Inmunidad Innata

Para resolver la infección se requiere que ambas

inmunidades trabajen a la vez, tanto la innata como
la adaptativa. Mientras que se activa la adaptativa
es necesario que la innata desarrolle mecanismos
que si es posible eliminen la infección y que si no lo
es la contengan. Las señales de la rta. innata son
indispensables para la activación de la rta.
adaptativa.
Son todos los mecanismos celulares y bioquímicos
preexistentes a la infección, de respuesta rápida y
no desarrollan memoria, respondiendo siempre de
la misma manera a infecciones repetidas del mismo
MO. Así como el sistema inmune evoluciona
buscando vías de ataque contra los MO, estos
últimos coevolucionan buscando vías de escape.
Existen vías alternativas de activación para la situación eventual de que los MO logren bloquear algunas. Dentro de
la II hay barreras fisicoquímicas que impiden o dificultan el ingreso de mo (piel, epitelio de superficies mucosas, etc.)
que también cuentan con moléculas que impiden el acceso de MO como por ejemplo las lisozimas (en saliva y
lágrimas) pH acido, sales biliares del intestino delgado, etc. También existen mecanismos efectores moleculares o
solubles como las proteínas del sistema del complemento, péptidos microbianos, CTK, células de la II como
granulocitos (GRN), NK, CLI y CD presentadoras de antígenos.
Según como es la infección y del MO que la genera, el SI debe poder reconocer a la misma en todos los
compartimentos del cuerpo ya sea tanto en las zonas extracelulares o intracelulares, y dependiendo del
compartimiento, varían los MO que podrían haber causado la infección y las células del SI que responden a la misma.
Pueden ocurrir tanto infecciones extracelulares (linfa, superficies epiteliales, sangre, etc.) ya que algunas bacterias,
por ejemplo, inyectan toxinas en las paredes epiteliales sin necesidad de atravesarlas, como intracelulares, ya sea
citoplasma, núcleo o vesículas (parásitos unicelulares).
En el proceso de respuesta inmune, inicialmente debe reconocerse que el MO que ingreso es extraño. Que la
respuesta innata pueda o no aliviar la infección dependen de que los MO tengan factores o mecanismos de virulencia,
es decir que sean patogénicos o no patogénicos (como por ej, la flora comensal). Los MO con estos mecanismos son
llamados patogénicos y son capaces de evadir o superar la respuesta del sistema inmune innato. Todos los MO que
están en la categoría de patógeno, necesitan a la respuesta inmune adaptativa para ser eliminados.
Para los MO no patógenos, generalmente la II es suficiente para contener y eliminar la infección en cuestión de
minutos u horas, pero puede funcionar también la IA. Por ejemplo, la flora comensal que no tiene mecanismos de
virulencia no puede infectar al tejido salvo por un daño o una ruptura en la integridad del tejido intestinal. Esta
respuesta innata empieza minutos después de la infección por el MO, y asumiendo que es un patógeno, da lugar
posteriormente a la respuesta adaptativa. Sin embargo, la RI contiene durante días a la infección, y cuando arranca
la adaptativa, ambas actúan de forma coordinada para eliminar la infección, mejorando así la respuesta del SI.
Sin embargo, si los mo no son patogénicos pero la carga microbiana es muy alta es un problema, por ejemplo, la
peritonitis. Por más de que los mo sean no patogénicos cuando vienen en masa pueden activar al sistema inmune
completo. No está claro cuantas infecciones de no patogénicos tenemos diariamente porque no hay síntomas y el SI
puede resolverlo por sí solo. No toda infección desarrolla síntesis, en general, cuando apareces síntomas, es
consecuencia de una infección con un mo patogénico y vamos a necesitar de ambas inmunidades.
DATO: cuando un linfocito T viaja por linfa a la sangre hasta el sitio de infección puede reconocer a la célula infectada
a pesar de que la infección sea intracelular. Todas las células tienen complejos mayor histocompatibilidad (MHC) que
van a estar unidos a péptidos en la superficie de las células. Si la célula está infectada lo que presenta en el MHC
son proteínas del antígeno infeccioso y en caso de estar sana presenta proteínas propias. Este mecanismo es
importante para que el linfocito T pueda reconocer que esa célula está infectada y enviar señales a esta última para
que induzca apoptosis. A su vez, las células cuando estas infectadas están estresadas, ese estrés celular se
manifiesta con la expresión de ciertas proteínas que son marcadores de estrés que pueden presentarse en la
membrana celular y ser blanco de la inmunidad innata (la cual no puede reconocer los péptidos del MHC pero si estos
marcadores de estrés). Si ve una célula estresada, la elimina, más allá de que el estrés celular puede no venir de una
infección, por las dudas la elimina.

¿Cómo reconocen las células de la II la presencia de algún microorganismo?

Receptores de la II vs IA
El papel de los receptores es muy importante, y es necesario que reconozcan lo extraño y no reconozcan lo propio
para evitar un ataque a moléculas propias. El paso de reconocimiento es igual de importante en ambas inmunidades,
lo que es distinto es el tipo de receptores
Los receptores de la II están codificados en
la línea germinal, en el genoma, mientras
que los de la IA, los BCR y los TCR, son
generados por la recombinación aleatoria de
los segmentos génicos. Todas las líneas
celulares de la II expresan los mismos tipos
de receptores (por ejemplo, todos los
macrófagos van a tener los mismos
macrófagos de la II, como para LPS), la única
que puede variar su patrón de receptores
son las NK (las cuales están emparentadas
con los linfocitos y tienen distintas
subpoblaciones dependiendo de los
receptores que tienen). En cambio, si bien
todos los TCR y BCR son parecidos entre sí,
difieren en el antígeno que reconocen debido a la aleatoriedad de la recombinación. Si bien la IA comienza sus
mecanismos de activación en el momento de infección, no tiene efectos sobre la infección de manera inmediata. Los
receptores de la II reconocen globalmente a sus moléculas, grandes grupos de mo, por ejemplo, un receptor de LPS
sirve para cualquier Gram (-) (pueden detectarse distintos LPS más allá de que no todos los LPS sean iguales) mientras
que los BCR y TCR son específicos de moléculas en particular que pueden ser específicos de cepas individuales,
reconocen pequeñas regiones antigénicas de las moléculas de los mo. Solo la IA tiene sus receptores codificados en
múltiples segmentos génicos, requieren rearreglo génico y tienen una distribución clonal, donde cada BCR y TCR
previo a la amplificación son únicos y solo reconocen su antígeno o una parte específica del mismo (millones de
clones donde cada uno tiene una especificidad única porque el mecanismo de recombinación genico fue particular
de cada linfocito). Tanto la IA como la II necesitan discriminar lo propio de lo ajeno. Esto último es una verdad a
medias porque, por ejemplo, las moléculas producidas en condiciones de estrés son y deben ser reconocidas como
algo extraño indicativo de infección.

Se estima que el número de moléculas que puede reconocer la II ronda en 1000 moléculas (entre las cuales se
encuentran el LPS, el ácido lipoteicoico, el RNA ds, etc) y eso podría hacerlo a través de aproximadamente unos 100
receptores distintos. Los ligandos son comunes y muy conservadas entre microorganismos. En cambio, el número de
ligandos que son capaces de reconocer los linfocitos B y T ronda en los millones de moléculas por la variedad de los
recetores que se generan que también están dentro del orden de los millones (aprox. 1018 receptores). Este elevado
número es debido al mecanismo de recombinación, pero entre ellos pueden existir muchos receptores que
reconozcan regiones discretas de moléculas propias, por lo tanto, muchos se descartan.
El conjunto de receptores de la II se conoce como sistema de reconocimiento de patrones. Los receptores son
conocidos como receptores de reconocimiento de patrones (PRR), que son codificados en la línea germinal y permiten
realizar el reconocimiento por parte de las células de la II de patrones moleculares que están asociados con mo. Hay
receptores solubles en el plasma, linfa o en el líquido extracelular de los tejidos y receptores asociados a células en
membrana plasmática, en endosomas y en citoplasma. La ubicación de estos receptores permite tener un sistema
de control de todos los compartimentos en donde se pueden establecer infecciones.
Los MФ, NT y CD son los que presentan casi toda la diversidad de PRR y la varios en otras líneas celulares, pero no
solo las células del SI presentan estos receptores. Los fibroblastos del tejido conjuntivo, las células epiteliales, células
nerviosas y casi todas las células no pertenecientes al SI presentan algún PRR. Estas células también pueden ser
infectadas y tienen estos PRR para secretar moléculas de alarma y alertar al SI de que esa célula está infectada o
alterada. Los macrófagos amplifican esa alarma y pueden activar a la respuesta adaptativa. Según de en qué lugar
del cuerpo estén, tienen distintos PRR. La mayoría tienen PRR en el citoplasma, dado que un MO ahí es indicador de
infección. Otros los tienen en membranas o endosomas.
Estos receptores tienen como ligandos moléculas que se encuentran en los MO, que pueden ser patrones moleculares
asociados a patógenos (PAMPs) o patrones moleculares asociados a MO (MAMPs). La diferencia radica en que los
MAMPs reconocen por ejemplo al LPS de una bacteria Gram(-) de la flora comensal, pero también al de una
Salmonella patógena, por lo que los MAMPs son más inclusivos (es decir, patrones que tienen en común tanto los
patógenos como la flora).
Los MAMPs son estructuras altamente conservadas a lo largo de la evolución de los MO y los comparten grandes
grupos de MO. Son esenciales para la sobrevida y patogenicidad de esos MO para evitar seleccionar moléculas que
puedan perderse debido a mutaciones y están ausentes en el hospedador. Es imposible (al menos en un corto tiempo)
que los mo pierdan ese ligando para evitar al SI. A su vez, al ser tan conservados, suelen estar presenten en grandes
grupos de mo.
Grupos de receptores
Según la localización y función principal se pueden separar en cuatro categorías:
1. Receptores solubles: Realizan reconocimiento de MO o PAMPs que estén presentes en el espacio extracelular.
2. Receptores fagocíticos asociados a membranas: Por ejemplo, un receptor fagocítico asociado a membrana
plasmática reconoce al ligando y dispara el mecanismo de fagocitosis, llevando a la destrucción del MO que
porta al ligando.
3. Receptores señalizadores asociados a membrana: En estos casos, la unión del ligando al receptor altera el
patrón de expresión de la célula y hace que secrete moléculas activadoras de la RI o que funcionan como
alarmas.
4. Receptores señalizadores citoplasmáticos: Están solubles en citoplasma y al reconocer a su ligando
modifican el patrón de expresión de la célula, modificando su comportamiento o haciendo que secreten
moléculas señalizadoras para la RI.
Tenemos PRR en todos los sitios de infección, los solubles (1 y 4) y los que están asociados a membrana
plasmática (2 y 3). Hay algunos asociados con las membranas del compartimento endosomal que era otro sitio
donde podía haber infecciones y también libres en el citoplasma.
Hay moléculas propias que pueden funcionar como ligandos de los PRR y se
conocen como DAMPs (patrones moleculares asociados con el daño o estres
celular o tisular). En una situación donde no hay daño celular, los DAMPs
(proteínas de unión a DNA, histonas, ATP, etc.) no están expuestas a los PRR.
En una célula que muere por apoptosis (muerte ordenada en donde forman
vesículas cuya membrana está intacta), estos componentes no se
encuentran libres en el espacio celular. En cambio, en una célula infectada
por un virus lítico, el virus rompe la célula para salir y deja libre por ejemplo
histonas y altas concentraciones de ATP proveniente del contenido
intracelular (lo cual hace que se detecten altas concentraciones de ATP en
el espacio extracelular). En condiciones normales estas moléculas se
expresarían, pero se mantendrían aisladas y lejos de los PRR. No solo se
produce la liberación de los DAMPs por infecciones de virus líticos, sino por
cualquier tipo de necrosis (toxinas, temperaturas extremas, radiación, etc.)
o muerte por ruptura celular. Ante el reconocimiento de un DAMP, por más
que no haya sido una infección la que causo la aparición de este, se pone en
marcha la RI. Sin embargo, estos DAMPs no son las moléculas de alerta o
CTK, no son secretados, los DAMPs se liberan por la ruptura de la célula. Las
CTK no son exclusivas del SI, son parte de la comunicación celular del
cuerpo, son moléculas señalizadoras.
Cuando los receptores reconocen PAMPs o MAMPs una posibilidad es que se dispare la fagocitosis mediada por
células fagocíticas macrófagos, N y CD). Además, puede inducir la síntesis de citoquinas, moléculas que alteran el
comportamiento de otras células. En células que no son fagocíticas, como por ejemplo los fibroblastos, la unión del
ligando muy probablemente lleve a la expresión de algunas citoquinas que van a activar a las células del SI.
Otro resultado de la unión del ligando al receptor puede ser la opsonización, la cual consiste en recubrir algun mo o
alguna estructura con una molécula que sea reconocida por el SI. Por ejemplo, pasa con las bacterias que tienen
capsulas de polisacáridos, las cuales suelen evitar el reconocimiento por parte del LPS. Hay algunos receptores que
se unen a esta capsula para que el SI pueda identificar a la estructura extraña. Suelen ser proteínas propias que
sirven de identificación y pueden reconocer proteínas o lípidos de microorganismos y no de células propias. Esta
identificación puede llevar a la fagocitosis, a la destrucción de la pared del mo (depende del mecanismo que tiene
lugar luego de la marcación) o directamente a la lisis celular.
Receptores solubles:
Se encuentran en plasma, linfa o liquido extracelular. La mayoría los sintetiza el hígado pero también lo pueden
sintetizar algunas células como macrófagos o neutrófilos. Hay cuatro tipos:

• Colectinas

• Ficolinas

• Pentraxinas

• Algunas moléculas del complemento

En general, las colectinas y ficolinas son lectinas. Reconocen
carbohidratos o patrones de glicosilación que están presentes en
mo pero que no lo están en células eucariotas. Tienen maso la
misma estructurapentámeros o hexámeros formados por trímeros.
Cada trímerotiene tres cabezas globulares que median el
reconocimiento de monosacáridos de patrones de glicosilación.
Suelen reconocer fucosa, mañosa, monosacáridos acetilados, etc.
El patrón de glicosilación es un PAMP o un MAMP. Dentro de las
colectinas, están las de unión a manosa (y otras como las proteínas
surfactantespulmonares) que reconocen patrones deglicosilación
que terminan en fucosa o manosa típicos de bacterias y algunos
hongos. Las glicosilaciones de eucariotas superiores contienen
fucosa y manosa en las glicosilaciones iniciales, pero generalmente
tienen acido ciánico en lasterminaciones y no son reconocidas por
las colectinas. Las ficolinas reconocen patrones de glicosilación
según su tipo que pueden ser: N-acetil glucosamina, fucosa y
galactosa o residuosacetilados, que son raros en los patrones
deglicosilación de eucariotas. En general, paramantener la unión a la superficie del MO se necesita el efecto
cooperativo de múltiples cabezas globulares por lo que el patrón de glicosilación tiene que ser repetitivo sobre la
superficie del MO. Esta unión permite el fácil reconocimiento de un PAMP y al unirse al mismo, señaliza a las células
de la RI innata que identifiquen al MO al cual se unieron como algo ajeno. Si una bacteria está cubierta por estos
receptores la parte del receptor que queda expuesta puede ser reconocida por el SI y este va a activar la rta. inmune.
Otra opción es que este reconocimiento lleve directamente a la lisis del mo, lo cual está relacionado con el sistema
de complemento.
Las pentraxinas son un pentámero de monómeros, uno de los ejemplos más conocidos es la proteína C reactiva o
fosforilcolina (PCR). Esta proteína suele estar unida en la cara externa de membranas de mo pero no está presente
en la cara externa de membranas de eucariotas (o si está se encuentra modificada de tal modo que no pueda ser
reconocida por este tipo de receptores). Al unirse, la fosforilcolina permite que el MO sea reconocido por las células
de la II, por ejemplo, macrófagos, e inducir la fagocitosis. Algunas moléculas del complemento, en particular la C1q
que tiene una estructura similar a la de las colectinas y ficolinas (hexámero de trímeros) funciona como receptor pero
reconoce proteínas de pared bacteriana o los ácidos lipoteicoicos de las Gram(+). Por lo que el C1q puede unirse a
las Gram(+) de manera similar a las colectinas y ficolinas solo que reconociendo los ácidos lipoteicoicos, facilitando
el reconocimiento de los MФ (que reconocen el extremo expuesto de la proteína C1q) o del resto del sistema del
complemento que lleva a la destrucción del mo por distintos mecanismos.Las células de la II necesitan entonces
tener receptores que reconozcan a estas moléculas solo cuando están unidas a los MOs generando la opsonización.
Estos receptores solubles los encontramos principalmente en el plasma (principal punto de concentración). Desde el
plasma puede acceder al líquido de los tejidos y de ahí a la linfa. Cuando hay una infección, los vasos suelen tender
a ser más permeables, lo cual facilita el pasaje de estos receptores al tejido donde está la infección. A su vez, cuando
se detecta una infección se manda una señal al hígado para que este aumente la producción de estos receptores. La
contribución mayor de producción de estos receptores viene del hígado, aunque también los generan en menor
proporción algunos macrófagos y neutrófilos en el contexto de infección.
Receptores fagocíticos asociados a células:
Podemos encontrarlos en diferentes localizaciones: en la membrana plasmática, también en las membranas del
compartimento endosomal y libres en el citoplasma.
Receptores fagocíticos asociados a membranas:
Se pueden reconocer dos grandes grupos según su función: los fagocíticos o los señalizadores.
Los receptores de Lectina tipo C (CLR) reconocen, como todas las Lectinas, motivos de carbohidratos típicos de MOs
ausentes en los patrones de glicosilación del hospedador. Estos cuando se unen al ligando median principalmente la
fagocitosis, pero sólo en células fagocíticas (suelen estar concentrados en este tipo de células). En algunos casos
llevan a cabo una vía de señalización que desencadena la liberación de algunas citoquinas (aunque la señalización
no sea su función principal).
Uno de estos receptores es por ejemplo el receptor de Manosa, que al igual que la versión soluble se une a la manosa
terminal de los patrones de glicosilación. Otro de estos receptores es el Dectina-1 que reconoce glucanos con enlaces
β-1,3 típicos de MO. Al unirse estos receptores a su determinado PAMP, llevan a la fagocitación de dicho PAMP por
parte de la célula. Si bien hay mas receptores de tipo fagocítico y cada uno tiene su propio ligando y vía de
señalización, todos llevan a la fagocitosis del MO. Sin embargo, estos receptores no tienen exclusivamente la función
fagocítica para destrucción, sino que también pueden cumplir funciones señalizadoras para inducir a que la célula
empiece a poner en juego otros mecanismos anti MOs o que produzca CDK para alertar a otras células del SI.
Dado que algunas enzimas lisosomales tienen glicosilaciones terminales de manosa, los CLR pueden reconocer
también DAMPs, ya que las enzimas lisosomales solo se encuentran en el espacio extracelular si se dio una muerte
necrótica, lo que podría estar indicando una infección.
El otro grupo de receptores son los denominados receptores scavengero receptores basureros pertenecen, que están
principalmente en células fagocíticas y a su vez, pertenecen a un grupo muy heterogéneo, que dependiendo del tipo
de receptor reconocen varios ligandos, los cuales pueden ser distintas proteínas o lípidos de paredes microbianas.
Este tipo de receptor fagocítico también reconoce PAMPs y DAMPs. También desencadenan fagocitosis y
eventualmente señalización.
Estos dos grupos son principalmente fagocíticos y eventualmente señalizadores.
Receptores señalizadores asociados a membrana:
Dentro de este grupo de receptores se encuentran los receptores de péptidos formilados y los receptores de tipo Toll
(TLR).
Los receptores de péptidos formilados reconocen como PAMPs el inicio de cualquier proteína bacteriana, dado que
la síntesis de proteínas bacterianas inicia con la formilmetionina. Estos receptores están presentes en algunas células
del SI, típicamente MΦ, NTR y en menor medida CD. Al unirse la proteína formilada, que puede haber sido liberada
por el mismo MO o por una célula infectada al morir, al receptor se da la quimiotaxis del MΦ y el NTR hacia el sitio de
mayor concentración de este péptido formilado, que es generalmente el foco de infección, por lo que se reclutan las
células del SI. La otra gran consecuencia es el inicio del estallido respiratorio por parte del MΦ y NTR que pone en
marcha una serie de mecanismos MOcidas que requiere un aumento del consumo de oxígeno. Las mitocondrias
también inician la traducción con metionina formiladapero las proteínas mitocondriales solo estarían libres en las
mitocondrias en caso de haber ocurrido una necrosis. Dependiendo del tipo celular, estos receptores pueden activar
diferentes vías de señalización, y las consecuencias de la unión del ligando pueden cambiar. Por ejemplo, en CD, que
no realizan el estallido respiratorio, induce la producción de CTK. Estos receptores son importantes porque suelen
potenciar la actividad fagocítica del MΦ y del N y a su vez, son responsables de la quimiotaxis (guiar a las células del
SI al sitio de la infección). Estas células fagocitan con la expresión de enzimas lisosomales pero, a su vez, producen
especies reactivas de oxigeno y oxido nitrico que son altamente tóxicos.
Otro tipo de receptores son los
receptores de tipo Toll (TLR), los cuales
tienen una secuencia rica en leucinas
que se repite, que es el que hace el
reconocimiento del PAMP que tiene
forma de herradura, un dominio
transmembrana y un dominio
citoplasmatico que va a activar la vía de
transducción de señales. Estos últimos
son puramente señalizadores que, al
unirse al ligando, van a reclutar una via
de tranduccion de señales que lleva a la
activación de factores de transcripción.
Dependiendo del tipo de TLR, pueden
estar anclados en membrana
plasmática o en la membrana del
compartimiento endosomal. Al unir su
ligando, estos receptores forman homo
(3, 4, 5, 7, 8 y 9) o heterodímeros (1/2, 2/6). Los TLR 1/2, 2/6, 5 y 4 se encuentran en la membrana plasmática,
mientras que los TLR 7, 8 y 9 son del compartimiento endosomal.
Cada TLR reconoce distintos ligandos en particular. Los
heterodímeros 1/2 y 2/6 reconocen lipoproteinas de
paredes de bacterias. El 5 reconoce típicamente flagelina
(solo presente en las bacterias con flagelos) y el 4
típicamente LPS. Los del compartimento endosomal
reconocen ácidos nucleicos. El 3 reconoce RNA ds y el 9
DNA no metilado ya que el DNA de eucariotas está
altamente metilado (y el resto de los ligandos están en la
tabla). Estos TLRs estarían reconociendo bacterias y
hongos del espacio extracelular mientras que los que están
en el compartimiento endosomal reconocen ácidos
nucleicos y se activan si la célula endocita un MO o ácidos
nucleicos de MO presentes en el espacio celular. Suelen
endocitar MO completos y al unirse el lisosoma con el
endosoma, se destruye la pared externa exponiendo el genoma bacteriano. En esta situación queda libre el ácido
nucleico microbiano y es reconocido por los TLR. El 3 reconoce RNAds, típico de varios ciclos de replicación virales,
incluidos algunos que tienen genomas DNA. El 7 y el 8 reconocen RNAss típico de muchos genomas virales. Dado
que la matriz extracelular tiene muchas RNAsas, no debería haber RNA en el espacio extracelular en condiciones
normales y se reconoce al RNAss como PAMPs en lugar de DAMPs. El TLR 9 reconoce motivos CpG no metilados de
DNA, y nuestro DNA está altamente metilado. Esa diferencia hace que nuestro DNA no sea reconocido por el TLR. El
DNA no metilado también puede ser un DAMPs ya que cuando la célula entra en apoptosis sufre grandes
desmetilaciones en el DNA. Una célula apoptótica siempre mantiene la integridad de la membrana formando cuerpos
apoptóticos, los cuales deben ser reconocidos y endocitados para ser destruidos por los macrófagos. Si por alguna
razón se acumularan células apoptóticas mas allá de la capacidad endociticas del macrófago o este por algún motivo
no los reconociera, en algún momento eso deriva en una necrosis secundaria. De esta necrosis podría resultar el DNA
no metilado. Lo mismo podría pasar con el RNA ds, ya que hay mecanismos de regulación que involucran este tipo de
estructuras. Sin embargo son estructuras cortas, no largas como los genomas de los mo o virus, por lo tanto, no son
reconocidas por estos receptores (estos reconocen moléculas de RNA ds de 1 kb hasta 6 kb). En el caso de los que
reconocen RNA sc reconocen algunos motivos que no están presentes en RNA sc propios, por ejemplo, es muy
característico que reconozcan la falta del CAP 5. Además, la matriz extracelular suele tener una gran cantidad de
RNAsas, por lo tanto, uno no esperaría que aun cuando haya liberación de contenido celular se produzca una
acumulación de RNA ss.
Estos receptores suelen expresarse mayormente en células del SI pero también se encuentran en otro tipo de células,
por ejemplo, en el epitelio intestinal. Hay tanto en membrana plasmática (reconocen al ligando en el espacio
extracelular) como en la membrana endosomal. Estos últimos se activan cuando un MO ingresa por una endocitosis
mediada por receptor y se multiplican dentro de la vesícula endosomal o cuando un mo entra por endocitosis y esa
vesícula a la que entro se fusiona con un lisosoma. Cuando se empieza a degradar la cubierta viral de ese antígeno
se empieza a liberar el ácido nucleico y puede interactuar con los receptores que están en la membrana de la vesicula
endosomal.
El reconocimiento por parte TLR 4 de los LPS es particular dado que puede tener varios puntos de inicio. Puede ser
un reconocimiento directo o un reconocimiento mediado por otras proteínas que están solubles, por ejemplo la
proteína de unión a LPS o proteína LBP. Esta ultima seria como un receptor soluble que sirve para transferirle el LPS
al TLR4. El TLR 4 es único dado que cada uno está asociado a una molécula que se llama MD-2. Lo que puede ocurrir
es que el LPS interactúe con dos TLR 4 iniciando la dimerización y activando la vía de transducción de señales. La
otra forma puede iniciarse indirectamente involucrando otras proteínas, cuando el LPS se une a la proteína LPB que
es un PRR soluble. La LPB puede capturar al LPS en solución y transferirlo al TLR 4 utilizando otra proteína llamada
CD14.
Cuando el ligando se une al receptor y hace que se dimerice, se activa una vía de transducción de señales que termina
en la activación de un factor de transcripción, el cual depende de la vía utilizada y del tipo celular. Una de las
consecuencias de la activación de estas vías y de los factores de transcripción es la producción de CTK
proinflamatorias, que atraen células del SI al sitio donde se están produciendo dado que algunas de ellas son
indicadoras de infección. Otra consecuencia es la secreción de factores quimiotácticos que también contribuyen a
reclutar células al sitio de infección y puede también inducir la actividad de péptidos antimicrobianos (que destruyen
a los mo) y, en caso de que la infección sea viral se producen unas citoquinas particulares que se denominan
citoquinas antivirales, estas últimas forman el grupo de los interferones. Estas actividades suelen ocurrir cuando se
activan dos factores de transcripción típicos a la vez.
Hay dos factores de transcripción típicos de las vías de transducción de los mecanismos inmunológicos de las células
del SI: los NFkB y los IRF. Estos pueden activarse uno o los dos dependiendo de que receptor se activo y de que via
de señalización utilizo. El NFkB principalmente median la liberación de citoquinas proinflamatorias, factores
quimiotacticos y péptidos antimicrobianos. El IRF principalmente media la liberación de citoquinas antivirales. Por
ejemplo, la dimerización de un TLR por reconocimiento de un PAMP termina liberando al factor NFkB de su inhibidor.
Al liberarlo, NFkB puede migrar a núcleo y activar la expresión de CTK proinflamatorias, factores quimiotácticos o
moléculas de adhesión. Con IRF pasa algo similar en la que se activa el factor transcripcional por fosforilacion, este
migra al núcleo para expresar genes de la RI. Los TLR de membrana suelen utilizar los factores de transcripción NFkB,
mientras que los TLR del compartimiento endosomal suelen utilizar los IRF. Los TLR reclutan moléculas que terminan
fosforilando factores de transcripción, y los IRF al estar fosforilados pueden migrar a núcleo y activar la expresión de
genes, generalmente de interferones (IFN), que se condice con la capacidad de los TLR endosomales de responder
generalmente a infecciones virales.
Receptores señalizadores citoplasmáticos:
Destinado a infecciones intra-citoplasmaticas o nucleares. También se van a activar en presencia de mo que no
entran al citoplasma celular pero que pueden inyectar moléculas toxicas a través de la membrana. El citoplasma
celular tiene PRR solubles ya que es un compartimiento que debe permanecer libre de infecciones. Hay tres grandes
grupos de receptores:

• Receptores tipo NOD (NLR)

• Receptores tipo RIG (RLR)

• Receptores de DNA
Dentro de los receptores tipo NLR hay al menos dos grandes subfamilias, la subfamilia NOD y la subfamilia de los
NLRP.
Hay varios receptores tipo NOD pero los mas conocidos
son los receptores NOD1 y NOD2. NOD1 reconoce ácido
diaminopimelico mientras que NOD2 reconoce muramyl
dipéptidos. Estos componentes son típicos de paredes
bacterianas, y su presencia en el citoplasma indica
infección por bacterias. Tienen una estructura similar a los
TLR con una estructura en forma de herradura que media
el reconocimiento y otro dominio que recluta las proteínas
de respuesta. Al reconocer al ligando, estos receptores se
dimerizan y activan una vía de señalización que llevan a la
activación de algunos de los factores de transcripción
anteriores (NFkB, IRF). Casi todas las células tienen al
menos alguno de estos receptores. Es están típicamente
en MΦ y CD, pero también se encuentran en las células
epiteliales y sobre todo de las epiteliales de superficies mucosas, dado que son una de las principales vías de
infección bacteriana. Al reconocer sus ligandos pueden inducir la producción de CTK y alertar al SI de una infección.
La subfamilia de los NLRP tiene muchos miembros, pero
funciona de manera similar. Tienen una forma parecida a
los receptores de tipo NOD pero reconocen a un grupo
heterogéneo de PAMPs y también de DAMPs. Es más, está
en duda si estos receptores reconocen PAMPs o si en
realidad reconocen patrones característicos de estrés
celular que pueden estar asociados a la presencia de un
antígeno. Tienen una estructura similar a la de los TLR y a
los de tipo NOD pero suelen estar asociados a proteínas de
shock térmico que al enfrentarse a una situación de estrés
se liberan del receptor provocando su dimerización y
posterior activación. Entre los DAMPs que reconocen están
la disminución de K+ en el citoplasma que deriva en la
activación de canales de K+ (esto puede o no ser resultado
de una infección ya que también ocurre en situaciones de
estrés). La ruptura del lisosoma en el interior celular por la endocitosis de cristales de urato monosódico (u otras
sustancias) es también reconocida como un DAMP por estos receptores y los activa. Cuando se da esta disminución
de K+ se produce la disociación de proteínas inhibitorias sobre el receptor NLRP, que al activarse se oligomeriza y
reclutan otras proteínas formando un complejo macromolecular que se llama inflamasoma. La formación de este
complejo puede dar lugar a dos fenómenos distintos: la liberación de las CTK proinflamatorias citoplasmáticas o, en
el macrófago, en el neutrófilo y eventualmente en la CD puede llevar a una forma de muerte celular programada no
apoptótica, denominada pyroptosis, que incluye ruptura de membrana y la liberación de DAMPs al medio (los cuales
activan a la respuesta inmune). Algunos mo manipulan a la célula para que haga pyroptosis porque si se indujera
apoptosis estas quedarían encerradas en los cuerpos apoptóticos y la bacteria no podría salir de ellos para infectar
a otras células.
Los receptores tipo RIG-1 helicasas o RLR son receptores de RNA. Hay varios receptores, entre ellos el RIG-1 que
reconoce RNAss con el extremo 5’ no modificados, o sea sin el CAP. Muchos RNAss virales tienen un extremo 5’ con
trifosfato, pero sin modificaciones, por lo que son reconocidos por estos receptores. El RIG-5 reconoce RNAds en
general largos (1-6 kpb) típicos de los ciclos de multiplicación viral. Si bien nuestro RNA puede formar estructuras
doble cadena, nunca son tan largos, por lo que no son reconocidos. Estos funcionan como PAMPs, activan al receptor
y estos activan los factores de transcripción antes mencionados dependiendo de la vía de transducción que se utilice.
Los receptores de DNA citoplasmático
reconocen DNA de manera indirecta ya
que en condiciones normales el DNA esta
almacenado en el núcleo. El receptor
STING media el reconocimiento de
dinucleótidos cíclicos, típicamente di AMP
cíclico, di GMP cíclico o GAMP, los cuales
pueden provenir de distintos lugares.
Puede que estén libres en el citoplasma
porque los dinucleótidos cíclicos son
moléculas típicas de señalización bacteriana, por lo que el reconocimiento de estas moléculas podría indicar una
infección por bacterias o, la otra opción es que haya DNAds libre en citoplasma. La presencia de DNAds en citoplasma
puede deberse a un genoma viral DNAds, la presencia de una bacteria o de un protozoo, etc. En el citoplasma se
encuentra una GAMP cíclico sintasa que si encuentra DNAds se activa y utiliza ATP y GTP para producir GAMP cíclico
que es después reconocido por el receptor STING que lleva a la activación de los factores transcripcionales IRF que
activan la producción de CTK antivirales. Esto puede ocurrir por bacterias, parásitos intracelulares o virus.
Las grandes consecuencias del reconocimiento de un PAMP por su PRR entonces son:

• Fagocitosis y muerte del MO

• Muerte directa del MO sin mediar fagocitosis

• Opsonización del MO que lleva a fagocitosis

• Secreción de CTK que pone en alerta al SI.

Si yo tengo una infección con una bacteria se activarían los receptores Toll que están anclados a membrana mientras
la bacteria este en el espacio extracelular. Algunas pueden escapar al citoplasma desde el endosoma, por lo tanto,
también puede activarse los receptores citoplasmáticos señalizadores. Es decir, eventualmente las células que
reconocer un mo van a activar un montón de receptores en distintos compartimentos. Por ejemplo, en los monocitos,
macrófagos, neutrófilos y DC, son las que poseen casi el repertorio completo de receptores. Si la infección es en una
célula epitelial lo más probable es que se activen algunos de membrana o alguno citoplasmático si la infección es
intracelular.
Las células del SI, como por ejemplo los macrófagos, integran todas las señales que reciben de todos los PRR que se
activan durante una infección, y activan los distintos factores transcripcionales que, según el tipo celular y las vías
activadas, expresaran distintos genes de respuesta. Esto es importante ya que dependiendo de que señales se
produzcan en base al mo reconocido van a producirse distintos tipos de citoquinas, las cuales van a tener impacto
en el tipo de respuesta adaptativa. La respuesta innata es necesaria para eliminar o contener una infección, pero
además dependiendo de que moléculas se activen en la respuesta innata va a depender el tipo de respuesta
adaptativa que se produzca. En ultima instancia, es el mo el que esta disparando el mejor tipo de respuesta frente a
la infección que está ocasionando.
Los MΦ NTR (que se parecen mucho solo que el macrófago tiene vida media más larga), a través de sus receptores,
podrían producir CTK y quemoquinas (citoquinas quimioatractantes, redireccionan la migración celular) y estas van a
activar otras células del SI, hacer quimiotaxis si detectan péptidos formilados, activar la fagocitosis, producir la muerte
celular (es raro), producir especies reactivas del O2 por el estallido respiratorio las cuales son toxicas (hasta para
células propias), liberar enzimas o producir lípidos con actividad inflamatoria. Todas estas respuestas están
orientadas a generar la muerte de los MOs.
La CD al activarse sus PRR por PAMPs o DAMPs, tiene como objetivo principal endocitar los MO para obtener los
péptidos para presentárselos a los LinfT. Cuando se activan los PRR de la CD, estas abandonan el tejido portando los
péptidos en moléculas del MHC (las cuales aumentan) permitiendo que presente más péptidos y va a migrar al ganglio
más cercano a activar los LinfT que reconozcan ese antígeno. En el caso de que en ese momento no haya linfocitos
T que reconozcan ese antígeno, la CD se queda en el ganglio esperando la llegada de alguno. Igualmente, esto no
suele pasar ya que frente a una infección aumenta la extravasación generando que la llegada de LinfT al ganglio sea
mayor.
La CD (la cual hace endocitosis y macropinocitosis) tiene distintos MHC donde cada uno carga una familia posible de
péptidos, es decir, tiene una amplia variedad de complejos MHC-péptido. Muchos de estos MHC van a reconocer
péptidos propios, el cual no debería ser reconocido por ningún LinfT al igual que deberían eliminarse aquellos
receptores que reconozcan antígenos propios. Pueden migrar CD que no están unidas a un antígeno, pero si a un
péptido propio pero esta célula no sería igual a la que migre en consecuencia a una infección. La célula que tiene un
receptor que reconoce una proteína propia suele directamente entrar en apoptosis, pero también hay otros
mecanismos. El problema de los linfocitos es que reconocen un péptido muy chico en el contexto del MHC, por lo
tanto, es muy probable que esa parte se repita también en una célula propia. Pero, sin embargo, al reconocerse
PAMPs y DAMPs se activan citoquinas y otro montón de moléculas, no es suficiente que solo el linfocito reconozca al
péptido. Por lo tanto, lo que indica a los linfocitos que hay infección no es solo el encuentro sino el entorno. El rol
central igualmente lo tiene la CD que va a sintetizar moléculas de membrana que van a interactuar con otros
receptores que tiene el T y algunas citoquinas que son solubles y que también viajan por linfa al ser producidas por
los macrófagos en el sitio de infección. Todo este entorno no se produce si el péptido que esta unido al MHC es un
péptido propio, solo ocurre cuando es un antígeno proveniente de infección.