BIOQUÍMICA Y BIOLOGÍA

MOLECULAR
PARTICIPACIÓN DE LA PROTEÍNA P53 EN LA
REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR Y EN EL
DESARROLLO DEL CÁNCER.

FECHA: 07 DE SEPTIEMBRE DE 2018

PROFESOR: YAGUL PEDRAZA PÉREZ

EQUIPO: 2
INTEGRANTES:
DOMÍNGUEZ JUÁREZ NANCY
FLORES ROMERO ANDREA AMAIRANY
FRANCO OCHOA ANA VALERIA
GARCÍA HERNÁNDEZ CARLOS JESÚS
GRANILLO BRIONES ALEJANDRA
HERNÁNDEZ CARBAJAL ROSA ISELA
 PARTICIPACIÓN DE LA PROTEÍNA P53 EN LA
REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR Y EN EL
DESARROLLO DEL CÁNCER.
El cáncer es el resultado de una serie de alteraciones genéticas que se producen al azar y conducen a la perturbación de
los controles normales de la proliferación celular que está regulada por proto-oncogenes que promueven el crecimiento
celular contrabalanceada por genes supresores de tumores.

La proteína codificada por el gen supresor de tumor p53, es una fosfoproteína que se localiza en el núcleo celular. Esta
proteína fue descubierta a finales de la década de los 70, identificada como una fosfoproteína celular de 53 kD capaz de
enlazarse al antígeno transformante SV40 T, propiedad que también es compartida por la proteína retinoblastoma, pRb.
Inicialmente se sugirió que p53 era un oncogén capaz de inmortalizar células por sí mismo, o capaz de transformarlas en
conjunción con el oncogén eras. Más tarde se demostró que la forma mutante de p53 era responsable de los efectos
descritos, mientras que la forma salvaje suprime la transformación.
Una importante función de p53 es efectuar el control del ciclo celular en el paso de G1 a S. Cuando se han producido
lesiones en el ADN, p53 para el ciclo celular en G1- S para dar tiempo a que actúen los sistemas de reparación del ADN y
de esta forma asegura: la integridad genómica; la reparación y síntesis del ADN; la diferenciación celular; la represión de la
transcripción; la plasticidad genómica y la apoptosis. Mientras la forma salvaje de p53 actúa como un gen supresor de tumor
recesivo, la forma mutante tiene las características de un oncogén dominante,los genes supresores tumorales están
implicados en diversos procesos de división celular como la regulación de la expresión génica, control del ciclo celular,
programación de la muerte celular y estabilidad del genoma.
El gen p53 pertenece al grupo de genes implicados en el control del ciclo celular. La alteración del gen p53 confiere un
riesgo muy elevado de desarrollar cáncer y la mutación del mismo es uno de los cambios genómicos más frecuentes en el
cáncer humano.
P53 en Ciclo Celular
Cuando existe algún daño genético, los mecanismos de control transcripcional de los complejos CDK-ciclina inducen la
interrupción del ciclo celular hasta que el daño se corrige.

La inducción de p21 (WAF1 o CIP1) depende de p53 y ocurre cuando las células tienen daño en el ADN. La proteína p21
interfiere con la actividad de quinasa del complejo CDK-E. La proteína p16 inhibe la activación de CDK4-D1. Durante la
transición de la fase G1 a la fase S, diferentes substratos pueden ser blanco de los complejos CDK2-E, como por ejemplo la
proteína supresora de tumores pRb. La proteína pRb se asocia con E2F durante la fase G1 y cuando pRb se fosforila libera
a E2F, el cual participa en la transcripción de varios genes requeridos en el ciclo celular. Estos mecanismos de control
pueden ser activados por diferentes señales fisiológicas que pueden actuar sobre diferentes complejos CDK-ciclina.

La función de p53 : guardián del genoma, el gen TP53 puede que tenga que ver con el desarrollo del cáncer humano que
cualquier otro componente del genoma. El gen obtiene su nombre del producto que codifica , p53, un polipéptido con masa
molecular de 53 mil daltons, en 1990 TP53 se reconoció como un gen supresor tumoral, que en caso de faltar induce un
raro trastorno hereditario llamado síndrome de li-Fraumeni. Las personas con esta anomalía tiene una incidencia alta en
ciertos tipos de cáncer tales como el mamario, cerebral y leucemia, los sujetos con este síndrome heredan un alelo normal y
otro anormal o ausente del gen supresor tumoral por lo que son muy susceptibles a diferentes tipos de cáncer debido a las
mutaciones aleatorias en el alelo normal. Esta localizado en el núcleo y es una protein
́ a lábil e inestable, p53 parece estar
asociada con múltiples funciones biológicas, entre ellas el crecimiento de la célula, la progresión o detención del ciclo
celular, senescencia y apoptosis.

Se sabe que la fosforilación del complejo ciclina-D/CDK evita la unión de p53 y su marcaje con mdm2, además de que la
estabiliza e incrementa su vida media.
En situaciones de estrés se induce p53 y se detiene su degradación, por lo que su concentración incrementa rápidamente;
actúa como un censor y se induce por eventos nogenotóxicos, tales como: depleción de factores de crecimiento, falta de
ribonucleótidos, por algunas citocinas; o bien por eventos genotóxicos que producen dano ̃ al ADN tales como: rayos X,
radiación gamma, luz ultravioleta y estrés oxidativo. Una vez activado, p53 se une al ADN en sitios especif́ icos, actuando
como factor de transcripción. Así es como p53 incrementa la transcripción de CKI p21CIP1, el cual inhibe los complejos
ciclina A y D con sus respectivos CDKs, bloquea la actividad de CDKs evitando la hiperfosforilación de pRb y por tanto, la
activación de genes de fase S. La unión de p53 al gen 14-3-3p y GADD45 secuestra la forma fosforilada de cdc25c, una
fosfatasa del complejo ciclinaB/Cdc2 que es esencial para la transición G2/M.
Si existe un daño en el ADN se activa p53 y detiene el ciclo para que la célula pueda reparar el dano ̃ , o se activa el
programa de muerte celular para prevenir que se convierta en una célula tumoral.
Varios factores pueden influir en esta elección como el tipo de célula, la carga oncogénica celular, el estim
́ ulo extracelular y
la intensidad del estrés condicionante, el nivel de expresión de p53 y su interacción con protein
́ as especif́ icas. Todos estos
factores influyen en la actividad de p53 y determinan la respuesta celular. Por otra parte p53 es uno de los genes que más
frecuentemente se ven alterados en los diversos cánceres humanos; se estima que alrededor del 60% de todos los
cánceres tienen alterado este gen. La mayoria ́ de las mutaciones se han encontrado en la región central de la base de p53
que contiene el dominio de unión al ADN, si no hay actividad de p53, las células pierden este punto de control y pueden
continuar la transformación a una célula tumoral.

Es de gran importancia el p53 para prevenir la transformación maligna de una célula, ya que se fija en una larga lista de
proteínas como el DNA y participa en numerosas actividades celulares, en su función mejor estudiada, p53 sirve como
FACTOR DE TRANSCRIPCIÓN, actúa como jugador fundamental en las respuestas celular al estrés. Cuando en una célula
se daña el DNA, p53 responde modificando la expresión de gran número de genes que participan en la regulación del ciclo
celular, apoptosis y la senectud. La Importancia de la función como regulador de transcripción de p53 muestra la
localización de 6 mutaciones que más a menudo alteran p53 en cánceres humanos; todas ellas se mapean en la región de
la proteína que interactúa con DNA. Unos de los genes activados por p53 mejor estudiados codifica una proteína llamada
p21 que inhibe la quinasa dependiente de ciclina que impulsa a la célula por el punto de verificación de G1. Si se eleva el
nivel de p53 en la célula dañada en G1 se activa la expresión del gen p21 y se detiene el avance en el ciclo celular esto
proporciona a la célula el tiempo necesario para reparar el daño genético antes de iniciar la replicación del DNA.

La detención del ciclo celular no es la única manera como p53 protege un organismo del cáncer. Alternativamente p53
dirige a la célula con daño genético a lo largo de un trayecto que produce a la muerte por apoptosis, eliminando de esta
menara a las células con potencial maligno. Se cree que p53 dirige a la célula hacia la apoptosis como resultado de
diversos acontecimientos incluida la activación de la expresión del gen BAX, cuya proteína codificada inicia apoptosis no
todas las accion es de p5 dependen de la activación de la transcripción.

Se ha encontrado que algunas células tumorales contienen un gen TP53 de tipo nativo, junto con copias adicionales
MDM2, se cree que estas células producen cantidades excesivas de MDM2 que impide que los niveles de p53 aumenten
hasta las cifras necesarias para detener el ciclo celular o inducir la apoptosis después del daño en el DNA. Se está
realizando un gran esfuerzo por desarrollar fármacos que bloqueen la interacción entre MDM2 y p53, en un intento de
restaurar la actividad de p53 en células cancerosas que retienen este supresor tumoral clave. La relación entre MDM2 y p53
también se demostró con bloqueos génicos. Los ratones que carecen de un gen que codifique mueren en una etapa
temprana del desarrollo , tal vez porque sus células sufren apoptosis dependiente de p53. Esta interpretación se apoya con
el hallazgo de que los ratones que carecen de genes que codifican tanto MDM2 como p53 sobreviven hasta la edad
adulta pero están muy propensos a sufrir cáncer. Como estos embriones no pueden producir p53, no requieren una proteina
com MDM2 que facilita la destrucción de p53. Tal observación ilustra un principio importante de la genética oncológica: aun
cuando un gen crucial como RB O TP53 carezca de mutaciones y deleciones, la función de ese gen puede afectarse por
las alteraciones en otros genes cuyos productos sean parte de las mismas vías que en el gen crucial. L expresión excesiva
de MDM2 puede tener el mismo efecto que la ausencia de p53 y la de pRB, de una forma u otra forma para permitir la
progresión de la mayoría de las células tumorales.A causa de su capacidad para iniciar la apoptosis, p53 tiene una
participación central en el tratamiento del cáncer por radiación y quimioterapia. Durante muchos años se asumió que las
células cancerosas son más susceptibles que las normales a los fármacos y la radiación porque las células malignas se
dividen con mayor rapidez. Sin embargo, algunas células cancerosas se dividen en forma más lenta que sus contrapartes
normales y aun asi son mas susceptibles a los fármacos y la radiación. Una teoría alternativa señala que las células
normales son más resistentes a los fármacos o la radiación porque una vez que sufren daño o sufren apoptosis. En
cambio, las células malignas con daño sostenido en el DNA tienen más probabilidad de sufrir apoptosis , siempre que
posean un gen TP53 funcional, Si las células malignas pierden la función p53, muchas veces no sufren apoptosis y se
vuelven muy resistentes a cualquier tratamiento adicionalEs probable que esa sea la razón principal por la que los tumores
que carecen de un gen TP53 funcional reaccionan mucho menos a la radiación y a la quimioterapia que los tumores con
un nativo gen.

Ya sé explicó que el p53 puede dirigir a una célula cancerosa potencial al paro del crecimiento o la apoptosis. Estudios
recientes indican que p53 controla las vías de señalización que conducen a la vejez celular otro mecanismo que
evolucionó como barrera que impide que las células inconstantes de origen a tumores malignos a diferencia de las células
apoptóticas las células seniles permanecen vivas y mantienen actividad metabólica, pero están detenidas de manera
permanente en un estado sin división, como ejemplifican los melanocitos viejos que se encuentran en los nuevos. La vejez
puede inducir en otra célula por lo demás normal mediante la activación de experimental de un oncogen, como Ras, lo que
podría ocurrir con cierta frecuencia durante las actividades diarias de las células en división de los tejidos normales. los
estudios sugieren que la activación del oncogen inicia un período de división acelerada, después de lo cual se activa el
programa de senectud y frena al proceso, una de las vías que conduce a la senectud requiere a la expresión de un gen
supresor tumoral llamado INK4a, que a menudo se desactiva en los cánceres humanos, este Gen codifica dos proteínas
supresoras tumorales separadas: p16, que inhibe las cinasas dependientes de ciclinas ya, que estabiliza a p53.

REFERENCIAS:

- https://www.scielosp.org/scielo.php?pid=S0036-36341997000500008&script=sci_arttext
- BAYNES. (2015). Bioquímica Médica 4 Edición. España. Elsevier
- M. López, et alt. (2001). p53 Un Gen Supresor Tumoral. Desconocido. Elsevier www.elsevier.es/es-revista-
gaceta-medica-bilbao-316-pdf-S0304485801743508-S300
- Murray AW. Creative blocks; cell-cycle checkpoints and feedback controls. Nature 1992;359:599-604.
- Karp, G. (2011). Biología celular y molecular (Sexta edición). México D.F. :Mc Graw Hill.
- https://www.researchgate.net/profile/Jorge_Reyes_Esparza/publication/255639866_El_ciclo_celular_caracteristica
s_regulacion_e_importancia_en_el_cancer/links/53d11cc50cf2a7fbb2e61f43.pdf