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Universidad Libre Seccional Pereira

rea: Toxicologa
Programa: Microbiologa

FARMACOGENTICA
DE DROGAS DE
ABUSO
Daniel Esteban Bastidas Yarpaz.
Kevin Daro Montealegre Arango.

Drogas de Abuso

Las drogas de abuso son sustancias psicoactivas o


psicotrpicas, capaces de alterar el estado de:

Conciencia
Humor
Los sentimientos
La conducta
Las motivaciones
Los procesos del pensamiento del individuo que las
consume

Traducindose clnicamente en estimulacin o depresin


del sistema nervioso central o modificando la percepcin.

Patologas

El abuso de las drogas produce efectos


fsicos en casi todas las partes del
cuerpo humano. Pueden ser de corta
duracin, de larga duracin o
permanentes.
Pueden empeorar con el aumento de la
frecuencia y la larga duracin del uso,
aunque un solo episodio de consumo
puede ser fatal.

Patologas

los efectos fsicos del abuso de las drogas en el cuerpo


pueden variar dependiendo del mtodo que se use para
tomar la droga, del tipo que se use y la frecuencia y
duracin del uso.
Los cambios en el cerebro incluyen

Paranoia
Alucinaciones,
Problemas de memoria
Agresin,
Depresin,
Convulsiones,
Ataques al corazn
Dao cerebral.

Patologas

Los efectos respiratorios incluyen

Los efectos cardacos incluyen

Asma
Enfisema
Cncer de pulmn.
Latidos cardacos anormales,
Cenas colapsadas
Ataques al corazn.

Puede afectar a los bebs por nacer incluyendo

Abortos,
Partos prematuros,
Bajo peso al nacer
Problemas de conducta.

Patologas

Los efectos gastrointestinales incluyen

vmitos,
las nuseas,
dolor
dao heptico y renal.

Farmacogentica

La farmacogentica es una disciplina biolgica


que estudia el efecto de lavariabilidad
genticade un individuo en su respuesta a
determinadosfrmacos.

Estudia en particular las variaciones interindividuales


en la secuencia de ADN de genes relacionados con
esta respuesta a las drogas.
Queda circunscripta a la deteccin de modificaciones
de genes individuales en la respuesta a frmacos.

Farmacogentica

El polimorfismo es una variacin en la secuencia


del ADN que se encuentra en ms del 1% de los
individuos de una poblacin.
Los polimorfismos comprenden las sustituciones
de una sola base, donde un solo nucletido (A, C,
G T) es reemplazado por otro

(single nucleotide polymorphisms: SNPs),

deleciones o inserciones de bases (deletion insertion


polymorphisms: DIPs)

variaciones repetidas como microsatlites (short tandem


repeats: STRs).

Farmacogentica

Hay mltiples mecanismos por los cuales un polimorfismo


resulta en un fenotipo alterado de respuesta a un
frmaco:

1. Cambia la secuencia de aminocidos de la protena.


disminucin,

prdida o incremento de su funcin (por ejemplo, se


modifica la afinidad de un receptor o la actividad de una enzima por
el frmaco).

2. Se altera la regin del promotor de un gen.


modifica

su transcripcin y la consiguiente cantidad de protena


expresada.

3. Se pierde el gen o, por el contrario, se producen varias


copias de l.
Ausencia

o excesivas cantidades de enzima y, en consecuencia, el


portador ser un metabolizador lento o ultrarpido de los frmacos
sustratos de la enzima.

Farmacogentica

La mayora de las poblaciones de pacientes


muestran una gran variabilidad interindividual
con respecto a la respuesta al frmaco y la
toxicidad.
Incluso cuando se administra en dosis estndar,
una proporcin sustancial de los pacientes

no responden
responden slo parcialmente
experimentar reacciones adversas a medicamentos
para todas las principales clases de frmacos.

Farmacogentica

Para dos personas del mismo peso, en la


misma dosis, las concentraciones de
frmaco en plasma pueden variar
sustancialmente.
Esta variacin puede ser de origen

Fisiolgico
Fisiopatolgico
Ambiental
Gentico.

Farmacogentica

En general, los factores de riesgo potenciales


para los ADRs (adverse drug reactions)
incluyen.

la edad,
la dieta,
estilo de vida
tabaquismo
el consumo de alcohol a un paciente.

el sexo,
disfuncin de rganos

hgado y los riones.

Metabolismo de Drogas

El sistema del citocromo P450 heptico es


responsable de la primera fase del metabolismo
y la eliminacin de numerosas molculas
endgenas y exgenas y productos qumicos
ingeridos.

Las enzimas P450 para que puedan ser


excretadas.

Citocromo P450 es una superfamilia de


hemoproteinas.

Metabolismo de Drogas

CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6,


CYP2E1, y CYP3A4 es responsable del
metabolismo de la gran mayora de receta y de
venta libre medicamentos.
La Tabla 1 presenta una lista de medicamentos
seleccionados que son metabolizados por las
isoformas especficas del citocromo P450.

Metabolismo de Drogas

Debido a polimorfismo gentico de las enzimas CYP


P450, las poblaciones se pueden clasificar en tres
grandes fenotipos:

los metabolizadores ultra-rpida (UM),

Con ms de dos genes activos que codifican una cierta P450;

los metabolizadores rpidos (EM),


Llevan

dos genes funcionales.

los metabolizadores lentos (PM),


Carecen

de enzimas funcionales debido a genes defectuosos o


eliminados.

metabolizadores intermedios (IM)


Lleva

alelos que disminuyen parcialmente la actividad


enzimtica.

Metabolismo de Drogas

Los sujetos con PM asociado variantes


tienen un mayor riesgo de sufrir efectos
secundarios adversos debido a la
sobredosis de drogas o de experimentar
fracaso teraputico debido a una mala
metabolizacin de un profrmaco en el
metabolito activo (Fig 2).

Los efectos
farmacolgicos en
funcin de
metabolismo de un
frmaco activo (A) o
profrmaco (B).
Genotipos determinar
la actividad enzimtica
y el metabolismo de
un frmaco, causando
as
un aumento de
sobredosis (efectos /
secundarios),
normal, o que carecen
de efectos
farmacolgicos
de un medicamento.

Farmacogentica de la intoxicacin por


morfina en un recin nacido con leche
materna de una madre, codena prescrita.

Gideon Koren, James Cairns, David Chitayat, Andrea Gaedigk, Steven J Leeder

Motherisk Program, Hospital for Sick Children,555 University Avenue, Toronto,


Ontario M5G 1X8, Canada (Prof G Koren FRCPC)

Offi ce of the Chief Coroner, Toronto, Ontario, Canada (J Cairns MD);

Prenatal Diagnosis Program, Mount Sinai Hospital, Toronto, Ontario, Canada (Prof D
Chitayat FRCPC)

Childrens Mercy Hospital, Kansas City, MO 64108, USA (A Gaedigk PhD, S J Leeder,
PhD)

Caso clnico

En abril de 2005, un beb varn sano, parto vaginal,


mostr perodos intermitentes de dificultad en la lactancia
materna y el letargo que comienza el da 7 Durante una
visita de rutina peditrica en el da 11.

El da 12, sin embargo, tena la piel gris y su ingesta de


leche haba cado.

El beb fue encontrado muerto el da 13, el anlisis postmortem no mostr anomalas anatmicas.

Concentracin en sangre de morfina (el metabolito activo


de la codena) fue de 70 ng / ml analizado por
cromatografa de gas-espectrometra de masas (GC-MS).

Los recin nacidos amamantados por madres que reciben


codena tpicamente tienen concentraciones sricas de
morfina 0-2 2 ng / ml.1

Caso clnico

la madre se haba prescrito una combinacin de codena 30


mg y 500 mg de paracetamol despus del nacimiento para el
dolor de la episiotoma

(inicialmente dos tabletas cada 12 h, la reduccin a la mitad


de esa dosis desde el da 2 debido a somnolencia y
estreimiento).

Continu las tabletas durante 2 semanas.

Debido a la mala alimentacin neonatal, se almacena la leche


en el da 10, que ms tarde se ensay para la morfina
mediante GC-MS.

Una concentracin de morfina de 87 ng / ml se encontr el


rango tpico de las concentraciones de la leche despus de
repetidas codena materna es de 1 9-20 5 ng / ml a dosis de
60 mg cada 6 h.

Farmacogentica

El anlisis del Genotipo se realiz para el


citocromo P450 2D6 (CYP2D6), la enzima que
cataliza la O-desmetilacin de la codena a
morfina.
La madre era:

heterocigtico para un alelo CYP2D6 * 2A con la


duplicacin CYP2D6 * 2 2 gen,
clasificado como un ultra-rpida metabolizador.

Este genotipo conduce a una mayor formacin


de morfina de la codena, en consonancia con la
somnolencia y el estreimiento que
experimentaba.
El abuelo materno, el padre y el nio tena

Farmacogentica

El cuadro clnico y de laboratorio es


consistente con la toxicidad por opioides
conduce a la muerte neonatal.
La mayora de los efectos analgsicos y
sistema nervioso central depresores de la
codena son secundarios a su metabolismo
a la morfina por CYP2D6.
Neonatos invariablemente han
deteriorado la capacidad de metabolizar y
eliminar la morfina.

Farmacogentica

Este caso muestra que el polimorfismo del CYP2D6 puede ser


potencialmente mortal para algunos bebs alimentados con leche
materna.
Dado que la frecuencia de los genotipos CYP2D6 metabolizador
ultrarrpido vara de 1% en Finlandia y en Dinamarca al 10% en
Grecia y Portugal, y el 29% en Etiopa, este polimorfismo es
clnicamente importante.
Seguimiento cuidadoso de las madres lactantes que usan la
codena, y sus hijos, puede ser un enfoque til.
La naloxona puede revertir, y, por tanto, corroborar la toxicidad por
opioides.
Por encima de todo, evitar la codena utilizar durante la lactancia
Cualquiera que sea el enfoque clnico se toma, la codena no puede
ser considerado como un medicamento seguro para todos los bebs
durante la lactancia.

Farmacogentica en el tratamiento del


alcoholismo
Miguel Marcos Martn*, Isabel Pastor Encinas*, F. Javier Laso Guzmn**.

Unidad de Alcoholismo.

Servicio de Medicina Interna.

Hospital Universitario de Salamanca.

*Ambos autores han colaborado de igual forma en este manuscrito.

**Autor de correspondencia: F. Javier Laso Guzmn. Jefe de Servicio


Medicina Interna.

Hospital Universitario de Salamanca. Paseo San Vicente 58-182, 37007.

Salamanca.

Introduccin

Alcoholismo es la ingesta excesiva de etanol.


Estos trastornos son la consecuencia de los
cambios que se producen en los circuitos
neuronales que regulan el sistema de
recompensa cerebral, proceso complejo y aun no
comprendido por completo.
A diferencia de otras muchas drogas de abuso, el
alcohol no interacta con un receptor especifico
en el cerebro, sino que lo hace sobre diversos
receptores neuronales, interfiriendo y modulando
diferentes sistemas de neurotransmisin.

Introduccin

Adems, a diferencia de otras sustancias


adictivas, el etanol es un toxico celular y,
por ello, su consumo ocasiona graves
alteraciones en un gran numero de tejidos
y sistemas del organismo, con el
consiguiente desarrollo de enfermedades
crnicas.

Sistema opioide

El sistema opioide se encuentra implicado


en la adiccin al alcohol debido a su papel
como mediador de los efectos reforzadores
del etanol y modulador de su consumo.
No es extrao, por tanto, que antagonistas
de los receptores opioides, como la
naltrexona, se hayan mostrado eficaces en
el tratamiento de la dependencia
alcohlica.

Sistema opioide

Este frmaco, as como la naloxona y el


nalmefene, se comportan como
antagonistas competititivos de las tres
clases principales de receptores opioides

(, y ), codificados por los genes


OPRM1, OPRD1 y OPRK1, respectivamente.

Sistema opioide

Estudios que analizan el efecto modulador de variantes


alelicas en dichos genes con la respuesta al tratamiento
con naltrexona.

El mayor numero de estudios se han centrado en el efecto


del polimorfismo 118A>G, localizado en el exon 1 del gen
OPRM1, dado que el receptor opioide- es el que presenta
una mayor afinidad por la naltrexona.

La posesin del alelo G de este polimorfismo determina


una sustitucin de asparagina por aspartato en la posicion
40 de la secuencia de aminocidos del receptor, lo cual, a
su vez, incrementa la afinidad por antagonistas opioides.

el papel de este polimorfismo en el tratamiento con


naltrexona parecen sugerir que los pacientes alcohlicos
con el alelo G responden mejor a este frmaco que los
pacientes con el alelo A.

Sistemas gabargico y glutamatrgico

La mayor parte de las acciones del etanol se deben a su


interaccin con dos receptores concretos, el del GABA y el
receptor NMDA (N-metil-D-aspartato) del glutamato.

El GABA es el neurotransmisor inhibidor por excelencia del


sistema nervioso central, mientras que el glutamato es el
principal neurotransmisor excitador.

El etanol potencia la accin del GABA y antagoniza la accin


del glutamato; consecuentemente, en el cerebro, el etanol
potencia al inhibidor e inhibe al excitador por lo que sus
acciones son propiamente las de un depresor del sistema
nervioso central.

Se ha descrito la asociacin de polimorfismos de genes


codificantes de la subunidad alfa2 del receptor GABA
(GABRA2) con la dependencia del alcohol.

Sistemas gabargico y glutamatrgico

Del gen GABRA6 se ha estudiado la relacin del


polimorfismos T+1519C con el tratamiento con
acamprosato o con naltrexona, constatandose
una mayor eficacia

Conclusiones

En enfermedades como el alcoholismo, caracterizadas por una gran


heterogeneidad en la presentacin y evolucin clnica y en la respuesta a
las diferentes terapias, los avances en farmacogentica pueden
incrementar la eficacia de los diferentes tratamientos.

De esta forma, ser posible administrar aquellos frmacos cuyo efecto


beneficioso sea mas probable, as como reducir costes y efectos
secundarios, al desaconsejar medidas teraputicas con menor
probabilidad de respuesta.

Los datos disponibles en la actualidad apuntan sobre todo hacia un posible


efecto modulador del polimorfismo A118G del gen OPRM1 en el
tratamiento con naltrexona, de forma que los pacientes con dependencia
alcohlica y el alelo G de este polimorfismo presentan mejor respuesta al
tratamiento con naltrexona.

Del resto de los genes estudiados, los trabajos son tan escasos. Por tanto,
es necesario llevar a cabo estudios mas amplios y con un diseo adecuado
para que podamos trasladar estos avances a las guas clnicas y al cuidado
diario de los pacientes.