Clase 1: Inmunidad innata parte I

Conceptos clave

Inmunidad innata: conceptos introductorios

Amplia variedad de tipos celulares, comparten una herramienta en común: los receptores de
reconocimiento de patrones (RRP) que son 5 familias
Los RRP son una herramienta central de la que se valen las células de la inmunidad innata para
reconocer microorganismos, sus productos y sus señales de daño. Reconocen los patrones
moleculares asociados a daño (PAMP)
PAMP: permiten a las células de la inmunidad innata el rápido reconocimiento de un proceso
infeccioso naciente
a) Se expresan en microorganismos, pero no en el huésped
b) Son compartidos por diferentes microorganismos
c) Son esenciales para la supervivencia o la patogenicidad de los microorganismos

Inmunidad innata

Rapidez, ya que actúa en las primeras horas y días

Casi siempre, logra erradicar la infección naciente. Si no alcanza este objetivo, intentará
contenerla hasta que los mecanismos propios de la inmunidad adaptativa sean operativos
Los agentes infecciosos ingresan a través de epitelios: respiratorios, genitourinario, digestivo o la
piel. Si estas barreras son superadas, la inmunidad innata responderá activando diferentes
mecanismos
a) Bacterias: con cápsula polisacárida en su superficie, actúan granulocitos neutrófilos,
macrófagos, proteínas de fase aguda y el sistema del complemento
b) Virus: interferones de tipo I, las células dendríticas plasmocitoides y las células NK
c) Parásitos helmintos: reclutamiento y activación de mastocitos y eosinófilos
Las células de la inmunidad innata poseen dos grandes mecanismos:
a) Acción antimicrobiana
b) Producción de mediadores capaces de orientar el curso de la respuesta inmunitaria, ya sea
innata o adaptativa. Se dirige el perfil de la respuesta inmunitaria adaptativa, a través de las
células dendríticas convencionales/mieloides

Las células dendríticas

Las células dendríticas activan las células T vírgenes/naive y ponen en marcha la respuesta
adaptativa. Capturan agentes microbianos y, a través de sus RRP, reconocen las estructuras del
patógeno. Migran luego desde el foco infeccioso, por vía aferente linfática hasta los ganglios
linfáticos donde presentan péptidos a los linfocitos T vírgenes e inducen su activación
T CD4+ naive: puede derivar en perfiles Th1, Th2, Th17, Tfh, Treg, entre otros de menor
relevancia
¿Cómo influye la célula dendrítica en la decisión de un linfocito T CD4+ de diferenciarse en un
perfil u otro? A través de la secreción de citocinas

Inmunidad adaptativa: conceptos introductorios

Los linfocitos B y T constituyen los elementos celulares de la respuesta inmunitaria adaptativa

Los linfocitos B y T reconocen motivos particulares presentes en los patógenos denominados
epitopos antigénicos
Cada epitopo antigénico será reconocido por un conjunto diferenciado de receptores antigénicos
y cada clon B o T portará un único receptor antigénico
 Un epitopo representa una entidad sumamente singular, propio de un particular componente de
un microorganismo
Existe un repertorio amplio y variado de receptores antigénicos distribuidos clonalmente
en los linfocitos B y T
La existencia de millones de clones B y T diferentes hace que solo 1 de cada 10 5 o 106 linfocitos
circulantes pueda reconocer un epitopo dado

¡! El linfocito virgen no deberá buscar el antígeno (Ag) en todo el organismo, sino en regiones
especializadas de los órganos linfáticos secundarios (OLS). Si no encuentran su Ag específico, egresan de
ellos, se vuelcan al torrente sanguíneo y vuelven a intentarlo

El linfocito B o T que reconoció un Ag se activa, sufre un proceso denominado expansión clonal y

genera rápidamente una progenie compuesta por miles de células de idéntica especificidad
antigénica

a) Fracción mayoritaria: funciones efectoras

b) Fracción minoritaria: memoria, permiten en el futuro una respuesta rápida y eficaz frente a una
reexposición al mismo agente patógeno

B y T: difieren notablemente en el modo en que reconocen el Ag

Linfocitos B: reconocen al Ag en su conformación nativa y no requieren participación de las

células presentadoras de Ag (CPA). Son células especializadas en una función básica:
producción de anticuerpos (Ac), función que llevan a cabo una vez que se han diferenciado en
plasmocitos
Linfocitos T: no reconocen al Ag en su conformación nativa. Grupo compuesto por distintos
perfiles fenotípicos y funcionales
a) T CD8+ mediarán la destrucción de las células infectadas por virus o células tumorales o
producirán citocinas inflamatorias
b) T CD4+ podrán diferenciarse en distintos perfiles funcionales

Perfiles T CD4+

Th1 producirán INF-γ e inducirán la activación del macrófago en los tejidos periféricos
Th2 producirán IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13. Inducirán la movilización y activación de eosinófilos y
mastocitos, favoreciendo la producción de anticuerpos IgE por los linfocitos B
Th17 producirán IL-17 que favorece la producción, movilización e infiltración por neutrófilos
Tfh colaboran con linfocitos B, permitiendo su diferenciación a plasmocitos
Treg ejercen un efecto inhibitorio sobre la activación de las distintas poblaciones de linfocitos B
yT

Inmunidad innata Inmunidad adaptativa

Barreras físicas como las mucosas No cuenta con barreras físicas
Muchos tipos celulares Linfocitos B y T
Menor especificidad Mayor especificidad
Sin memoria Posee memoria
Primera en actuar Segunda en actuar
Las vías del complemento forman parte de la
inmunidad innata
 Granulocitos neutrófilos

Derivan de células madre pluripotenciales (Stem cells) presentes en médula ósea

Después de 6 a 7 horas en circulación, una fracción de los neutrófilos abandona el lecho vascular
y accede a los tejidos periféricos en respuesta a la producción de estímulos quimiotácticos
Carecen de capacidad para recircular
Una segunda fracción no abandona el lecho vascular. Estos neutrófilos envejecidos son
fagocitados por macrófagos esplénicos y hepáticos, y se eliminan rápidamente de la circulación
Su principal papel es en la inmunidad antibacteriana y antimicótica, dada por:
a) Patrón de migración
b) Capacidad fagocítica
c) Arsenal de mecanismos microbicidas
Pueden reclutarse masivamente en el foco de infección a pocas horas de haberse instalado.
Gracias a su capacidad endocítica, fagocitan con rapidez los microorganismos y sus
componentes
La capacidad de producir citocinas es mucho menor que la de los macrófagos, pero son
relevantes en el curso de infecciones agudas bacterianas
Conforman el 40% o más de leucocitos circulantes

Reconocimiento, fagocitosis y destrucción de los microorganismos por neutrófilos

Al llegar al foco, reconocen al microorganismo y lo internalizan

Mediado por RRP’s: en este caso particular, de lectina tipo C y Scavenger
Los receptores para el reconocimiento de opsoninas participan en la endocitosis del
microorganismo y sus productos
Extienden pseudópodos que envuelven la partícula y dan origen a una vacuola fagocítica o
fagosoma. Se une al lisosoma, formando un lisoendosoma
Luego, el neutrófilo posee dos mecanismos para la destrucción de dicho lisoendosoma:
a) Producción de especies oxidantes derivados del O2
b) Independiente de los agentes oxidantes, mediado por péptidos antimicrobianos y enzimas
hidrolíticas

Mecanismos dependientes del O2

Derivan del anión superóxido (O2-)

a) H2O2 o peróxido de hidrógeno
b) ClO- o anión hipoclorito
c) HO o hidroxilo
d) Cloraminas
La enzima que sintetiza el O2- es la NADPH oxidasa, que es una enzima inducible

Mecanismos independientes del O2-

Gránulos citoplasmáticos cargados de agentes antimicrobianos, que se liberan al fagolisosoma

durante la fagocitosis o al medio extracelular en el caso de los estímulos solubles o de los
microorganismos no fagocitables
Enzimas degradativas y péptidos dotados de actividad microbicida o microstática

Los neutrófilos producen mediadores de la inflamación

La actividad de los neutrófilos conduce también a la liberación de mediadores lipídicos de la

inflamación:
a) Prostaglandinas
b) Tromboxanos
 c) Leucotrienos
d) Hidroxiperóxidos
Producción de PAF(factor activador de plaquetas): respuesta inflamatoria
En consecuencia, se aumenta la permeabilidad vascular y el reclutamiento de distintas
poblaciones leucocitarias. Por otra parte, al actuar sobre las células ya presentes en el foco,
promueven su activación y puesta en marcha d los mecanismos microbicidas

Macrófagos
Alta capacidad fagocítica y microbicida
Reconocen a través de distintos RRP
Expresan una amplia variedad de receptores para citocinas y quimiocinas
A diferencia de los neutrófilos, los macrófagos son células de vida media larga. Se originan en
los monocitos circulantes que se extravasan en los distintos tejidos periféricos, donde
constituyen poblaciones estables
Actúan como células presentadoras de Ag profesionales (CPA), presentan péptidos antigénicos a
los linfocitos T, a través de las moléculas de clase I y II del CMH. Presentan a linfocitos T
efectores (las únicas células que activan linfocitos T naive son las células dendríticas)
Expresión incrementada de las moléculas de clase II del CMH y moléculas co-estimulatorias
CD80 y CD86
Producen distintas citocinas y quimiocinas en respuesta al reconocimiento de PAMP,
microorganismos opsonizados, citocinas y quimiocinas
Los macrófagos pueden activarse en un perfil inflamatorio, pero también pueden activarse en un
perfil antiinflamatorio

Perfil M1/inflamatorio/clásico

Citocinas relevantes:
a) IL-1
b) IL-6
c) TNF-α
d) IL-12
e) IL-18
f) IL-8
g) IL-23
h) IL-10
i) TGF-β

Perfil M2/antiinflamatorio/alternativo

Citocinas relevantes:
a) IL-10
b) TGF-β
c) Bajos niveles de citocinas inflamatorias

¿Qué estimulo orienta al macrófago a un perfil u otro?

Se activan por RRP tipo Toll/TLR 4 y 7

Formación del inflamosoma, así como la acción mediada por citocinas y quimiocinas
inflamatorias: perfil inflamatorio se ve favorecido
IL-4, IL-10, IL-13, ingestión de células apoptóticas, PGE 2, glucocorticoides: perfil
antiinflamatorio se ve favorecido
IL-1, IL-6 y TNF-α

Respuesta inflamatoria local y sistémica

Ejercen su efecto sobre las distintas poblaciones celulares de su entorno inmediato, en el propio
foco infeccioso y en 3 distintos lugares a nivel sistémico:
a) Hepático: favoreciendo la síntesis de distintas proteínas de fase aguda
b) Hipotalámico: aumentando la temperatura corporal
c) Médula ósea: produciendo neutrofilia

Producción de proteínas de fase aguda

Ocurre en hepatocitos
Mediado por IL-1, IL-6, TNF-α y C5a
Las proteínas de fase aguda actúan principalmente en infecciones bacterianas
Median potentes mecanismos antimicrobianos

Aumento de la temperatura corporal

Particularmente en procesos infecciosos por bacterias

Refleja acción d IL-1, IL-6 y TNF-α
Mediado principalmente por PGE2
Se disminuye la velocidad de replicación microbiana
Se promueve el ingreso de linfocitos T vírgenes en los sitios donde estos deben encontrar al Ag

Inducción de neutrofilia

Principalmente hay dos acciones mediadas por IL-1, IL-6 y TNF-α

a) Médula ósea: aumenta velocidad de producción de neutrófilos maduros
b) Pool periférico de neutrófilos: favorece la disociación del endotelio y el aumento de la
concentración de neutrófilos en sangre

Producción de quimiocinas y reclutamiento de distintas poblaciones leucocitarias en el foco

infeccioso

Son quimiocinas inflamatorias que, al alcanzar la luz de los pequeños vasos, interactúan con la
cara luminal del endotelio
Dichas quimiocinas quedan inmovilizadas en la superficie del endotelio. Distintas quimiocinas
inducirán el reclutamiento de diferentes poblaciones leucocitarias
Será el arreglo de distintas quimiocinas inmovilizadas lo que determinará el reclutamiento local
de una subpoblación leucocitaria

Los macrófagos producen citocinas que actúan como factores de crecimiento y promueven la
producción de distintos linajes celulares

a) Granulocitos (G-CSF)
b) Macrófagos (M-CSF)
c) Granulocitos-macrófagos (GM-CSF)
Estas 3 citocinas promueven la proliferación de precursores mieloides en la médula ósea y su
diferenciación en células maduras, prolongando su supervivencia
a) PDGF
b) FGF
c) VEGF
Favorecen la reparación tisular y la angiogénesis
 IL-15 favorece la producción y activación de células NK y la expansión clonal de linfocitos T
CD4+ y CD8+ ya activados

Los macrófagos clásicos secretan IL-12 e IL-18, favoreciendo la diferenciación de los linfocitos T
CD4+ a un perfil Th1

Las células Th1 producen IL-2 e INF-γ

La IL-2 favorece la expansión clonal
El INF-γ activa a los macrófagos, llevando a la destrucción de microorganismos fagocitados y el
desarrollo de una respuesta inflamatoria
Las células dendríticas que han endocitado y procesado el Ag, presentan los péptidos antigénicos
al linfocito T CD4+. La producción de IL-12 e IL-18 por estas y en segundo lugar por los
macrófagos, favorece la diferenciación hacia un perfil Th1

Los macrófagos clásicos secretan IL-23, favoreciendo la diferenciación de linfocitos T CD4+ a un

perfil Th17

Los linfocitos Th17 producen:

a) IL-17a
b) IL-17f
c) IL-21
d) IL-22
Potente respuesta inflamatoria
Participan en la inmunidad antibacteriana y antimicótica

Producción de citocinas antiinflamatorias por el macrófago alternativo: IL-10 y TGF-β

Principalmente inhiben:
a) La producción de IL-1, IL-6, TNF-α y quimiocinas inflamatorias
b) El incremento de la producción de moléculas de clase II del CMH
c) El incremento de la producción de CD80 y CD86
Por otro lado, favorecen la diferenciación de linfocitos T CD4 hacia el perfil Treg

Complemento y sus vías

Propiedades generales del complemento

Son componentes humorales

Mayor impacto en defensa contra las infecciones bacterianas
Las proteínas que lo componen son sintetizadas principalmente por los hepatocitos
Los componentes del complemento se encuentran en la sangre y en los líquidos extracelulares,
aún en ausencia de procesos infecciosos o inflamatorios

Aspectos importantes

La mayoría de sus componentes se encuentran normalmente en forma inactiva. Suelen ser

activados por proteólisis, actividad mediada por componentes que preceden en la cascada de
activación
Amplificación. La activación de un componente “A” conduce a la generación de una actividad
proteolítica que se ejerce sobre el siguiente componente de la cascada; el componente “B”
Debido a su fuerte potencial inflamatorio, los eventos centrales en proceso de activación del
complemento están bajo control estricto de mecanismos reguladores
Durante el proceso de activación, se forman complejos nacientes multimoleculares, a través de la
incorporación secuencial de proteínas a complejos nacientes. Reciben el nombre de convertasas
y son encargadas de la escición de los componentes C3 y C5. Un segundo tipo de complejo es el
complejo de ataque a la membrana (CAM)
3 vías principales (ver detalladamente la imagen):
a) Clásica
b) Alterna
c) Lectinas
En los individuos expuestos a un microorganismo particular, la vía clásica puede activarse
inmediatamente de ocurrida la infección, ya que la memoria inmunitaria permite la producción
sostenida de Ac
La activación del complemento por cualquiera de sus vías conduce a la generación de C3a y
C5a, con actividad quimiotáctica y anafiláctica. C3b es una opsonina, que media la generación
del CAM (forma parte de la convertasa de C5 de la vía clásica), capaz de destruir los
microorganismos

Funciones claves del complemento

I. Inducción de inflamación
II. Opsonización de microorganismos
III. Efecto citotóxico sobre microorganismos
IV. Potenciación de la respuesta B

I: Generación de la respuesta inflamatoria

Reacción inflamatoria local frente a la infección bacteriana

¿Por qué es necesario inducir una respuesta inflamatoria? Es necesario reclutar mecanismos
inmunitarios celulares y humorales en el sitio de la infección, que median su erradicación. Este
es el objetivo fundamental de la respuesta inflamatoria
Le permite al organismo contar con una primera línea de defensa constitutiva, distribuida en
forma relativamente homogénea a nivel tisular
Concentrar, en el foco infeccioso, los componentes humorales con actividad antimicrobiana y
para reclutar células inmunitarias
Actividad inflamatoria: C3a y C5a a través de los receptores RC3a y RC5a
 La actividad quimiotáctica de C3a y C5a se ejerce en forma preferencial sobre granulocitos
neutrófilos y monocitos, induciendo su reclutamiento en el sitio de lesión y su activación
La activación de las funciones efectoras de los fagocitos por C3a y C5a suele restringirse al foco
infeccioso, donde sus concentraciones alcanzan niveles máximos

Respuestas estimuladas por C3a y C5a

Generación de intermediarios reactivos del O2

Liberación de enzimas lisosomales
Estimulación de la capacidad fagocítica
Producción de citocinas: IL-1, IL-10, IL-12, TNF-α, etc
Expresión incrementada de adhesinas y moléculas de clase I o II del CMH
Producción de mediadores lipídicos de la inflamación, como leucotrienos, prostaglandinas, PAF
y tromboxanos

La actividad anafiláctica de C3a y C5a se refiere a su capacidad de inducir la activación y degranulación

de mastocitos

Los compuestos liberados por mastocitos incluyen:

Aminas vasoactivas: histamina, serotonina

Mediadores lipídicos: prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos, PAF
Quimiocinas y citocinas

Estos compuestos median el incremento del flujo sanguíneo local y la permeabilidad de la barrera
endotelial, estimulando, la expresión de adhesinas por el endotelio

Facilitan la difusión de proteínas séricas al sitio de la lesión, así como la extravasación de los leucocitos:
la acumulación de líquido intersticial favorece la migración de células dendríticas hacia los nódulos
linfáticos locales, contribuyendo así al inicio de la respuesta inmunitaria adaptativa

C5a favorece tanto la producción como la maduración de células dendríticas: se favorece entonces el
inicio de la respuesta adaptativa

C3a y C5a también actúan en forma directa sobre las células musculares lisas, induciendo su contracción
y sobre las células endoteliales mediando un incremento de su permeabilidad. Median además, la
liberación de mediadores vasoactivos, quimiocinas y citocinas

¡! Tabla anexa al final

II: Opsonización de microorganismos

C3b
C3b con la superficie del patógeno: se marca como célula extraña. Este reconocimiento es
mediado, en primer lugar, por el receptor específico para C3b al CR1 (CD35)
El CR1 es incapaz, per se, de mediar la internalización del microorganismo. Adquiere esta
capacidad cuando la célula fagocítica recibe señales adicionales impartidas por otros receptores:
RRP, RFc o receptores de citocinas inflamatorias (TNF-α, IFN-γ)
CR1 reconoce a C3b y C4b
El fragmento C3b suele ser escindido por una proteasa plasmática, denominada factor I
El reconocimiento de los microorganismos opsonizados por C3b puede ser reconocido por CR1,
2, 3, 4
 Excepto por CR2, la función principal de estos receptores consiste en facilitar la fagocitosis de
los microorganismos
C3b juega un papel crítico en la depuración de complejos inmunes. Antígenos solubles se unen a
IgG específicas y forman complejos inmunes solubles, que deben ser depurados del torrente
circulatorio
El complemento desempeña un papel relevante en la depuración de los complejos inmunes
solubles presentes en plasma a través de 4 etapas:
a) Activación de la vía clásica del complemento, generación de C3b e interacción con
complejos inmunes
b) Unión del complejo Ac-Ag-C3b al CR1 expresado en los eritrocitos
c) Transporte, mediado por los eritrocitos, de los complejos inmunes al hígado y bazo
d) Eliminación, endocitosis y degradación de complejos inmunes por parte de las células
de Kuppfer y macrófagos esplénicos

Patrón de expresión y funciones mediadas por los receptores para C3a y C5a

Células con receptores para C3a y C5a Acción biológica

Neutrófilo Quimiotaxis: las célulasson atraídas hacia el foco
infeccioso, siguiendo un gradiente creciente de
concentración quimioatrayente
Monocito Activación celular:
Neutrófilo a) Activación del estallido respiratorio
Eosinófilo b) Secreción de enzimas lisosomales
Macrófago c) Aumento de capacidad fagocítica
d) Aumento de expresión de moléculas de
clase I y II del CMH
e) Aumento en producción de citocinas y
quimiocinas
f) Aumento de mediadores lipídicos de
inflamación
Mastocito Activación celular:
a) Degranulación y liberación de histamina
y serotonina
b) Producción de leucotrienos
c) Aumento en producción de citocinas y
quimiocinas
Endotelio Activación celular:
a) Aumento de permeabilidad
b) Aumento de expresión/activación en
moléculas de adhesión
c) Aumento en producción de citocinas y
quimiocinas
d) Aumento en la producción de mediadores
lipídicos de la inflamación
Plaquetas Activación y degranulación
Células dendríticas mieloides Maduración