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Elnew engl and journaldemedicamento

Artículo de revisión

Dan L. Longo, MD,Editor

Artritis reumatoide: orígenes comunes,

Mecanismos divergentes
Ellen M. Gravallese, MD y Gary S. Firestein, MD

R
La artritis heumatoide es una de las enfermedades inmunitarias más comunes. De la División de Reumatología, Inflamación e
Inmunidad, Brigham and Women's Hospital,
enfermedades adas. Su manifestación principal es la artritis inflamatoria caracterizada
Boston (EMG); y la División de Reumatología,
por dolor e inflamación poliarticulares simétricos, que por lo general afecta las Alergia e Inmunología de la Facultad de
articulaciones pequeñas de las manos y los pies. Sin embargo, la artritis reumatoide es una Medicina de la Universidad de California en
San Diego, La Jolla (GSF). Se puede contactar
enfermedad sistémica asociada con múltiples condiciones coexistentes y manifestaciones
al Dr. Gravallese en
extraarticulares. El inicio de la sinovitis inflamatoria resulta de las interacciones de factores egravallese@bwh.harvard.edu .
genéticos y exposiciones ambientales específicas. El proceso de la enfermedad comienza años
N Engl J Med 2023;388:529-42.
antes de la artritis clínicamente aparente y se manifiesta como un continuo que se origina con DOI: 10.1056/NEJMra2103726
una disfunción inmunitaria asintomática y progresa a través de varias etapas antes de que la Copyright © 2023 Sociedad Médica de Massachusetts.

enfermedad pueda clasificarse como artritis reumatoide.

Esta revisión se centra en la artritis reumatoide seropositiva, caracterizada por la presencia
CME
en NEJM.org
de autoanticuerpos contra proteínas modificadas postraduccionalmente, incluidos los
anticuerpos antiproteínas citrulinadas (ACPA, medidos como anticuerpos antipéptidos cíclicos
citrulinados); autoanticuerpos menos específicos, conocidos como factores reumatoides, que se
unen a la porción Fc de la inmunoglobulina; o ambos tipos de anticuerpos. La artritis
reumatoide seronegativa es una entidad separada caracterizada por poliartritis pero con
mecanismos patogénicos pobremente definidos. El curso de la artritis reumatoide seronegativa
suele ser menos destructivo para las articulaciones,1pero el enfoque del tratamiento es similar
al de la enfermedad seropositiva.
A diferencia de una enfermedad inmunitaria como la psoriasis, que
depende en gran medida de la vía dominante interleucina-23-
interleucina-17, la artritis reumatoide tiene múltiples vías potenciales para
una presentación clínica común. La enfermedad progresa desde la artritis
reumatoide preclínica hasta la enfermedad crónica e involucra vías
patogénicas y linajes celulares que pueden diferir entre los pacientes, lo
que complica los esfuerzos terapéuticos. El predominio de ciertas vías
sobre otras en pacientes individuales se destaca por la diversidad de
respuestas clínicas a las terapias dirigidas, a pesar de un fenotipo clínico
notablemente similar. Ha habido cambios revolucionarios en el tratamiento
de la artritis reumatoide en las últimas tres décadas, pero muchos
pacientes aún tienen enfermedad persistente.
Las etapas preclínicas de la artritis reumatoide seropositiva se caracterizan por un trastorno de la
inmunidad, a menudo asociado con las superficies mucosas, incluida la cavidad oral, los pulmones y el
tracto gastrointestinal, y por la generación local y sistémica de ACPA. Estos autoanticuerpos pueden
detectarse en la sangre una media de 4,5 años antes de la aparición de la artritis.2El riesgo de artritis
reumatoide aumenta con el tiempo a medida que aumentan los niveles de autoanticuerpos. A medida
que avanza esta fase preclínica, se producen ACPA dirigidos contra una serie en expansión de
epítopos de proteínas, junto con un aumento de las proteínas proinflamatorias en la sangre, lo que
finalmente da como resultado una inflamación de las articulaciones.3
Las respuestas inmunitarias a los péptidos alterados no se limitan a la citrulinación; carbamilación,
formación de aductos de malondialdehído-acetaldehído y otras modificaciones de proteínas

n engl j med 388;6 nejm.org9 de febrero de 2023 529

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Factores de riesgo

• Genética
• Ambiental
exposiciones Potencial
Linaje celular o mecanismos
(incluyendo fumar) tratamiento
preclínicos específicos del conductor
• mucosa por enfermedad

inflamación prevención • Inflamación sinovial

• Modificación de proteínas • Inmunidad de células T y B
• Segundo golpe impulsada por antígenos
(p. ej., citrulinación)
• Múltiples posibles • Activación de fibroblastos Ventana de oportunidad de
• Autoanticuerpo
producción mecanismos • Remodelación epigenética tratamiento para prevenir la cronicidad

AR preclínica REAL ACADEMIA DE BELLAS ARTES AR temprana Establecido

Saludable
En riesgo de AR Transición Sinovitis clínica REAL ACADEMIA DE BELLAS ARTES
Mecanismos personalizados:
• Activación inmunológica • Células T • Nuevos subconjuntos de células T Daño articular
y pérdida de • Células B
adaptativas
osteoclastos
tolerancia • sinovial
• Fibroblastos y proteasas
• Aumentó autoanticuerpo
• Citocinas inflamatorias
niveles de autoanticuerpos producción Llamarada AR
• Otros tipos de células
y afinidad • Nuevo fibroblasto preinflamatorio
• Epigenética subpoblaciones y mesenquimal
remodelación comportamiento agresivo (PRIME) celdas

Figura 1.Inicio y Progresión de la Artritis Reumatoide (AR).

Los recuadros muestran varias etapas del continuo de la enfermedad y las características patogénicas de cada etapa. El texto morado muestra las características
que afectan la transición entre las etapas de la enfermedad. La AR progresa de un estado saludable a AR preclínica (en riesgo de AR) a la transición de AR a sinovitis
temprana y finalmente a enfermedad destructiva establecida. La vía no es unidireccional, ya que las personas en la etapa de la enfermedad antes de la sinovitis
que tienen anticuerpos contra los péptidos citrulinados (ACPA) pueden volverse ACPA negativos, y en algunas personas ACPA positivas, la enfermedad nunca se
desarrolla. El continuo de la evolución de la enfermedad ofrece oportunidades potenciales para la prevención de la AR. Aunque cada estado de enfermedad tiene
un fenotipo clínico característico, múltiples vías y mecanismos pueden contribuir a la patogénesis de un paciente individual. Esto se representa mediante el texto
rojo y las flechas, que indican una enfermedad que depende de un tipo de célula o mediador en particular. Idealmente, los enfoques terapéuticos deberían estar
dirigidos a abordar el mecanismo patogénico particular en un paciente individual. Algunos pacientes pueden tener una enfermedad que se caracteriza por
múltiples mecanismos, lo que resulta en una respuesta parcial o falta de respuesta a una terapia dirigida determinada.

los cationes pueden inducir el reconocimiento de
neoantígenos, con la producción de anticuerpos contra
estos antígenos proteicos modificados.4
Los tratamientos están diseñados para inducir la
remisión clínica en pacientes con artritis reumatoide
establecida. Además, se están desarrollando estrategias
de prevención de enfermedades para personas
consideradas en riesgo de contraer la enfermedad
sobre la base de antecedentes familiares, estado de
autoanticuerpos, factores de riesgo genéticos o una
combinación de estos hallazgos, así como para personas propuesto varios agentes infecciosos como agentes
con etapas muy tempranas de la enfermedad. dolor o
inflamación articular, antes del diagnóstico definitivo de
artritis reumatoide (fig. 1).
Epidemiología y Dise a se
Cl como sific ión
La prevalencia de la artritis reumatoide es notablemente
constante en todo el mundo, alrededor de 0,5 a
1,0%, aunque la prevalencia es mayor en ciertas
poblaciones, como los indígenas norteamericanos. La artritis
reumatoide puede ocurrir a cualquier edad, pero la
incidencia alcanza su punto máximo entre la tercera y la
quinta década de la vida, y la enfermedad es de 2 a 3 veces
más común entre las mujeres que entre los hombres. Los
efectos del estrógeno sobre la función inmunológica
probablemente juegan un papel en el predominio femenino
de la enfermedad,5aunque también es probable que
intervengan otros factores relacionados con el sexo. Se han
etiológicos o contribuyentes, incluidos el virus de Epstein-
Barr, los retrovirus, los superantígenos bacterianos y las
especies de micoplasmas, así como organismos como la
infección oral.Porphyromonas gingivalis y especie de
prevotella intestinal.6,7Sin embargo, es poco probable que
un solo microorganismo que represente a todos los
pacientes sea causal. El factor de riesgo conductual más
destacado para el desarrollo de la artritis reumatoide es el
tabaquismo. Adicional

530 n engl j med 388;6 nejm.org9 de febrero de 2023

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 Artritis reumatoide
Los factores aumentan marginalmente el riesgo de artritis
reumatoide, incluida la obesidad, los niveles bajos de
vitamina D y el uso de anticonceptivos orales. Los factores
que disminuyen el riesgo incluyen una dieta mediterránea,
ingesta de ácidos grasos n-3, suplementos de aceite de
pescado y consumo de alcohol.8,9
Aunque la artritis reumatoide se caracteriza de manera
característica por artritis simétrica en las pequeñas
articulaciones de las manos y los pies, a medida que la
enfermedad progresa, cualquier articulación sinovial puede
verse afectada. Criterios de clasificación del American
College of Rheumatology-European League Against
Rheumatism de 201010centrarse en las manifestaciones de
la enfermedad más tempranas que los criterios de
clasificación anteriores, con la introducción de un sistema de
puntuación compuesto que incluye el número y el sitio de
las articulaciones clínicamente afectadas, la duración de los
síntomas y el estado con respecto al factor reumatoideo, los
ACPA y la fase aguda. reactivos Los ACPA se utilizan cada vez
más para apoyar el diagnóstico debido a su alta
especificidad.
R ie sgo Gen é t ico y Epigen é tico
Factores
El factor de riesgo más prominente para la artritis
reumatoide es genético. Para los familiares de
primer grado de pacientes con artritis reumatoide, el
riesgo de enfermedad aumenta en un factor de 2 a
5. El locus HLA-DR es la asociación genética más
importante. Las secuencias bien caracterizadas en la
región hipervariable de la cadena HLA-DRβ
(aminoácidos 70 a 74), conocida como “epítopo
compartido”, se relacionan con un mayor riesgo.
HLA-DR participa en la presentación de antígenos a
las células T CD4+ y podría aumentar la
susceptibilidad a través de su capacidad para unirse
y presentar péptidos artritogénicos específicos. Los
genes HLA-DR asociados con la artritis reumatoide
pueden unirse a los péptidos modificados por
citrulinación con más avidez que los péptidos
nativos, lo que induce la activación de las células T y
la producción de citoquinas. Además,11El análisis
informático de los datos del complejo mayor de
histocompatibilidad (MHC) indica que tres posiciones
de aminoácidos en HLA-DRβ1 y un solo aminoácido
en HLA-B y HLA-DPβ1 que modifican el surco de
unión al péptido explican la mayor parte de la
asociación del MHC con el riesgo de enfermedad.12
HLA-DRB1 se asocia no solo con la susceptibilidad
sino también con la gravedad de la enfermedad y
posiblemente con respuestas variables al
tratamiento con ciertos agentes biológicos.13,14
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Se han identificado más de 100 alelos adicionales
que contribuyen al riesgo de enfermedad e implican de
manera abrumadora las vías inmunitarias. Muchos
están ubicados en regiones intrónicas o reguladoras de
genes, pero algunos involucran la región codificante y
afectan la función del gen. Por ejemplo, un
polimorfismo en PTPN22, una fosfatasa involucrada en
la señalización del receptor de células T, es uno de los
alelos mejor caracterizados asociados con la artritis
reumatoide. R620W, un cambio de aminoácido de
ganancia de función en PTPN22, aumenta el riesgo de
enfermedad en un factor de más de 2.15Muchos otros
alelos de riesgo también están asociados con procesos
inmunitarios, incluida la región codificante del receptor
de interleucina-6 y las regiones no codificantes cerca del
locus TRAF1-C5. La mayoría de estos alelos aumentan
marginalmente la razón de posibilidades para la artritis
reumatoide, en un factor de aproximadamente 1,1 a 1,2.
La concordancia relativamente baja de artritis
reumatoide en gemelos monocigóticos (aproximadamente
15 %), en comparación con la concordancia de
enfermedades monogénicas, sugiere que las marcas
epigenéticas de ADN no codificante, posiblemente inducidas
por factores ambientales o estocásticos, también son
importantes. La metilación del ADN podría contribuir a la
susceptibilidad a la enfermedad, como lo sugieren los
distintos patrones de metilación en gemelos discordantes
para la artritis reumatoide.dieciséisAdemás, en personas en
riesgo sin sinovitis que tienen niveles sanguíneos elevados
de factor reumatoideo o ACPA, las células mononucleares de
sangre periférica se caracterizan por una metilación
anormal del ADN en genes relacionados con el sistema
inmunitario años antes de la aparición de los síntomas.17
Más tarde, las células T con marcas epigenéticas aberrantes
en las vías inmunológicas se acumulan en la membrana
sinovial inflamada.18Por el contrario, los pacientes con
osteoartritis tienen menos genes marcados
diferencialmente en las células T sinoviales y se distribuyen
al azar. Por lo tanto, la remodelación del epigenoma
asociado a la enfermedad en el sinovio podría estar
impulsada por procesos que contribuyen a la transición de
la artritis reumatoide preclínica a la clínica.
De la Infl amación de las Mucosas a los
Péptidos Alterados a la Clínica
Enfermedad
Las influencias ambientales y conductuales juegan un papel
importante en la susceptibilidad a la artritis reumatoide y la
gravedad de la enfermedad. El tabaquismo y el riesgo
genético pueden ser sinérgicos: para los fumadores ACPA
positivos con dos copias del epítopo compartido de
susceptibilidad, el riesgo de artritis reumatoide
531
 Elnew engl and journaldemedicamento

es 20 veces mayor que para los no fumadores.19El riesgo
disminuye gradualmente después de dejar de fumar,
acercándose al riesgo de los no fumadores dentro de
dos o tres décadas.20La inflamación y el estrés en las
superficies de las mucosas, inducidos por exposiciones
ambientales como el humo del cigarrillo, contribuyen al
inicio de la enfermedad en personas con alelos de
riesgo de artritis reumatoide, y el vínculo entre la
inflamación de las mucosas y la artritis reumatoide es
más fuerte en las vías respiratorias. El genoma de los
mamíferos incluye enzimas conocidas como peptidil
arginina deiminasas, que convierten la arginina en
citrulina. Estas enzimas son inducidas por el estrés
celular y conducen a la citrulinación postraduccional de
muchas proteínas. La citrulinación es bastante activa en
las vías respiratorias de los fumadores, donde se han
detectado péptidos modificados en los macrófagos.21
El engrosamiento bronquiolar y la formación de trampas
extracelulares de neutrófilos locales ocurren en personas
asintomáticas en riesgo con títulos altos de ACPA, así como
en familiares de primer grado de pacientes con artritis
reumatoide.22El ADN extruido en las trampas extracelulares
de neutrófilos forma un andamio para los péptidos
citrulinados y amplifica las respuestas inmunitarias que
pueden generar ACPA.23En personas en riesgo, la
combinación de citrulinación peptídica y haplotipos HLA-DR
que se unen a péptidos citrulinados con más avidez que a
los péptidos nativos24puede conducir a una respuesta
inmunitaria local y una mayor producción de ACPA. Sin
embargo, los ACPA producidos en los sitios de daño de la
mucosa también podrían servir como un mecanismo para
eliminar las proteínas citrulinadas.25Los ACPA en evolución
surgen de las células B y los plasmablastos a través de la
maduración por afinidad, que es impulsada por proteínas
citrulinadas específicas y la expansión oligoclonal de células
específicas de antígeno.26Los aumentos concomitantes de
citoquinas y quimioquinas séricas proporcionan evidencia
de una inflamación sistémica temprana que finalmente
culmina en una inflamación articular sintomática.
coincidir con sinovitis no se ha identificado en
pacientes con artritis reumatoide. Las muestras de
biopsia sinovial de personas con artritis reumatoide
preclínica y artralgias muestran poca o ninguna
evidencia de inflamación o respuestas inmunitarias
locales a pesar de los altos niveles de ACPA
circulantes.28En modelos preclínicos, la
administración de autoanticuerpos ACPA no provoca
artritis29pero puede exacerbar la sinovitis existente.
Aun así, el aumento de los títulos de ACPA en
humanos es un presagio de enfermedad clínica.
Cuando los títulos en personas en riesgo alcanzan 3
veces el límite superior del rango normal, existe una
probabilidad del 30 al 50% de que se diagnostique
artritis reumatoide dentro de los 3 a 5 años.30
Estas observaciones plantean la posibilidad de que la
progresión de la artritis reumatoide preclínica a la
enfermedad establecida pueda prevenirse mediante una
intervención terapéutica o la mitigación del estrés
ambiental. Varios ensayos clínicos intentaron sin éxito
interceder en esta transición, incluido el tratamiento con
atorvastatina31
y agotamiento de células B con un solo curso de
rituximab.32Este último retrasó, pero no evitó, la
conversión a artritis reumatoide clínica en personas
positivas para ACPA que presentaban artralgias. En
personas en riesgo con artralgias y pruebas de imagen
de sinovitis, 1 año de tratamiento con metotrexato, una
intervención del sistema inmunitario no adaptativo, no
previno la artritis reumatoide, según se evaluó después
de 2 años. Sin embargo, la enfermedad fue menos
severa en la cohorte tratada.33
Aunque se han enfatizado los procesos proinflamatorios
en la transición a la enfermedad clínica, la producción
inadecuada de citocinas antiinflamatorias, como el
antagonista del receptor de la interleucina-1
(interleucina-1Ra) y la interleucina-10, o la apoptosis
sinovial defectuosa34también podría contribuir a la
aparición y perpetuación de la enfermedad.

La producción de ACPA y otros autoanticuerpos

He terogenei dad de S ynov es
representa una ruptura en la tolerancia. Tales rupturas en la artritis reumatoide es
pueden ser facilitadas por la introducción selectiva de sitios
de glicosilación ligados a N en el bolsillo de unión al La sinovitis es un sello distintivo de la artritis reumatoide, con
antígeno del receptor de células B, lo que altera el sitio de una afluencia de células inflamatorias que conducen a múltiples
unión al antígeno y mejora la activación de las células B.27 proyecciones de vellosidades dentro de la cavidad articular. Las
Los ACPA (IgA o IgG) pueden unirse a una serie de características histológicas típicas incluyen sinovial
proteínas citrulinadas, que incluyen fibronectina, hiperplasia, neovascularización y una
heterogeneolasa, histonas y fibrinógeno. El meroinfiltrado inflamatorio neousoso que puede incluir
la presencia de ACPA no es suficiente para inducir agregados linfoides y estructuras similares a centros
artritis, y un patrón consistente de proteínas germinales. Las células infiltrantes incluyen células T y B,
citrulinadas o niveles de anticuerpos que preceden o células plasmáticas, plasmablastos, macrófagos, den-

532 n engl j med 388;6 nejm.org9 de febrero de 2023

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 Artritis reumatoide

células dríticas, y ocasionalmente mastocitos y células Nuevos conocimientos sobre la patogenia

asesinas naturales. Los neutrófilos son escasos en la sinovial
reumatoide, pero pasan rápidamente a través de los tejidos
al líquido sinovial.
Los análisis histológicos y transcripcionales sinoviales
muestran una marcada heterogeneidad entre los pacientes
con artritis reumatoide establecida,35tal vez proporcionando
pistas sobre las vías patogénicas que están activas en un
paciente determinado. Sin embargo, las evaluaciones
sinoviales pueden complicarse por el sesgo de muestreo y
por distintas marcas epigenéticas y transcriptomas que
dependen de la ubicación de la articulación.36Por ejemplo,
los fibroblastos derivados de la sinovia de la cadera y la
rodilla se pueden distinguir entre sí sobre la base de la
metilación del ADN y los patrones del transcriptoma. Los
ARN no codificantes también varían según la ubicación de la
articulación y podrían ayudar a dar forma a los fenotipos y la
función de las células del estroma.37Aunque se han
propuesto sistemas de clasificación sobre la base de las
características histológicas o los tipos de células más
prominentes en el tejido sinovial de un paciente dado en la
biopsia,38las correlaciones significativas entre los patrones
histopatológicos y la actividad clínica de la enfermedad o los
resultados son hasta ahora limitadas. Los análisis de tejidos
realizados con métodos de secuenciación de ARN y la
estratificación por firmas de linaje celular pueden tener el
potencial de predecir la respuesta a una terapia
determinada.39Los datos de biopsias sinoviales en pacientes
con artritis reumatoide sugieren que el perfil molecular e
histológico podría proporcionar información sobre la
respuesta al agente dirigido a las células B rituximab en
comparación con el bloqueo del receptor de interleucina-6
con tocilizumab.40Estos enfoques continúan siendo
herramientas de investigación prometedoras, pero aún no
han definido las vías específicas que conducen a la
enfermedad en un paciente determinado.
Los enfoques basados en la biología de sistemas también
podrían ayudar a estratificar a los pacientes según las vías
patogénicas compartidas. Un estudio reciente integrado
La accesibilidad del sitio de unión del factor de transcripción también proporciona información sobre la patogenia.
Junto con el transcriptoma en fibroblastos.41Se identificaronAdemás,
al menos
las células
Los estudios de muestras de biopsia sinovial guiada por
ecografía en pacientes con artritis reumatoide ofrecen
nuevos conocimientos sobre la patogenia. La evaluación de
marcadores de superficie celular sinovial con citometría por
tiempo de vuelo y secuenciación de ARN de una sola célula
ha proporcionado datos sobre la gran variedad de linajes
celulares en el sinovio reumatoide, incluidos más de 20
subtipos de células T definidos por transcripción.42Las
células T son centrales en la patogenia de la artritis
reumatoide, y una pregunta pendiente importante es si
algunos de estos fenotipos celulares son responsables de la
enfermedad, representan una respuesta al microambiente
sinovial o son simplemente "espectadores de un incendio",
reclutados por el medio rico en quimioatrayentes. Sin
embargo, se han identificado varios subconjuntos de células
T nuevos e importantes, incluidas las células T auxiliares
periféricas (Tph), ubicadas dentro de los grupos de células B
sinoviales y en la circulación, que promueven la producción
de interleucina-21 por parte de las células B, lo que respalda
la maduración de la afinidad de las inmunoglobulinas. ,
entre otras funciones (Cuadro 1). Las células Tph también
promueven la proliferación y diferenciación de células B en
células plasmáticas productoras de anticuerpos.43La
expansión oligoclonal de las células B sinoviales con
mutaciones somáticas, lo que indica una maduración local
de la afinidad por ACPA, también es prominente en la
sinovial reumatoide.26
Los estudios que utilizan sistemas de mapeo del destino
han identificado nuevos subconjuntos de macrófagos,
incluidos los macrófagos residentes en tejidos CX3CR1+ que
forman una barrera inmunológica en la superficie sinovial,
lo que restringe el flujo de proteínas a través del
revestimiento sinovial normal.48Identificación de
subconjuntos de macrófagos adicionales, incluidos los
macrófagos residentes47con fenotipo antiinflamatorio y
macrófagos inflamatorios que contribuyen a la producción
de factores proinflamatorios,
dos grupos
de que
dendríticas, pacientes sobre la
están presentes en base de
la membrana

funciones divergentes del factor de transcripción en sinoviocitos

sinovialsimilares
reumatoide,ajuegan
fibroblastos
un papel cultivados. Por ejemplo,
en la presentación el
del antígeno

receptor alfa del factor de transcripción del ácido retinoico local

tuvoy efectos proliferativos
la activación de las células Ten la vía del factor
autorreactivas. 56 de
crecimiento transformante β en un grupo, pero efectos antiproliferativos
El extenso trabajo
en el
con
otro
muestras
grupo. Enfoques
de biopsias
desinoviales
sistemas
imparciales similares podrían proporcionar información sobre
de pacientes
cómo varían
conlas
artritis
características
reumatoidebiológicas
ha resaltado
entre
la
pacientes con fenotipos clínicos similares. importancia de varios fenotipos de fibroblastos
novedosos que promueven la inflamación, incluidos
aquellos con funciones proinflamatorias cuya
diferenciación está regulada por células endoteliales.51
Además, el factor de transcripción ETS1 define un
fenotipo de fibroblastos que regula el daño óseo
mediante la producción de RANKL

n engl j med 388;6 nejm.org9 de febrero de 2023 533

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Tabla 1.Linajes celulares y fenotipos celulares identificados recientemente que contribuyen a la artritis reumatoide (AR).*

Clase de celda Comentarios Estudiar

células T

CD4+ PD1+ CXCR5− (Tph) Ubicado en agregados linfoides adyacentes a las células B; producir interleucina-21, Rao et al.43
que apoya la proliferación y diferenciación de células B en células plasmáticas

CD8+ GZMK+ Localizado en el revestimiento sinovial de la AR; fuente de interferón-γ Jonson et al.44
Células B

mucosas, circulantes y Expansión oligoclonal con evidencia de recirculación y maduración de afinidad ACPA. Kongpachith et al.26
células B sinoviales ción debida a mutación somática

NR4A+ Produce linfotoxinas e interleucina-6, que promueven el agregado linfoide Mednu et al.45
formación

Macrófagos
MerTK− proinflamatorio; se encuentra en la membrana sinovial activa de la AR; asociado con la interleucina-6 Alivernini et al.46
y producción de TNF

MerTK+ Antiinflamatorio; asociado con la producción de lipoxina y resolvina Cay et al.47

CX3CR1+ Células residentes en el revestimiento sinovial de la AR con uniones estrechas que sirven como inmuno- Culeman et al.48
barrera lógica; interrumpido en la membrana sinovial de la AR

Alternativamente activado Interleucina-33 reprogramada con cableado metabólico que desacopla la respiración. Faas et al.49
cadena tory y mejora la resolución de la inflamación

HBEGF+ Promueve la agresividad y la invasión de fibroblastos Kuo et al.50

fibroblastos

FAP+CD90+ Fenotipo proinflamatorio localizado en subrevestimiento; regulado por NOTCH3 Wei et al.51

FAP+ CD90− Ubicado en revestimiento intimal; producir interleucina-6, metaloproteinasas y pros- Mizoguchi et al.52
tanoides en AR

ETS1 Regula el daño óseo a través de la producción de RANKL por fibroblastos en el sinovio Yan et al.53

Células PRIME Presente en circulación de pacientes con AR (según perfil de transcriptoma); Naranja et al.54
el aumento de las células PRIME de sangre periférica precede a los brotes de AR, posiblemente asociados
con la activación de las células B

Neutrófilos: membrana sinovial y pulmón. Producir NET, que se unen a péptidos citrulinados para mejorar la producción de ACPA Corsiero et al.55
mucosa

* ACPA denota anticuerpo antiproteína citrulinada, trampas extracelulares de neutrófilos NET, mesenquimatoso preinflamatorio PRIME, activador del
receptor RANKL del ligando del factor nuclear κB, factor de necrosis tumoral TNF y Tph auxiliar periférico T.

(activador del receptor del ligando del factor nuclear-κB)
y activación de los osteoclastos.53
Los estudios murinos indican que los fibroblastos tienen
el potencial de migrar desde una articulación inflamada a
través del torrente sanguíneo y, por lo tanto, podrían
"propagar" la sinovitis.57Estudios más recientes en humanos
han identificado la aparición de células mesenquimales
preinflamatorias (PRIME) en sangre periférica obtenida justo
antes de que la enfermedad brote en pacientes con artritis
reumatoide.54Los datos transcriptómicos longitudinales
también proporcionan evidencia de activación de células B
de sangre periférica antes de la aparición.
nce de células PRIME y brotes de enfermedad. factores de riesgo nacionales (p. ej., lipointeracciones de baja
densidad elevadas entre las células B y las células PRIME
por lo tanto, podría servir como un objetivo potencial para anular
los brotes de enfermedades.
Consecuencias a largo plazo
de Dise a se
Morbilidad y mortalidad
Los pacientes con artritis reumatoide tienen un mayor
riesgo de muerte. La enfermedad cardiovascular es la
causa más común de muerte prematura, y el exceso de
riesgo de enfermedad cardiovascular en la artritis
reumatoide se atribuye a la combinación de inflamación
crónica y factores de riesgo bien documentados de
enfermedad cardiovascular, como hipertensión y
dislipidemia. Tradi-
niveles de colesterol proteico) tienen una correlación
más débil con el riesgo cardiovascular en la artritis
reumatoide que en la población general.58Reciente

534 n engl j med 388;6 nejm.org9 de febrero de 2023

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 Artritis reumatoide

Figura 2.Complicaciones de AR y condiciones coexistentes.

Las citocinas proinflamatorias, la activación del complemento Ataque

y la formación de inmunocomplejos en la AR promueven la depresión, mental
trastornos de salud
inflamación sistémica que afecta a muchos sistemas y
provoca complicaciones y condiciones coexistentes, junto con
la producción de reactivos de fase aguda (APR) mediada en Escleritis, epiescleritis
gran parte por la interleucina-6. La designación como Síndrome Sicca
complicación o condición coexistente no es exacta y las dos
categorías pueden superponerse. El metabolismo de lípidos inflamación bronquial,
alterado y las citocinas, incluido el factor de necrosis tumoral bronquiectasias

y la interleucina-6, contribuyen a la aterogénesis, el infarto Enfermedad pulmonar intersticial

de miocardio y el accidente cerebrovascular. Las

complicaciones pulmonares ocurren a través de múltiples Infarto de miocardio
Insuficiencia cardíaca congestiva
mecanismos. Los nódulos reumatoides y la vasculitis se
Anomalías valvulares
observan con menos frecuencia con los enfoques de
pericarditis
tratamiento actuales. La inflamación crónica contribuye a
condiciones metabólicas y otras coexistentes y puede
resultar en depresión y conductas de afrontamiento linfoproliferativo
enfermedad
alteradas.62Las citoquinas proinflamatorias se sinergizan con
RANKL (ligando activador del receptor del factor nuclear-κB)
anomalías de los lípidos,
para promover la osteoclastogénesis y la pérdida ósea APR
sistémica y articular, lo que lleva a fracturas, y los inhibidores
de la vía de señalización Wnt previenen la formación ósea y la
vasculitis
reparación de la erosión por parte de los osteoblastos. La Nódulos
destrucción articular se mitiga mediante un estricto control
de la inflamación. La membrana sinovial inflamada produce
Obesidad
múltiples algógenos que aumentan la sensibilidad al dolor al
reducir el umbral de activación de los nociceptores locales.
También se ha implicado la sensibilización de las vías Daño articular

centrales del dolor por mediadores proinflamatorios.63La

mayoría de los pacientes con AR tienen fatiga marcada mineral óseo bajo
debido al dolor, trastornos del sueño y otros factores.64Estas densidad, osteoporosis,
fractura
complicaciones y condiciones coexistentes se combinan para
dar como resultado un deterioro multifactorial de la función
Dolor
con el tiempo. La susceptibilidad a las infecciones aumenta
Deterioro funcional
en la AR debido a la alteración de las defensas del huésped, y
Infección
esto puede verse exacerbado por el uso de agentes
inmunosupresores.

y progresan en algunos pacientes, y se asocian con un

los estudios han demostrado disfunción microvascular
coronaria en pacientes con artritis reumatoide, como la
observada en pacientes con diabetes,59lo que
probablemente contribuye al exceso de mortalidad
cardiovascular. Las estrategias de tratamiento actuales
que reducen la inflamación mitigan el riesgo de muerte.
El beneficio de este enfoque está particularmente bien
documentado con los bloqueadores del factor de
necrosis tumoral (TNF).60
Complicaciones y condiciones coexistentes en
pacientes con artritis reumatoide, incluido un
mayor riesgo de enfermedad linfoproliferativa,61
se muestran en la Figura 2. A medida que progresa la
artritis reumatoide, se desarrollan fibrosis intersticial
pulmonar, inflamación bronquial y bronquiectasias.
mayor riesgo de muerte por enfermedad respiratoria.
sesenta y cinco Una variante en la región promotora del gen
que codifica la mucina 5B (MUC5B)se asocia con fibrosis
pulmonar idiopática, y esta variante también se asocia
con la forma habitual de neumonía intersticial de la
enfermedad pulmonar intersticial en pacientes con
artritis reumatoide,66implicando a las mucinas en la
patogenia de esta complicación.
Destrucción conjunta
La sinovial reumatoide se caracteriza por la expansión
del tejido en la interfaz con el cartílago y el hueso. Este
tejido en expansión, conocido como pannus, se asemeja
a un tumor localmente invasivo y se extiende sobre la
superficie del cartílago. Pannus también invade el
espacio de la médula ósea directamente oa través de los
poros en el hueso cortical. En la artritis reumatoide
activa, la matriz extracelular de

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 536
Tabla 2.Agentes aprobados y de uso general o no aprobados para uso en RA.*

Clase y Agente Mecanismo de acción Comentarios

Aprobado y de uso general

FARME tradicionales
metotrexato Afecta a múltiples tipos de células; inhibe varias vías, incluida la adenosina Utilizado como agente único o en combinación ther-
metabolismo api; agente inicial más común
leflunomida Inhibe el metabolismo de la dihidroorotato deshidrogenasa y la pirimidina y puede Utilizado como agente único o en combinación
Elnew

inhibir la expansión de los leucocitos activados terapia

Sulfasalazina Fármaco combinado (ácido 5-aminosalicílico y sulfapiridina) que inhibe potencialmente A menudo se usa en combinación con metotrexato
citocinas y quimiocinas inflamatorias y altera el metabolismo de la adenosina e hidroxicloroquina
Hidroxicloroquina Posiblemente estabiliza los lisosomas de los macrófagos; modula la actividad de TLR7 y TLR9 Se utiliza como monoterapia para enfermedades leves; a menudo

utilizado en combinación con metotrexato

y sulfasalazina (terapia triple)

FARME biológicos
Inhibición de citoquinas Interrupción de las redes de citoquinas A menudo se usa en combinación con metotrexato
u otro FARME tradicional
FNT: adalimumab, certolizumab pegol, El bloqueo de TNF inhibe la activación de leucocitos, FLS, células endoteliales y os-

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etanercept, golimumab, infliximab teoclastos, previniendo la degradación de la matriz y la producción de moléculas
proinflamatorias
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Interleucina-6: sarilumab, tocilizumab El bloqueo inhibe la diferenciación de células B; activación de leucocitos, osteoclastos y

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elevación del reactivo de fase aguda; alteraciones lipídicas

Interleucina-1: anakinra La interleucina-1Ra bloquea la unión de la interleucina-1 al receptor; inhibe la activación de leuco- Menos eficaz que otros agentes anticitocinas.

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citos, FLS, células endoteliales y osteoclastos, evitando la degradación de la matriz en AR

Células T: abatacept Se une a CD80 y CD86 y bloquea la coestimulación de células T, lo que inhibe las células T ingenuas. Mayor eficacia cuando se usa en combinación
activación con metotrexato
Células B: rituximab Se une a CD20 y agota las células B, lo que inhibe la presentación de antígenos y autoanticuerpos A menudo se usa en combinación con metotrexato
producción

FARME sintéticos-inhibidores de JAK: baricitinib, Interrumpir las redes de citoquinas a través del bloqueo de la vía JAK-STAT, inhibiendo FLS
tofacitinib, upadacitinib activación, maduración de leucocitos y producción de autoanticuerpos

Los objetivos biológicos seleccionados de DMARD probados pero

agente no aprobado

Inhibición de citoquinas Interrupción de las redes de citoquinas

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 Clase y Agente Mecanismo de acción Comentarios

GM-CSF El bloqueo inhibe la diferenciación y activación de células mieloides y granulocitos Eficacia en estudios de fase 2; estudios de fase 3 en
progreso

interleucina-15 El bloqueo inhibe las interacciones de células T-FLS y de células T-macrófagos y TNF Eficacia modesta en ensayos clínicos
producción

Interleucina-17A El bloqueo inhibe la sinergia con TNF y la activación de FLS, osteoclastos y Eficacia modesta en ensayos de fase 3
condrocitos
interleucina-18 El bloqueo inhibe la activación de granulocitos y osteoclastos y las respuestas Th1 Eficacia mínima
interleucina-23 El bloqueo inhibe la expansión Th17 Eficacia modesta en estudios de fase 3

interferón-γ El bloqueo inhibe la producción de citocinas y la inducción del antígeno MHC de clase II Ineficaz
Linfotoxina alfa El bloqueo inhibe la arquitectura de los órganos linfoides Ineficaz
RANGO El bloqueo inhibe la diferenciación de osteoclastos y la pérdida ósea sistémica y articular Efectivo en ensayos de fase 2 para erosiones pero no
sinovitis clínica
Transducción de señales

p38 MAP quinasa Bloqueo interrumpe redes de citoquinas Eficacia modesta y transitoria

tirosina quinasa de Bruton El bloqueo inhibe la señalización del receptor de células B y la activación de células B Eficacia de marginal a modesta, dependiendo de la
compuesto

PI3 quinasa γ o δ El bloqueo inhibe la proliferación celular, la supervivencia y la migración al sinovio Eficacia mixta
Artritis reumatoide

Syk tirosina quinasa El bloqueo inhibe la activación de células T, células B, macrófagos y FLS Eficacia modesta

Segmentación por celdas

Cadherina-11 agota FLS Ineficaz

CD4 Reduce las células T CD4+ Ineficaz

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CD52 Reduce las células T CD4+ y varios otros linajes de células inmunitarias Ineficaz
CD5 Reduce ciertos linfocitos T y linfocitos de la zona del manto Ineficaz
Reclutamiento celular

ICAM-1 Bloquea las interacciones de la integrina ICAM-αLβ2, lo que inhibe el reclutamiento de células en el sinovio Ineficaz

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Múltiples quimiocinas y quimiocinas Bloquear el reclutamiento de células al sinovio Eficacia limitada o nula para los antiquimiocinas
receptores Inhibidores de los receptores de quimiocinas de
moléculas pequeñas y cuerpos

* DMARD denota fármaco antirreumático modificador de la enfermedad, FLS sinoviocitos similares a fibroblastos, GM-CSF factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, ICAM-1 molécula de adhesión
intercelular 1, interleucina-1Ra antagonista del receptor de interleucina-1, JAK-STAT Janus cinasa-señal transductor y activador de la transcripción, proteína activada por mitógeno MAP, complejo principal de
histocompatibilidad MHC, fosfatidilinositol 3 PI3, célula T auxiliar Th1 tipo 1, célula T auxiliar Th17 tipo 17 y receptor tipo toll TLR.

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el cartílago, los ligamentos y los tendones son destruidos
por las proteinasas producidas por las células sinoviales,
especialmente los fibroblastos, y por los mismos
condrocitos. El medio inflamatorio de citocinas, en
particular, la interleucina-1β y el TNF, activa directamente
estas células para producir metaloproteinasas de matriz,
incluidas colagenasas, estromelisinas y gelatinasas, y
ADAMTS5, que contribuyen a la destrucción del cartílago y
las articulaciones.67
La destrucción ósea requiere la acción de los
osteoclastos, que se diferencian a través de las acciones
combinadas del receptor activador de RANKL,68
y citoquinas proinflamatorias, especialmente TNF e
interleuquina-6.69La fuente más importante de RANKL,
que promueve la pérdida ósea en la artritis reumatoide,
son los fibroblastos sinoviales,70pero ciertos
subconjuntos de células T y células B también producen
RANKL. Los tejidos sinoviales inflamados y el pannus
traen citocinas inflamatorias y células que expresan
RANKL al microambiente óseo, lo que induce la
osteoclastogénesis. Los osteoclastos se adhieren al
hueso, formando un entorno ácido que filtra el mineral
del hueso y produce enzimas, incluida la catepsina K,
que degradan la matriz ósea. Además, los inhibidores de general un agente biológico o un inhibidor de la cinasa
la vía de señalización Wnt previenen la diferenciación de
osteoblastos y la reparación ósea.71,72RANKL y las
citoquinas proinflamatorias ingresan a la circulación,
promoviendo la pérdida ósea sistémica y la osteoporosis (terapia triple) con metotrexato, sulfasalazina e
y aumentando el riesgo de fracturas. La pérdida ósea
sistémica comienza en la fase preclínica de la artritis
reumatoide, ya que los ACPA pueden promover
directamente la osteoclastogénesis al desencadenar la
activación del receptor Fc y la liberación de citocinas de
los macrófagos y la activación de los osteoclastos.73Las
terapias mejoradas y un enfoque agresivo para
controlar la inflamación en pacientes han reducido la
gravedad de la pérdida ósea sistémica y articular en
pacientes con artritis reumatoide.74
Consideraciones terapéuticas
y enfoques
de medicamentos potencialmente tóxicos como los
antiinflamatorios no esteroideos, los glucocorticoides y los
opiáceos también es un enfoque importante. El uso de
medidas compuestas de actividad de la enfermedad, a
menudo llamadas "tratar al objetivo", es un componente
crítico de la estrategia de tratamiento.76Determinar el orden
en que se usan los medicamentos no es tan importante
como seleccionar una de las muchas medidas de resultado
para la actividad de la enfermedad que se pueden
incorporar al flujo de trabajo clínico y cambiar o agregar
agentes terapéuticos según sea necesario para lograr el
objetivo de baja actividad de la enfermedad o remisión.77A
medida que se introdujeron nuevos agentes terapéuticos
exitosos, las pautas para el tratamiento y los enfoques
basados en evidencia se actualizaron y están disponibles
para guiar a los médicos.78,79
A pesar del advenimiento de nuevas terapias que se
enfocan en una amplia gama de mecanismos, el pilar
del tratamiento inicial de la artritis reumatoide sigue
siendo el metotrexato en dosis bajas, y entre el 25 y el
40 % de los pacientes obtienen una mejoría sustancial
con el metotrexato solo.80Las respuestas inadecuadas al
metotrexato requieren la adición de otro agente, por lo
de Janus (JAK). El metotrexato mejora la respuesta clínica
a muchos agentes dirigidos cuando se usa en terapia
combinada. Las combinaciones de agentes tradicionales
hidroxicloroquina pueden lograr respuestas adecuadas,
81 pero la adherencia al régimen puede ser un desafío. La
mayoría de los efectos tóxicos específicos de fármacos
han sido bien descritos, como supresión de la médula
ósea y anomalías de las enzimas hepáticas (p. ej., con
metotrexato y leflunomida) o trombosis y un aumento
de los eventos cardiovasculares (p. ej., con el inhibidor
de JAK tofacitinib, en comparación con un anti-TNF).
agente).82Los fármacos efectivos típicamente suprimen
las defensas del huésped y se asocian con tasas bajas de
infecciones graves (típicamente ≤1%).83Los
glucocorticoides se asocian con un riesgo dependiente
de la dosis de infección grave84y contribuir a la fractura y
otras complicaciones con el tiempo.

Los enfoques terapéuticos y los resultados en pacientes con Muchos agentes dirigidos evaluados en ensayos
artritis reumatoide han mejorado drásticamente en las clínicos tienen una eficacia limitada o nula o no han
últimas tres décadas con el advenimiento de las terapias sido aprobados para uso clínico (Tabla 2), pero
dirigidas (Tabla 2 y Fig. 3). El diagnóstico temprano y la hemos aprendido mucho de estos ensayos. El sitio
intervención con un fármaco antirreumático modificador de de acción de los agentes terapéuticos disponibles en
la enfermedad (FARME) siguen siendo la piedra angular del el contexto de la patogenia se muestra en la Figura
tratamiento para controlar la inflamación, prevenir el daño a 3. El tratamiento no debe simplemente suprimir la
las articulaciones y los órganos y reducir el riesgo de inflamación, sino que también debe abordar la vía (o
muerte.75limitando el uso vías) patógenas específicas en el paciente individual.

538 n engl j med 388;6 nejm.org9 de febrero de 2023

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 Artritis reumatoide

FC
Inmune receptor
complejos
interleucina-6,
GM-CSF
Las citoquinas promueven

Hueso diferenciación a
derivado de la médula osteoclastos
interleucina-1,
monocito o
macrófago interleucina-6, interferón-γ,
interleucina-15, interleucina-17, interleucina-1,
interleucina-18,TNF TNF TNF
monocitos
CMH TNF interleucina-6
autoanticuerpos CD80 o u osteoclasto
clase II inhibidores inhibidores
incluido CD86 precursor
reumatoide
TCR
factor
CD28 interleucina-6

RANGO
célula T célula T interferón-γ,
ayuda interleucina-17, RANGO
TNF
CD40L
citoquinas Inhibidores de JAK
CD40
interleucina-6, baricitinib fibroblasto
Plasma GM-CSF tofacitinib
Célula B Coestimulación Upadacitinib
celúla
osteoclasto
Célula B diferenciación
Coestimulación
agotamiento
inhibidor
Ramificado GM-CSF y fusión
Rituximab celúla
Abatacept

interferón-α,
interleucina-12,
osteoclasto
interleucina-23,

Anti-modificado
TGFβ
proteína Modificado
autoanticuerpos proteinas
Proteasas

neutrófilo
Erosión ósea y
pérdida de cartílago

Figura 3.Interacciones celulares sinoviales, redes de citoquinas y sitios de acción de los agentes terapéuticos actuales.

Las interacciones célula-célula dentro del sinovio son componentes críticos de la patogénesis de la AR. Los cuadros rojos muestran agentes terapéuticos efectivos.
Varios tipos de células (células dendríticas, macrófagos y células B) pueden presentar antígenos a las células T, incluidas proteínas modificadas (p. ej., citrulinadas),
para activar estas células e inducir su diferenciación. Esto da como resultado la producción de citocinas que, a su vez, activan otras células vecinas, incluidos
monocitos, macrófagos y fibroblastos sinoviales, para producir citocinas y factores proinflamatorios adicionales. Las trampas extracelulares de neutrófilos en los
pulmones forman un andamio para las proteínas citrulinadas y amplifican las respuestas inmunitarias que pueden generar ACPA. Las células B activadas se
diferencian en células plasmáticas que producen ACPA y otros autoanticuerpos. RANKL es producido por fibroblastos sinoviales pero también por ciertos
subconjuntos de células T y B, lo que induce la diferenciación de monocitos en osteoclastos que reabsorben hueso. La degradación osteoclástica del hueso
conduce a las erosiones articulares observadas en pacientes con AR, y las proteasas inducidas por citocinas inflamatorias conducen a la pérdida de cartílago y al
estrechamiento radiográfico de los espacios articulares. Los inhibidores de la interleucina-6 incluyen tocilizumab y sarilumab. Los inhibidores del factor de necrosis
tumoral (TNF) incluyen adalimumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab e infliximab. Rituximab es un anti-CD20, agente que agota las células B.
Abatacept inhibe la coestimulación de las células T. Los inhibidores de la quinasa Janus (JAK) incluyen baricitinib, tofacitinib y upadacitinib. Estos se colocan entre
las células que producen citocinas, incluida la interleucina-6, e inhiben la vía JAK-STAT (transductores de señales de cinasa de Janus y activadores de la
transcripción). GM-CSF denota factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, complejo principal de histocompatibilidad MHC, receptor de células T
TCR, factor de crecimiento transformante TGF.

enfermedad. Se están investigando métodos para estratificar a
los pacientes a fin de identificar a aquellos que probablemente
respondan a un tratamiento en particular, mejorando así la
selección de fármacos. Sin embargo, hasta la fecha, ninguna
combinación de biomarcadores (p. ej., citoquinas
niveles en la sangre), análisis de tejidos (p. ej., patrones
histopatológicos o evaluaciones de transcriptoma) o
marcadores genéticos (p. ej., polimorfismos de un solo
nucleótido) han demostrado mejorar la toma de
decisiones en la práctica clínica. Racional

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La selección de fármacos sigue siendo una necesidad
crítica insatisfecha, y el desarrollo de taxonomías
alternativas basadas en la patogenia será esencial.
Los mecanismos de la enfermedad también pueden
variar con la etapa de la enfermedad. Las marcas
epigenéticas de los fibroblastos sinoviales en la artritis
reumatoide temprana son bastante diferentes de las de las
etapas posteriores de la enfermedad, y las especificidades
de los ACPA evolucionan con el tiempo.85Por lo tanto, la
terapia individualizada puede requerir ajustes para los
mecanismos que varían a medida que avanza la
enfermedad. Este concepto está respaldado por la
observación de que la enfermedad temprana responde más
a la terapia que la enfermedad tardía.86y destaca la
importancia del control temprano de la inflamación.
La remisión clínica es el objetivo de la terapia, pero no se
logra en la mayoría de los pacientes con artritis reumatoide.
La reducción gradual o incluso la interrupción de las
terapias en pacientes con respuestas completas se puede
lograr a corto plazo,87pero desafortunadamente, la
enfermedad típicamente recurre. En pacientes con artritis
reumatoide temprana y baja actividad de la enfermedad, los
predictores clínicos de exacerbación de la enfermedad
después de la interrupción del DMARD incluyen medidas del
funcionamiento del paciente y medidas del estado óseo.
erosión en imágenes de resonancia magnética.88,89es probable que identifique nuevos objetivos terapéuticos y las tasas de
brote de la enfermedad también pueden diferir en el
según el estado de los autoanticuerpos, así como la duración de
la remisión una vez que se disminuyen los DMARD.90
En un estudio que involucró a pacientes con bien controlado
enfermedad seropositiva en la que los agentes anti-TNF y el
metotrexato se redujeron y suspendieron, la tasa de
exacerbación acumulada a los 2 años fue del 61 %, y solo el
15 % de los pacientes tuvieron una remisión sin fármacos.91
Además, las respuestas terapéuticas pueden no
recuperarse cuando se reinicia un tratamiento. La
recurrencia de la enfermedad es probable porque la
mayoría de los agentes terapéuticos actuales se dirigen
a los mediadores inflamatorios posteriores en lugar de
restablecer el sistema inmunitario o inducir las vías que
resuelven la inflamación.
A medida que aumentamos nuestra comprensión del
continuo inmunológico desde un sistema inmunitario
saludable hasta la artritis reumatoide preclínica y la
enfermedad temprana y crónica, deberían surgir nuevas
oportunidades para intervenciones individualizadas que
traten o prevengan la enfermedad. Interceder en los
momentos más tempranos para prevenir la enfermedad
quizás sea tan importante como identificar nuevos objetivos
para la artritis reumatoide de larga data. Se necesitan
nuevos criterios de clasificación para armonizar los datos de
los ensayos clínicos y los estudios observacionales que
involucran a personas en riesgo. Al mismo tiempo, se
realizan análisis de múltiples flujos de datos genómicos,
proteómicos, metabolómicos y epigenómicos.
permitir a los médicos seleccionar el agente que
funcionará mejor en un paciente individual.
Los formularios de divulgación proporcionados por los autores están disponibles
con el texto completo de este artículo en NEJM.org.

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