APUNTES INMUNOLOGIA: PRIMER PARCIAL

TEMA 1: INTRODUCCIÓN

CONCEPTOS CLAVE

La inmunidad son los mecanismos de protección en frente de enfermedades, sobre todo

infecciosas. A diferencia de otros sistemas, el sistema inmune está establecido por todo
el cuerpo que produce una respuesta inmunitaria, que es la agrupación y coordinación
de las células y moléculas que lo forman para acabar con la infección y no dañar al
organismo.

La inmunología, es una ciencia reciente que se encarga de estudiar estos mecanismos y

está en constante evolución. De hecho, no es hasta la aparición de herramientas de
recerca que es cuando hemos empezado a comprender este sistema.

Toda molécula, sea de origen externo o interno, que es capaz de reconocer un linfocito
y de causar una respuesta se denomina antígeno.

TIPOS DE INMUNIDAD

Según la respuesta inmune, la inmunidad se clasifica:

• Inmunidad innata: Barreras físicas, químicas, células o moléculas solubles, que

se encuentran antes de la infección y que tienen la función de luchar contra esta
hasta que se forme la inmunidad adquirida. Actúa siempre con la misma
intensidad hacia el mismo patógeno.

Esta reconoce estructuras comunes en grupos de patógenos, y se encuentra

formada por:
o Barreras físicas (piel, endotelio, mucosa) y componentes microbicidas.
o Células: Fagocitos (neutrófilos, macrófagos), células dendríticas (con
prolongaciones que captan antígenos para poderlos presentar a los
linfocitos), células NK y linfocitos innatos.
o Moléculas solubles en sangre como el sistema de complemento.

• Inmunidad adquirida: Modula y crea una respuesta específica contra el

patógeno. Esta tarda más tiempo en formarse, pero actúa de forma más
eficiente si el patógeno infecta de forma reiterada. Las células principales son,
los linfocitos B (anticuerpos) y los linfocitos T (inmunidad celular).

Las características de esta son:

o -Especificidad y diversidad: Se puede reaccionar a una gran variedad de
epítopos (porción del antígeno que se une al receptor) específicos para
cada patógeno.
o -Memoria a largo plazo.
 o -Tolerancia a lo propio: Mecanismos que evitan que los linfocitos
adquieran intolerancia a antígenos propios. Si este mecanismo no
funciona, se produce una respuesta autoinmune.

La inmunidad específica a su vez, tiene dos rutas:

• Los linfocitos B, mantienen la inmunidad humoral. Debido a que son los

productores de anticuerpos, que viajan por el torrente sanguíneo donde se
acoplan al antígeno para neutralizar o eliminar al microbio extracelular.

• Los Linfocitos T, mantienen la inmunidad celular. Podemos destacar los

cooperadores, que permiten la eliminación de patógenos intracelulares y la
activación de linfocitos B y citotóxicos. Los citotóxicos, envían señales a células
infectadas o dañadas para que se eliminen.

Según cómo se adquiere, la inmunidad, puede ser activa o pasiva. La primera es la

adquirida en una infección, habiendo tenido una respuesta inmunitarira, la segunda es
el transpaso de inmunidad entre individuos y sin respuesta inmunitaria (anticuerpos
durante el embarazo).

ESQUEMA GENERAL DE LA RESPUESTA INMUNE.

La inmunidad específica, tarda una semana en desarrollarse, como consecuencia que

hay que localizar el linfocito con el antígeno concreto. Esto empieza con una célula
presentadora de antígeno o dendrítica, que adquiere el antígeno y va a los ganglios
linfáticos, donde presentan el antígeno, a los linfocitos vírgenes. Una vez localizado el
linfocito específico, se dará la expansión clonal y los linfocitos B y T se diferenciarán en
células efectoras, que irán al torrente sanguíneo y eliminarán al patógeno.
Posteriormente, la gran mayoría de linfocitos mueren por apoptosis, quedando
únicamente unas pocas células de memoria que se mantienen en latencia. Esta es la
causa de que la respuesta secundaria sea mucho más efectiva que la primaria.

La diversidad de los linfocitos B y T, es que durante su proceso de maduración, padecen

una recombinación genética única y al azar que produce un receptor para un antígeno
determinado.

INTRODUCCIÓN A LA INTERACCIÓN CELULAR

Las células inmunes, se comunican entre si mediante citosinas, un gran grupo de

proteínas solubles que difieren de estructura y función. Regulan y coordinan tanto la
inmunidad innata como la adquirida. Promueven el crecimiento, diferenciación y
activación de las células inmunes, a más de permitir su movimiento y entrada a los
tejidos por las sangre.
TEMA 2: TOLERANCIA

MECANISMOS DE TOLERANCIA

Debe de haber una educación del sistema inmune, para diferenciar entre lo extraño y
lo propio. Esto se hace por dos mecanismos:

• El complejo mayor de histocompatibilidad (MHC).

• Los receptores de antígenos:
o Por patrones inmunidad innata. (PRR).
o Antígenos inmunidad adquirida (TcR y BcR).

CONCEPTOS CLAVE (MHC)

El MHC son un conjunto de genes relacionados con la presentación de antígenos a los

linfocitos T, en humanos también denominado HLA y en ratones H-2.

Debido a gran cantidad de genes y de polimorfismos, es el sistema genético más diverso

en humanos, debido a que es fundamental para la supervivencia de enfermedades
infecciosas. Haplotipo: grupos de alelos de diferentes loci MHC del mismo cromosomas
(se heredan juntos).

De hecho, las células presentadoras de antígeno, son esenciales para que se activen los
linfocitos T, a causa de que estas modifican el antígeno, a más, solo puede realizarse
con células que compartan MHC, esto es denominado restricción MHC.

MOLÉCULAS MHC

La estructura de las moléculas MHC, son heterodímeros de glicoproteínas unidos de

forma no covalente. Aquí existen:

• Tipos I (A,B,C): Presenta una cadena alfa y una beta-2-microglubulina fija. La

unión del antígeno, se realiza en la porción alfa. Estas se expresan en todas las
células nucleadas, donde la unión se produce en el citoplasma de la célula
(retículo endoplásmico). Presentan los antígenos, los linfocitos CD8+ y células
NT.

• Tipos II (DR,DQ,DP): Presenta una cadena alfa y beta. La unión del antígeno, se
realiza en las dos cadenas. Están presentes en las células presentadoras de
antígeno (APC) (aunque se puede expresar en otros sitios). La unión se hace por
endocitosis (fuentes externas). Presenta los antígenos a los linfocitos CD4+.

En los dos casos, el extremo N-terminal es donde se une el antígeno y donde se

concentran la mayoría de polimorfismos. Las moléculas MCH se expresan de forma
codominante, para máxima la cantidad de antígenos que podemos captar.
En un estado de homeostasis, estas moléculas presentan antígenos propios que ayudan
a la tolerancia de lo propio. En un estado patológico, se unirán los antígenos externos
para llevar a cabo la respuesta inmunitaria. En algunos patógenos o tumores, se altera
esta vía para producir inmunoevasión.

GENÉTICA DE LAS MOLÉCULAS MHC

Todos los genes relacionados (menos el de la cadena beta-2-microglobulina,

cromosoma 15), se encuentran en tres regiones del cromosoma 6. La región 1, regula
la cadena alfa de los tipos I (clásicos y no clásicos), la región 2, regula las cadenas de
tipos 2 (clásicas y no clásicas) y el procesado del antígeno.

Estos genes siguen las leyes de Mendel, donde el haplotipo se hereda de forma
completa, aunque, puede haber casos de recombinación.

APLICACIONES

El estudio de la diversidad del MHC, ha permitido plasmar el movimiento de las

poblaciones humanas, y también es foco de interés con el trasplante de órganos,
diagnósticos de enfermedades, medicina forense y genética poblacional.

LOS RECEPTORES DE ANTIGENOS

Los receptores antigénicos, se pueden clasificar en dos tipos:

• Los receptores que reconocen patrones (PRR): Presentes en la inmunidad innata

(sobretodo en fagocitos) (celular i soluble), detectan patrones de grupos de
patógenos (PAMP) o de células dañadas (DAMP: resultado de necrosis no de
apoptosis). Están condicionados por cómo se expresan en la línea germinal.

Entre los antígenos que detecta están: externos: LPS, PGN, material genético
vírico. Internos: ATP, material genético propio.

La respuesta que desencadenan viene determinada por la activación de la

fagocitosis y de la liberación de citoquinas y quimioquinas, que reclutan células
y son mediadores inflamatorios.

• Los receptores de linfocitos (TcR y BcR): Presentes en los linfocitos, detectan

zonas específicas del antígeno, denominadas epitopo.

o El TcR, está conformado por dos cadenas (una alfa y beta), donde en el
dominio distal es donde se presenta la variabilidad y la unión con el
antígeno. Requiere de una APC con el antígeno procesado (epitopo lineal
mismo MHC), denominado también restricción MHC.

o El BcR, está formado por un anticuerpo transmembrana, de dos cadenas

pesadas y dos ligeras, cuya unión de dominios apicales (variable),
 conforma el lugar de unión. Puede detectar dos antígenos de forma
simultánea, en su conformación nativa (estructura terciaria).

FORMACIÓN DE DIVERSIDAD EN TCR Y BCR:

La gran variabilidad de estos receptores, se debe a la recombinación somática que

padecen los linfocitos en su diferenciación. Los dominios variables de ambas cadenas
están codificados por múltiples segmentos de genes (V, D (no presente en alfa TcR), J).
Cada uno de estos segmentos está conformado por múltiples fragmentos, que
únicamente uno se seleccionará para crear el receptor final. También hay otros procesos
como, la adición de residuos en la región entre segmentos y la heterodimerización.

Hay que tener en cuenta, pero, que gran parte de esta diversidad es eliminada por un
proceso de selección clonal, a causa de ser intolerante a lo propio (selección negativa)
o por no reaccionar con nada (sin estímulo). Al final se seleccionan positivamente
aquellos linfocitos con una leve afinidad a antígenos propios, debido a que podrán
recibir estímulos y señales para acabar de diferenciarse y realizar su función.

“Nota, el número de linfocitos vírgenes específicos de un antígeno es muy reducido, por

eso son importantes los órganos linfáticos”

“Nota: en situaciones de trasplante, los linfocitos diferenciados pueden ser activados de

forma errónea generando un rechazo”.
TEMA 3: COMPONENTES CELULARES.

INTRODUCCIÓN

Las células del sistema inmune (leucocitos) son el resultado de la diferenciación

jerárquica de las células madre hematopoyéticas (HSCs) que residen en la médula ósea
(adultos) y en el saco vitelino y el hígado fetal durante el desarrollo embrionario
(desarrolladas alrededor de los vasos sanguíneos). Estas presentan multipotencia y
capacidad de renovación, como consecuencia de su mitosis asimétrica (dejando una
nueva célula HSCs).

“Nota: estas se pueden identificar ya que expresan, CD34 + cKit + lineage-“

Mediante el proceso de hematopoyesis, da lugar a dos líneas celulares:

• Progenitor común mieloide: A parte de originar a las plaquetas y eritrocitos. Da
lugar a los mastocitos y a los mieloblastos. Estos últimos dan lugar a basófilos,
neutrófilos, eosinófilos y monocitos, que a su vez originan macrófagos y células
dentríticas.

• Progenitor común linfoide: Da lugar a las células NK, los linfocitos innatos y al
precursor de linfocitos T y B.

“Nota: La gran mayoría de las células están presentes en sangre, pero también en los
tejidos y órganos linfáticos. Como la mayoría de infecciones ocurren en los tejidos, no
debe por que haber una alteración del número de leucocitos.“
CELULAS MIELOIDES:

FAGOCITOS: Incluyen los neutrófilos, macrófagos y células dendríticas. Estos se

caracterizan por ingerir y destruir microbios o tejidos dañados. Se encuentran en
circulación o en tejidos y al ser reclutados o reconocen el microbio PRRs, se activan,
produciendo la fagocitosis y la liberación de citoquinas pro-inflamatorias.

NOMBRE DESCRIPCIÓN LOCALIZACIÓN DIFERENCIACIÓN FUNCIÓN

Neutrófilo o célula Células redondas Circulación Requiere Son los primeros en
polimorfonucleada. de gran tamaño, sanguínea diversos tipos de llegar al lugar de
con la presencia de citoquinas como: infección y de
gránulos con G-CSF, GM-CSF, generar la
bactericidas y IL6 y SCF respuesta inmune.
otros químicos. promotor
Son las células más neutrófilos.
abundantes de
leucocitos en
sangre. Tienen una
vida corta.
Monocitos Precursores de Circulación El precursor Dar lugar a los
(mononuclear) macrófagos y sanguínea. mieloide se macrófagos y
células dendríticas diferencia células dentríticas.
que circulan en mediante M-CSF.
sangre y se
diferencian al
llegar a los tejidos.
Macrófagos Fagocitos de gran Los Según su actividad,
tamaño que macrófagos se pueden clasificar
participan en la pueden en macrófagos M1,
inmunidad innata. provenir del que producen la
torrente respuesta
sanguíneo inflamatoria,
(monocitos). O excretando
mediante los citoquinas y
macrófagos presentando los
residentes en antígenos. Y los
tejidos, que M2, que presentan
presentan un una respuesta anti
origen inflamatoria, que
embrionario y elimina los tejidos
presentan dañados, posterior
fenotipos muy a la infección, a
específicos del más de promover
tejido en que la angiogénesis y la
se alojan. fibrosis.
Funcionan
como
centinelas.
Mastocitos Células centinelas Presentes en la El precursor Eliminación de
de los tejidos, que piel y en el mieloide se grandes patógenos
reaccionan a la epitelio de las diferencia como helmintos o
entrada de mucosas. mediante G-CSF, parásitos. También
microbios GM-CSF y IL-3 son los
mediante la responsables de la
 liberación de sus promotor de sintomatología de
gránulos de mastocitos. la alergia.
histamina. Están
recubiertos de
anticuerpos IgE,
que al interactuar
con el antígeno
provoca su
activación.
Basófilo Células granulares En circulación El precursor No se tiene clara su
muy poco en sangre. mieloide se función.
frecuentes, que diferencia
presentan muchas mediante G-CSF,
similitudes con los GM-CSF y IL-3
mastocitos. promotor de
basófilos.
Eosinófilo Células granulares En circulación El precursor Ataque a parásitos.
que contienen sanguínea y mieloide se
enzimas que tejidos diferencia
dañan parásitos y periféricos. mediante GM-
tejidos. CSF, IL-3 y IL-5
promotor de la
maduración de
eosinofilos.
Células dendríticas La APC más En los órganos La maduración se Tenemos
relevante, linfoides, en el da por una diferentes tipos de
presenta parénquima citoquina células dendríticas
proyecciones de tejidos y denominada según su origen. Si
citoplasmáticas epitelio de las enlace Flt3. son de origen fetal,
que fagocitan los mucosas. tenemos células de
antígenos, que Langerhans,
procesan antes de residentes de la
presentarlo. piel. Si provienen
Presentan PRR que de la médula ósea
provoca su tenemos las
activación. clásicas, las
plasmacitoides
(detectan virus y
producen
interferones de
tipos I). También
hay las
inflamatorias, que
derivan de los
monocitos durante
las respuesta
inmunitaria.

APC o células presentadoras de antígeno: Son las responsables de presentar los

antígenos a los linfocitos T, estas incluyen las células dendríticas, los macrófagos y los
linfocitos B. Las dos primeras, captan el antígeno pro fagocitosis mientras que la tercera
por los BcR. También hay que tener en cuenta, que las células dendríticas, son las únicas
que pueden activar los linfocitos T vírgenes, mientras que los macrófagos y linfocitos
B, presentan antígenos durante la infección para seguir realizando su función (respuesta
humoral).
CÉLULAS LINFOIDES:

NOMBRE DESCRIPCIÓN LOCALIZACIÓN DIFERENCIACIÓN FUNCIÓN

Células NK Linfocitos Circulación Producen
citotóxicos de la sanguínea y tejidos funciones
inmunidad innata. linfoides similares a los
linfocitos
CD8+.
Linfocitos Linfocitos Raros en circulación Producen
innatos cooperadores de la sanguínea, están funciones
inmunidad innata. presentes en tejidos similares a los
(mucosa) linfocitos
CD4+.
Linfocitos B Linfocito de la Los linfocitos B Maduración en la Participan en
inmunidad foliculares, se médula ósea por la fabricación
adquirida encuentran en los distribución clonal. de
órganos linfoides y anticuerpos
en la sangre, son los (inmunidad
principales humoral).
productores de
respuesta.

Los linfocitos B
marginales y B1, se
localizan en el bazo
y en las mucosas
respectivamente y
tienen efectos
menores.
Linfocitos T Linfocito de la Suelen encontrarse Maduración en la Participan en
inmunidad en sangre los médula ósea por la inmunidad
adquirida ganglios linfáticos y distribución clonal celular.
en bazo. mediante IL-7 y IL-
3.
TEMA 4: ANTICUERPOS

ASPECTOS GENERALES

Los anticuerpos son moléculas formadas por los linfocitos B, encontrándose tanto en
su membrana plasmática (BcR) como de forma soluble (efectora). Estos constituyen la
base de la inmunidad humoral.

De forma soluble, están presentes tanto en la sangre, mucosas y fluidos intersticiales.

Dentro del plasma sanguíneo, estos forman parte de las globulinas gamma o
inmunoglobulinas (Ig).

Su estructura es la de un tetrámero, formado por dos cadenas pesadas y dos ligeras,

que presentan un dominio N-terminal, donde se concentra la variación (bucles o
regiones hipervariables: mantenimiento de una estructura estable) y unión del antígeno
(Fab). Una fracción C-terminal denominada Fc (fracción cristalizadora), que es la
reconocida por las células y la responsable de la respuesta efectora.

A partir de esta estructura hay 5 isotipos, que varían la porción Fc. Estos son los IgA, E,
D, G, M. Siendo E, D, G monómeros, A un dímero y M un pentámero. En la membrana
de los linfocitos B, solo se expresan M y D (solo forma de receptor), los G son los que
presentan más respuestas efectoras, los E se encuentran unidos a la membrana de
mastocitos y eosinófilos (muy poco frecuentes en sangre), y los A se encuentran en
mucosas o fluidos.

“Nota: las cadenas ligeras presentan dos tipos, kappa y landa, que de hecho no
presentan diferencias funcionales entre ellas.”

“Nota: A parte de los isotipos, encontramos los alotipos: polimorfismos en la cadena

pesada y los idiotipos: polimorfismos en la cadena variable.“

“Nota: Las cadenas de los anticuerpos son flexibles”

FUNCIONES EFECTORAS:

No solo se debe de unir el anticuerpo con el antígeno, si no que debe ser reconocido
por un receptor celular (muchas veces varios de ellos), o por el sistema de
complemento (moléculas solubles que se activan y producen lisi bacteriana).

Lista de funciones efectoras:

Hay una gran diversidad de receptores, siendo estos para:

• IgE: Activador, unido mastocitos y eosinófilos.

• IgA: Activador, unido a fagocitos.
• IgG1: Activador, unido a fagocitos.
• IgG2A: Activador, unido a células mieloides.
• IgG2B1: Inhibidor, unido a células mieloides.
• IgG2B2: Inhibidor, unido a mastocitos y linfocitos B (retroalimentación
negativa).
• IgG3: Activador, el único unido a células NK.

“Nota: El receptores de IgG, presentan un orden de afinidad, siendo 1 el de mayor

afinidad y 3 el de menor.”

“Nota: los anticuerpos presentan una vida media variable, siendo los IgG los más
duraderos (1 mes). Esto es debido a receptores neonatales (FcRn) (presentes en adultos
en celulas endoteliales, macrófagos), que permiten asimilar los anticuerpos y reciclarlos
antes de que sean degradados, muy relevante durante el embarazo”.
PROCESO DE SECRECIÓN DE ANTICUERPOS

Cuando se activan los linfocitos B, estos proceden a un cambio de isotipo en su

anticuerpo, a parte de un proceso de maduración de la afinidad (por recombinaciones
somáticas en los dominios variables). De hecho, los primeros anticuerpos en formarse
son los IgM, que presentan menor actividad. El resto, presentara MHC de tipos 2, para
interactuar con un CD4, que enviara citoquinas especificas para producir el isotipo
concreto.

CARACTERÍSTICAS DE LOS ANTIGENOS BIOLÓGICOS.

Como hemos dicho antes, un antígeno, es cualquier molécula que sea reconocida por
un linfocito, aunque produzca o no respuesta inmunitaria (en ese caso, se denominan
inmunogenos). Los linfocitos B, son capaces de reconocer casi cualquier tipo de
molécula biológica, mientras que los linfocitos T, mayoritariamente reconocen
péptidos.

Normalmente, estas moléculas son polivalentes, lo que significa que presentan más de
un epitopo, siendo más fácil de reconocer. Las moléculas globulares, no son
polivalentes de forma individual, pero si cuando se expresan en la membrana celular.

Los epitopos, pueden ser clasificados en:

• Conformacionales: La región reconocida solo es visible con las estructura

terciaria de la proteína.
• Lineales: La región reconocida es continua, haciendo totalmente accesible
cuando la proteína esta desnaturalizada.
• Neoantigenico: El epitopo es reconocido cuando la proteína pasa por un proceso
de proteólisis.

La unión antígeno-anticuerpo, es no covalente, presentando una cierta afinidad que

incrementa con el reconocimiento múltiple (avidez), por eso, la IgM compensa su falta
de maduración con el numero de dominios de reconocimiento.
La zona de equivalencia: Proporción determinada entre los anticuerpos y los antígenos,
que permite la producción de grandes complejos muy relacionados con procesos
inflamatorios y enfermedades autoinmunes.

Mimetismo cruzado: Cuando un anticuerpo, reconoce por error, un antígeno

completamente distinto pero que presenta una relación estructural. Un ejemplo es con
la fiebre reumática, que provoca una respuesta inesperada a las válvulas cardiacas.

PROPORCIÓN DE ANTICUERPOS DURANTE EL DESARROLLO.

TEMA 5: ÓRGANOS LINFOIDES

El sistema inmune se encuentra esparcido por todo el organismo, incluyendo la medula

ósea, el sistema linfático, el timo y el bazo. Estos órganos se pueden dividir en:

• Órganos linfoides primarios: Donde los linfocitos o otras células inmunes se

generan y diferencian (medula ósea, timo).
• Órganos linfoides secundarios: Donde se concentran y se produce el
reconocimiento antigénico (ganglios linfáticos, bazo, sistema inmune cutánea o
mucoso).

MEDULA ÓSEA Órgano donde se generan la mayoría de células inmunes y células sanguíneas ,
mediante la estimulación de citoquina (CSF), producidas por las células estromal y
macrófagos residentes o por otras células en situaciones de infección (linfocitos T
y macrófagos).

TIMO Órgano donde se acaban de desarrollar los linfocitos T, localizado en el mediastino

inferior, esta formado por dos lóbulos, que a su vez forman múltiples lóbulos,
compuestos por un córtex y una medula.

En el córtex, las células epiteliales corticales (cTECs), producen IL7, factor

requerido para la diferenciación de linfocitos T (selección positiva).

En la médula, las células mTECs juegan un papel en la presentación de antígenos

propias, presentando moléculas MHC de tipos I y II, produciendo una selección
negativa.

SISTEMA Conjunto de vasos que usa el sistema inmune para transportarse y para llevar los
LIMFÁTICO antígenos a los ganglios linfáticos, también absorben el exceso de liquido
intersticial de los tejidos para llevarlo de vuelta al torrente sanguíneo, pasando por
los ganglios linfáticos, que hacen una criba de cada momento.

Sus vasos están formados por células endoteliales fenestradas, que por diferencias
en la presión permite la entra de linfa, moléculas y células (células dendríticas), a
más de producir la succión que lleva la linfa por todo el sistema linfático.

GANGLIOS Órganos encapsulados, donde convergen varios vasos sanguíneos, donde se

LINFÁTICOS produce la interacción célula dendrítica APC con los linfocitos T y B, siendo el inicio
de la respuesta inmunitaria adaptativa.

Los linfocitos T y B, se encuentran repartidos en zonas anatómicamente distintas.

Mientras que los linfocitos T, se localizan en la medula (corteza paracortical), los
linfocitos B, se hayan en los folículos del córtex (formado por células dendríticas
foliculares FDCs), haciendo los primarios (linfocitos B vírgenes) y los secundarios
(donde se produce la inmunidad adaptativa, centros germinales)
BAZO Órgano vascularizado que presenta dos regiones, la pulpa roja y la blanca. La
primera, hay macrófagos que filtran la sangre, eliminando eritrocitos antiguos,
moléculas o patógenos. En la segunda, se localizan un conjunto de células inmunes
de la respuesta adaptativa, que responden a antígenos sanguíneos. Los linfocitos
se organizan en una estructura homologa a los ganglios linfáticos (entre la pulpa
roja y blanca hay linfocitos marginales.
TEMA 6: INMUNIDAD INNATA
INTRODUCCIÓN:

Como hemos visto, la inmunidad innata es el primer mecanismo que actúa en frente de
una infección. Esta puede ser inmediata, causada por las células centinelas (macrófagos
residentes, mastocitos y células dendríticas (Langerhans)) o temprana (4-96h), cuando
se requiere de un reclutamiento de leucocitos a través del torrente sanguíneo. En la
mayoría de los casos, esta es capaz de eliminar a la infección, es en los casos de
persistencia donde se emplea la inmunidad adquirida.

En el primer tema, vimos que los componentes de esta inmunidad innata son: las
barreras físicas y químicas, células (residentes o reclutadas) y moléculas plasmáticas.
Estos componentes interactúan y se coordinan para generar o una inflamación o una
defensa antiviral.
 1- RECONOCIMIENTO DE LA INMUNIDAD INNATA:

En el tema 2, se describen los mecanismos de reconocimiento de la inmunidad innata,

resumiendo, los receptores se denominan PRR y detectan patrones asociados a grupos
de patógenos, dividiéndose en:

• PAMPs: Moléculas extrañas en el organismo y presentes en patógenos: cadenas

dobles de RNA, DNA no metilado, carbohidratos i lípidos bacterianos (LPS),
oligosacáridos con residuos de manosa…

• -DAMPs: moléculas endógenas producidas por células dañadas o muertas.

A parte, los PRRs se pueden dividir según si:

• ASOCIADOS A CÉLULAS: Expresados en las membranas (extracelulares o de

endosomas), de fagocitos, específicamente de macrófagos, neutrófilos y células
dendríticas (también en células epiteliales que delimitan las mucosas).

Receptores de membrana.
En humanos, es el receptor más conservado y hay 9 tipos de TLR, que se
expresan mediante dímeros que pueden ser iguales o diferentes.

Los tipos 1,2,4,5 y 6, se expresan en la membrana plasmática, reconociendo

moléculas del medio extracelular.

Los tipos 3,7,8,9, se expresan sobretodo en las membranas de los endosomas

detectan ácidos nucleicos.

Estos desencadenaran una cascada de señalización, donde las moléculas MyD88

TLR y TRIF, activando factores de transcripción, como NF-kB:

• Citoquinas (inflamación).
• Quimioquinas (comunicación)
• Moléculas de adhesión endotelial (comunicación).
• Moléculas coestimulatorias (necesarias para la inmunidad adaptativa).

Produciendo una inflamación y estimulación de la inmunidad adaptativa. Por

otra parte, se activa IRFs, relacionado con las expresión de interferón de tipo 1,
que producirá un estado antiviral.

Receptores del citoplasma:

Familia de más de 20 proteínas citoplasmáticas, que algunas reconocen PAMPs
y otras DAMPs. Estas se pueden dividir en tres familias según los dominios que
inician la señal.

• NLRC (CARD): NOD1 y NOD2: Expresados por células endoteliales de

NLRs
las mucosas o fagocitos, reconocen el peptidoglicano bacteriano,
produciendo una señal por RIP2, que activara NF-kB. Parece estar muy
relacionadas con las infecciones gastrointestinales y su activación
crónica con enfermedades crónicas.
 • NLRP (Pyrin): NRLP3: Cuando estos se activan, generan una estructura
denominada inflamosoma que tiene la funcion activar las citoquinas
inflamatorias IL-1 y IL-18 provenientes de la señal TLR. También
produce gasdermina D, que provoca la piroptosis (creación de un
poro), que desintegra a la célula y provoca la liberación de todos los
componentes proinflamatorios.

Se cree que este receptor, no reconoce físicamente las estructuras, si

no por un mecanismo indirecto, mediante la detección de cambios en
las condiciones celulares como consecuencia de estas moléculas
(variación de los iones, liberación de ROS).

Una activación crónica del inflamosoma, puede generar síndromes

autoinflamatorias y otras enfermedades como la gota y la silicosis.

Otros sensores citoplasmáticos, serian los RLR (que detectan RNA, RIG-1-like
(RIG1 i MDA5)), CDS (detectan DNA (cGAS-STING)) y AIM2 (produce un
OTROS
inflamosoma, produciendo la misma respuesta que NRLP3).

• FORMA SOLUBLE: Son proteínas solubles en plasma o líquidos extracelulares

que facilitan la eliminación de microbios, mediante la activación de fagocitosis o
de mecanismos extracelulares. Hay 4 familias principales:

Receptores solubles:
Presentes en el plasma sanguíneo, siendo un representante proteína C-reactiva
(CRP) (también SAP). Estas reconocen fosfolípidos presentes en la pared
Pentraxinas
bacteriana y en las células apoptoticas.
 Presentes tanto en el plasma (MBL) y en los alveolos (SP-A, SP-D).

Las primeras detectan residuos de manosa o fucosa produciendo opsonización

Colectinas y activado el complemento.

Las segundas opsinizan promoviendo las fagocitosis de los macrófagos

alveolares y también pueden inhibir el crecimiento bacteriano.
Ficolinas Presentes en el plasma, el único ejemplo seria las ficolinas.

“Nota: el complemento es la cuarta familia, aunque se explica con mucho más detalle
en los próximos temas.”
 2- EFECTORES CELULARES (MIELOIDES)

BARRERAS FÍSICAS:

Las barreras físicas, son el primer mecanismo de defensa contra la llegada de

patógenos, ya que separan lo extraño de lo propio. Las células epiteliales, producen
componentes antimicrobianos que refuerzan estas barreras.

De estos, podemos destacar las defensinas (alfa y beta), pequeñas proteínas producidas
por el epitelio de las mucosas y células granulares, expresan una toxicidad directa y
reclutamiento de leucocitos que producirán la respuesta inflamatoria. Otra molécula
de propiedades similares seria las catelicidinas. Estos, serian el resultado de la detección
temprana de PAMPs y DAMPs.

En estas barreras, pueden localizarse linfocitos T intraepiteliales, son capaces de

responder a microbios recurrentes, presentando una baja diversidad de sus receptores
antigénicos. Serian activados por citoquinas y otros mediadores producidos por las
células circundantes, respondiendo con secreción de citoquinas, activación de
fagocitos y matar a las células infectadas.

COMPONENTES CELULARES DE LA RESPUESTA INNATA (MIELOIDES).

FAGOCITOS: Actúan contra los microbios que cruzan las barreras físicas, fagocitándolos,
principalmente son los macrófagos, neutrófilos y células dendríticas. Presentan PRRs,
que al detectar un PAMP o DAMP determinado, se realizadora una señal de
transducción, activando factores de transcripción y síntesis proteica, que generara una
respuesta inflamatoria y una degradación microbiana.

La fagocitosis, es el mecanismo, donde un fagocito envuelve con sus membranas

moléculas de gran tamaño para “ingerirlas”. Estas forman un fagosoma, que
rápidamente será unido a lisosomas que producirán una reducción de pH y activación
de enzimas y moléculas catalíticas. Encontramos las ROS (producidas por la oxidasa
fagocítica) , NO (sintasa de NO inducible por INF-gamma (CD4+)).

“Nota: Los neutrófilos a parte de fagocitar, pueden producir NETs mediante su muerte
programada o NETosis, creando una red de DNA llena de componentes antimicrobianos
que atrapan y neutralizan a las bacterias, no dañando a los tejidos. “

CITOQUINAS PROINFLAMTAROIAS:

Producidas principalmente por las células centinelas, macrófagos, células dendríticas y

mastocitos (entre otros). Muchos de estos componentes actúan de forma paracrina,
autocrina y endocrina, presentando una redundancia de funciones normalmente
(muchas veces produciendo retroalimentaciones positivas en la producción de
citoquinas).
 Mediador inflamatorio producido en los macrófagos, es una proteína trimerica
TNF (alfa) transmembrana que requiere de una proteólisis para volverse soluble, donde se
une a receptores TNFR1 (2).
Mediador inflamatorio (similar a TNF), se produce en los fagocitos monocleares
(entre otros). Su producción normalmente viene asociada a dos procesos, el
IL-1 (beta) primero por la señal NF-kB produciendo una molécula inmadura, que es
procesada por la caspasa 1 del inflamosoma.

Sintetizada por los fagocitos mononucleares (entre otros), tiene efectos tanto
locales como sistémicos, induciendo la producción de mediadores inflamatorios
IL-6 en hígado, la producción de neutrófilos en la medula ósea y la IL-17
(diferenciador de CD4).

RESPUESTA INFLAMATORIA:
Mecanismo que emplea la inmunidad innata para combatir las infecciones. Esta se
induce por la liberación de citoquinas y histamina de las células centinelas de los tejidos,
induciendo a las células endoteliales un cambio de conformación que produce una
vasodilatación (reducción del flujo) y un aumento de permeabilidad (entrando plasma
en el tejido), esto también permite el ingreso en el tejido de leucocitos sanguíneos.
EXTRAVASACIÓN DE LEUCOCITOS:

CONSECUENCIAS LOCALES, SISTEMICAS Y PATOLOGICAS.

“Nota: las proteínas de fase aguda del hígado son pentraxinas (CRP y SAP), la
resistencia de la insulina, produce una perdida de masa muscular y adiposa denominada
cachexia. El efecto patológico más serie seria una sepsis, que puede llevar por un fallo
multiorganico.”

OTRAS CITOQUINAS.

Citoquina liberada por los macrófagos y que produce una respuesta en los
IL-12 linfocitos T o células NK para que liberen IFN-gamma. Tiene un efecto similar la
IL-18.
Citoquina producida por macrófagos, relacionada con la proliferación de células
IL-15
NK y CD8.
LA RESPUESTA ANTIVIRAL

La principal respuesta a las infecciones víricas, es la producción de interferones de tipos

I. Estos, se pueden dividir en alfa, producidos por macrófagos y células dendríticas
plasmacitoides y las beta, producida por prácticamente todas las células (en estado de
infección). El PAMP más relevante que condiciona su producción son los ácidos
nucleicos virales.

Los receptores de interferones de tipo I, se expresan en todas las células nucleadas.

Pudiendo actuar de forma paracrina y autocrina, la unión con el receptor lleva (después
de bastantes pasos) a la creación de un complejo de transcripción ISGF3, que induce
más de 300 ISG, produciendo el estado antiviral y la promoción del sistema inmune.

ESTADO ANTIVIRAL:

Este estado, afecta tanto a la célula infectada como las del alrededor, produciendo una
respuesta que trata de evitar la multiplicación del virus, muchas veces, produciendo
muerte celular. Algunos de los componentes más relevantes son:

• Proteína kinasa R: Se activa mediante la unión de RNA de doble cadena, activado

un factor denomina EIF2-alfa. Haciendo una inhibición de la síntesis proteica.
• 2’5’OAS: Se activa con la unión a RNA de doble codena, generando una respuesta
de degradación del RNA.
• Mx: GTPasas que reconocen las capsulas víricas y evitan su replicación.

“Nota: La producción de interferón es producto de los mecanismo vistos en los anteriores

temas, a más que es censada por la propia célula.”
 3-EFECTORES CELULARES (LINFOIDES)

Cuando los anticuerpos se unen a la membrana de una célula infectada o transformada,

los NK son capaces de reconocer la fracción constante y producir su efecto citotóxico.
Estas células, fueron los primeros linfocitos de la inmunidad innata en ser descubiertos,
por ser los más abundantes y fáciles de reconocer.

El resto de linfocitos de la inmunidad innata, son células residentes en tejidos y en

mucosas, que presentan una menor población.

ILC1 No son citotóxicas, especializados en bacterias intracelulares y protozoos.

ILC2 Especializados en helmintos, en el tracto respiratorio y gastrointestinal.
ILC3 Especializados en bacterias extracelulares y en la homeostasis de los intestinos.

CÉLULAS NATURAL KILLERS.

Como hemos dicho, son una células citotóxicas que desempeñan una función crucial en
la lucha de células transformadas, virus y bacterias intracelulares. Son presentes tanto
en el torrente sanguíneo, bazo, hígado y placenta. No presentan receptores específicos
y se pueden identificar por la expresión de CD56 y la ausencia de CD3.

“Nota: Según la variante CD56 encontramos dos poblaciones.”

Estos producen interferón gamma, TNFalfa y GM-CSF. También, incluimos las

perforinas, que generan poros que permiten la entrada de granzyenzimas, que
producen apoptosis. Proliferan con la producción de IL-2 y IL-15, reforzando sus efectos
con IL-18, IL-12 y los interferones de tipos 1.
FUNCIONES DE LAS NK:

Respuesta innata contra patógenos intracelulares.

Reconocimiento y eliminación de células transformadas.
Regulación de la respuesta adaptativa y homeostasis.
Interacciona con el endometrio y tejidos fetales. Se cree que para proporcionar
protección al feto.
Respuesta inmunitaria a los trasplantes de órganos (efecto colateral).

MECANISMOS EFECTORES DE LAS CELULAS NK

También interactúa con otros leucocitos:

Promueven la diferenciación de células Th1.

Promueven la función de los macrófagos (iNOS).
Produce la activación de las células dendríticas, promoviendo las síntesis de MHC de
clase I y II y moléculas coestimuladoras.
REGULACIÓN DE LA ACTIVACIÓN DE NK

Esta viene determinada por el balance entre señales provenientes de:

• RECEPTORES ACTIVADORES: producen quinasas que hacen una señal efectora.

Expresados en condiciones de estrés celular o infección de microbios.
o NKG2D: MIC-A y B, expresados en células estresadas.
o CD16: Presenta una afinidad leve con la zona constante IgG.
o NCR: Reconoce moléculas propias bajo condiciones de estrés y virales.

• RECEPTORES INHIBIDORES: producen fosfatasas que contrarrestan el efecto.

o KIRs: Reconoce moléculas MHC de tipo I clásicas.
o CD94/NKG2A: Reconoce formas no clásicas de moléculas MHC de tipos
1 (HLA-E), esta adquiere péptidos señal de otras MHC de tipo I, con el
objetivo de hacer un balance.

“Nota: Al final su activación puede ser debida a una sobrexpresión de las uniones
estimuladores, o mediante la perdida de lo propio (uniones inhibidoras). En realidad, el
balance se da por un conjunto de receptores.”

RECEPTORES KIR:

Una familia de proteínas poligénicas y polimórficas, que también pueden ser

activadores (pero se tiene poco información). Los locus KIR, se definen como haplotipos
A (los más pequeños) o B (los más grandes). De hecho, los mecanismos de diversidad
KIR son similares a los de MHC, siendo el segundo mecanismo más diverso. Por lo tanto,
el repertorio es individual.

Los linfocitos NK CD56bright, están únicamente regulados por CD94/NKG2A+. Estas

células maduran mediante mecanismos desconocidos, donde adquieren el CD16+ y se
adquiere los receptores KIR, este proceso se hace por expansión clonal, donde cada NK
presentara un KIR al azar y combinaciones diferentes. En función del KIR expresado, la
célula NK estará inhibida por un repertorio diferente de HLA.

“Nota: Este proceso produce una aloreactividad, esto sugiere que la probabilidad de
activación NK según los repertorios de HLA. Esto es relevante para los trasplantes, ya
que las NK pasan por un proceso de educación.”

CÉLULAS LINFOIDES INNATAS:

Como hemos visto, son células residentes de tejidos, que comparten algunos
mecanismo efectores con los linfocitos T, concretamente con la producción de
citoquinas.

“Nota: Las células linfoides del sistema innato, presentan una gran plasticidad, mediada
por citoquinas o otros factores solubles , que promueven o inhiben su función. También
pudiendo hacer transiciones de los tipos de linfocitos. “

“Nota: Hay un grupo intermedio de linfocitos T y B, reducidas, que todo y tener un

receptor especifico, estos tienen un poca diversidad siendo poco específicos. Sus
funciones son similares a cualquier linfocito B o T.“
4-SISTEMA DE COMPLEMENTO

El sistema de complemento, es un conjunto de moléculas solubles que intervienen en

la respuesta inmune (innata y adaptativa), siendo de hecho el mayor efector de la
respuesta innata y humoral. Este actúa mediante unos mecanismos estrictamente
regulados, presentando tres rutas de activación.

RUTAS DE ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO:

• RUTA CLÁSICA: Activados por inmunocomplejos (IA). Una proteína del

complemento, denominada C1, se une a los IgG (1,3) y IgM, mediante su unidad
C1q. Cuando dos cabezas globulares se unen a dos cadenas pesadas (siendo IgM
más eficiente), las unidades C1r y s se activan, produciendo la degradación de C4
y C2, dando lugar a subunidades solubles y de membrana. Estas ultimas, darán
lugar a la C3 convertasa (C4b2a), que degradará C3 en subunidades a y b, siendo
la b, la que se unirá a la C3 convertasa, dando lugar a la C5 convertasa (C4b2a3b).
Este degradara C5, siendo su subunidad b, la que se una con C6,7 y 8, para crear
un complejo que permita la polimerización de C9 y se forme MAC. Esta
estructura, es un poro que producirá una lisi osmótica al patógeno.
 • RUTA ALTERNATIVA: Activados directamente por la superficie bacteriana (II).
Mediante uniones espontaneas de C3 que descompone en C3b, que puede
unirse de forma covalente en la membrana de los microbios, si no, es hidrolizado.
Una vez en la membrana, la unión del factor B y su posterior hidrolisis parcial
por el factor D, produce la C3 convertasa. Que después de la unión de otra
subunidad C3b, da lugar a la C5convertasa (C3bBb3b).

• RUTA DE LA LECTINA: Mediante lectinas plasmáticas que detectan residuos de

manosa (III). Actuan de forma muy similar a la ruta clásica, aunque aquí el la
C1q, se denomina MBL, y la C1r y s, MASP-1 y 2.

“Nota: En todas las rutas, se forma la C3 convertasa, que puede amplificar de forma
independiente todas las rutas, independiemiente de la ruta de origen de la señal, por lo
tanto, estamos ante un mecanismo que genera una gran respuesta”.

REGULACIÓN DEL COMPLEMENTO:

Esta regulación puede provenir a partir de C1, C3 o de la fase lítica. Las células sanas,
presentan mecanismos para evitar su activación y así no producir daño tisular.

REGULADORES DE C1
C1 INH Produce la disociación de C1q de C1r y s.
FACTOR I Degrada C4b y C3b. El C3b, es degrada en diversas subunidades,
denominadas C3bi, C3dg y C3d, que participan en la activación de receptores
de fagocitos y linfocitos.
REGULADORES DE C3 (COFACTORES DE FACTOR I)
C4bp Factor Se une a C4b (compitiendo con C2a)
FACTOR H soluble Se une a C3b (compitiendo con Bb)
CR1
Factor de
MCP Se une a C4b y C3b (compitiendo con el factor Bb).
membrana
DAF
INHIBIDORES DE LA FORMACIÓN DE MAC
 FACTOR S Factor Inhibe C5b678
HRF soluble Inhibe la inserción de C9
CD59 Factor de
Inhibe la inserción de C9
MIRL membrana

RECEPTORES DE COMPLEMENTO

Muchas de las actividades biológicas llevadas a cabo por el complemento, esta mediadas
por el reconocimiento de ciertos fragmentos (anafilotoxinas, 3a, 4a y 5a) por receptores
de varios tipos de receptores.

• CR1 (CD35): Promueve la fagocitosis de C3b y C4b unidos a inmunocomplejos,

facilitando su degradación de la circulación. De hecho, este proceso esta
mediado por los eritrocitos, que capturan los inmunocomplejos y los llevan a la
pulpa roja donde son degradados por macrófagos.

• CR2 (CD21): Estimula la inmunidad humoral, mediante la activación de linfocitos

b, específicamente, mediante residuos de C3. También es presente en las células
dendríticas foliculares, haciendo un mecanismo de captación que facilita el
reconocimiento antigénico.

• CR3 y CR4: Se une a C3bi fagocitándolo.

TEMA 7: TÉCNICAS DE LABORATORIO

Recordemos algunos conceptos:

ANTIGENO Molécula que interactúa con un receptor especifico de antígeno (BcR y TcR).
INMUNOGENO Antígeno que produce una respuesta inmunitaria.
Fracción del antígeno que es reconocida por el anticuerpo o con los receptores
EPITOPO
específicos de antígeno.
Fracción del anticuerpo que se une al antígeno.
PARATOPO
Estructura formada a partir de la unión antígeno-anticuerpo. Esta unión, viene
determinada por las interacciones químicas, que determinan tanto la afinidad
INMUNOCOMPLEJO
como la avidez (fuerza de la unión), variando según la concentraciones de iones
y pH.

TÉCNICAS DE LABORATORIO:

La gran variedad de técnicas que se usan, utiliza Igs como antígenos. Esto se hace
mediante la inmunización de la Ig de interés, por parte de huésped animal que generara
anticuerpos específicos, que posteriormente se obtiene un plasma policlonal,
obteniendo tanto anticuerpos por diferentes epitopos de la Ig de interés, como los
fisiológicos (posteriormente se pueden purificar, también se puede realizar anticuerpos
monoclonales mediante tecnología de hybridomas).

Al final, estos son utilizados para determinar la distribución celular y de tejidos,

estructura bioquímica y propiedades funcionales, mediante el análisis de
inmunocomplejos, procesos secundarios o compuestos asociados. Dependiendo del
método, las técnicas pueden ser cuantitativas, semicuantitativas o cualitativas.

Anticuerpos que presentan un fluorocromo, permitiendo su detección.

Estos pueden ser directos: se usa un anticuerpo primario solo, o
indirectos: usa un anticuerpo primario que se une al antígeno y uno
INMUNOFLUORESCENCIA
secundario que produce la señal. La primera técnica presenta una mayor
especificad (monoclonales), pero la segunda produce una amplificación
de la señal (policlonales). Se pueden usar de forma combinada.
Mediante una electroforesis, se realiza un gel donde se dispondrá el
INMUNOBLOT (WESTERN
anticuerpo con una enzima que permite determinar características de las
BLOT)
proteínas como su tamaño.
Diferentes técnicas que consiste en el uso de anticuerpos unidos
partículas de diferente naturaleza, para realizar una separación tanto de
INMUNOPRECIPITACIÓN
las células reactivas (selección positiva) como de las que no (selección
negativa), o de moléculas.
Técnica que permite la cuantificación de un antígeno mediante la
reacción química de un sustrato. Según la cantidad de anticuerpos
ELISA
empleados, puede ser directa, indirecta o de sándwich, siendo la ultima
la más sensible.
Procedimiento realizado por un aparato, que te permite realizar múltiples
pruebas sobre un fluido cargado por diferentes tipos de anticuerpo. Dicho
mecanismo, funciona mediante un sistema de flujo, que ordena las
CITOMETRIA DE FLUJO
células, un sistema óptico que envía señales laser a las partículas
produciendo una respuesta que es captada, y un sistema electrónica que
convierte dicha respuesta en un formato entendible.
TEMA 8.1 ESTRUCTURA Y GENETICA DE TCR Y BCR

TCR:

Como vimos, es un heterodímero formado por dos polipéptidos transmembrana

denominados alfa y beta (también existiendo gamma y delta). Las regiones variables
contienen unas regiones determinadas CDRs, donde los tipos 1 y 2, reconocen el MHC,
mientras que la 3 reconoce el antígeno.

Estos receptores, presentan una cola c-terminal muy corta, por lo que requieren de
unas moléculas complementarias, denominadas CD3, donde se unen unas moléculas
denominadas ITAM y permite generar una señal.

BCR:

Como vimos, se encuentran formados por una IgM o D transmembrana en los linfocitos
vírgenes (con la especiación de los linfocitos, estos pueden incorporar otros isotipos).
También requieren de un adaptador para transmitir la señal.
DESARROLLO LINFOCITICO:

La maduración de los linfocitos B y T envuelve una serie de eventos que suceden en los
órganos linfáticos, incluyendo proliferación, selección y diferenciación. Es durante este
proceso donde surge la recombinación somática que de lugar a los receptores
específicos de antígenos. Primero haciendo las cadenas pesadas o beta, si lo logran, se
les unirse una cadena provisional para crear un pre-receptor y empezaran con las
cadenas restantes. Aquellas células que acaben de formar su receptor, serán expuestas
a un proceso de selección donde las restantes son las involucradas en la inmunidad
adaptativa.

PROCESO DE RECOMBINACIÓN SOMÁTICA:

En temas anteriores, se introdujo que la diversidad de receptores específicos de

antígeno, viene determinado por la recombinación de unas regiones del genoma (V, D
y J), habiendo diferentes locus para cada una de las cadenas.

“Nota: las regiones CDR1 y CDR2 se codifican en la región V, mientras que la CDR3 entre
segmentos V -D y D - J.”
El proceso de recombinación consiste en la selección de un segmento de las diversas
regiones variables, para crear un único exón V(D)J (empezando por la región D-J,
seguido por V y finalmente de la región constante). Para ello se siguen una serie de
pasos:

• Se abren las cromátidas.

• Los segmentos seleccionados se deben de aproximar. Esto es posible, ya que

cada segmento esta seguido por dos RSSs (localizados 3’ en V, 5’ en J y en ambos
lados en D), estos son un heptámeto y un nonámero muy conservado, separado
por 12 o 13 nucleótidos, que se unen a la hora de la recombinación, permitiendo
el acercamiento de los segmentos. Hay que tener en cuenta, que el proceso solo
funciona con un RSSs de 12 nucleótidos de espacio con uno de 23, debido a que
es la única forma de que la recombinasa pueda operar.

• Se rompe la cadena y se hace una remodelación para hacer el enlace. Este

proceso se hace por 4 eventos.
o Sinapsis: Se produce el acercamiento de los dos segmentos por RSSs.
o Escisión: Se produce mediante el complejo RAG1/RAG2.
o Abertura de la horquillas mediante Artemis.
o Unión: Los extremos son unidos mediante la adición o eliminación de
nuevos residuos DNA-PK y DNA ligasa IV. Este proceso aporta una gran
cantidad de diversidad en los receptores (mediante TdT).

“Nota: Este proceso se inicia en solo una cromátida, por lo que el linfocito tiene varias
oportunidades para realizar el proceso. Eso si, una vez se ha completado una, se produce
una exclusión alélica, evitando que haya diferentes receptores en un linfocitos (menos
en el caso de la cadena alfa de los TcR).”
TEMA 8.2 DESARROLLO DE LINFOCITOS B Y T

DESARROLLO DE LINFOCITOS B

Los linfocitos B se desarrollan a partir de un precursor de la medula ósea, donde gracias

a unos factores de transcripción (EBF, E2A y PAX5), se produce una diferenciación a
células Pro – B. Estas expresaran RAG y TdT, dando lugar al reordenamiento de la
cadena pesada. De hecho, la alta expresión de TdT, produce que la cadena pesada
tenga mayor diversidad que la ligera.

Si lo logran, expresaran un pre-receptor con una cadena subrogada (formada por

proteínas V pre-B λ5 )e invariable, dando lugar a células Pre-B. Al producirse el pre-
receptor, expresaran BTK, que dará las señales de supervivencia para hacer el
reordenamiento de la cadena ligera (mediante un proceso de exclusión alélica, donde
primero se probara la cadena kappa y luego la lamda.

Si lo logran, expresaran IgM y pasaran el proceso de selección (en el bazo o la medula

ósea), llevando al final a un linfocito maduro. Si el linfocito B, presenta demasiada
afinidad, puede volver a producir un reordenamiento de sus cadenas ligeras (es por eso
que la mayoría de linfocitos con cadenas lambda tengan un origen intolerante), el
restante muere por muerte controlada.
POBLACIONES DE LINFOCITOS B

• B-1: Originados en el hígado fetal, estos únicamente expresan Ig-M. Presentes

en las mucosas y en el peritoneo, tienen una tasa de renovación lenta. Sus BcR
son de baja diversidad (no expresan TdT), reconociendo moléculas comunes de
muchos patógenos. Produciendo una respuesta entre la innata y la adaptativa,
donde no requiere de linfocitos T para activarse. No genera memoria.

• B-2
o LINFOCITOS B FOLICULARES: Los estándar, expresando tanto IgD como
IgM. Tienen la capacidad de recircular por los órganos linfáticos, con un
BcR diversidad específicos de antígenos proteicos. Estos requieren de los
linfocitos T CD4+ para poder madurar y generar los diferentes isotipos,
presentando células de memoria.

o LINFOCITOS MARGINALES: Muy similares a los B-1 únicamente que estos

se expresan en el bazo alrededor de los folículos.

DESARROLLO DE LOS LINFOCITOS T

Su desarrollo es muy similar a los linfocitos B, empezando su diferenciación por factores

de transcripción Notch1 y GATA3, a parte del reordenamiento de la cadena beta, y
posteriormente la alfa.

Pero, hay varias diferencias. La primera es que estos empiezan siendo negativos en los
correceptores CD4 y 8, pasando luego a ser doble positivos y luego expresando solo
uno según el MHC interactuado (tipo 1 – CD8, tipo 2 – CDC4), dando lugar a linfocitos
T maduros sin capacidad efectora (activados por una APC).

Estos de desarrollan en el timo, un órgano linfoide que involuciona con la edad. Estos
se desarrollan en un inicio en el córtex, donde desarrollan su TcR posteriormente migran
a la medula donde pasaran por un proceso de selección, finalmente abandonado el
timo.

La selección de los linfocitos T, es un proceso complejo, donde primero se descartan

todos aquellos que no reaccionan a nada. Posteriormente las células dendríticas del
córtex, comenzaran a presentar antígenos y seleccionaran aquellos con una leve
afinidad (pero, si presenta una afinidad media, puede transformarse en un linfocito T
regulador. En la medula, se produce la segunda selección mediante las mTEC, que
expresan de forma ectópica cualquier antígeno propio, eliminado a los linfocitos
específicos (tolerancia central).
SUBPOBLACIONES DE LINFOCITOS T

• Linfocitos T de características innatas: Entre estos encontramos células

proinflamatorias como las:

o C. MAIT: Presentan el mismo reordenamiento de TcR y reconoce a

componentes bacterianos presentados por las MR1 (MHC de tipos I no
clásicas). Se encuentran en mucosas.

o C. NKT: Presentan el mismo reordenamiento de TcR, reconociendo

glicoproteínas presentadas por CD1d, siendo homologas de las MHC de
clase I.

o C. GD: No reconocen MHC clásicos, reaccionando a metabolitos

fosforilados generados por IPP en la ruta sintética de bacterias.

“Nota: estas células localizadas en tejidos se encuentran pre-activadas, por lo que no

generan una expansión clonal, a parte de ser ellas mismas células de memoria.”