Bioquímica y Medicina

Un paseo por el curso en enfermedades

1. Bioinformática: Replicación, transcripción, traducción

Enfermedad de Huntington

2. Bioenergética y cadena transportadora de electrones

Neuropatía hereditaria óptica de Leber

3. Enzimas: Ubicación celular y especificidad

Enfermedad de células I

4. Metabolismo de carbohidratos: Glucógeno

Enfermedad de Pompe (Glucogenosis tipo 2)
 Un paseo por el curso en enfermedades

5. Metabolismo de lípidos: Esfingolípidos

Enfermedad de Fabry

6. Metabolismo de aminoácidos: Fenilalanina y tirosina

Fenilcetonuria

7. Metabolismo de pirimidinas y reparación del DNA

Xeroderma pigmentoso

8. Metabolismo de las porfirinas y el Hem

Porfiria intermitente aguda
 Un paseo por el curso en enfermedades

1. Bioinformática: Replicación, transcripción, traducción

Enfermedad de Huntington

2. Bioenergética y cadena transportadora de electrones

Neuropatía hereditaria óptica de Leber

3. Enzimas: Ubicación celular y especificidad

Enfermedad de células I

4. Metabolismo de carbohidratos: Glucógeno

Enfermedad de Pompe (Glucogenosis tipo 2)
 Enfermedad de Huntington
Pérdida del control del movimiento

Cambios de personalidad

Deterioro cognitivo

Huntingtina, coordina el tráfico de

organelos asociado a microtúbulos
Huntingtina tiene muchas modificaciones
post-traduccionales

Por qué se amplifica este segmento de poliglutamina??

El código genético
La diferencia está en las repeticiones
La diferencia está en las repeticiones
Pérdida de ganglios basales
 Acumulación de Huntingtina mata neuronas
GABAérgicas del núcleo estriado

Síntomas conductuales

Apatía Negación

Depresión Ansiedad

Alucinaciones Repetición
o manía

Agresión Desinhibición
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Enfermedad de Huntington

2. Bioenergética y cadena transportadora de electrones

Neuropatía hereditaria óptica de Leber

3. Enzimas: Ubicación celular y especificidad

Enfermedad de células I

4. Metabolismo de carbohidratos: Glucógeno

Enfermedad de Pompe (Glucogenosis tipo 2)
Neuropatía hereditaria óptica de Leber
Pérdida de la visión central en hombres que
están en sus 20´s o 30´s
Cómo ve el mundo alguien con LHON?
Dónde está el daño?

Gorman et al. Nat Rev Primers 2016;2:1-21

Estructura interna del complejo I
Dónde está el daño?
El patrón de herencia mitocondrial
Terapia génica para LHON

www.ophthalmologytimes.com
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Enfermedad de Huntington

2. Bioenergética y cadena transportadora de electrones

Neuropatía hereditaria óptica de Leber

3. Enzimas: Ubicación celular y especificidad

Enfermedad de células I

4. Metabolismo de carbohidratos: Glucógeno

Enfermedad de Pompe (Glucogenosis tipo 2)
 I-cell disease
Piel gruesa y tensa Puente nasal
en brazos y piernas deprimido
Ectrodactilia
Rasgos faciales (dedos sin
gruesos separar)
Opacidades
corneales Sordera Discapacidad
intelectual
Escoliosis

Luxación
congénita de
cadera
Direccionamiento de las enzimas lisosomales

Boron´s Medical Physiology

 Cómo se genera I-cell disease?
Mutación germinal del gen GNPTAB ó GNPTAG

No producción de enzima que fosforila manosa

Manosas de enzimas lisosomales no son fosforiladas en el Golgi

Enzimas lisosomales son llevadas a la vía secretoria

y expulsadas de la célula

Acumulación de material Daño tisular por secreción

sin digerir en los lisosomas de enzimas lisosomales?
 “I”-bodies

Lisosomas repletos de muchísimas cosas

 Cómo diagnosticarla?
Altas concentraciones de enzimas
lisosomales en plasma

Bajas concentraciones de enzimas

lisosomales en fibroblastos
cultivados de una biopsia de piel

Cuerpos de inclusión en
linfocitos periféricos

Baja concentración de UDP-NAc-Gln

transferasa en leucocitos
Tratamiento? para la I-cell disease
Tratamiento? para la I-cell disease

Biol Blood Marrow Transplant 2014;20:1841e1868

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1. Bioinformática: Replicación, transcripción, traducción

Enfermedad de Huntington

2. Bioenergética y cadena transportadora de electrones

Neuropatía hereditaria óptica de Leber

3. Enzimas: Ubicación celular y especificidad

Enfermedad de células I

4. Metabolismo de carbohidratos: Glucógeno

Enfermedad de Pompe (Glucogenosis tipo 2)
Glucógeno es el carbohidrato complejo de los animales

amilosa

amilopectina
Almidón Glucógeno Celulosa
 Degradación (“Movilización”) del Glucógeno

Glucólisis
Anaerobia

Glucógeno Glu 6 P

Glucosa
6-fosfatasa
Glu

Exportación
Los gránulos de glucógeno se almacenan
alrededor de la proteína glucogenina

Primero se autoglucosila
hasta alcanzar una cadena
de 8-10 residuos de glucosa

Glucogenina 1
Isoforma del musculo
esquelético

Glucogenina 2
Isoforma de hígado y
miocardio
Los gránulos de glucógeno se almacenan
alrededor de la proteína glucogenina

NEJM 2010
Que pasa si no hay glucogenina?

Tinción de ácido periódico-Schiff (PAS)

Moslemi et al, NEJM 2010

Gránulos de glucógeno en el músculo

Glenn Kageyama, UC Irvine

 Cada gramo de glucógeno
almacena alrededor de sí entre
3 y 4 gramos de agua
 Movilización del Glucógeno

Glucogenólisis Autofagia del glucógeno

(“Glucofagia”)
(“Glucogenólisis lisosomal”)
 Autofagia del glucógeno
(“Glucofagia”)
(“Glucogenólisis lisosomal”)

α glucosidasa ácida
Glucosidasa α-1,4
Maltasa ácida

Roig-Zamboni et al. Nat Commun 2017

Glucogenólisis lisosomal es
un tipo de autofagia

Kaur et al. Nat Rev Mol Cell Biol 2015

 Cómo se puede afectar la alfa
glucosidasa ácida?

- Síntesis

- Modificación post-traduccional

- Procesamiento (proteólisis)
Efectos musculares de perder la
alfa glucosidasa ácida

Lim et al. Front Aging Neurosci 2014

Efectos musculares de perder la
alfa glucosidasa ácida

Lim et al. Front Aging Neurosci 2014

Efectos musculares de perder la
alfa glucosidasa ácida

Al Jasmi et al. BMC Neurology 2015

La alfa glucosidasa ácida sí se puede reponer
 Un paseo por el curso en enfermedades

5. Metabolismo de lípidos: Esfingolípidos

Enfermedad de Fabry

6. Metabolismo de aminoácidos: Fenilalanina y tirosina

Fenilcetonuria

7. Metabolismo de pirimidinas y reparación del DNA

Xeroderma pigmentoso

8. Metabolismo de las porfirinas y el Hem

Porfiria intermitente aguda
Algunos conceptos
importantes
Estructura de los esfingolípidos
OH CH CH CH (CH2)12 CH3

CH NH2

OH CH2

Esfingosina

OH CH CH CH (CH2)12 CH3
CH NH2 C
OH CH2 O

Ceramida Acido graso

Estructura de los cerebrósidos
Hexosa

Esfingosina

Ácido graso

Cerebrósido
Estructura de los gangliósidos

Esfingosina

Ácido graso

Gangliósido
 Fisiopatología de la
enfermedad de Fabry
 Fisiopatología de la
enfermedad de Fabry
a-galactosidasa A

Globo-
triaosilceramida

Globósido
 Fisiopatología de la
enfermedad de Fabry
Otros globósidos que se acumulan en la enfermedad de Fabry

Galactobiosilceramida
 Fisiopatología de la
enfermedad de Fabry
Otros globósidos que se acumulan en la enfermedad de Fabry

Antígeno eritrocitario “B”

 Fisiopatología de la
enfermedad de Fabry
El gen de la a-galactosidasa A está en el cromosoma X
 Fisiopatología de la
enfermedad de Fabry
Múltiples mutaciones pueden causar enfermedad de Fabry
 Fisiopatología de la
enfermedad de Fabry

Gen de a-galactosidasa A → cromosoma X

Patrón de herencia recesivo ligado al X

Mujeres lo portan, hombres lo padecen

Sin una clara preferencia étnica

Depósito de lípido es preferentemente vascular (endotelial, pericítico)

Manifestaciones asociadas al lecho vascular afectado

 Fisiopatología de la
enfermedad de Fabry

Depósito en:
Capilares de piel Angioqueratomas, hipohidrosis

Vasa nervorum Parestesias, disestesias, DOLOR

Vasculatura coronaria Isquemia, infartos

Vasculatura cerebral Eventos cerebrovasculares

Vasculatura glomerular Falla renal

 Fisiopatología de la
enfermedad de Fabry
Angioqueratomas aparecen frecuentemente en glúteos ó escroto
 Fisiopatología de la
enfermedad de Fabry
Los angioqueratomas se deben a estasis-obstrucción capilar
 Fisiopatología de la
enfermedad de Fabry
Los angioqueratomas se deben a estasis-obstrucción capilar
 Fisiopatología de la
enfermedad de Fabry
Suele haber isquemia de múltiples tejidos
 Fisiopatología de la
enfermedad de Fabry
La principal causa de muerte es falla renal
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5. Metabolismo de lípidos: Esfingolípidos

Enfermedad de Fabry

6. Metabolismo de aminoácidos: Fenilalanina y tirosina

Fenilcetonuria

7. Metabolismo de pirimidinas y reparación del DNA

Xeroderma pigmentoso

8. Metabolismo de las porfirinas y el Hem

Porfiria intermitente aguda
 Fenilcetonuria

Hiperactividad Convulsiones

Eczema Temblor

Olor “mohoso” Retraso en el

crecimiento
 Problemas del
sistema simpático??

Por qué??
Así se produce normalmente la tirosina
 Una sola
explicación !
Acumulación de fenilpiruvato en orina
 Fenilcetonuria materna

Una mujer embarazada tiene

fenilcetonuria e ingiere fenilalanina
durante el embarazo

El feto está expuesto a altos niveles de

fenilpiruvato, fenillactato y fenilacetato
durante el desarrollo
Fenilcetonuria materna
 Un paseo por el curso en enfermedades

5. Metabolismo de lípidos: Esfingolípidos

Enfermedad de Fabry

6. Metabolismo de aminoácidos: Fenilalanina y tirosina

Fenilcetonuria

7. Metabolismo de pirimidinas y reparación del DNA

Xeroderma pigmentoso

8. Metabolismo de las porfirinas y el Hem

Porfiria intermitente aguda
Xeroderma Pigmentosum

No luz !
Tipos de daño al DNA

Hoeijmakers, NEJM 2009

Sistemas de reparación del daño al DNA
Las proteínas XP hacen parte del sistema
“Nucleotide excision repair”
Qué pasa si en las zonas expuestas a la luz no
pueden reparar sus dímeros de pirimidina?
Qué pasa si en las zonas expuestas a la luz no
pueden reparar sus dímeros de pirimidina?
 Un paseo por el curso en enfermedades

5. Metabolismo de lípidos: Esfingolípidos

Enfermedad de Fabry

6. Metabolismo de aminoácidos: Fenilalanina y tirosina

Fenilcetonuria

7. Metabolismo de pirimidinas y reparación del DNA

Xeroderma pigmentoso

8. Metabolismo de las porfirinas y el Hem

Porfiria intermitente aguda
 Porfiria y Drácula

- Dolor abdominal
Manifestaciones - Fotofobia
de las porfirias - Anemia
- Caída y deformación de dientes
Panorámica de la biosíntesis del Hem

Hydroxymethylbilane

Si falta alguna enzima: Porfiria !

 Tipos de porfiria

Hydroxymethylbilane
El porfobilinógeno en la orina de los pacientes
con profiria intermitente aguda se oxida
Reacción de Ehrlich con el PBG urinario

+ =
Salud !
Tratamiento de la porfiria intermitente aguda
Evitar desencadenantes !

- Medicamentos que disparan crisis

- Alcohol o drogas recreativas
- Restricción calórica severa
- Cigarrillo
- Períodos menstruales fuertes
(tomar anticonceptivos)
- Luz solar
- Estrés emocional fuerte
Nuevas terapias para porfirias
Gracias !