INMUNOLOGÍA DEL TRASPLANTE

DIAPO 1
El trasplante es un tratamiento usado ampliamente para sustituir órganos y tejidos
que no funcionan por órganos o tejidos sanos.

Para esto vamos a aclarar ciertas definiciones:

● Trasplante: Proceso de tomar células, tejidos u órganos, llamados injerto, de
un sujeto y colocarlos en otro (habitualmente) diferente. Donante: sujeto que
proporciona el injerto.
● Receptor o anfitrión: Sujeto que recibe el injerto.
● Trasplante ortotópico: Injerto se coloca en su localización anatómica normal.
● Trasplante heterotópico: Injerto se coloca en un lugar diferente.
● Transfusión: Transferencia de células sanguíneas circulantes o plasma de un
sujeto a otro.
● Injerto autógeno: Injerto trasplantado de un sujeto a sí mismo.
● Injerto singénico: Injerto trasplantado entre dos sujetos con una composición
genética idéntica.
● Injerto alógeno o aloinjerto: Injerto trasplantado entre dos sujetos de la
misma especie con una composición genética diferente. Injerto xenógeno o
xenoinjerto: injerto trasplantado entre sujetos de diferentes especies.
● Aloantígenos: Moléculas que son reconocidas como extrañas en los
aloinjertos.
● Xenoantígenos: Moléculas que son reconocidas como extrañas en los
xenoinjertos.
● Alorreactivos o xenorreactivos: Linfocitos y anticuerpos que reaccionan con
los aloantígenos o los xenoantígenos
PRINCIPIOS GENERALES DE LA INMUNOLOGÍA DEL TRASPLANTE
El trasplante de células o tejidos de un sujeto a otro con una composición genética
distinta conduce al rechazo del trasplante debido a una respuesta inmunitaria
adaptativa.
● Este problema se apreció cuando los intentos de sustituir piel dañada en
pacientes quemados con piel procedente de donantes no emparentados
resultaron siempre infructuosos.
 ● Al cabo de 1 a 2 semanas, la piel trasplantada sufría una necrosis y se
desprendía.
● Experimentos determinaron que el fracaso del injerto de piel se debía a una
reacción inflamatoria llamada rechazo.
● Experimentos que demostraron que el proceso de rechazo tenía de memoria y
especificidad, y estaba mediado por los linfocitos
○ Rechazo de primer grupo: El rechazo se produce 10 a 14 días después
del primer trasplante de un donante a un receptor no idéntico.
○ Rechazo de segundo grupo: el rechazo se produce de forma más
rápida tras el segundo trasplante del mismo donante en este receptor.
● Los sujetos que han rechazado un injerto de un donante muestran un rechazo
acelerado de otro injerto del mismo donante, pero no de un donante diferente,
lo que demuestra que el proceso del rechazo es específico.
DIAPO 3

RESPUESTAS INMUNITARIAS ADAPTATIVAS A LOS ALOINJERTOS

Aloantígenos desencadenan respuestas inmunitarias celulares y humorales.
Naturaleza de los aloantígenos
Proteínas de histocompatibilidad: son los antígenos que estimulan las
respuestas inmunitarias adaptativas frente a los aloinjertos. Son codificadas por
genes polimórficos que difieren entre los individuos.
DIAPO 3 (de preferencia leer todo esto)
Reglas básicas de la inmunología del trasplante
● Las células u órganos trasplantados entre sujetos con una carga genética
idéntica nunca se rechazan.
● Las células u órganos trasplantados entre personas con una carga genética que
no es idéntica o entre miembros de dos cepas endogámicas diferentes de una
especie siempre se rechazan.
● La descendencia de un cruce entre dos cepas endogámicas diferentes de
animales no rechazará injertos de cualquiera de sus progenitores.
○ Un animal (A X B) F1 no rechazará injertos de un animal de la
cepa A ni de la cepa B. (Esta regla se viola en el trasplante de
médula ósea.
 ● Un injerto obtenido de la descendencia de dos cepas endogámicas diferentes
de animal será rechazado por cualquiera de sus progenitores.
○ Un injerto de un animal (A X B ) F1 será rechazado por un
animal de la cepa A o B.
Se piensa que las moléculas presentes en los injertos que son responsables del
rechazo son polimórficas y su expresión es codominante.
● Polimórfico: estos antígenos del injerto difieren entre los sujetos de una
especie o entre diferentes cepas endogámicas de animales.
● Expresión codominante: cada sujeto hereda genes que codifican estas
moléculas de los dos progenitores y que se expresan los dos alelos procedentes
de los progenitores.
DIAPO 3
Las moléculas responsables de las reacciones fuertes (rápidas) de rechazo se llaman
moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC). (esto es tipo una
introducción)
● Los trasplantes entre sujetos no gemelos enfrentan el rechazo debido a la
diversidad genética en las moléculas del MHC.
● Las moléculas del MHC presentan antígenos proteínicos a los linfocitos T.
● El reconocimiento de antígenos por parte de los linfocitos T desencadena el
rechazo del injerto.
● Además del MHC, existen otros antígenos polimórficos que pueden provocar
una respuesta inmunitaria en el receptor.
● Estos antígenos secundarios suelen inducir reacciones de rechazo débiles o
más lentas.
● Los antígenos se procesan y presentan a los linfocitos T por parte de las
células presentadoras de antígenos.
● Los trasplantes de células troncales hematopoyéticas involucran una
respuesta inmunitaria contra estos antígenos.
Reconocimiento de los aloantígenos por los linfocitos T (esta es la descripción de la
imagen)
Las moléculas halógenas del MHC del injerto pueden presentarse por su
reconocimiento de linfocitos T de forma directa e indirecta:
 ● Reconocimiento directo de aloantígenos: linfocitos T de un receptor de un
injerto reconocen moléculas intactas y sin procesar del MHC presentes en el
injerto.
● Reconocimiento indirecto: linfocitos T del receptor reconocen moléculas del
MHC del injerto sólo en el contexto de las moléculas del MHC del receptor, lo
que implica que las moléculas del MHC del receptor deben estar presentando
proteínas alógenas del MHC del injerto a los linfocitos T del receptor.
DIAPO 5

Reconocimiento directo de aloantígenos del MHC en las células del donante

● En el reconocimiento directo, las moléculas intactas del MHC presentadas por
células en el injerto son reconocidas por los linfocitos T del receptor sin
necesidad de APC del anfitrión.
● Los linfocitos T seleccionados durante su maduración para que estén
restringidos por el MHC propio son capaces de reconocer moléculas del MHC
extrañas.
○ Una explicación es que los receptores del linfocito T (TCR) tienen una
especificidad heredada hacia las moléculas del MHC, sean propias o
ajenas.
● Las moléculas del MHC que se expresan en las superficies celulares contienen
péptidos unidos, y los péptidos forman parte de estructuras reconocidas por
linfocitos T alorreactivos.
Las respuestas del linfocito T a moléculas del MHC alógenas presentadas de forma directa
son muy fuertes, porque hay una elevada frecuencia de linfocitos T que pueden reconocer
directamente cualquier MHC alógena.
● Se calcula que hasta el 1-2% de todos los linfocitos T de un sujeto reconocerán
directamente una molécula del MHC alógena en una célula de un donante, lo
que es 100 a 1,000 veces más que la frecuencia de linfocitos T específicos
frente a cualquier péptido microbiano mostrado por moléculas del MHC
propias. Hay varias explicaciones para esto:
○ Muchos péptidos diferentes derivados de proteínas celulares del
donante pueden combinarse con una sola molécula del MHC alógena, y
cada una de estas combinaciones péptido-MHC puede en teoría activar
un clon diferente de linfocitos T del receptor.
 ○ Cada APC expresa miles de copias de diferentes moléculas del MHC en
su superficie, y si son moléculas de MHC extrañas, muchas o todas ellas
pueden ser reconocidas por linfocitos T alorreactivos.
● Muchos de los linfocitos T que responden a una molécula del MHC alógena
son linfocitos T memoria. Es probable que estos linfocitos memoria se generen
durante la exposición previa a otros antígenos extraños y reaccionen de forma
cruzada con moléculas del MHC alógenas.
El alorreconocimiento directo puede generar linfocitos T CD4+ y CD8+ que
reconozcan antígenos del injerto y contribuyan al rechazo.
DIAPO 6

Reconocimiento indirecto de aloantigenos

● En la vía indirecta, las moléculas del MHC del donante (alógeno) son
capturadas y procesadas por APC del receptor, y los péptidos derivados de las
moléculas alógenas del MHC se presentan asociados a moléculas propias del
MHC.
○ De este modo, los péptidos procedentes de moléculas alógenas del
MHC los muestran las APC del anfitrión y lo reconocen los linfocitos T
como los antígenos proteínicos extraños tradicionales.
● Las moléculas alógenas del MHC pueden generar péptidos extraños asociados
a moléculas propias del MHC situados en la superficie de las APC del
anfitrión.
○ Cada molécula alógena del MHC puede dar lugar a múltiples péptidos
extraños para el anfitrión, cada uno reconocido por diferentes linfocitos
T.
● La presentación indirecta puede dar lugar al alorreconocimiento por parte de
los linfocitos T CD4+, porque las APC del anfitrión adquieren el aloantígeno a
través de la vía vesicular endosómica lo presentan las moléculas de la clase II
del MHC.
● Ejemplo de presentación cruzada o cebado cruazo: Algunos antígenos de las
células del injerto fagocitado parecen entrar en la vía de presentación de la
dase I del MHC del antígeno y son reconocidos indirectamente por los
linfodtos T CD8+.
 ● Se dice que el rechazo agudo del injerto está mediado principalmente por el
reconocimiento directo de aloantigenos, sobre todo por linfocitos T CD8+ que
destruyen directamente el injerto.
● El rechazo crónico del injerto tiene un componente mayor de reconocimiento
indirecto, lo que da lugar a la activación de los linfocitos T CD4+, que induce
el rechazo desencadenando una inflamación mediada por citocinas y
ayudando a los linfocitos B a producir anticuerpos contra los aloantigenos.
Activación y funciones efectoras de los linfocitos alorreactivos
Cuando los linfocitos reconocen aloantigenos, se activan para proliferar,
diferenciarse y realizar funciones efectoras que pueden dañar a los injertos.
Los pasos de activación son similares a los de los linfocitos que reaccionan frente a
antígenos microbianos.
DIAPO 7

Activación de linfocitos T alorreactivos

● La respuesta del linfocito T a un órgano injertado puede iniciarse en los
ganglios linfáticos que drenan el injerto.
● La mayoría de los órganos contienen APC residentes y el trasplante de estos
órganos en un receptor alógeno proporciona APC que expresan moléculas del
MHC del donante, así como coestimuladores.
○ Se cree que estas APC del donante migran a los ganglios linfáticos
regionales y presentan moléculas alógenas del MHC sin procesar a los
linfocitos T del receptor (vía directa).
○ Las células dendríticas del anfitrión procedentes del receptor también
pueden migrar al injerto, captar aloantigenos del injerto y
transportarlos de nuevo a los ganglios linfáticos que drenan la zona,
donde se muestran (vía indirecta).
● Sensibilización a los aloantígenos: linfocitos vírgenes que viajan a través del
ganglio linfático se encuentran con estos aloantigenos y son inducidos a
proliferar y diferenciarse en células efectoras. Los linfocitos T efectores
migran de nuevo al injerto y median el rechazo.
● Muchos de los linfocitos T que responden a antígenos MHC alógenos en un
nuevo injerto son linfocitos T memoria con reactividad cruzada generados
frente a antígenos ambientales antes del trasplante.
 ● Los linfocitos T memoria pueden no necesitar ver los antígenos presentados
por las células dendríticas en los ganglios linfáticos para activarse y pueden
migrar directamente a los injertos cuando son activados por las APC o por
células tisulares que presentan el aloantígeno.
Papel de la coestimulación en las respuestas de los linfocitos T a los aloantigenos
La coestimulación de los linfocitos T, sobre todo por moléculas B7, es importante
también para la activación de los linfocitos T alorreactivos.
El rechazo de aloinjertos y la estimulación de los linfocitos T alorreactivos en una
reacción de mezcla de linfocitos pueden inhibirse con sustancias que bloqueen las
moléculas B7.
DIAPO 8

Reacción de mezcla de linfocitos

● La respuesta de los linfocitos T alorreactivos a moléculas extrañas del MHC
puede analizarse en una prueba de laboratorio llamada reacción de mezcla de
linfocitos (MLR).
○ Se usaba en el pasado como prueba predictiva del rechazo del injerto
mediado por el linfocito T y como modelo de experimentación del
rechazo del injerto.
● La MLR se induce cultivando leucocitos mononucleares de un sujeto con
leucocitos mononucleares de otro.
● MLR alógena: si los dos sujetos tienen diferencias en los alelos del MHC, una
gran proporción de los linfocitos de los cultivos proliferará durante un período
de 4 a 7 días.
● MLR de dos sentidos: Si se mezclan las células de dos sujetos con MHC
distintos, cada una puede reaccionar con las del otro y proliferar ambas.
Funciones efectoras de los linfocitos T alorreactivos
Los linfocitos T CD4+ y CD8+ alorreactivos activados por aloantígenos del injerto
producen el rechazo por mecanismos diferentes.
● Linfocitos T CD4+ cooperadores: Se diferencian en células efectoras
productoras de citocinas que dañan los injertos a través de una inflamación
mediada por citocinas, similar a una reacción de hipersensibilidad de tipo
retardado (HTR).
 ● Linfocitos T CD8 + alorreactivos: Se diferencian en linfocitos T citotóxicos
(CTL) que matan células del injerto que expresan las moléculas alógenas de la
clase I del MHC. Los CTL también secretan citocinas inflamatorias, que
pueden contribuir a la lesión del injerto.
○ Solo los CTL que se generan por el alorreconocimiento directo pueden
matar a las células del injerto.
○ Los CTL o los linfocitos T cooperadores generados por el
alorreconocimiento directo o indirecto del antígeno pueden dañar los
injertos por medio de citocinas.
○ CTL CD8+ que se generan por el alorreconocimiento directo de las
moléculas del MHC del donante situadas en las APC del donante:
Pueden reconocer las mismas moléculas del MHC en las células
parenquimatosas en el injerto y matar a esas células.
○ CTL CD8+ generado por la vía indirecta restringido por el MHC propio
y no será capaz de matar células extrañas del injerto
DIAPO 9

Activación de linfocitos B alorreactivos y producción y funciones de aloanticuerpos (SOLO

LEER)
Los anticuerpos contra los antígenos del injerto también contribuyen al rechazo.
● La mayoría de los aloanticuerpos de afinidad alta se producen por la
activación de linfocitos B alorreactivos dependientes de los linfocitos T
cooperadores.
● Antígenos más frecuentemente reconocidos por aloanticuerpos moléculas del
HLA del donante, tanto de las clases I y II del MHC.
● Secuencia de acontecimientos para la generación de células productoras de
aloanticuerpos: linfocitos B vírgenes reconocen moléculas extrañas del MHC,
interiorizan y procesan estas proteínas y presentan los péptidos derivados de
ellas a los linfocitos T cooperadores que fueron activados antes por los mismos
péptidos presentados por las células dendríticas. Ejemplo de presentación
indirecta.
● Los anticuerpos alorreactivos producidos en los receptores de injertos
participan de los mismos mecanismos efectores que los anticuerpos usan para
combatir las infecciones.
 ○ Gran parte del daño mediado por el aloanticuerpo se dirige a los vasos
del injerto.
PATRONES Y MECANISMOS DE RECHAZO DEL ALOINJERTO
En modelos experimentales y en el trasplante clínico, los linfocitos T CD4+ y CD8+
alorreactivos y los aloanticuerpos se han mostrado capaces de mediar el rechazo del
aloinjerto.
○ Estos efectores inmunitarios causan el rechazo del injerto por
diferentes mecanismos y los tres efectores pueden contribuir al rechazo
a la vez.
Clasificación del rechazo
● Se clasifica sobre la base de las características histopatológicas y la evolución
temporal del rechazo después del trasplante en lugar de sobre la base de los
mecanismos inmunitarios efectores.
● Hiperagudo, agudo y crónico.
 diapo 10
RECHAZO HIPERAGUDO AGUDO Y CRÓNICO

En función del mecanismo de base y del tiempo, las reacciones de rechazo se

clasifican en 3 tipos:
1. RECHAZO HIPERAGUDO:

- Aparece en término de minutos a horas de realizado el trasplante y lo

destruye.
- Es mediado por anticuerpos preformados contra antígenos del
donante.
- Macroscópicamente el cirujano reconoce el rechazo poco después de
practicar la anastomosis vascular del injerto a los vasos del receptor.
➔ El órgano se torna tumefacto, edematoso, hemorrágico, de color
púrpura y cianótico, en lugar de adquirir el color rosado.
- En el examen histológico:
➔ Se observan las características de la reacción de Arthus.
➔ Hay numerosos neutrófilos alrededor de capilares dilatados y
obstruidos, los que están ocluidos por trombos de fibrina y por
plaquetas.
➔ Pequeños segmentos de la pared vascular se pueden tornar
necróticos, y hay necrosis en gran parte del órgano trasplantado.
➔ Son frecuentes las pequeñas hemorragias.
- Las pruebas de compatibilidad entre los linfocitos del donante y los del
receptor antes del trasplante han disminuido la frecuencia de este tipo
de rechazo.

diapo 11
2. RECHAZO AGUDO:

- Se manifiesta en el término de algunos días a algunos meses del

trasplante.
- Está mediado por 2 tipos de mecanismos: celulares o humorales (El
rechazo celular agudo es más común que el rechazo humoral agudo).
➔ Rechazo celular agudo:
 - Se caracteriza por la infiltración del intersticio del
trasplante por linfocitos -sobre todo, de los linfocitos T-,
algunas células plasmáticas, monocitos y unos pocos
polimorfonucleares.
- Hay daño de los vasos sanguíneos y focos de necrosis en
el tejido trasplantado.
- Es una reacción inflamatoria en el injerto desencadenado
por citocinas secretadas por linfocitos T CD4 + activados.
La inflamación da lugar a un aumento de la
permeabilidad vascular y a la acumulación local de células
mononucleares (linfocitos, macrófago), y la lesión del
injerto se debe a los macrófagos activados. (Este párrafo
es del Robbins)
➔ Rechazo humoral agudo:
- Se debe a la escasa respuesta al tratamiento
inmunosupresor.
- Se caracteriza por vasculitis de rechazo agudo y focos de
necrosis en los pequeños vasos.
- El infiltrado de células mononucleares es menos marcado
que en el rechazo celular agudo y está compuesto, en su
mayor parte, por linfocitos B.
- Se debe a anticuerpos contra el donante producidos
después del trasplante. El objetivo inicial de estos
anticuerpos en el rechazo parece ser la vasculatura del
injerto. (Este párrafo es del Robbins)
diapo 12
3. RECHAZO CRÓNICO:

- Puede ser secundario a episodios reiterados de rechazo agudo, o puede

evolucionar con lentitud en un periodo de meses a años.
- Los mecanismos de base del rechazo crónico pueden ser inmunitarios o
isquémicos.
- Está mediado por 2 tipos de mecanismos: (Este párrafo es del
Robbins)
 ➔ Rechazo crónico mediado por el linfocito T:
- Los linfocitos T también contribuyen al rechazo crónico,
de forma que los linfocitos reaccionan contra los
aloantígenos en la pared vascular secretan citocinas que
inducen una inflamación local y pueden estimular la
proliferación de células vasculares endoteliales y
musculares lisas.
➔ Rechazo crónico mediado por anticuerpos:
- El rechazo crónico mediado por anticuerpos aparece
habitualmente de forma lenta, sin un rechazo agudo
previo, y afecta, sobre todo, a los componentes vasculares.
Se detectan anticuerpos en la circulación, pero no es fácil
identificarlos dentro del injerto.

diapo 13
ENFERMEDAD DEL INJERTO CONTRA HUÉSPED (EICH)
-Es una complicación principalmente del trasplante de células madre
hematopoyéticas (HSC), aunque se puede dar en casos de trasplantes de órganos
sólidos con abundantes células linfoides, o en casos de transfusión de sangre sin
irradiar.
-La Enfermedad del Injerto Contra el Huésped (EICH) se produce cuando se
trasplantan células inmunocompetentes a receptores con deficiencias inmunitarias,
estas células inmunocompetentes transferidas reconocen aloantígenos en el huésped
y atacan a sus tejidos.
TIPOS
-La EICH aguda: se produce a los días o semanas de HSC alógenas, las principales
manifestaciones clínicas se deben a la afectación del sistema inmunitario y de los
epitelios de la piel, hígado, intestino. La manifestación de la piel se da en forma de
exantema generalizado que puede llegar a una descamación. La destrucción de los
conductos biliares lleva a una ictericia y las úlceras en el intestino dan lugar a una
diarrea sanguinolenta. Cabe recalcar que no se muestra una infiltración intensa de
linfocitos.
-La EICH crónica: puede seguir al síndrome agudo, los pacientes presentan una
lesión cutánea extensa, destrucción de anexos cutáneos y fibrosis de la dermis. Los
cambios se asemejan a los de la esclerosis sistémica, la enfermedad hepática crónica
 se manifiesta con ictericia colestásica, la lesión del tubo digestivo puede causar
estenosis esofágica. El sistema inmunitario presenta pérdida de linfocitos en los
ganglios linfáticos. Los pacientes experimentan infecciones recurrentes y peligrosas
para la vida.
-Como la EICH está mediada por los linfocitos T presentes en el tejido del donante, la
eliminación de estos linfocitos previo al trasplante puede ayudar a eliminar la
enfermedad.
-La inmunodeficiencia es una complicación frecuente del trasplante de células madre
hematopoyéticas (HSC) debido al ataque de los linfocitos injertados sobre las células
inmunitarias del huésped, los sujetos afectados están inmunodeprimidos y son
susceptibles a infecciones, particularmente la neumonitis inducida por
citomegalovirus puede ser una complicación mortal.

diapo 14 TOLERANCIA
❖ La tolerancia inmunitaria es el fenómeno de falta de respuesta a un antígeno
inducido por la exposición de los linfocitos a ese antígeno.
❖ La autotolerancia se refiere a la falta de respuesta a los propios antígenos y
subyace a nuestra capacidad de vivir en armonía con nuestras células y
tejidos.
❖ Los mecanismos de la autotolerancia pueden clasificarse: tolerancia central y
tolerancia periférica

diapo 15
Tolerancia central
❖ En este proceso, los clones de linfocitos Ty B autorreactivos que reconocen los
antígenos propios durante su maduración en los órganos linfoides centrales
son eliminados o convertidos en linfocitos inocuos.
❖ En los linfocitos T en desarrollo, los reordenamientos génicos aleatorios de
receptores antigénicos somáticos generan diversos receptores antigénicos,
muchos de los cuales pueden tener alta afinidad para los autoantígenos.
❖ Los mecanismos de tolerancia central eliminan estos linfocitos
potencialmente peligrosos.
❖ Cuando los linfocitos inmaduros que expresan TCR específicos frente a los
autoantígenos encuentran estos antígenos en el timo, se generan señales que
dan lugar a muerte de las células por apoptosis. Este proceso se denomina
selección negativa o deleción clonal. Una amplia variedad de antígenos
proteínicos propios, incluidos los antígenos considerados restringidos a los
tejidos periféricos, son procesados y presentados por las células para la
eliminación de los linfocitos T inmaduros específicos frente a estos antígenos.
 La importancia de este mecanismo es destacada por el reducido número de
pacientes con mutaciones de pérdida de función en la línea germinal en el gen
AIRE, que desarrollan un trastorno autoinmunitario llamado síndrome
poliendocrino autoinmunitario, que produce destrucción de múltiples órganos
endocrinos

❖ En linfocitos T CD4+, algunas de las células que reconocen antígenos propios

en el timo no mueren, sino que evolucionan a linfocitos T reguladores
❖ El factor que determina la elección entre deleción y desarrollo de linfocitos T
reguladores en el timo no se ha establecido. Puede relacionarse en parte con la
afinidad del receptor antigénico en los linfocitos T inmaduros por los
antígenos presentes en el timo.
❖ Cuando los linfocitos B en desarrollo reconocen fuertemente antígenos
propios en la médula ósea, muchas de las células reactivan la maquinaria de
reordenación del gen del receptor para el antígeno y empiezan a expresar
receptores para el antígeno nuevos, no específicos frente a antígenos propios.
Este proceso se llama edición del receptor; se calcula que de una cuarta parte
a la mitad de todos los linfocitos B del cuerpo pueden haber sufrido una
edición del receptor durante su maduración. Si no se produce la edición del
receptor, los linfocitos autorreactivos sufren apoptosis, con lo que se purgan
diapo 16 linfocitos potencialmente peligrosos de la reserva madura.
Tolerancia periférica
Varios mecanismos silencian a los linfocitos Ty B potencialmente autorreactivos en
los tejidos periféricos; estos se han definido mejor para los linfocitos T. Estos
mecanismos son:
Anergia.
Es cuando a los linfocitos que reconocen antígenos propios se les puede hacer perder
su capacidad de respuesta funcional,
❖ Se mencionó que la activación de linfocitos T específicos frente al
antígeno exige dos señales: el reconocimiento del antígeno peptídico
asociado a moléculas propias del CPH situadas en la superficie de las
APC y un grupo de señales coestimuladoras de las APC.
❖ Estas segundas señales las proporcionan ciertas moléculas asociadas al
linfocito T, como el CD28, que se une a sus ligandos situados en las
APC.
❖ Si el antígeno se presenta a los linfocitos T sin cantidades adecuadas de
coestimuladores, las células se hacen anérgicas.Como las moléculas
coestimuladoras no se expresan o lo hacen débilmente en las DC en
reposo de los tejidos normales, el encuentro entre los linfocitos T
autorreactivos y sus autoantígenos específicos mostrados por estas DC
puede llevar a la anergia.
❖ Uno de ellos, que tiene implicaciones clínicas, es que los linfocitos T
 que reconocen antígenos propios reciben una señal inhibidora de
receptores que tienen una estructura homóloga al CD28, pero realizan
funciones opuestas. Dos de estos receptores inhibidores, a veces
llamados coinhibidores se une a moléculas B7, y el PD-1, que se une a
dos ligandos, PD-L1 y PD-L2, expresados en una amplia variedad de
células.
❖ La importancia de estos mecanismos inhibidores se ha establecido
mediante el estudio de ratones genéticamente modificados en los que
se han anulado los genes codificadores de CTLA-4 y PD-1, y en
humanos con mutaciones hereditarias en CTLA4, y en todos los casos
dan lugar a enfermedades inflamatorias sistémicas.
❖ Este conocimiento ha conducido al desarrollo de anticuerpos que
bloquean el CTLA-4, PD-1, y su ligando PD-L1, para la inmunoterapia
tumoral: al eliminar los frenos de la respuesta inmunitaria, estos
anticuerpos promueven respuestas contra los tumores.

Supresión
● Realizada por los linfocitos T reguladores, funciona evitando reacciones
inmunitarias contra antígenos propios.
● Los linfocitos T reguladores se desarrollan principalmente en el timo, como
resultado del reconocimiento de antígenos propios , pero también se los puede
inducir en los tejidos linfoides periféricos.
● Los linfocitos T reguladores mejor definidos son linfocitos CD4+ que expresan
cantidades altas de CD25, la cadena a del receptor para la IL-2 y FOXP3, un
factor de transcripción de la familia de cabeza de horquilla. Tanto la IL-2
como el FOXP3 son necesarios para el desarrollo y mantenimiento de
linfocitos T reguladores CD4+ funcionales. Las mutaciones en FOXP3 dan
lugar a una autoinmunidad grave, estas mutaciones son la causa de una
enfermedad sistémica autoinmunitaria llamada IPEX (un acrónimo de
alteración de la regulación inmunitaria, poliendocrinopatía y enteropatía
ligada al cromosoma X). La mutación del gen que codifica la IL-2 o el receptor
para la cadena a oẞ del receptor para la IL-2 también produce enfermedades
autoinmunitarias multiorgánicas infrecuentes, porque la IL-2 es esencial para
el mantenimiento de los linfocitos T reguladores.
● Los linfocitos T reguladores pueden suprimir las respuestas inmunitarias
mediante múltiples mecanismos. Su actividad inhibidora puede estar mediada
en parte por la secreción de citocinas inmunosupresoras, como la IL-10 y el
TGF-B, que inhiben la activación del linfocito y sus funciones efectoras.
● Los linfocitos T reguladores previenen las respuestas inmunitarias no solo
contra los autoantígenos, sino también contra el feto y los microbios
comensales.
Eliminación por apoptosis
Los linfocitos T que reconocen antígenos propios pueden recibir señales que
promueven su muerte por apoptosis.
La pérdida de linfocitos T no solo se produce en el timo, sino también en la
periferia. Se han propuesto dos mecanismos de eliminación de los linfocitos T
maduros en la periferia:
● Se ha propuesto que si los linfocitos T reconocen antígenos propios, pueden
expresar un miembro proapoptósico de la familia Bel, llamado Bim, sin los
miembros antiapoptósicos de la familia, como Bcl-2 y Bcl-x
Bim sin oposición desencadena la apoptosis por la vía mitocondrial.

En un segundo mecanismo participa el sistema del Fas-ligando del Fas. Tras el

reconocimiento de los autoantígenos, los linfocitos expresan el receptor de muerte
Fas (CD95), un miembro de la familia del receptor para el TNF.
❖ El ligando del Fas (FasL), una proteína de membrana que tiene una
estructura homóloga a la de la citocina TNF, se expresa sobre todo en
los linfocitos T activados. La unión de Fas por parte de FasL induce la
apoptosis a través de la vía del receptor de muerte
❖ Si los antígenos propios se unen a receptores para el antígeno de
linfocitos T autorreactivos, Fas y FasL se expresan conjuntamente, lo
que lleva a la eliminación de las células por medio de una apoptosis
mediada por Fas.
❖ Los linfocitos B autorreactivos pueden también eliminarse mediante la
unión del FasL situado en los linfocitos T con el Fas situado en los
linfocitos B. Las mutaciones en Fas o FasL dan lugar a una enfermedad
autoinmunitaria similar al LES humano llamada síndrome
linfoproliferativo autoinmunitario (SLPA).
 diapo 17
AUTOINMUNIDAD

Concepto: Es una respuesta inmunitaria contra antígenos propios (autógenos).

● Es una causa importante de enfermedad.

● Afecta al 2- 5% de la población en los países desarrollados.

Las cuestiones fundamentales sobre la autoinmunidad son cómo la tolerancia frente

a lo propio fracasa y cómo se activan los linfocitos autorreactivos. Las respuestas a
estas cuestiones son necesarias para entender la etiología y la patogenia de las
enfermedades autoinmunes.

Es por ello que tenemos los principales factores, como:

● Propensión génica
● Desencadenantes ambientales, como las infecciones y la lesión tisular local.

La propensión génica, puede romper los mecanismos de tolerancia.

Los desencadenantes ambientales, promueven la llegada de los linfocitos

autorreactivos.

Las infecciones y lesión tisular también pueden alterar la forma en que los antígenos
propios se muestran al sistema inmunitario, lo que lleva al fracaso de la tolerancia
frente a lo propio y a la activación de linfocitos autorreactivos.

A tener en cuenta:

Aún desconocemos la etiología de enfermedades autoinmunitarias comunes en el ser

humano. Este desconocimiento se debe a varios factores: las enfermedades
autoinmunitarias en el ser humano suelen ser heterogéneas y multifactoriales.
diapo 18
CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LAS ENFERMEDADES
AUTOINMUNES

Las enfermedades autoinmunes tienen varias características generales que son

relevantes para definir sus mecanismos subyacentes.

Las enfermedades autoinmunes pueden ser sistémicas o específicas de

órganos, dependiendo de la distribución de los autoantígenos que se reconozcan.

Por ejemplo, la formación de inmunocomplejos circulantes suele producir

enfermedades sistémicas, como el lupus eritematoso sistémico (LES).

Por el contrario, los autoanticuerpos o las respuestas de linfocitos T contra antígenos

propios con una distribución tisular restringida llevan a enfermedades específicas de
órgano, como la miastenia grave, la diabetes del tipo 1 y la esclerosis múltiple.

Varios mecanismos efectores son responsables de la lesión tisular en

diferentes enfermedades autoinmunes.

Estos mecanismos son los inmunocomplejos, los autoanticuerpos circulantes y los

linfocitos T autorreactivos.

Las enfermedades autoinmunes tienden a ser crónicas, progresivas y a

perpetuarse a sí mismas.

los antígenos propios que desencadenan estas reacciones son persistentes y, una vez
que comienza la respuesta inmunitaria, se activan muchos mecanismos de
amplificación que perpetúan la respuesta. Este fenómeno se llama propagación
del epítopo.
 diapo 19

ANOMALÍAS INMUNITARIAS QUE CONDUCEN A LA

AUTOINMUNIDAD

La autoinmunidad se debe a algunas combinaciones de tres aberraciones

inmunitarias principales.

TOLERANCIA O REGULACIÓN DEFECTUOSAS

El fallo de los mecanismos de autotolerancia en los linfocitos T o B, que conduce a

un desequilibrio entre la activación y el control del linfocito, es la causa subyacente
de todas las enfermedades autoinmunes.

Mecanismos que contribuyen al fallo de la autotolerancia:

● Defectos en la eliminación (selección negativa) de los linfocitos T o B o en la

edición del receptor en los linfocitos B durante la maduración de estas células
en los órganos linfáticos generadores.
● Número y funciones defectuosos de los linfocitos T reguladores.
● Apoptosis defectuosa de los linfocitos autorreactivos maduros.
● Función inadecuada de los receptores inhibidores.

PRESENTACIÓN ANÓMALA DE ANTÍGENOS PROPIOS

Las anomalías pueden consistir en una mayor expresión y persistencia de antígenos

propios que normalmente se eliminan.

Cambios estructurales de estos antígenos debidos a modificaciones enzimáticas o al

estrés o la lesión celular.

En ambos casos provoca que se la presentación de EPÍTOPOS que no se muestran

normalmente, por ende, esto causa una falta de tolerancia y desarrollo de respuesta
inmunitaria.
 LA INFLAMACIÓN O UNA RESPUESTA INMUNITARIA INNATA INICIAL

La respuesta inmunitaria innata es un fuerte estímulo para la posterior activación de

los linfocitos y la generación de respuestas inmunitarias adaptativas.

Hay infecciones o lesiones celulares que van a provocar la activación de las APC
(células presentadoras de antígeno) que pueden superar los mecanismos reguladores
y dar lugar a una activación excesiva del linfocito T y esto va a ocasionar que haya un
desarrollo de autoinmunidad.
diapo 20
BASE GENÉTICA DE LA AUTOINMUNIDAD

La mayoría de las enfermedades autoinmunes tienen rasgos poligénicos complejos,

en los que los sujetos afectados heredan múltiples polimorfismos génicos que
contribuyen a la propensión de la enfermedad.

Algunos de estos polimorfismos se asocian a varias enfermedades autoinmunes, lo

que señala que los genes causales influyen en los mecanismos generales de la
regulación inmunitaria y de la tolerancia frente a lo propio. Otros loci se asocian a
enfermedades particulares, lo que indica que pueden afectar a la lesión de un órgano
o a linfocitos autorreactivos de especificidades particulares.

PODEMOS ENCONTRAR DOS TIPOS:

ASOCIACIÓN DE ALELOS DEL MHC A LA AUTOINMUNIDAD

Entre los genes que se asocian a la autoinmunidad, las asociaciones más fuertes son
con los genes del MHC.

La más potente de tales asociaciones se da entre la espondilitis anquilosante y el alelo

B27 de la I del HLA (probabilidad 100 veces mayor de desarrollar la enfermedad).
DESTACAN VARIAS CARACTERÍSTICAS, las cuales son las siguientes:

Una asociación entre el HLA y la enfermedad puede identificarse mediante

tipificación serológica de un locus del HLA (Antígeno humano leucocitario).

En muchas enfermedades autoinmunes, los polimorfismos de nucleótidos asociados

a la enfermedad codifican aminoácidos de la hendidura de unión a los péptidos de las
moléculas del MHC (complejo mayo de histocompatibilidad).

Las secuencias de HLA asociadas a la enfermedad se encuentran en sujetos sanos.

POLIMORFISMOS DE GENES DIFERENTES AL HLA

Combinaciones de múltiples polimorfismos génicos heredados con factores

ambientales induce las anomalías inmunitarias que llevan a la autoinmunidad.

Muchos polimorfismos asociados a varias enfermedades autoinmunes se dan en

genes que influyen en el desarrollo y la regulación de las respuestas inmunitarias.

Diferentes polimorfismos pueden proteger contra el desarrollo de la enfermedad o

aumentar la incidencia de la enfermedad.

Los polimorfismos asociados a enfermedades se localizan, a menudo, en regiones de

los genes no codificadoras. Esto indica que muchos de los polimorfismos pueden
afectar a la expresión de las proteínas codificadas.
 INMUNODEFICIENCIA PRIMARIA Y ADQUIRIDA
DIAPO 21
Los trastornos por inmunodeficiencia pueden afectar cualquier parte del sistema
inmunitario. Casi siempre, estas afecciones se presentan cuando glóbulos blancos especiales,
los llamados linfocitos T o B (o ambos), no funcionan de manera normal o cuando el cuerpo
no produce anticuerpos suficientes.
Las enfermedades por inmunodeficiencia pueden dividirse en:
● Inmunodeficiencias primarias (o congénitas), que tienen una causa genética.
● Inmunodeficiencias secundarias (o adquiridas), que pueden surgir como
complicaciones de cánceres, infecciones, malnutrición o efectos adversos de la
inmunodepresión, la radiación o la quimioterapia para el cáncer y otras
enfermedades.
DIAPO 22
INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS (HEREDITARIAS).
Estas enfermedades se deben a mutaciones hereditarias en genes:
● Genes implicados en la maduración o función de linfocito.
● Mutaciones que afectan a los mecanismos de defensa de la inmunidad innata.
● Mutaciones que afectan a la respuesta humoral o celular de la inmunidad
adaptativa.
● Inmunodeficiencias asociadas a enfermedades sistémicas.
DATO → La mayoría de estas enfermedades se detectan en la lactancia (6 meses hasta 2
años) y los signos que llaman la atención son las infecciones de repetición.
DIAPO 23
Defectos de la inmunidad innata
Las deficiencias heredadas en la inmunidad innata incluyen defectos de la función del
leucocito, el complemento y receptores de la inmunidad innata, lo que conlleva a un aumento
de la vulnerabilidad a las infecciones.
DIAPO 24
1. Defectos en la función del leucocito:
Encontramos a 4 defectos: defectos hereditarios de la adhesión del leucocito (tipo 1
y tipo 2), defectos hereditarios en la función del fagolisosoma (un clásico ejemplo es
el síndrome de chédiak Higashi), defectos hereditarios en la actividad microbicida y
defectos en las señales producidas por el TLR.
a. Defectos hereditarios de la adhesión del leucocito.
Los sujetos con deficiencias en la adhesión del leucocito de tipo 1,
tienen un defecto en la síntesis de la cadena β compartida por las integrinas.
 La deficiencia de la adhesión del leucocito de tipo 2, se debe a la falta
de ligando que contiene fucosa para las selectinas, como resultado de un
defecto en la enzima flucosil-transferasa.
Ambas deficiencias causan fracaso en la adhesión leucocítica al endotelio, esto
impide que las células migren a los tejidos y tornan al paciente vulnerable a
infecciones bacterianas, recidivantes y con riesgo vital.
b. Defectos hereditarios en la función del fagolisosoma.
El síndrome de Chédiak-Higashi es un trastorno autosómico recesivo, dónde
hay una fusión defectuosa de los fagosomas y los lisosomas, generando una
función defectuosa de los fagocitos y una tendencia a las infecciones.
Microscopía →los leucocitos contienen gránulos gigantes que pueden
visualizarse en la extensión de sangre periférica, como resultado de una fusión
aberrante del fagolisosoma.
Macroscopia → albinismo por anomalías en los melanocitos y defectos
nerviosos.
c. Defectos hereditarios en la actividad microbicida.
Existe un grupo de trastornos congénitos llamados enfermedad
granulomatosa crónica (EGC), la cual se caracteriza por defectos en la
actividad bactericida y vuelven a los pacientes proclives a las infecciones
recurrentes.
El defecto hereditario se encuentra en los genes que codifican la oxidasa del
fagocito, enzima encargada de generar superóxido.
El nombre de la enfermedad se asocia por la reacción inflamatoria crónica
rica en macrófagos que busca controlar la infección cuando la defensa inicial
del neutrófilo es inadecuada. Esto conlleva a la formación de granulomas
(grupo de macrófagos activados que aíslan al microbio).
d. Defectos en las señales producidas por el TLR.
Es algo infrecuente, donde ocurre un defecto en varios TLR y sus moléculas de
señalización.
DIAPO 25
2. Defectos en el sistema de complemento:
Aquí encontramos deficiencias hereditarias de casi todos los componentes del
sistema de complemento y sus reguladores. También la hemoglobinuria paroxística
nocturna (HPN), causada por deficiencia adquirida de factores reguladores del
complemento.
a. Deficiencia de C2, C4. (C2 es la más frecuente). La deficiencia de estos
componentes tempranos de la vía clásica, se asocia a un aumento de las
 infecciones bacterianas o víricas. Los afectados con esta deficiencia no
presentan manifestaciones clínicas debido a la presencia de la vía alternativa
del complemento.
b. Deficiencia de C3. Este componente es necesario para la vía clásica y
alternativa con ante una deficiencia de esta proteína como tiene lugar la
propensión a las infecciones piógenas recurrentes como hacia una mayor
incidencia de glomerulonefritis por inmunocomplejo.
c. Los componentes terminales del complemento (C5 6 7 8 y 9),
necesarios para el ensamblaje del complejo de ataque de la membrana
implicado en la lisis de los microorganismos. Una deficiencia de estos
componentes se asocia a un aumento de infecciones de repetición por
Neisseria (gonocócica y meningocócica).
d. Deficiencia de lectina ligadora de manosa, proteína plasmática que
inicia la vía de la lectina del complemento.
e. Deficiencia del inhibidor de C1. Provoca el angioedema hereditario,
trastorno autosómico dominante de mayor frecuencia que las deficiencias del
complemento. Con la deficiencia del inhibidor como la activación
descontrolada de la calicreína puede aumentar la producción de péptidos
vasoactivos, como la bradicinina.
El compuesto bioactivo generado en el angioedema hereditario, generen el
paciente episodios de edema que afectan a la piel y mucosas, como la laringe
el tracto digestivo, lo cual puede dar lugar a una afección peligrosa para la
vida, después de un traumatismo leve o un estrés emocional.
f. Deficiencia de otras proteínas reguladoras del complemento, van a
causar la hemoglobinuria paroxística nocturna, formas crónicas de síndrome
hemolítico urémico y la degeneración macular asociada a la edad.
ES SOLO UNA TABLA RESUMEN, todo está en el word…
diapo 26
Defectos de la inmunidad adaptativa

Algunos de los defectos se subclasifican en función del componente primario afectado

(linfocitos B, linfocitos T o ambos). Estas inmunodeficiencias se deben a anomalías en la
maduración o activación de linfocitos. Aquí encontramos a la inmunodeficiencia combinada
grave, agammaglobulinemia ligada al cromosoma X, síndrome de hiperinmunoglobulinemia
M, inmunodeficiencia variable común, deficiencia aislada de IgA, enfermedad
linfoproliferativa ligada al cromosoma X.
1. Inmunodeficiencia combinada grave (IDCG).
Abarca síndromes con características genéticas diferentes que tienen defectos
comunes en las respuestas inmunitarias humorales y celulares.
Las personas afectadas son proclives a las infecciones graves y recurrentes a
microorganismos patógenos como cándida albicans, pneumocystis jiroveci,
pseudomonas, citomegalovirus, varicela y bacterias.
Los lactantes afectados se presentan con un muguet (candidiasis oral), un exantema
en la zona del pañal extenso y retraso del crecimiento.
El defecto reside en el compartimento de los linfocitos T, con un deterioro secundario
de la inmunidad humoral.
 - X-IDCG: es la forma más frecuente, el defecto genético es una mutación en la
cadena gamma común de los receptores para citocinas, proteína
transmembrana es un componente transductor de señales de los receptores
para la interleuquinas, necesaria para la supervivencia y proliferación de los
progenitores linfocíticos, en particular de los precursores del linfocito T.
El número de linfocitos T suele estar muy reducido y el número de linfocitos B
puede ser normal, pero la síntesis de anticuerpos está reducida por la falta de
colaboración del linfocito T. También cursa con una deficiencia de linfocitos
NK.
- IDCG autosómica recesiva: la forma más frecuente es la deficiencia de la
enzima adenosina desaminasa (ADA), la cual lleva a la acumulación de
desoxiadenosina y de sus derivados, que resultan tóxicos para los linfocitos
inmaduros que se dividen con rapidez, especialmente el linaje del linfocito T.
Macroscópicamente: dependen del defecto subyacente, pero en las formas más
frecuentes el timo es pequeño y carece de células linfoides. Además existe una
hiperplasia de otros tejidos linfoides, con una pérdida acentuada de zonas de
linfocitos T y, en algunos casos, de zonas de linfocitos T y B.
Microscópicamente: en la ligada al cromosoma X, el timo contiene lobulillos de
células epiteliales indiferenciadas que se asemejan al timo fetal, mientras que en la
deficiencia de ADA puede encontrarse restos de corpúsculos de Hassal.
2. Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X:
Se caracteriza por la falta de desarrollo de los precursores del linfocito B
(prolinfocitos B y prelinfocitos B) el linfocitos B maduros. Es una de las formas más
frecuentes de inmunodeficiencia primaria.
Esta se debe a mutaciones en la enzima tirosinasa cinasa de Bruton, la cual se asocia
a los complejos pre-BCR y receptor de linfocitos B (linfocitos B maduros).
En la mayoría de casos, infecciones bacterianas recurrentes de la vía respiratoria,
como la faringitis aguda y crónica, la sinusitis, la otitis media, la bronquitis y la
neumonía, llaman la atención sobre el defecto inmunitario subyacente.
La forma clásica de esta enfermedad tiene las siguientes características:
- Los linfocitos B faltan o está muy reducidos en la circulación, y las
concentraciones séricas de todas las clases de inmunoglobulinas están
disminuidas.
- Los centros germinales de los ganglios linfáticos, las placas de peyer, el
apéndice y las amígdalas están poco desarrollados.
- No hay células plasmáticas en ninguna parte del cuerpo.
- Las reacciones mediadas por los linfocitos T son anormales.
3. Síndrome DiGeorge (hipoplasia tímica).
Es una deficiencia de linfocitos T que se debe a un fallo en el desarrollo del timo.
Microscopía: las zonas de linfocitos T de los órganos linfoides (zonas paracorticales
de los ganglios linfáticos) están vacías.
4. Síndrome de hiperinmunoglobulinemia M ligado al cromosoma X:
En este trastorno, los pacientes afectados producen anticuerpos IgM, pero tienen
deficiencias de los anticuerpos IgG, y IgA e IgE.
En este caso sí existen linfocitos B maduros, pero no pueden efectuar cambios de
clase de Ig ni intervenir en la maduración de la afinidad, por un defecto en los
linfocitos T colaboradores (CD4+) o por un efecto intrínseco de los linfocitos B.
El suero de las personas con este síndrome contiene concentraciones normales o
elevadas de IgM, pero no de IgA, ni de IgE, y sumamente bajas de IgG. Y la cantidad
de linfocitos B y T en la sangre es normal.
En cuanto a la clínica como los pacientes acuden con infecciones piógenas de
repetición, porque las concentraciones de anticuerpos IgG opsonizadores son bajas, y
también por la alteración de la maduración de la afinidad, proceso necesario para la
producción de anticuerpos de alta afinidad. Y en algunas ocasiones como los
anticuerpos IgM reaccionan con las células sanguíneas, lo que da lugar a una anemia
hemolítica como una trombocitopenia y una neutropenia autoinmunitarias.
5. Inmunodeficiencia variable común:
Esta afección engloba un grupo heterogéneo de trastornos en los que una
característica común es la hipogammaglobulinemia, que afecta generalmente a todas
las clases de anticuerpos, pero a veces solo a la IgG.
A comparación de la agammaglobulinemia, la mayoría de los sujetos con
inmunodeficiencia variable común tienen un número normal de linfocitos B en la
sangre y los tejidos linfoides. Pero estos linfocitos B no son capaces de diferenciarse
en células plasmáticas.
Los responsables de la deficiencia de anticuerpos en esta enfermedad pueden ser
defectos intrínsecos en los linfocitos B como anomalías en su activación mediada por
linfocitos T colaboradores.
En cuanto a la clínica los pacientes acuden siempre con infecciones piógenas
recurrentes o pulmonares, infecciones de repetición por herpesvirus, infecciones
graves por enterovirus, o diarrea persistente causada por Giardia lamblia.
Microscopía: los centros germinales en los tejidos linfoides son hiperplásicos, por
la presencia de células que pueden proliferar en respuesta al antígeno, pero muestran
defectos en la maduración.
6. Deficiencia aislada de IgA:
 Es una inmunodeficiencia frecuente, causada por alteración de la diferenciación de
los linfocitos vírgenes a células plasmáticas productoras de IgA.
Los pacientes afectados tienen concentraciones sumamente bajas de IgA sérica y
secretora. Como ya sabemos la IgA es el principal anticuerpo en las secreciones
mucosas, entonces las defensas mucosas están debilitadas y se producen infecciones
en las vías respiratoria, digestiva y urogenital.
En la clínica, los pacientes acuden con infecciones pulmonares de repetición y
diarrea. Además, estos pacientes tienen una elevada frecuencia de alergia respiratoria
y diversas enfermedades autoinmunitarias (LES y artritis reumatoide,
principalmente).
DATO: cuando se les transfunde sangre que contiene IgA normal, algunos pacientes
sufren reacciones anafilácticas graves, incluso llegan a ser mortales porque la IgA se
comporta como un antígeno extraño en estos.
7. Enfermedad linfoproliferativa ligada al cromosoma X:
Esta enfermedad se caracteriza por una incapacidad para eliminar el VEB (Virus
Epstein Barr), lo que conduce finalmente a una mononucleosis infecciosa fulminante
y al desarrollo de tumores de linfocito B.
Esto se debe a mutaciones de la molécula adaptadora SAP, llamada proteína asociada
al SLAM, la cual se une a moléculas de superficie implicadas en la activación de los
linfocitos NK y de los linfocitos T y B, incluida la molécula de activación de señales de
linfocito (SLAM).
Al no haber linfocitos de colaboradores foliculares, los pacientes son capaces de
formar centros germinales o de producir anticuerpos de afinidad alta, lo que
contribuye a la infección vírica por el VEB.

DIAPO 27
Inmunodeficiencias asociadas a enfermedades sistémicas.
Ocurre en trastornos sistémicos hereditarios coma donde la deficiencia inmunitaria es un
problema clínico destacado. Así encontramos:
1. Síndrome de Wiskott-Aldrich:
Es una enfermedad ligada al cromosoma X caracterizada por trombocitopenia,
eccema y una vulnerabilidad a las infecciones recurrentes, lo que provoca la muerte
temprana.
El timo tiene aspecto normal, pero se pierde progresivamente los linfocitos de en
sangre periférica y en zonas paracorticales de los ganglios linfáticos.
Esto ocasiona que los pacientes no produzcan anticuerpos contra los antígenos
polisacáridos.
 Las concentraciones de IgM en el suero son bajas, las de IgG son normales y las de
IgA y de IgE están elevadas.
2. Ataxia-telangiectasia:
Es un trastorno autosómico recesivo caracterizado por una marcha anómala "ataxia",
malformaciones vasculares "telangiectasia", deficiencia neurológica y un aumento en
la incidencia de tumores e inmunodeficiencia.
La anomalía se encuentra en la producción defectuosa de anticuerpos con el isotipo
cambiado.
Los pacientes manifiestan infecciones bacterianas de las vías respiratorias superior e
inferior múltiples fenómenos autoinmunitarios y vulnerabilidad a desarrollar cáncer
con la edad.
El defecto se encuentra en la proteína cinasa ATM (mutada en ataxia-telangiectasia),
la cual no hará una reparación adecuada del ADN ocasionando anomalías en la
recombinación del ADN que se produce en el cambio de isotipo de inmunoglobulina.

INMUNODEFICIENCIAS SECUNDARIAS (ADQUIRIDAS). DIAPO 28

Son las inmunodeficiencias más frecuentes.
Como ya se ha mencionado pueden encontrarse inmunodeficiencias secundarias en sujetos
con cáncer, diabetes y otras enfermedades metabólicas, malnutrición, infección crónica y en
personas que reciben quimioterapia o radioterapia para el cáncer, o fármacos
inmunodepresores para evitar el rechazo de injertos o tratar enfermedades
autoinmunitarias.
CAUSAS: Tabla 6.13

La inmunodeficiencia secundaria más grave es el sida.

 SIDA

SIDA (PARTE 1)

DIAPO 1

El sida está causado por el retrovirus denominado virus de la inmunodeficiencia

humana (VIH) y se caracteriza por una profunda inmunodepresión que lleva a
infecciones oportunistas, neoplasias secundarias y manifestaciones neurológicas. En
EE.UU., el sida es la segunda causa principal de muerte en los hombres de 25 a 44
años. Aunque al principio se detectó en EE. UU., el sida es un problema global.
Ahora se ha comunicado en más de 190 países de todo el mundo. En el año 2016, el
VIH había infectado a 60 millones de personas en todo el mundo y casi 20 millones
de adultos y niños han muerto de la enfermedad. Solo alrededor del 80% de las
personas infectadas por el VIH en el mundo conocen su estado.

DIAPO 2

Los estudios epidemiológicos realizados en EE. UU. han identificado cinco grupos de
adultos con un riesgo alto de sufrir sida. La distribución de los casos en estos grupos
es:

· Los hombres que tienen sexo con hombres representan más del 50% de los casos
comunicados. En este grupo se incluyen también alrededor de un 5% de adictos a
drogas por vía intravenosa.

· Los consumidores de drogas por vía intravenosa sin antecedentes de

homosexualidad son el siguiente mayor grupo, y representaron en torno al 20%
de los sujetos infectados.

· La transmisión heterosexual, sobre todo por contacto con miembros de otros

grupos de alto riesgo por ejemplo con adictos a drogas por vía intravenosa,
constituye alrededor del 10% de los casos en EE. UU.

· Los receptores de sangre y componentes sanguíneos que no son hemofílicos, pero

recibieron transfusiones de sangre completa o componentes sanguíneos
 infectados por el VIH, por ejemplo, plaquetas, plasma, suponen alrededor del 1 %
de los pacientes.

y como dato también los hemofílicos, especialmente los que han recibido grandes
cantidades de concentrados de factor VIII o factor IX antes de 1985, suponen el
0,5% aproximadamente de todos los casos.

DIAPO 3

Se debe tener bien en claro que la transmisión del VIH se produce bajo condiciones
que facilitan el intercambio de sangre o líquidos corporales que contengan el virus o
las células infectadas por el virus. Las tres principales vías de transmisión son el
contacto sexual, la inoculación parenteral y el paso del virus desde las madres
infectadas a sus recién nacidos.

DIAPO 4

Hablando de la transmisión sexual, este es el modo dominante de la infección en

todo el mundo, responsable de más del 75% de todos los casos de transmisión del
VIH, además que la mayoría de transmisiones sexuales se han producido entre
hombres homosexuales.

El virus es transportado en el semen y entra en el cuerpo del receptor por medio de

abrasiones en las mucosas rectal u oral o por contacto directo con las células del
recubrimiento mucoso. Además, la transmisión del virus se produce de dos formas:
uno por inoculación directa en los vasos sanguíneos rotos por el traumatismo, y dos
por la infección de las células dendríticas o los linfocitos CD4+ dentro de la mucosa.
También se produce transmisión de mujeres a hombres.

La transmisión sexual del VIH aumenta con la presencia de enfermedades

transmitidas por vía sexual, especialmente de aquellas asociadas a úlceras genitales.
En ese sentido, son particularmente importantes la sífilis, el chancroide y el herpes,
gonorrea, clamidia, estos son cofactores de transmisión.

DIAPO 5
En la transmisión parenteral del VIH se ha producido en tres grupos de sujetos:
consumidores de drogas por vía intravenosa, hemofílicos que reciben concentrados
del factor VIII y del factor IX, y receptores aleatorios de transfusiones de sangre.

La transmisión del VIH por la transfusión de sangre o hemoderivados, como los

concentrados de factores VIII y IX liofilizados, se ha eliminado prácticamente. Este
resultado afortunado se debe a un uso creciente de factores de la coagulación
recombinantes y de tres medidas de salud pública que son el cribado de la sangre y
plasma donados en busca de anticuerpos frente al VIH, criterios de pureza exigentes
para los preparados de factor VIII y de factor IX, y cribado de donantes en función de
la anamnesis.

DIAPO 6

La transmisión de la madre al niño es la principal causa de sida pediátrico. Las

madres infectadas pueden transmitir la infección a su descendencia por tres vías: 1)
dentro del útero por transmisión transplacentaria; 2) durante el parto a través del
conducto del parto infectado, y 3) después del nacimiento por la ingestión de leche
materna. De ellas, la transmisión durante el nacimiento (durante el parto) y en el
período inmediato que le sigue (alrededor del parto) se considera el modo más
frecuente en EE.UU. El mayor riesgo de transmisión se asocia a la carga vírica
materna elevada y a un recuento bajo de linfocitos T CD4+, así como a la
corioamnionitis.

Por otro lado, diversos estudios extensos indican que no puede transmitirse por un
contacto personal casual en el hogar el trabajo o la escuela. La propagación por
picaduras de insectos es casi imposible. Respecto a la transmisión de la infección por
el VIH a los profesionales sanitarios, hay un riesgo muy pequeño, pero definido. Se
ha registrado la seroconversión tras un pinchazo accidental con aguja o la exposición
de piel no intacta a sangre infectada en accidentes de laboratorio. Después de
pinchazos accidentales, se cree que el riesgo de seroconversión es de alrededor del
0,3%, y el tratamiento antirretrovírico administrado a las 24 a 48 h de un pinchazo
puede reducir el riesgo de infección en 8 veces.

DIAPO 7
En relación a su etiología, propiedades del VIH son que el VIH es un retrovirus
humano no transformante que pertenece al género de los lentivirus, además que es
un virión esférico que tiene una envoltura y cápside proteica. También, Se han
aislado dos formas con una composición génica diferente, pero relacionada, del VIH,
llamadas VIH-1 y VIH-2, en pacientes con sida. El VIH-1 es el tipo más frecuente
asociado al sida en EE. UU., Europa y África central, mientras que el VIH-2 causa
una enfermedad análoga, sobre todo en África occidental e India.

DIAPO 8

Con respecto a la estructura del VIH, se tiene que, de forma similar a la mayoría de
los retrovirus, el virión VIH-1 es esférico y contiene un núcleo electrodenso en forma
de cono rodeado de una cubierta lipídica que deriva de la membrana celular del
huésped como se puede ver en la imagen. Tenemos que el núcleo del virus contiene a
la proteína principal de la cápside, la p24; a la proteína de la nucleocápside, la p7/p9;
a las dos copias del ARN del genoma vírico, y a las tres enzimas víricas (proteasa,
transcriptasa inversa e integrasa).

DIAPO 9

Tenemos que la p24 es el antígeno vírico más abundante y se detecta mediante

ELISA que se utiliza ampliamente para el diagnóstico de la infección por el VIH. El
núcleo vírico está rodeado de una proteína de la matriz llamada p17, que se dispone
por debajo de la cubierta del virión. Insertados en la cubierta vírica hay dos
glucoproteínas víricas, gp41 y gp120, que son cruciales para la infección de las células
por el VIH.

DIAPO 10

Vamos a tener en cuenta que el genoma ARN del VIH-1 contiene los genes gag, pal y
env, que son típicos de los retrovirus. Además, los productos de los genes gag y pol
son proteínas precursoras grandes que escinden la proteasa vírica para conseguir las
proteínas maduras.

DIAPO 11
La acción de los fármacos inhibidores de la proteasa del VIH-1, van a prevenir el
ensamblaje vírico, para así inhibir la formación de proteínas lipídicas maduras.

Tenemos que además de los tres genes retrovíricos estándar ya mencionados, el VIH
contiene otros genes accesorios, incluidos tat, rev, vif, nef, vpr y vpu, que regulan la
síntesis y ensamblaje de las partículas víricas infecciosas y la patogenicidad del virus.

Se ha realizado el análisis molecular de diferentes cepas de VIH-1 y ha revelado una

variabilidad considerable en ciertas partes del genoma vírico, sobre todo dentro de
secuencias que codifican regiones particulares de las glucoproteínas de la cubierta.
Como la respuesta de anticuerpos contra el VIH-1 se dirige contra su envoltura, tal
variabilidad constituye un problema para el desarrollo de una vacuna con un solo
antígeno. Basándonos en la variación génica, el VIH-1 puede dividirse en tres
subgrupos, designados M (mayor), O (atípico, en inglés outlier) y N (ni M ni O). Los
virus del grupo M son los más frecuentes en todo el mundo, y se dividen a su vez en
varios subtipos, o ciados, designados A a K. Varios subtipos difieren en su
distribución geográfica; por ejemplo, el subtipo B es el más frecuente en Europa
occidental y EE. UU., mientras que el subtipo E es el ciado más frecuente en
Tailandia. En la actualidad el ciado C es el que más rápidamente se está extendiendo
por todo el mundo, y está presente en la India, Etiopía y Sudáfrica.

DIAPO 12

Leer los genes que deseen… todos son importantes, por eso lo dejo a su elección xd

DIAPO 13

Ahora, hablaremos de la patogenia de la infección por el VIH y el sida. Sabemos que,

aunque el VIH puede infectar numerosos tejidos, el principal objetivo del virus es el
sistema inmunitario. El sistema nervioso central (SNC) también se ve afectado. Se
conoce que la principal característica del sida es la inmunodeficiencia profunda, que
afecta sobre todo a la inmunidad celular. A grandes rasgos, el VIH entra en el cuerpo
a través de los tejidos mucosos y de la sangre, e infecte en primer lugar a los
linfocitos T, así como a las dendríticas y los macrófagos. La infección se establece en
los tejidos linfoides, donde el virus puede permanecer latente durante períodos
largos. La replicación vírica activa se asocia a una mayor infección de las células y a la
progresión al sida.

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En definición el ciclo vital del VIH consiste en la infección de las células, la

integración del provirus en el genoma celular del huésped, la activación de la
replicación del virus y la producción y liberación de virus infecciosos.

En la imagen derecha, podemos ver lo mencionado anteriormente, los procesos como

la entrada del virus, su replicación vírica y su liberación, los cuales vamos a detallar a
continuación…

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Hablaremos de la infección de las células por el VIH, en donde el VIH infecta las
células usando la molécula CD4 como receptor y varios receptores para quimiocinas
como correceptores. Pero, la unión al CD4 no es suficiente para la infección. El gp120
del VIH debe unirse también a otras moléculas de la superficie celular
(correceptores) para la entrada en la célula. Los receptores para quimiocinas, en
particular CCR5 y CXCR4, sirven para esta función.

Sabemos que en aproximadamente el 90% de los casos, el tipo R5 (M-trópico) de

VIH, que se refiere a las cepas R5 en donde estas infectan preferentemente células de
la estirpe de los monocitos/macrófagos, es el virus dominante que se encuentra en la
sangre de los sujetos con una infección aguda y en fases tempranas de la infección.
En el curso de la infección, sin embargo, se acumulan gradualmente virus T-trópicos;
estos son especialmente virulentos, porque son capaces de infectar a muchos
linfocitos T e incluso a precursores tímicos del linfocito T y de causar una mayor
pérdida y deterioro de linfocitos T.

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Vemos en la imagen que el primer paso en la infección es la unión de la glicoproteína

de cubierta gp120 a CD4, lo que lleva a un cambio conformacional que da lugar a un
nuevo lugar de reconocimiento en gp120 para los correceptores CCR5 o CXCR4. La
unión de los correceptores induce cambios conformacionales en gp41 que dan lugar a
la exposición de una región hidrófoba llamada péptido de fusión en la punta de gp41.
Este péptido se inserta en la membrana celular de las células diana, por ejemplo, de
linfocitos T o macrófagos, provocando la fusión del virus y de la membrana de la
célula atacada, lo que permite que el núcleo del virus que contiene el genoma del VIH
penetre en la célula.

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Ahora bien, como hemos revisado la necesidad de la unión del VIH a los
correceptores puede tener importantes implicaciones para la patogenia del sida. Por
lo que, las quimiocinas van a dificultar de forma esférica la infección por el VIH de
células cultivadas al ocupar sus receptores y, por tanto, la cantidad de quimiocinas en
los tejidos puede influir en la eficiencia de la infección vírica en vivo. Además, los
polimorfismos del gen que codifica el CCR5 se asocian a una diferente tendencia a la
infección por el VIH. Alrededor del 1 % de los estadounidenses de raza blanca
heredan dos copias mutantes del gen de CCR5 y son resistentes a la infección y al
desarrollo del sida asociado a cepas R5 del VIH.

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Una vez interiorizado, el genoma ARN del virus sufre una transcripción inversa, lo
que lleva a la síntesis de ADN bicatenario complementario (ADNc; ADN provírico).

En los linfocitos T en reposo, el ADNc del VIH puede permanecer en el citoplasma en

una forma episómica lineal. Pero, al dividirse los linfocitos T, el ADNc forma un
círculo, entra en el núcleo y se integra en el genoma del huésped.

Después de esta integración, el provirus puede estar silente durante meses o años,
una forma de infección latente. De manera alternativa, el ADN provírico puede
transcribirse con la formación de partículas víricas completas que brotan en la
membrana celular. Tal infección productiva, cuando se asocia a una gemación
extensa del virus, lleva a la muerte de las células infectadas.

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El VIH infecta a los linfocitos T memoria y activados, pero no puede infectar a

linfocitos T vírgenes (en reposo). Los linfocitos T vírgenes contienen una forma
activa de una enzima que introduce mutaciones en el genoma del VIH. Esta enzima
ha recibido el complicado nombre de APOBEC3G. Es una citidina desaminasa que
introduce mutaciones citosina a uracilo en el ADN vírico que se producen por
transcripción inversa. Estas mutaciones inhiben más la replicación del ADN por
mecanismos que no se han definido completamente. El VIH también ha
evolucionado para contrarrestar este mecanismo de defensa celular; la proteína
vírica Vif se une a APOBEC3G y promueve su degradación por las proteasas
celulares.

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La activación de los linfocitos T por antígenos o citocinas activa varios factores de

transcripción, incluido NF-KB, que estimula la transcripción de genes que codifican
citocinas como la IL-2 y su receptor. En los linfocitos T en reposo, NF-KB se
mantiene inactivo en el citoplasma formando un complejo con la proteína IKB
(inhibidor de KB). La estimulación de las células por el antígeno o por citocinas
activa las cinasas citoplasmáticas que fosforilan IkB y lo dirigen a su degradación
enzimática, lo que libera el NF-KB y le permite pasar al núcleo. En el núcleo, NF-KB
se une a secuencias reguladoras de varios genes, como las citocinas que se expresan
en los linfocitos T activados. Las secuencias repetidas terminales largas que
flanquean el genoma del VIH también contienen lugares de unión a NF-KB que
regula la expresión del ARN vírico.
factor nuclear potenciador de las cadenas
ligeras kappa de las células B activadas
DIAPO 21 NF-KB

En el mecanismo de pérdida de linfocitos T en la infección por el VIH, tenemos que

la pérdida de linfocitos T CD4+ infectados se debe principalmente al efecto citopático
directo del virus en replicación. En los sujetos infectados se producen
aproximadamente 100.000 millones de partículas víricas nuevas al día y
1.000-2.000 millones de linfocitos T CD4+ mueren cada día. Además, hasta un
punto, el sistema inmunitario puede sustituir a los linfocitos T que mueren y por ello
la velocidad de pérdida de linfocito T puede parecer falsamente baja, pero, a medida
que la enfermedad progresa, la renovación de li1úocitos T CD4+ no puede
mantenerse al ritmo de su pérdida.

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Además de la muerte directa de las células por el virus, otros mecanismos pueden
contribuir a la pérdida de linfocitos T. Entre ellos están:

· El VIH infecta las células en los órganos linfoides secundarios (bazo, ganglios
linfáticos, amígdalas) y puede causar una destrucción progresiva de la
arquitectura y la composición celular de los tejidos linfoides.

· La activación crónica de las células no infectadas, que responden al propio VIH o

a infecciones que son frecuentes en los sujetos con sida, lleva a la apoptosis de
estas células por el proceso de muerte celular inducida por la activación. El
mecanismo molecular de este tipo de muerte celular no se conoce.

· También puede producirse una pérdida de precursores inmaduros de los

linfocitos T CD4+, bien por infección directa de las células progenitoras tímicas o
por infección de células accesorias que secretan citocinas esenciales para la
maduración del linfocito T CD4+.

· Puede producirse una fusión de células infectadas y no infectadas con formación

de sincitios (células gigantes). Las células fusionadas mueren habitualmente en
unas pocas horas.

Es importante saber que los linfocitos T CD4+ desempeñan una función crucial en la
regulación de las respuestas inmunitarias celulares y humorales. Por lo tanto, la
pérdida de este «regulador maestro» tiene efectos amplios sobre casi todos los otros
componentes del sistema inmunitario.

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Además, de lo revisado con respecto a la infección de VIH en linfocitos T, hay otras

de gran importancia en esta infección, como en los macrófagos y las DC sobre la celulas
dendriticas
patogenia de la infección por el VIH. Además, en ciertos tejidos, como los pulmones
y el encéfalo, hasta el 10-50% de los macrófagos están infectados.

· Los macrófagos, es un lugar importante de replicación vírica continua y un

reservorio para la persistencia vírica. Los macrófagos pueden actuar como
puertas de infección, porque en más del 90% de los casos la infección aguda por el
VIH se debe a cepas M-trópicas.
· En los Monocitos no infectados, tienen defectos funcionales inexplicados que
pueden tener importantes consecuencias para la defensa del huésped. Estos
defectos son la alteración de la actividad microbicida, la reducción de la
quimiotaxia, la disminución de la secreción de IL-1, la secreción inadecuada de
TNF y la mala capacidad de presentar antígenos a los linfocitos T.

· Los estudios han demostrado que, además de los macrófagos, dos tipos de células
dendríticas son también importantes dianas para el inicio y mantenimiento de la
infección por el VIH: las células dendríticas mucosas y las foliculares. Las células
dendríticas también expresan un receptor de tipo lectina que se une al VIH y lo
muestra en una forma infecciosa e intacta a los linfocitos T, lo que promueve la
infección de los linfocitos T.

· Y, por último, las células dendríticas foliculares tienen receptores para la porción
Fc de las inmunoglobulinas, y por ello atrapan viriones de VIH cubiertos de
anticuerpos anti-VIH. Los viriones cubiertos de anticuerpos localizados en las
células dendríticas foliculares conservan la capacidad de infectar a los linfocitos T
CD4+ mientras atraviesan la red intrincada formada por las prolongaciones
dendríticas de las células dendríticas foliculares.

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Con respecto a la función del linfocito B en la infección por el VIH, es que

Paradójicamente, en la fase inicial de la enfermedad hay una activación policlonal de
los linfocitos B, da lugar a una hiperplasia de linfocitos B en los centros germinales, a
veces acompañada de fenómenos autoinmunitarios, como la púrpura
trombocitopénica inmunitaria. La activación puede deberse a múltiples mecanismos,
como reactivación o reinfección por el VEB, que es un activador policlonal de los
linfocitos B, la gp41 vírica puede promover el crecimiento y diferenciación de
linfocitos B, y el aumento de la producción de IL-6, que estimula la producción de
linfocitos B por macrófagos infectados por el VIH.

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En relación a la patogenia de la afectación del sistema nervioso central, se establece

que, el síndrome clínico de anomalías del SNC se denomina trastorno neurocognitivo
asociado al VIH (HAND). La microglía, las células del SNC que pertenecen a la
estirpe del macrófago, son los tipos celulares predominantes en el encéfalo a los que
infecta el VIH. Se cree que el VIH llega al encéfalo a través de los linfocitos T o
monocitos infectados.

El mecanismo de lesión inducida por el VIH del encéfalo sigue siendo desconocido.
La mayoría de los autores creen que la deficiencia neurológica se debe
indirectamente a los productos víricos y a factores solubles producidos por la
microglía infectada. Entre los factores solubles están los culpables usuales, como la
IL-1, el TNF y la IL-6. Además, se ha implicado al óxido nítrico inducido en las
células neuronales por la gp41. También se ha implicado a la lesión directa de las
neuronas producida por la gp120 soluble del VIH.

DIAPO 26:

Evolución natural de la infección por el VIH

El virus suele entrar a través de los epitelios de la mucosa. Las manifestaciones

patológicas y clínicas de la infección pueden dividirse en varias fases: 1) un síndrome
retrovírico agudo; 2) una fase media crónica en la que la mayoría de los sujetos están
asintomáticos, y 3) el sida clínico

DIAPO 27:

Primero expliquemos resumidamente mediante este grafico:

La infección empieza en los tejidos mucosos, afectando principalmente a los

linfocitos T CD4+ de memoria y a las células dendríticas, y se propaga a los ganglios
linfáticos. La replicación vírica conduce a la viremia y a una siembra generalizada del
tejido linfoide. Esto corresponde a la fase aguda temprana de la infección por el VIH.
La viremia controla la respuesta inmunitaria del huésped y el paciente entra
entonces en una fase de latencia clínica. Durante esta fase continúa sin freno la
replicación vírica en los linfocitos T y los macrófagos, pero se produce cierta
contención inmunitaria del virus (no se muestra). Allí continúa una erosión gradual
de los linfocitos CD4+ y, finalmente, el número de linfocitos T CD4+ disminuye y el
paciente presenta los síntomas clínicos de sida completos. CTL, linfocito T citotóxico.

DIAPO 28:

Entonces comencemos por la primera fase: Infección primaria, diseminación del

virus y síndrome retrovírico agudo
La infección aguda (temprana) se caracteriza por la infección de los linfocitos T
CD4+ memoria (que expresan el correceptor CCR5) en los tejidos linfoides mucosos
y la muerte de muchas de las células infectadas. Como los tejidos mucosos son el
mayor reservorio de linfocitos T de memoria del cuerpo, y estas células son
susceptibles a la infección por el VIH, da lugar a una pérdida considerable de
linfocitos. A la infección mucosa le sigue la diseminación del virus y el desarrollo de
respuestas inmunitarias del huésped. Las DC (células dendríticas) de los epitelios en
las zonas de entrada del virus capturan el virus y después migran a los ganglios
linfáticos. Una vez en los tejidos linfoides, las DC pueden pasar el VIH a los linfocitos
T CD4+ a través del contacto intercelular directo. A los pocos días de la primera
exposición al VIH puede detectarse replicación vírica en los ganglios linfáticos. Esta
replicación lleva a la viremia, durante la cual hay un gran número de partículas del
VIH en la sangre del paciente. El virus se disemina a través del cuerpo e infecta a los
linfocitos T colaboradores, los macrófagos y las DC (células dendríticas) en los tejidos
linfoides periféricos.

DIAPO 29:

A medida que se propaga la infección por el VIH, la persona monta respuestas

inmunitarias, humorales y celulares antivíricas. Las cuales dan lugar a la
seroconversión (habitualmente en 3 a 7 semanas de la exposición presumida) y al
desarrollo de linfocitos T CD8+ citotóxicos específicos frente al virus, los cuales
hacen la contención inicial de la infección del VIH. Estas respuestas inmunitarias
controlan parcialmente la infección y la producción de virus, como se refleja en una
reducción de la viremia hasta cifras bajas, pero detectables al cabo de unas 12
semanas de la exposición primaria.

El síndrome retrovírico agudo

El síndrome retrovírico agudo es la presentación clínica de la propagación inicial del

virus y de la respuesta del huésped. Se calcula que del 40 al 90% de los sujetos que
contraen una infección primaria sufren este síndrome. Suele producirse 3 a 6
semanas después de la infección y se resuelve de forma espontánea en 2 a 4 semanas.
Esta fase se asocia a una enfermedad aguda autolimitada con síntomas inespecíficos,
seudogripales, incluidos dolor faríngeo, mialgias, fiebre, pérdida de peso y fatiga, a
veces acompañados de exantema, adenopatías cervicales, diarrea y vómitos.

DIAPO 30:

Infección crónica: fase de latencia clínica

En la siguiente fase de la enfermedad, la fase crónica, los ganglios linfáticos y el bazo

son lugares de replicación continua del VIH y de destrucción celular. Durante este
período de la enfermedad hay pocas o ninguna manifestación clínica de la infección
por el VIH. Por tanto, esta fase se llama período de latencia clínica. La destrucción de
los linfocitos T CD4+ dentro de los tejidos linfoides continúa y el número de
linfocitos T CD4+ en la sangre disminuye. Al principio de la evolución de la
enfermedad, los linfocitos T CD4+ pueden reponerse casi tan rápidamente como se
destruyen, pero, en esta fase, hasta el 10% de los leucocitos T CD4+ de los órganos
linfoides pueden estar infectados. Finalmente, en un período de años, el ciclo de
amplificación lenta de infección vírica, muerte de linfocitos T y nueva infección lleva
a una reducción estable del número de leucocitos T CD4+ en los tejidos linfoides y en
la circulación.

Entonces las defensas del huésped empiezan a bajar y la proporción de linfocitos

CD4+ infectados de VIH, así como la carga vírica de cada linfocito CD4+ aumenta.
Durante este período, el virus puede evolucionar y deja de depender solo en el CCR5
para entrar en las células diana y pasa a emplear el CXCR4 o el CCR5 y el CXCR4. En
esta fase crónica de la infección, los pacientes están asintomáticos o sufren
infecciones oportunistas leves, como la candidiasis oral (muguet), la candidiasis
vaginal, el herpes zóster y quizás la tuberculosis (siendo esta última particularmente
frecuente en regiones pobres, como el África subsahariana). También puede
observarse una trombocitopenia autoinmunitaria.

DIAPO 31:

SIDA

La última fase es la progresión al sida, que se caracteriza por una abolición de las
defensas del huésped, un incremento llamativo de la carga vírica y una enfermedad
clínica grave que pone la vida en peligro. El paciente típico acude con una fiebre
prolongada (> 1 mes), astenia, pérdida de peso, diarrea y aumento de tamaño
generalizado de los ganglios linfáticos. Después de un período variable surgen
infecciones oportunistas graves, neoplasias secundarias o una enfermedad
neurológica clínica (agrupadas bajo la rúbrica de enfermedades indicadoras del sida,
que se expone más adelante), y se dice que el paciente sufre el sida.

Sin tratamiento, la mayoría de los pacientes con infección por el VIH progresan al
sida después de una fase crónica que dura de 7 a 10 años. Las excepciones a este
curso típico son los que progresan rápidamente y los que no progresan en un período
largo. En los que progresan rápidamente, la fase crónica se reduce a 2 a 3 años
después de la infección primaria. Alrededor del 5 al 15% de los sujetos infectados no
progresan en un período largo, lo que se define como aquellos sujetos infectados por
el VIH-1 y sin tratar que permanecen asintomáticos durante 10 años o más.

Características clínicas del sida

Aquí, ya en la fase terminal, existen infecciones oportunistas asociadas a la infección

por el VIH:

Infecciones oportunistas
Estas infecciones son responsables de la mayoría de las muertes de los pacientes con
sida no tratados.
● Aproximadamente del 15 al 30% de las personas infectadas por el VIH no
tratadas sufren neumonía
● Muchos pacientes acuden con otras infecciones oportunistas. Entre los
microorganismos patógenos más frecuentes están Cándida, citomegalovirus,
micobacterias atípicas y típicas, Cryptococcus neoformans, Toxop/asma gondii,
Cryptosporidium, el virus del herpes simple, papovavirus e Histoplasma
capsulatum.

DIAPO 32:

Infecciones oportunistas
● La candidiasis es la infección micótica más frecuente en los pacientes con sida y
la infección de la cavidad oral, la vagina y el esófago son las manifestaciones
clínicas más frecuentes.
● El citomegalovirus (CMV) puede producir una enfermedad diseminada o
localizada en el ojo y el tubo digestivo. Se puede producir la coriorretinitis, o la
retinitis por citomegalovirus que se produce casi exclusivamente en los
pacientes con cifras de linfocitos T CD4+ menores de 50 / µl. La enfermedad
digestiva, que se observa en el 5 al 10% de los casos, se manifiesta en forma de
esofagitis y colitis, y esta última se asocia a múltiples úlceras mucosas.
● Una variedad de infecciones oportunistas también se dirige al SNC. La
criptococosis se produce en torno al 10% de los pacientes con sida.
inmunodepresión, cuya principal manifestación clínica es la meningitis.
Toxoplasma gondii, otro invasor frecuente del SNC en el sida, causa encefalitis y
es responsable del 50% de todas las lesiones de tipo masa del SNC. El virus JC,
un papovavirus humano, es otra importante causa de infecciones del SNC en los
pacientes infectados por el VIH. Produce una leucoencefalopatía multifocal
progresiva.
● La diarrea persistente, también es frecuente en los pacientes con un sida
avanzado y sin tratar,

DIAPO 33:

Tumores Los pacientes con sida tienen una elevada incidencia de ciertos tumores,
especialmente de sarcoma de Kaposi (SK), linfoma de linfocitos B, cáncer de cérvix
en mujeres y cáncer anal en hombres. Se calcula que del 25 al 40% de los sujetos
infectados por el VIH sin tratar sufrirán finalmente una neoplasia maligna. Una
característica frecuente de estos tumores es que se deben a virus ADN oncógenos, en
concreto el virus del herpes humano 8 (SK), el VEB (linfoma de linfocitos B) y el
virus del papiloma humano (carcinoma cervical y anal). Incluso en personas sanas,
estos virus pueden establecer infecciones latentes, pero un sistema inmunitario
competente las mantiene controladas. Sarcoma de Kaposi. El SK, un tumor vascular
que es, por lo demás, infrecuente en EE.UU., es la neoplasia más frecuente en los
pacientes con sida. Al comienzo de la epidemia del sida, hasta el 30% de los hombres
homosexuales o bisexuales afectados tenían SK, pero en los últimos años, con el uso
del TARGA, se ha producido una reducción llamativa de su incidencia. Las lesiones
del SK se caracterizan por la proliferación de células fusiformes que expresan
marcadores de células endoteliales y musculares lisas

DIAPO 34:

Linfomas. El linfoma se produce con una frecuencia mucho mayor en los sujetos con
sida, lo que lo convierte en uno de los diversos trastornos definidores del sida

al menos dos mecanismos parecen subyacer al mayor riesgo de tumores de linfocitos

B en los sujetos infectados por el VlH

La proliferación incontrolada de los linfocitos B infectados por virus del herpes

oncógenos en el marco de una pérdida acentuada de linfocitos T (sida)

Hiperplasia de linfocitos B en el centro germinal en el marco de la infección

temprana por el VIH. Como se ha mencionado, incluso con un TARGA eficaz, la
frecuencia global del linfoma en la población infectada por el VIH permanece
elevada, incluso en aquellos con cifras normales de linfocitos T CD4+.

Explicar la imagen

Otros tumores.

Además del SK y de los linfomas, los pacientes con sida también están expuestos a
mayor riesgo de carcinomas asociados al virus del papiloma humano (VPH) de cérvix
y ano. El VPH está íntimamente asociado al carcinoma epidermoide de cérvix y a su
lesión precursora, la lesión escamosa intraepitelial

Enfermedad del sistema nervioso central

La afectación del SNC es una manifestación frecuente e importante del sida. El 90%
de los pacientes muestran alguna afec­tación neurológica en la necropsia y del 40 al
60% tienen una disfunción neurológica clínica. Es importante que en algunos
pacientes las manifestaciones neurológicas sean las únicas o las primeras
manifestaciones de la infección por el VIH. Ade­más de las infecciones oportunistas y
neoplasias, se producen varios cambios neuropatológicos relacionados con el VIH.
Entre ellas están la meningoencefalitis autolimitada que se produce en el momento
de la seroconversión, la meningitis aséptica, la mielopatía vacuolar, las neuropatías
periféricas y, con mayor frecuencia, una encefalopatía progresiva

Efecto del tratamiento con fármacos antirretrovíricos

 Por suerte para los afectados, el TARGA (comúnmente llamada "terapia
antirretroviral de gran actividad") con fármacos que actúan sobre la transcriptasa
inversa, la proteasa y la integrasa del virus ha modificado de forma drástica la
evolución de la infección por el VIH. Estos fármacos se administran combinados para
reducir la aparición de mutantes resistentes a fármacos.

ASPECTOS INMUNOLÓGICOS DE LA GESTANTE, NEONATO Y DEL

ANCIANO
ASPECTOS INMUNOLÓGICOS DE LA GESTANTE
Como bien se sabe la inmunidad es un conjunto de mecanismos que van a intervenir
en la defensa del organismo ante diversos agentes extraños. Esa discriminación de
huésped - agente extraño es esemcial para permitir al huésped eliminar el agente sin
daño excesivo a sus propios tejidos.
➔ INMUNIDAD Y EMBARAZO
◆ El embarazo es una paradoja inmunológica, ya que los mecanismos de
protección son capaces de rechazar y destruir al feto, ya que es
considerado como un injerto semialogénico.
◆ Un amplio repertorio de estrategias
ASPECTOS INMUNOLÓGICOS DEL NEONATO
ASPECTOS INMUNOLÓGICOS DEL ANCIANO