2.

MECANISMOS INVOLUCRADOS EN LA RESPUESTA INMUNE

a) Definición de respuesta inmune adaptativa
 Especificidad: reconocimiento de antígenos específicos de cada patógeno (la respuesta innata reconoce moléculas compartidas por
grupos de patógenos)
 Diversidad: receptores BCR (linfocitos B), TCR (linfocitos T) y anticuerpos (células plasmáticas) generados por recombinación
somática (no están en la línea germinal sino que se generan a base de recombinaciones y mutaciones durante nuestra vida) que
permiten reconocer a todos los antígenos del universo (dependiendo de nuestra buena o mala suerte)
 Memoria
 Expansión clonal: capacidad de reproducción de una clona específica de linfocitos T, B o células plasmáticas de acuerdo al
microorganismo que esté siendo reconocido
 Especialización: respuestas distintas para cada microorganismo
 Contracción y homeostasis: respuesta antiinflamatoria después de haber erradicado al microorganismo
 Ausencia de autorreactividad: si se rompe, vienen las enfermedades autoinmunes
b) Concepto de arco de respuesta inmune
 Vía aferente:
-Paso 1: reconocimiento de antígenos en la periferia (cualquier órgano que sea infectado) por células presentadoras de antígeno profesionales
(células dendríticas, macrófagos, linfocitos B). Las células presentadoras de antígeno son aquellas que expresan MHC2
-Paso 2: transporte de antígenos hacia el sistema linfático (ganglios o tejido linfoide asociado a mucosas) o el sistema sanguíneo (bazo)
-Paso 3: presentación de antígenos a linfocitos Th (CD4)
 Vía eferente:
-Paso 1: polarización de linfocitos T hacia distintos perfiles celulares dependiendo del microorganismo presentado (Th1 microorganismos
intracelulares, Th2 helmintos, Th17 microorganismos extracelulares).
-Paso 2: expansión clonal de linfocitos T
-Paso 3: producción de citocinas que van a dar instrucciones para la respuesta efectora
-Paso 4: activación de células efectoras
*Si respuesta fue Th1 (microorganismos intracelulares): activación de macrófagos, linfocitos T CD8 y NK
*Si respuesta fue Th2 (helmintos): activación de eosinófilos, células plasmáticas productoras de IgE e IgA, linfocitos T CD8 y NK
*Si respuesta fue Th17 (microorganismos extracelulares): activación de neutrófilos, células plasmáticas productoras de IgG e IgA
c) Fases de arco de respuesta inmune: lo descrito en inciso b
d) Respuesta inmune primaria y secundaria
 Primaria
-Respuesta innata: es inmediata
-Respuesta adaptativa: la generación de linfocitos T efectores y anticuerpos toma mínimo 7 días y para ser óptima, 14.
 Secundaria
-Respuesta innata: es inmediata
-Respuesta adaptativa: es casi inmediata (aproximadamente 1 día en lo que ocurre la expansión clonal de las células efectoras)
e) Memoria inmunológica
 Linfocitos T
-Memoria central: reserva en órganos linfoides secundarios (ganglios, tejido linfoide asociado a mucosas, bazo)
-Memoria periférica: reserva en órganos no linfoides
 Linfocitos B
-Linfocitos B, T-independientes: no generan mucha memoria inmunológica porque no presentan antígenos a linfocitos T y por ende
no tienen “permiso” de producir otro anticuerpo que no sea IgM y NO pueden reconocer antígenos protéicos (solo polisacáridos
como bacterias encapsuladas). Se diferencian a células plasmáticas de vida corta productoras de IgM.
-Linfocitos B, T-dependientes: presentan antígeno a linfocito T y por lo tanto tienen “permiso” de producir cualquier tipo de
anticuerpo. Se diferencian hacia:
*Linfocitos B de memoria: al igual que los T, hay de memoria central y de memoria periférica
*Células plasmáticas de vida larga: viajan a la médula ósea y se quedan ahí (se piensa que pueden durar más de 70 años)
produciendo anticuerpos

3. MECANISMOS EFECTORES DE LA RESPUESTA INMUNE

a) Respuesta efectora innata
Receptores
 Receptores de reconocimiento de patrón (PRR) membranales: están presentes en la membrana celular de neutrófilos, macrófagos y
linfocitos B. Reconocen grupos de moléculas compartidas por microorganismos
-Ejemplo: el receptor Toll 4 reconoce lipopolisacárido
 Receptores de reconocimiento de patrón (PRR) citosólicos: están presentes en el citoplasma de neutrófilos, macrófagos y linfocitos
B. Reconocen grupos de moléculas compartidas por microorganismos
-Ejemplo: el receptor RIG-1 reconoce RNA viral
 Receptores de reconocimiento de patrón (PRR) solubles: están flotando por ahí
-Ejemplo: PCR (proteína C reactiva): reconoce fosfocolina
Células
 Neutrófilos/fagocitos polimorfonucleares
-Son el leucocito más abundante en la circulación. Son los primeros en llegar al sitio de infección***
 -Gránulos específicos (contenidos en el citoplasma): contienen péptidos antimicrobianos: lisozima, colagenasa, elastasa
-Gránulos azurófilos: contienen péptidos antimicrobianos: defensias, catelicidnas
-NETs: trampas extracelulares de neutrófilos: entran en un proceso de muerte celular que se llama NETosis en el cual liberan su ADN
y sus péptidos antimicrobianos y lo convierten en una especie de telaraña en donde se quedan atrapados los microorganismos para
que vengan los macrófagos y los fagociten. Se cree que si el proceso de NETosis no está bien regulado, quedan expuestos los
antígenos nucleares y citoplasmáticos de los neutrófilos y esto genera que se formen anticuerpos anti antígenos nucleares (ANAs) y
anti citoplasma de neutrófilos (ANCAs)
 Macrófagos/ fagocitos mononucleares
-Cuando están presentes en la circulación sanguínea se llaman monocitos.
-Los macrófagos residen en órganos (ejemplo, los macrófagos residentes de hígado se llaman células de Kupffer) y tejido conectivo y
son los primeros en estar en contacto con el agente infeccioso***y mediante citocinas llaman a los neutrófilos que son los primeros
en llegar al sitio de infección***(pero hay que considerar que los macrófagos ya estaban presentes).
-Funciones:
*Fagocitosis y destrucción de microorganismos mediante especies reactivas de oxígeno y de nitrógeno (para poder fagocitar NO
necesitan “permiso” pero para poder destruir necesitan permiso de los linfocitos Th1)
*Presentación de antígenos: son células presentadoras de antígeno profesionales
*Perfil alternativo de los macrófagos: fagocitan células que entran en apoptosis sin generar inflamación
 Mastocitos
-Contienen gránulos de histamina
-Tienen receptores membranales para IgE. Cuando se une la IgE a estos receptores, los mastocitos se desgranulan inmediatamente y
la histamina genera vasodilatación y este es el comienzo de la respuesta inflamatoria.
-Cuando hay falta de regulación, se genera el fenómeno de atopia en la cual el reconocimiento de antígenos externos NO patógenos
por IgE, hace que se desgranulen los mastocitos
 Basófilos: igual que mastocitos
 Eosinófilos
-Contienen gránulos de proteína básica y catiónica de eosinófilos. Estas proteínas alteran la permeabilidad de la membrana de los
helmintos y de esta manera los destruyen.
 Células dendríticas:
-Células dendríticas convencionales: presentadoras de antígeno profesionales
-Células dendríticas plasmocitoides: producen interferones de tipo 1 (IFN alfa y beta) que son citocinas que inducen un estado
antiviral (apoptosis de células infectadas)
b) Sistema HLA: es lo mismo que MHC. Sus genes están localizados en el brazo corto del cromosoma 6
 Función: presentación de antígenos a los linfocitos T CD4, T CD8 y NK
 Clase 1: presente en todas las células nucleadas. Presenta antígenos propios a células NK (funciona como presentar un pasaporte a
los policías para que sepan que eres tú y las células NK activan sus receptores inhibidores para NO matar a las células). Cuando hay
una infección por un microorganismo intracelular, presenta antígenos extraños a células NK (es como si presentáramos un pasaporte
con una foto que no es nuestra) y la célula NK mata a la célula infectada. Los linfocitos T CD8 también reconocen péptidos de células
infectadas y también las matan.
-Las moléculas de MHC clase 1 clásicas son: HLA-A, HLA-B, HLA-C
-Estructura molecular (esto no es importante pero según yo ella lo mencionó en algún punto): cadena alfa + cadena Beta 1
microglobulina
 Clase 2: presente en las células presentadoras de antígeno profesionales (dendríticas, macrófagos, linfocitos B). Es reconocido
únicamente por los linfocitos T CD4
-Las moléculas de MHC clase 2 son: HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR
-Estructura molecular: cadena alfa + cadena beta
-Los esteroides disminuyen la expresión de MHC de clase 2 y por ende frenan la respuesta inmune adaptativa
 Procesamiento y presentación de antígeno: se refiere a la “digestión” de los microorganismos por parte de las células presentadoras
de antígeno para que de esta manera le presenten cachitos de péptido al linfocito T y no le presenten al microorganismo entero
1) Vía citosólica o endógena: MHC clase 1. El microorganismo que está infectando a la célula es destruido en el proteasoma en
péptidos pequeños y después estos péptidos pequeños son colocados sobre una molécula de MHC de clase uno en el retículo
endoplásmuco y de ahí el complejo péptido-MHC1 es transportado a la membrana celular para ser presentado.
2) Vía endosómica o exógena: MHC clase 2. El microorganismo es fagocitado y fragmentado en pequeños péptidos en un
endosoma/fagolisosoma. Los péptidos son colocados en una molécula de MHC clase 2 y el complejo péptido-MHC2 es
transportado a la membrana para ser presentado.
c) Respuesta efectora adaptativa
 Respuesta efectora mediada por células T
1) Linfocitos T CD4: producción de citocinas para orquestar la respuesta inmune
-Th1: producen IFN de tipo 2 (IFN gamma) para activación de macrófagos, linfocitos T CD8 y NK
-Th2: producen IL-4, IL-5 e IL-13 activación de eosinófilos, células plasmáticas productoras de IgE e IgA, linfocitos CD8
-Th17: producen IL-17 para activación de neutrófilos, células plasmáticas productoras de IgG e IgA
2) Linfocitos T CD8: destruyen células infectadas a través de:
-Vía de Fas-FasL: los linfocitos T CD8 expresan un receptor llamado FasL (ligando de Fas) que se une a un receptor de muerte presente en las
células infectadas (Fas). La interacción de Fas con FasL activa a caspasas y se genera apoptosis de la célula infectada.
- Perforinas y granzimas: las Perforinas generan un poro en la membrana celular de la célula infectada y las granzimas activan directamente a
caspasas pero también activan a la vía mitocondrial de apoptosis
 Respuesta mediada por linfocitos B:
1) Respuesta T-independiente: los linfocitos B tienen tanto receptores de reconocimiento de patrón (PRR) como receptores
específicos de linfocitos B (BCR) y por ende pueden reconocer microorganismos, fagocitarlos, procesarlos y presentarlos a
linfocitos T. Los linfocitos T les pueden dar “permiso” para hacer cambio de isotipo a IgG, IgA e IgE y convertirse en células
plasmáticas productoras de anticuerpos
-IgA: anticuerpo neutralizante que se encuentra en mucosas. Es “neutralizante” porque al unirse a un antígeno, bloquea su
entrada al organismo y favorece su salida a través de la peristálisis en el tracto gastrointestinal, tos/estornudos en el
respiratorio, lágrima en el ojo, orina en el tracto genitourinario. Ejemplo: la vacuna contra la polio Sabin (oral) genera
anticuerpos IGA neutralizantes de tal manera que si estamos expuestos a polio, estos anticuerpos bloquearan el virus en el
tracto gastrointestinal y serán expulsados mediante peristálsis sin poder entrar a las células.
-IgG: anticuerpo opsonizante. Es “opsonizante” porque “marca” a los microorganismos para que los fagocitos puedan
reconocerlos más fácilmente y comérselos. También es un anticuerpo activador del complemento a través de la vía clásica.
-IgE: anticuerpo activador de la citotoxicidad dependiente de anticuerpos. Con esto se refiere a que puede activar a células NK y
linfocitos T CD8 para que contribuyan a la destrucción de helmintos. También es un anticuerpo que favorece la desgranulación
de mastocitos y basófilos para la liberación de histamina.
2) Respuesta B-independiente: los linfocitos B reconocen antígeno polisacárido pero no lo presentan a los linfocitos T CD4 y por
ende no tienen permiso para producir otro anticuerpo que no sea IgM y solo se pueden diferenciar en células plasmáticas de vida corta
productoras de IgM. Este tipo de respuesta sirve para bacterias encapsuladas y se da predominantemente en el bazo, por eso si se realiza
esplenectomía, se pierde este tipo de protección y es necesario reforzar mediante vacunas contra neumococo, etc.
-IgM: anticuerpo activador de complemento

4. SISTEMAS MEDIADORES QUE AMPLIFICAN LA RESPUESTA INMUNE

(Me voy a saltar lo de enzimas derivadas de plasma, aminas vaso-activas y mediadores lipídicos porque esas vías me caen gordas y me hacen
bolas)
d) Citocinas: son muchísimas, pero las más importantes son.
 Citocinas proinflamatorias (aunque tienen acciones específicas, como generalidad hacen lo mismo): IL-1, IL-6, TNF alfa. Activan
células endoteliales para amplificar la inflamación y la diapédesis de neutrófilos, actúan en el hipotálamo produciendo fiebre, activan
vías catabólicas (por eso los pacientes con cáncer están caquécticos), favorecen la síntesis de reactantes de fase aguda/PRRs
(proteína C reactiva), generan estados de hipercoagulación y trombosis (por eso el TNF se llama factor de necrosis tumoral porque se
vio que generaba trombosis en los vasos nutricios de los tumores).
 Interferones de tipo 1 (alfa y beta): inducen un estado antiviral en el cual se aumenta la expresión de MHC de clase 1 por células
infectadas y por ende la apoptosis de las mismas inducidas por células NK y CD8
 IL-10: antiinflamatoria
 TGF-beta: antiinflamatoria
 IL-2: expansión clonal de linfocitos T
 IFN de tipo 2 (gamma): producida por los linfocitos Th1, genera activación de macrófagos, CD8 y NK
 IL-4, IL-13: producidas por los linfocitos Th2, generan aumento de la peristálsis, producción de moco y cambio de isotipo a IgE
 IL-5: producida por los linfocitos Th2, recluta eosinófilos y cambio de clase a IgA
 IL-17: producida por los linfocitos Th17, activa neutrófilos.
e) Productos reactivos de oxígeno: los macrófagos activados por Th1 pueden convertir el oxígeno molecular en especies reactivas de oxígeno
a través de un sistema enzimático llamado NADPH oxidasa que requiere de IFN gamma para ensamblarse. Las especies reactivas de oxígeno
son anión súperoxido y peróxido de hidrógeno
f) Productos reactivos de nitrógeno: los macrófagos activados por Th1 pueden convertir a la arginina en citrulina a través de la sintasa
inducible de óxido nítrico (iNOS) y en esta reacción se libera óxido nítrico.
g) Productos derivados de los gránulos de los neutrófilos: ya está en la parte de nuetrófilos

7. MECANISMOS DE REGULACIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA

a) Repertorio de receptores de antígenos: creo que este tema no nos dará tiempo de verlo porque me imagino que se refiere al origen de la
diversidad de anticuerpos, BCR y TCR y es un tema muy muy complejo porque hay que hablar un poco de biología molecular.
b) Tolerancia
 Concepto: falta de respuesta a un antígeno propio (autotolerancia) o extraño (idealmente antígenos ambientales no patógenos
como las proteínas de la comida o antígenos de la microbiota)
 Central: se induce en los órganos linfoides primarios (médula ósea en el caso de los linfocitos B y timo en caso de los linfocitos T). Los
órganos linfoides primarios son sitio de maduración de linfocitos en donde se les “educa” para que no respondan contra antígenos
propios y respondan eficientemente contra antígenos de patógenos. Estos procesos se llaman selección negativa y selección positiva.
-Selección negativa: como los receptores de células T (TCR) y de células B (BCR) son generados al azar, dentro de ese azar siempre
cabe la posibilidad de que se generen receptores que reconozcan antígenos propios. Durante la selección negativa, los linfocitos que
reconocen antígenos propios con mucha afinidad son eliminados. Hay que considerar que la selección negativa es un “proceso de
educación” en el cual células presentadoras de antígeno están presentando antígenos propios, es una forma de “probar” al linfocito.
*Selección negativa de linfocitos T: si los linfocitos reconocen antígeno propio con alta afinidad, mueren por apoptosis o algunos (y
esto no se bien porque) se convierten en linfocitos Treg
 *Selección positiva de linfocitos B: si los linfocitos reconocen antígeno propio con alta afinidad, tienen oportunidad de modificar su
receptor y si aunque lo modifiquen siguen reconociendo antígeno propio, mueren por apoptosis.
-Selección positiva: es lo contrario a la selección negativa y es como ir a la secundaria (la selección negativa sería como ir a la
primaria) y en este proceso, las células dendríticas presentan antígeno de microorganismos patógenos. Si los linfocitos no lo
reconocen, mueren por apoptosis.
 Periférica: se induce en cualquier otra parte del cuerpo. Los mecanismos de tolerancia periférica son:
-Linfocitos T CD4 reguladores (Threg/ T CD4+CD25+) a través de:
*Producción de citocinas antiinflamatorias (IL-10, TGF-beta)
*Expresion aumentada de la cadena alfa del receptor para IL-2 (CD25). Al expresar demasiado esta cadena del receptor para IL-2, le
“roban la comida” al resto de los linfocitos y frenan la expansión clonal
-Anergia: ausencia de coestimulación: no basta presentar antígenos a los linfocitos T mediante MHC 2, sino que es necesario que la
célula presentadora de antígenos exprese moléculas coestimuladoras. Si no hay coestimulación, el linfocito entra en un estado de
anergia que es como el limbo, no se muere pero tampoco está vivo, solo existe pero no sirve para nada.
-CTLA-4 (CD152): es una molécula coestimuladora negativa, esto quiere decir que en caso de que si haya habido coestimulación,
CTLA-4 es capaz de frenarla. Hay polimorfismos en CTLA-4 que se asocian a enfermedad de Graves y a DM1. Los anticuerpos
monoclonales contra CTLA-4 (Ipilimumab) se usan en el tratamiento de melanoma avanzado ya que al bloquear la coestimulación
negativa, favorecen la inmunidad antitumoral.
-PD-1 (CD279): es otra molécula coestimuladora negativa. Los anticuerpos monoclonales contra PD-1 (Pembrolizumab) se usan en el
tratamiento de melanoma avanzado, cáncer renal y carcinoma pulmonar (no me acuerdo que variedad) ya que al bloquear la
coestimulación negativa, favorecen la inmunidad antitumoral.
El premio nobel de medicina de este año fue para los trabajos con anti CTLA-4 y PD1
-Sitios Inmunoprivilegiados como el ojo (barrera hematorretiniana y hematoacuosa), los testículos (barrera hematotesticular) y el NC
(barrera hematoencefálica), donde los antígenos NUNCA son expuestos al sistema inmune.

8. PROCESOS INMUNES PATOLÓGICOS

a) Respuesta inmune exagerada: no se bien a que se refiera, pero me imagino que se refiere a todo lo siguiente
b) Patrones de inflamación
 Agudo: caracterizado por la presencia de neutrófilos (siempre que digan en un corte histológico que predomina un infiltrado
polimorfonuclear, quiere decir que la inflamación es aguda).
 Crónico: caracterizado por la presencia de células mononucleares que pueden ser linfocitos o macrófagos (siempre que digan en un
corte histológico que predomina un infiltrado mononuclear, quiere decir que la inflamación es crónica).
-Granulomatoso (hipersensibilidad tipo 4): los macrófagos no logran eliminar al agente infeccioso (a pesar de que ya están
estimulados por linfocitos Th1) y se acumulan alrededor del mismo y empiezan a secretar citocinas y factores de crecimiento que
generan fibrosis para intentar contener al microorganismo y evitar su diseminación. Además, los macrófagos aumentan su
citoplasma y se hacen gigantes y por eso se llaman células epitelioides; también se empiezan a fusionar entre ellos mismos y forman
células gigantes multinucleadas.
-No granulomatoso: infiltrado mononuclear sin formación de granulomas.
 Vasculitis: Hipersensibilidad tipo 3: formación de inmunocomplejos
Normalmente se están formado inmunocomplejos todo el tiempo (son complejos en donde hay antígenos unidos a anticuerpo) para
neutralizar antígeno. Los eritrocitos tienen receptores para “pescar” inmunocomplejos y llevárselos al bazo y al hígado en donde los
macrófagos hepáticos y esplénicos fagocitan al eritrocito junto con el inmunocomplejo. En situaciones donde hay un exceso de
inmunocomplejos (por ejemplo, en el lupus, cuando los pacientes se exponen al sol, hay demasiada muerte celular y demasiada
exposición de antígenos nucleares y por ende demasiada generación de inmunocomplejos), el sistema fagocítico no es suficiente
para depurarlos y se empiezan a atorar en los vasos sanguíneos. Los neutrófilos (que son los leucocitos que predominan en la
cirulación) intentan fagocitarlos pero no pueden, y entonces hacen algo que se llama “fagocitosis frustrada” en donde liberan todos
sus gránulos y esto genera la inflamación.
 Etiología de la inflamación
-Agentes infecciosos
-Agentes no infecciosos: alergénos (hipersensibilidad tipo 1 y tipo 4), autoantígenos (hipersensibilidad tipo 2 y tipo 3)
c) Autoinmunidad
 Concepto:
-Falla en la tolerancia: defectos en la selección negativa, defectos en el número/función de los linfocitos Treg, función inadecuada de
los receptores inhibidores
-Etiología: Puede estar ocasionada por auto-anticuerpos (hipersensibilidad tipo 2), inmunocomplejos (hipersensibilidad tipo 3),
linfocitos T autorreactivos (hipersensibilidad tipo 4)
 Mimetismo molecular: reacción cruzada con antígenos propios. Por ejemplo, en la fiebre reumática, la proteína M del estrptococo
hace mimetismo molecular (no me acuerdo si era con la miosina), entonces los anticuerpos que se generan contra la proteína M,
pueden reaccionar con antígenos propios que se parecen mucho.
d) Ejemplos clínicos
 Autoinmunidad: el cuadro de Paty y Schenny estaba bonito
-Hipersensibilidad tipo 2: pénfigo, Graves, miastenia gravis
-Hipersensibilidad tipo 3: espondilitis anquilosante/uveítis HLA B-27, LES (solo recordar que la anemia hemolítica y la
trombocitopenia son por hipersensibilidad tipo 2), pars planitis, VKH
-Hipersensibilidad tipo 4: esclerosis múltiple, AR, Sjögren
  Persistencia de antígeno: enfermedad del suero, por ejemplo, el suero antialacrán es a base de anticuerpos de caballo (que son
antígenos extraños para nosotros) y a pesar de que neutralizan el veneno, su persistencia puede generar una vasculitis
 Infección:
-Sepsis: la inflamación ya no es localizada y el sistema inmune nos acaba matando.
-Inflamación granulomatosa: la fibrosis que se genera en el caso de los granulomas pulmonares por TB, causan fibrosis pulmonar y
enfermedad restrictiva.

9. INMUNOTERAPIA: me imagino que se refiere solo al mecanismo de acción

a) AINEs: siempre me ha hecho bolas su mecanismo de acción.
b) Glucocorticoides: Son los antiinflamatorios más potentes. tienen efecto en la inmunidad celular tanto innata como adaptativa, pero tienen
poco efecto en la inmunidad humoral
-Aumentan la expresión del inhibidor de kB (el factor de transcripción NF-kB participa en la transcripción de IL-1 e IL-6, por lo tanto al
aumentar la expresión de su inhibidor, se disminuye la síntesis de citocinas proinflamatorias)
-Inhiben la liberación de factores vasoactivos y quimotácticos (IL-8/CXCL-8 que es quimiotáctica de neutrófilos) lo cual previene que los
neutrófilos se extravasen al sitio de inflamación
-Inhiben la expresión de moléculas de adhesión endotelial (ICAM-1) la cual está involucrada con el rodamiento de los neutrófilos para que
estos puedan extravasarse hacia el sitio de inflamación.
-Al igual que los AINEs, inhiben la expresión de la COX-2 y la fosfolipasa-A2
-Disminución en la circulación sanguínea de linfocitos (linfopenia), eosinófilos (eosinopenia), monocitos (monocitopenia) y basófilos
(basopenia).
-Aumento en la circulación sanguínea de neutrófilos (neutrofilia) porque al frenar la inflamación, frenan la extravasación de neutrófilos y estos
se quedan circulando sin poder pasar a los sitios de inflamación
-Inhibición de la síntesis de moléculas de MHC de clase 2, por ende frenan la presentación de antígenos
-Inhibición de la síntesis del GM-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos) que es una citocina hematopoyética que
favorece la síntesis de células del sistema inmune.
-Inhibición de los factores de transcripción NFAT y AP-1 que están involucrados en la síntesis de IL-2 y por lo tanto se frena la expansión clonal.
-Inhibición de la desgranulación de mastocitos y basófilos (histamina) dependiente de IgE: es casi la única función en donde se afecta la
inmunidad humoral***
c) Inmunosupresores e inmunomoduladores: tanto los citotóxicos como los antimetabolitos frenan la síntesis de células de rápida
reproducción (como son las células del sistema inmune, pero también tienen efectos adversos en otras células). Los inhibidores de la
calcineurina y el micofenolato son un poco más selectivos.
 Citotóxicos
1) Ciclofosfamida (alquilante): forma enlaces covalentes alquilando grupos fosfato, amino, sulfidrilo, hidroxilo, carboxilo e
imidazoles. El nitrógeno (grupo amino) de la guanina es muy susceptible a la formación de enlances covalentes con agentes
alquilantes (aunque también se pueden formar enlaces covalentes con la adenina y la citosina). La guanina alquilada se une con
timina en vez de con citosina (recordar que la unión normal es A-T y C-G). Las mutaciones ocasionadas son tantas, que el
sistema de reparación de ADN no puede arreglarlas y la célula entra en apoptosis.
 Antimetabolitos:
1) Sirolimus/rapamicina: se une a FKBP-2 y forma el complejo sirolimus-FKBP-2 que se une a una cinasa llamada mTOR
(mammalina target of rapamycin) y la inhibe. La inhibición de mTOR bloquea la progresión del ciclo celular de la fase G1 a la fase
S. A pesar de que se une a FKBP-2 al igual que tacrolimus, sirolimus NO interfiere con la vía de la calcineurina.
2) Azatioprina: antimetabolito de purinas (6-mercaptopurina): el glutatión la rompe en 6-mercaptopurina, la cual es una purina
“fraudulenta” que es incorporada al ADN en vez de las purinas normales y como es chafa, las enzimas de reparación del ADN se
dam cuenta y finalizan la síntesis de ADN y la célula entra en apoptosis.
3) Micofenolato de mofetilo: se hidroliza en ácido micofenólico que es un inhibidor de la inosina monofosfato deshidrogenasa que
es una enzima involucrada en la síntesis de novo de guanina. Los linfocitos T y B dependen mucho de esta vía, mientras que el
resto de las células pueden usar la vía de rescate de las purinas (hay una vía de síntesis de novo y una vía de rescate), por lo
tanto, el micofenolato es un poco más selectivo para células del sistema inmune.
4) Metotrexate: el ácido fólico (folato) sirve como cofactor en las reacciones de transferencia de carbonos en la síntesis de timina.
El folato inicialmente debe ser reducido a tetrahidrofolato por la dihidrofolato reductasa. El metotrexate inhibe a la
dihidrofolato reductasa y por lo tanto hay depleción de cofactores de tetrahidrofolato que se requieren para la transferencia de
carbonos en la síntesis de timina.
5) 5-FU: antimetabolito de pirimidinas (particularmente timidina y uracilo). Es una pirimidina “fraudulenta”.
 Fármacos que actúan sobre la calcineurina: inhiben la síntesis de IL-2
1) Ciclosporina: se une a la ciclofilina y el complejo ciclosporina-ciclofilina bloquea a la calcineurina (que es una fosfatasa). La
calcineurina se necesita para desfosforilar al factor de transcripción NFAT. NFAT es el factor de transcripción que promueve la
síntesis de IL-2 y sin IL-2 no hay expansión clonal de linfocitos T y sin linfocitos T no hay inmunidad adaptativa.
2) Tacrolimus: se une a FKBP-2 y el complejo tacrolimus-FKBP-2 bloquea a la calcineurina (que es una fosfatasa). La calcineurina se
necesita para desfosforilar al factor de transcripción NFAT.

 Terapia biológica:
Fármacos creados a partir de tecnología de ADN recombinante que son diseñados para ser efectivos con base a un entendimiento molecular
de la patogénesis.
 Anticuerpos monoclonales
  Receptores solubles
 Citocinas
 Antagonistas de citocinas
-Anticuerpos monoclonales: Producidos originalmente a partir de células de mieloma múltiple (células plasmáticas cancerosas y por ende
inmortales). Su mecanismo de acción es igual al de los anticuerpos ya que pueden ocasionar citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos,
lisis celular mediada por complemento, neutralización. Pueden ser:
1) Murinos: son 100% de ratón. Solo se usan para investigación y para inmunohistoquímicas, etc.
2) Quiméricos: 50% ratón (porción FAB) + 50% humano (porción Fc)
Un anticuerpo puede ser dividido en 2 fracciones:
* la fracción Fc (fracción cristalizable) es la fracción constante del anticuerpo y es la que le da el isotipo (IgA, IgM, IgG, IgE, IgD).
Es el sitio de unión del anticuerpo a las células del sistema inmune y al complemento, por lo tanto es el sitio activo del anticuerpo
ya que es el que genera la citotoxicidad dependiente de anticuerpos y la lisis celular mediada por complemento).
*la fracción FAB (fracción de unión a antígeno) es la fracción variable del anticuerpo ya que es la que reconoce al antígeno.
-Rituximab: anti CD20 (CD20 es marcador de linfocitos B, por lo tanto es un anticuerpo anti-linfocitos B). Ocasiona citotoxicidad
dependiente de anticuerpos y lisis celular mediada por complemento.
-Infliximab: anti TNF
2) Humanizados: 10% ratón (regiones hipervariables/determinantes de complementariedad de la porción FAB, es decir, las colitas de
la FAB) + 90% humano (porción Fc + resto de porción de FAB)
-Bevazizumab (Avastin): anti-VEGF-A. Ocasiona neutralización y por ende frena neovascularización.
-Ranibizumab (Lucentis): anti-VEGF-A. Ocasiona neutralización y por ende frena neovascularización. La diferencia con Bevazizumab
es que no tiene porción Fc, solo tiene porción FAB.
-Aflibercept (Wetlia): No estoy segura si es humanizado o humano pero la porción Fab consiste en dominios extracelulares de los
receptores 1 y 2 para VEGF y la porción Fc es de IgG1 humana.
-Golimumab: anti-TNF
-Tocilizumab: anti IL-6R
3) Humanos: 100% humanos (FAB + Fc)
-Etarnecept: NO se considera un monoclonal tradicional, porque no es un anticuerpo anti TNF sino que es un receptor soluble de TNF
que al unirse a TNF bloquea su unión con el receptor membranal de TNF presente en las células del sistema inmune.
-Adalimumab: anti TNF