE Y CUERPO

9. Esta
es mi orden: SE VALIENTE Y TEN
ANIMO, NO TIEMBLES NI TENGAS
MIEDO, YAVE TU DIOS ESTA CONTIGO
DONDE QUIERA QUE TU VAYAS.
9.Mira que te mando que te
ESFUERCES Y SEAS VALIENTE; NO
TEMAS NI DESMAYES, PORQUE
JEHOVA TU DIOS ESTARA CONTIGO
DONDE QUIERA QUE TU VAYAS.
Isaías 41

10-No temas, pues yo estoy

contigo, no mires con
desconfianza, pues yo soy tu
Dios; yo te he dado fuerzas, he
sido tu auxilio y con mi diestra
victoriosa te he sostenido